Omlyclo 75 mg

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml roztoku obsahuje 75 mg omalizumabu*. Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero s 0,5 ml roztoku obsahuje 75 mg omalizumabu*. *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologiírekombinantní DNA v linii savčích ovariálních buněk křečíka čínského (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,40 mg polysorbátu 20 (E 432) v jednom ml roztoku. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉ KOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý roztok.

4. KLINICKÉ Ú DAJE

Terapeutické indikace

Alergické astma Přípravek Omlyclo je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí (ve věku 6 až <12 let). Léčbu přípravkem Omlyclo je možno použít pouze u pacientů s astmatem vyvolaným prokazatelně IgE (imunoglobulinem E) (viz bod 4.2). Dospělí a dospívající (12 let a starší) Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo noční probouzení, a kteří mají prokázané četné těžké exacerbace astmatu navzdory užívání vysokých denních dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2agonistů.

Děti (6 až <12 let) Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční probouzení, a kteří mají prokázané četné těžké exacerbace navzdory užívání vysokých denních dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (ve věku 18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy. Dávkování Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy se řídí stejnými principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, musí být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Předepisující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby jednoznačně prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovacítabulky, nemá být omalizumab podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny. Tabulka 1 Konverze dávky na počet předplněných injekčních stříkaček/per*, počet injekcí** a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekčních stříkaček/per*

Počet injekcí**

Celkový objem injekcí (ml)

**Tato tabulka udává minimální počet injekcí pro pacienty, nicméně k dosažení požadované dávky jsou možné i jiné kombinace injekčních stříkaček/per. Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝ DNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE ≥ 20– > 25– > 30– > 40– > 50– > 60– > 70– > 80– > 90– > 125– (IU/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 ≥ 30– 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 100 > 100– 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 200 > 200– 150 150 225 300 300 450 450 450 600 300 > 300– 225 225 300 450 450 450 600 600 400 > 400– 225 300 450 450 600 600 500 > 500– 300 300 450 600 600 600 > 600– 300 450 600 700 > 700– 800 > 800– 900 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝ DNY VIZ TABULKA 3 > 900– 1 000 > 1 000– 1 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Tabulka 3 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝ DNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 2 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE ≥ 20– > 25– > 30– > 40– > 50– > 60– > 70– > 80– > 90– > 125– (IU/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 ≥ 30–100 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝ DNY > 100– VIZ TABULKA 2 200 > 200– 375 300 > 300– 450 525 400 > 400– 375 375 525 600 500 > 500– 375 450 450 600 600 > 600– 225 375 450 450 525 700 > 700– 225 225 300 375 450 450 525 600 800 > 800– 225 225 300 375 450 525 600 900 > 900– 225 300 375 450 525 600 1 000 > 1 000– 225 300 375 450 600 1 100 > 1 100– Nejsou dostatečná data pro doporučení 300 300 450 525 600 1 200 dávky > 1 200– 300 375 450 525 1 300 > 1 300– 300 375 525 600 1 500 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány. Délka léčby, její sledování a úprava dávky Alergické astma Přípravek Omlyclo je určen pro dlouhodobou léčbu. Klinické studie prokázaly, že trvá minimálně 12– 16 týdnů, než se projeví účinnost léčby. Po 16 týdnech od zahájení léčby přípravkem Omlyclo má lékař před podáváním dalších injekcí zhodnotit účinnost léčby. Rozhodnutí o pokračování léčby po 16týdenním intervalu, nebo při následných příležitostech, má být založeno na tom, zdali je patrné výrazné zlepšení z hlediska celkové kontroly astmatu (viz bod 5.1, Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem). Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy byly změny skóre nosních polypů (NPS; nasal polyps score) a skóre nosní kongesce (NCS; nasal congestion score) pozorovány za 4 týdny. Potřeba pokračující léčby se má pravidelně přehodnocovat na základě závažnosti onemocnění pacienta a úrovně kontroly příznaků.

5. Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy

Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby nelze použít jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvajícím méně než jeden rok má být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovení dávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky mají být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Zvláštní populace Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab má být podáván s opatrností(viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze k subkutánnímu podání. Omalizumab nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně. Omlyclo 300 mg v předplněné injekční stříkačce a všechny síly dávek v předplněném peru nejsou určeny k použití u dětí ve věku <12 let. U dětí s alergickým astmatem ve věku 6 až 11 let může být použit přípravek Omlyclo 75 mg v předplněné injekční stříkačce a přípravek Omlyclo 150 mg v předplněné injekční stříkačce. Jestliže je k dosažení požadované dávky potřeba více než jedna injekce, mají být injekce rozděleny na dvě nebo více injekčních míst (Tabulka 1). Pacienti bez výskytu anafylaxe v anamnéze si mohou sami aplikovat injekci přípravku Omlyclo nebo jim může podat injekci pečovatel od 4. dávky dále, pokud lékař určí, že je to vhodné (viz bod 4.4). Pacient nebo pečovatel musí být proškolen ve správné technice podání injekce a v rozpoznání časných známek a příznaků závažných alergických reakcí. Pacienty nebo pečovatele je třeba poučit, aby podali celý obsah přípravku Omlyclo podle pokynů pro použití poskytnutých v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl studován u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla studována u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, má být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po prvnía následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po podání injekce. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Proto musí být první 3 dávky podány buď zdravotnickým pracovníkem nebo pod jeho dohledem. Výskyt anafylaxe nesouvisejícís omalizumabem v anamnéze může být rizikovým faktorem pro anafylaxi po podání omalizumabu. Proto u pacientů se známým výskytem anafylaxe v anamnéze musí být omalizumab podán zdravotnickým pracovníkem, který musímít vždy k dispozici léčivé přípravky k okamžitému použití pro léčbu anafylaktických reakcí po podání omalizumabu. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti mají být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován. Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila za 1– 5 dní po podání první nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky.

Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může vzácně vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikosteroidy. Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto příhody jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikosteroidy. U těchto pacientů mají lékaři věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému má být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitárníinfekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce (helmintózy). V placebem kontrolované studii u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz bylo prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu helmintóz v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce detekoval, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně je na místě opatrnost u pacientů s vysokým rizikem helmintóz, zejména pokud cestují do oblastí, kde se helmintózy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, má být zváženo přerušení léčby omalizumabem. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,20 mg polysorbátu 20 (E 432) v jedné předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru, což odpovídá 0,40 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Pacienti s alergií na polysorbáty nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost lékových interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnánís podáváním samotného omalizumabu.

Chronická rinosinusitida s nosními polypy Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s mometasonem ve formě intranazálního spreje podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nazální anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu byla při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, nicméně studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U nehumánních primátů byl omalizumab spojován se snížením počtu krevních destiček, které je závislé na věku, s relativní větší citlivostí u juvenilních zvířat (viz bod 5.3). Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic nehumánních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny omalizumabu během těhotenství a v období kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají nízkou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo v období kojení. Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility u nehumánních primátů , včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Souhrn bezpečnostního profilu Během klinických studií u dospělých a dospívajících pacientů od 12 let s alergickým astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy a reakce v místě injekce, včetně bolesti v místě injekce, otoku, erytému a svědění. V klinických studiích u dětí od 6 do <12 let byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, pyrexie a bolest v nadbřišku. Ve většině případů byly reakce mírné nebo středně závažné. V klinických studiích u pacientů ve věku 18 let a starších u chronické rinosinusitidy s nosními polypy byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolest hlavy, závrať, artralgie, bolest v nadbřišku a reakce v místě injekce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 4 uvádí nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích s alergickým astmatem a chronickou rinosinusitidou s nosními polypy u celkové bezpečnostní populace léčené omalizumabem podle MedDRA klasifikace tříd orgánových systémů a četnosti výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Kategorie četností jsou definovány jako: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Reakce hlášené z postmarketingového sledování jsou uvedeny s četností není známo (z dostupných údajů četnost nelze určit). Tabulka 4 Nežádoucí účinky u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy Infekce a infestace Méně časté Faryngitida Vzácné Parazitárníinfekce Poruchy krve a lymfatického systému Není známo Idiopatická trombocytopenie, včetně těžkých případů Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktická reakce, jiné závažné alergické stavy, vývoj protilátek proti omalizumabu Není známo Sérová nemoc, která může zahrnovat horečku a lymfadenopatii Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy* Méně časté Synkopa, parestezie, somnolence, závrať# Cévní poruchy Méně časté Posturální hypotenze, zčervenání Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatóznívaskulitida (tzv. syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**,# Méně časté Známky a příznaky dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě injekce jako otok, erytém, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně po uvedení na trh po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi bylo získáno celkem 898 případů anafylaxe. Na základě odhadované expozice 566 923 pacientoroků z toho vyplývá míra hlášení přibližně 0,20 %. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilníanginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl výskyt ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené omalizumabem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující dostupné výchozí kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91–1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl výskyt ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené omalizumabem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativníriziko 1,13; 95% interval spolehlivosti 0,24–5,71). Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů. Parazitárníinfekce Placebem kontrolovaná studie u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala numericky mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab. Toto zvýšení nebylo statisticky významné. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studií a postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Maximální tolerovaná dávka přípravku Omlyclo nebyla stanovena. Pacientům byly podány jednorázové intravenózní dávky až do 4 000 mg, bez známek toxicity omezující dávku. Nejvyšší kumulativní dávka podaná pacientům byla 44 000 mg za období 20 týdnů a tato dávka neměla za následek žádné akutní nežádoucí účinky. Pokud je podezření na předávkování, pacient má být sledován pro výskyt jakýchkoli neobvyklých známek nebo příznaků. Má být vyhledána lékařská pomoc a zahájena vhodná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, jiná systémová léčiva pro onemocnění spojená s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX05 Omlyclo je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. Mechanismus účinku Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z rekombinantní DNA , která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a předchází vazbě IgE k FcεRI (receptorům s vysokou afinitou k IgE) na bazofilech a mastocytech, čímž se redukuje množství volného IgE, který je využitelný ke spuštění alergické kaskády. Protilátka je typu IgG1 kappa, která obsahuje lidské rámcové oblasti s komplementárními určujícími oblastmi myší mateřské protilátky, která se váže na IgE. Léčba omalizumabem u atopických pacientů měla za následek nápadný pokles FcεRI receptorů na bazofilech. Omalizumab inhibuje zánět zprostředkovaný IgE, což je prokázáno snížením krevních a tkáňových eozinofilů a snížením zánětlivých mediátorů, včetně IL-4, IL-5 a IL-13 pomocí přirozených, adaptivních a neimunních buněk. Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích u pacientů s alergickým astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny 12

celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE. Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12–79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40–80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Způsobilí pacienti prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory kontinuální léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus dlouhodobě působícím beta2-agonistům. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací léčba (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistickou významnost (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla snížena až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s hladinou celkového IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu s omalizumabem při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje výsledky u populace ve studii 1.

Tabulka 5 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n = 209 n = 210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní období % redukce, p-hodnota pro poměr výskytu Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní období % redukce, p-hodnota pro poměr výskytu Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní období % redukce, p-hodnota pro poměr výskytu Celkové zhodnocení lékařem % respondérů* p-hodnota ** Zlepšení AQL % pacientů se zlepšením ≥0,5 p-hodnota * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení

0,74

0,92 19,4 %, p = 0,153

0,24

0,48 50,1 %, p = 0,002

0,24

0,43 43,9 %, p = 0,038

60,5 %

42,8 % < 0,001

60,8 %

47,8 % 0,008

Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61% oproti samotné aktuální léčbě astmatu. Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů u 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3–5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu. Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem snížit svou dávku flutikasonu až na ≤500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05). Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině s placebem nebo kontrolní skupině. Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy PEF (peak expiratory flow = vrcholový výdechový průtok), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo.

Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z jedné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující specifickou podskupinu (n=235) pacientů, která byla definována současnou indikací, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle klinického posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu klinicky významných exacerbací astmatu ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl v míře výskytu mezi léčebnými skupinami pokles o 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě zaslepené, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl v míře výskytu mezi léčebnými skupinami pokles o 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) u pacientů léčených omalizumabem ve srovnánís pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě zaslepené léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdennífázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl v četnosti mezi léčebnými skupinami relativní pokles exacerbacío 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) u pacientů léčených omalizumabem. Na konci 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonisty než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky významný. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenního období dvojitě zaslepené léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působící beta-agonisty vyplývá, že podíl pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost léčby, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a podíl pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností léčby byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 7). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sinonazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a výchozí charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 6.

Tabulka 6 Demografické a výchozí charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n = 138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n = 127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Průměrný věk (roky) (SD) % mužů Pacienti se systémovým používáním kortikosteroidů v předchozím roce (%) Skóre bilaterálních 6,2 (1,0) 6,3 (0,9) endoskopických nazálních polypů (NPS): průměr (SD), rozmezí 0–8 Skóre nosní kongesce (NCS): 2,4 (0,6) 2,3 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0–3 Skóre čichového smyslu: 2,7 (0,7) 2,7 (0,7) průměr (SD), rozmezí 0–3 SNOT-22 celkové skóre: 60,1 (17,7) 59,5 (19,3) průměr (SD), rozmezí 0–110 Eozinofily v krvi (buňky/μl): 346,1 (284,1) 334,6 (187,6) průměr (SD) Celkový IgE IU/ml: průměr 160,9 (139,6) 190,2 (200,5) (SD) Astma (%) 53,6 60,6 mírné (%) 37,8 32,5 středně těžké (%) 58,1 58,4 těžké (%) 4,1 9,1 Respirační onemocnění 19,6 35,4 zhoršené kyselinou acetylsalicylovou (%) Alergická rinitida 43,5 42,5 SD = směrodatná odchylka; SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22 (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = imunoglobulin E; IU = mezinárodníjednotky (international units). U NPS, NCS a SNOT-22 vyšší skóre ukazují na větší závažnost onemocnění. Koprimárními cílovými parametry byly skóre bilaterálních nazálních polypů (NPS) a skóre průměrné dennínazální kongesce (NCS) v týdnu 24. V obou studiích 1 a 2 s nosními polypy se projevila u pacientů užívajících omalizumab statisticky významná větší zlepšení v týdnu 24 oproti výchozímu stavu u NPS a týdenních průměrných NCS, než u pacientů užívajících placebo. Výsledky ze studií 1 a 2 s nosními polypy jsou uvedeny v Tabulce 7.

Tabulka 7 Změna v týdnu 24 oproti výchozímu stavu v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data Studie 1 s nosními Studie 2 s nosními Nosní polypy – polypy polypy poolované výsledky Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N 66 72 65 62 131 134 Skóre nosních polypů Průměrná počáteční 6,32 6,19 6,09 6,44 6,21 6,31 hodnota Metodou LS 0,06 −1,08 −0,31 −0,90 −0,13 −0,99 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) −1,14 (−1,59, −069) −0,59 (−1,05, −012) −0,86 (−1,18, −0,54) p-hodnota < 0,0001 0,0140 < 0,0001 7-denní průměr denního skóre nazálníkongesce Průměrná počáteční 2,46 2,40 2,29 2,26 2,38 2,34 hodnota Metodou LS −0,35 −0,89 −0,20 −0,70 −0,28 −0,80 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) −0,55 (−0,84, −0,25) −0,50 (−0,80, −0,19) −0,52 (−0,73, −0,31) p-hodnota 0,0004 0,0017 < 0,0001 TNSS Průměrná počáteční 9,33 8,56 8,73 8,37 9,03 8,47 hodnota Metodou LS −1,06 −2,97 −0,44 −2,53 −0,77 −2,75 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) −1,91 (−2,85, −0,96) −2,09 (−3,00, −1,18) −1,98 (−2,63, −1,33) p-hodnota 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 SNOT-22 Průměrná počáteční 60,26 59,82 59,80 59,21 60,03 59,54 hodnota Metodou LS −8,58 −24,70 −6,55 −21,59 −7,73 −23,10 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) −16,12 (−21,86, −10,38) −15,04 (−21,26, −8,82) −15,36 (−19,57, −11,16) p-hodnota < 0,0001 < 0,0001 < 0,0001 (MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 hodnota Metodou LS 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) p-hodnota 0,0024 0,0011 < 0,0001 LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22 (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimální důležitý rozdíl (minimal important difference).

Obrázek 1 Průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nazální kongesce a průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nosních polypů podle léčebných skupin ve studii 1 a 2 s nosními polypy

Průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nosních polypů

Studie 2 / Placebo (n = 65) Studie 2 / Omalizumab (n = 62)

0,25

Průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nazální kongesce

Studie 1 / Placebo (n = 66) Studie 1 / Omalizumab (n = 72)

0,25

0,00

−0,25

−0,50

−0,75

−1,00

−1,25

Studie 1 / Placebo (n = 66) Studie 1 / Omalizumab (n = 72)

Studie 2 / Placebo (n = 65) Studie 2 / Omalizumab (n = 62)

0,00

−0,25

−0,50

−0,75

−1,00

−1,25

Sekundární Primární analýza analýza účinnosti účinnosti Výchozí stav

Týden

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, jakož i u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto populací pacientů podobné. Absorpce Průměrná absolutní biologická dostupnost omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl maximální koncentrace v séru průměrně po 7–8 dnech. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po opakovaných dávkách omalizumabu byly plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6násobně větší oproti těm po první dávce. Podání omalizumabu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase.

Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Zdánlivý distribuční objem u pacientů po subkutánním podání byl 78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, se zdánlivou clearance v průměru 2,4 ± 1,1 ml/kg/den. Kromě toho zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje zdánlivou clearance. Charakteristiky populací pacientů Věk, rasa/etnikum, pohlaví, BMI (Body Mass Index) Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky z hlediska věku (6–76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18–75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasy/etnické příslušnosti, pohlaví nebo BMI (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bezpečnost omalizumabu byla studována u opic makaka jávského, jelikož omalizumab se váže na jejich i lidský IgE s podobnou afinitou. U některých opic byly zjištěny protilátky proti omalizumabu po opakovaném subkutánním nebo intravenózním podání. Nicméně nebyla pozorována žádná toxicita jako například onemocnění zprostředkované imunokomplexy nebo cytotoxicita podmíněná komplementem. Nevyskytl se žádný důkaz anafylaktické odpovědi následkem degranulace žírných buněk u těchto opic. Dlouhodobé podávání omalizumabu v dávkách až 250 mg/kg (alespoň 14násobek nejvyšší doporučené klinické dávky v mg/kg podle doporučené dávkovací tabulky) nehumánním primátům (dospělým i juvenilním zvířatům) bylo dobře tolerováno s výjimkou snížení počtu krevních destiček, které souviselo s dávkou a bylo závislé na věku, s větší citlivostí u juvenilních zvířat. Hladina koncentrace v séru potřebná k dosažení poklesu trombocytů o 50 % oproti výchozí hodnotě u dospělých opic makaka jávského byla zhruba 4 až 20násobně vyšší než očekávané maximální klinické sérové koncentrace. Navíc u makaka jávského bylo pozorováno akutní krvácení a zánět v místě injekce. Formální studie kancerogenity nebyly s omalizumabem provedeny. V reprodukčních studiích u makaka jávského subkutánně podané dávky až do 75 mg/kg týdně (alespoň 8násobek nejvyšší doporučené klinické dávky v mg/kg po dobu delší než 4 týdny) nevyvolaly mateřskou toxicitu, embryotoxicitu nebo teratogenní účinky, když byly podávané během organogeneze, a neměly nežádoucí účinky na fetální nebo neonatální růst, pokud byly podávané během pozdní fáze březosti, porodu nebo laktace. Omalizumab se vylučuje do mateřského mléka makaka jávského. Hladiny omalizumabu v mléce byly 0,15 % koncentrace v séru matky.

6. FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Přípravek může být ponechán po celkovou dobu 7 dní při teplotě 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. V případě potřeby lze krabičku vyjmout z chladničky a znovu do ní vložit. Celková kumulativní doba mimo chladničku nesmí přesáhnout 7 dnů při teplotách pod 25 °C. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 0,5 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) se vsazenou speciálnítenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) předplněné injekční stříkačky. Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněném peru Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 0,5 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy I) se vsazenou speciálnítenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1) předplněná pera. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněné pero Předplněné pero k jednorázovému použití je určeno pro jednotlivé použití. Má být vyjmuto z chladničky 30 až 45 minut před podáním injekce, aby dosáhlo pokojové teploty. Instrukce pro likvidaci Ihned zlikvidujte použitou injekční stříkačku nebo pero do nádoby na ostré předměty. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapešť Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/24/1817/001 EU/1/24/1817/009 Omlyclo 75 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/24/1817/005 EU/1/24/1817/010

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum prvníregistrace: 16. května 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněném peru Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 1 ml roztoku obsahuje 150 mg omalizumabu*. Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka s 2 ml roztoku obsahuje 300 mg omalizumabu*. Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero s 1 ml roztoku obsahuje 150 mg omalizumabu*. Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero s 2 ml roztoku obsahuje 300 mg omalizumabu*. *Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyrobená technologiírekombinantní DNA v linii savčích ovariálních buněk křečíka čínského (CHO). Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,40 mg polysorbátu 20 (E 432) v jednom ml roztoku. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉ KOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opalizující, bezbarvý až světle hnědožlutý roztok. 4.

KLINICKÉ Ú DAJE

Terapeutické indikace

Dospělí a dospívající (12 let a starší) Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a kteří mají sníženou funkci plic (FEV1 <80 %), stejně jako časté symptomy během dne nebo noční probouzení, a kteří mají prokázané četné těžké exacerbace astmatu navzdory užívání vysokých denních dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2agonistů. Děti (6 až <12 let) Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba ke zlepšení kontroly astmatu u pacientů s těžkým perzistujícím alergickým astmatem, kteří mají pozitivní kožní test nebo reaktivitu in vitro na celoroční vzdušný alergen a časté denní příznaky nebo noční probouzení, a kteří mají prokázané četné těžké exacerbace navzdory užívání vysokých denních dávek inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících inhalačních beta2-agonistů. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba s intranazálními kortikosteroidy k léčbě dospělých (ve věku 18 let a více) se závažnou chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, u kterých léčba intranazálními kortikosteroidy neposkytuje odpovídající kontrolu onemocnění. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Přípravek Omlyclo je indikován jako doplňková léčba k léčbě chronické spontánní urtikarie u dospělých a dospívajících pacientů (ve věku 12 let a více) s nedostatečnou odpovědí na léčbu H1 antihistaminiky. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena lékařem se zkušenostmi v diagnostice a léčbě těžkého perzistujícího astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo chronické spontánníurtikarie. Dávkování Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Dávkování u alergického astmatu a chronické rinosinusitidy s nosními polypy se řídí stejnými principy dávkování. Vhodná dávka a frekvence podávání omalizumabu u těchto onemocnění se určí podle výchozích hodnot IgE (IU/ml), které se stanoví před zahájením léčby, a dle tělesné hmotnosti (kg). Aby mohla být stanovena dávka, musí být před podáním počáteční dávky u pacientů stanovena hladina IgE jakýmkoliv komerčním testem pro stanovení celkového IgE v séru. Na základě výsledků může být potřeba podávat 75 až 600 mg omalizumabu v 1 až 4 injekcích na každé podání. U pacientů s alergickým astmatem s výchozí hodnotou IgE nižší než 76 IU/ml je méně pravděpodobné, že se projeví přínos přípravku (viz bod 5.1). Předepisující lékař se musí ujistit, že dospělí a dospívající pacienti s IgE nižším než 76 IU/ml a děti (6 až <12 let) s IgE nižším než 200 IU/ml mají před začátkem léčby jednoznačně prokázanou in vitro reaktivitu (RAST) na celoroční vzdušný alergen. Viz Tabulka 1 schéma konverze a Tabulka 2 a 3 schéma stanovení dávky. Pacientům, jejichž výchozí hodnoty hladin IgE nebo tělesná hmotnost v kilogramech jsou mimo limity dávkovacítabulky, nemá být omalizumab podáván. Maximální doporučená dávka je 600 mg omalizumabu každé dva týdny.

Tabulka 1 Konverze dávky na počet předplněných injekčních stříkaček/per*, počet injekcí** a celkový objem injekcí při každé aplikaci Dávka (mg)

Počet injekčních stříkaček/per*

Počet injekcí**

Celkový objem injekcí (ml)

75 mg 150 mg 300 mg * 75 1 0 0 1 0,5 150 0 1 0 1 1,0 225 1 1 0 2 1,5 300 0 0 1 1 2,0 375 1 0 1 2 2,5 450 0 1 1 2 3,0 525 1 1 1 3 3,5 600 0 0 2 2 4,0 *Omlyclo 300 mg v předplněné injekční stříkačce a všechny síly dávek v předplněném peru nejsou určeny k použití u pacientů ve věku <12 let. **Tato tabulka udává minimální počet injekcí pro pacienty, nicméně k dosažení požadované dávky jsou možné i jiné kombinace injekčních stříkaček/per. Tabulka 2 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 4 TÝ DNY. Dávky omalizumabu (dávka v miligramech) podávané subkutánní injekcí každé 4 týdny Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota IgE ≥ 20– > 25– > 30– > 40– > 50– > 60– > 70– > 80– > 90– > 125– (IU/ml) 25* 30* 40 50 60 70 80 90 125 150 ≥ 30– 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300 100 > 100– 150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 200 > 200– 150 150 225 300 300 450 450 450 600 300 > 300– 225 225 300 450 450 450 600 600 400 > 400– 225 300 450 450 600 600 500 > 500– 300 300 450 600 600 600 > 600– 300 450 600 700 > 700– 800 > 800– 900 PODÁVÁNÍ KAŽDÉ 2 TÝ DNY VIZ TABULKA 3 > 900– 1 000 > 1 000– 1 100 *Tělesné hmotnosti pod 30 kg nebyly v pivotních studiích s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy studovány.

Alergické astma a chronická rinosinusitida s nosními polypy Ukončení léčby má obecně za následek návrat ke zvýšeným hladinám volného IgE a s tím spojeným symptomům. Celkové hladiny IgE jsou zvýšené během léčby a zůstávají zvýšené až po dobu jednoho roku po skončení léčby. Proto opětovné stanovení hladin IgE během léčby přípravkem Omlyclo nelze použít jako vodítko pro stanovení dávky. Stanovení dávky po přerušení léčby trvajícím méně než jeden rok má být založeno na výchozích hodnotách hladin sérového IgE získaných při stanovení zahajovací dávky. Pro stanovenídávky mohou být celkové hladiny IgE v séru znovu stanoveny, jestliže léčba přípravkem Omlyclo byla přerušena jeden rok nebo déle. Dávky mají být přizpůsobeny významným změnám tělesné hmotnosti (viz Tabulka 2 a 3). Chronická spontánníurtikarie (CSU) Doporučená dávka je 300 mg, podávaná subkutánní injekcí každé čtyři týdny. Jedna dávka 300 mg je podávána jako jedna subkutánní injekce o síle 300 mg nebo jako dvě subkutánní injekce o síle 150 mg. Předepisujícím lékařům se doporučuje pravidelně přehodnocovat potřebu pokračování léčby. Zkušenosti z klinického hodnocení dlouhodobé léčby v této indikaci jsou popsány v bodě 5.1. Zvláštní populace Starší pacienti (65 let a starší) Pro užití omalizumabu u pacientů starších 65 let jsou dostupné omezené údaje, ale nebylo zjištěno, že by u starších pacientů bylo nutné podávání jiné dávky než u mladších dospělých pacientů. Porucha funkce ledvin nebo jater Nejsou k dispozici žádné studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin nebo jater na farmakokinetiku omalizumabu. Protože clearance omalizumabu je při klinických dávkách ovlivněna hlavně retikuloendotelovým systémem (RES), je nepravděpodobné, že by byla ovlivněna poruchou funkce ledvin nebo jater. Protože není doporučena žádná zvláštní úprava dávkování pro tyto pacienty, omalizumab má být podáván s opatrností(viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě alergického astmatu u pacientů mladších 6 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu u chronické rinosinusitidy s nosními polypy u pacientů mladších 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Bezpečnost a účinnost omalizumabu v případě chronické spontánní urtikarie u pacientů mladších 12 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze k subkutánnímu podání. Omalizumab nesmí být podáván intravenózně nebo intramuskulárně. Omlyclo 300 mg v předplněné injekční stříkačce a všechny síly dávek v předplněném peru nejsou určeny k použití u dětí ve věku <12 let. U dětí s alergickým astmatem ve věku 6 až 11 let může být použit přípravek Omlyclo 75 mg v předplněné injekční stříkačce a přípravek Omlyclo 150 mg v předplněné injekční stříkačce. Jestliže je k dosažení požadované dávky potřeba více než jedna injekce, mají být injekce rozděleny na dvě nebo více injekčních míst (Tabulka 1). Pacienti bez výskytu anafylaxe v anamnéze si mohou sami aplikovat injekci přípravku Omlyclo nebo jim může podat injekci pečovatel od 4. dávky dále, pokud lékař určí, že je to vhodné (viz bod 4.4). Pacient nebo pečovatel musí být proškolen ve správné technice podání injekce a v rozpoznání časných známek a příznaků závažných alergických reakcí.

Pacienty nebo pečovatele je třeba poučit, aby podali celý obsah přípravku Omlyclo podle pokynů pro použití poskytnutých v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné Omalizumab není určen k léčbě exacerbací akutního astmatu, akutního bronchospasmu nebo status asthmaticus. Omalizumab nebyl studován u pacientů se syndromem hyperimunoglobulinemie E nebo alergickou bronchopulmonální aspergilózou nebo pro prevenci anafylaktických reakcí včetně takových, které jsou vyvolané alergií na potraviny, atopickou dermatitidou nebo alergickou rinitidou. Omalizumab není indikován pro léčbu těchto stavů. Léčba omalizumabem nebyla studován u pacientů s autoimunitním onemocněním, s onemocněním zprostředkovaným imunokomplexy, nebo s preexistující poruchou funkce ledvin nebo jater (viz bod 4.2). Pokud je omalizumab podáván těmto skupinám pacientů, má být zachovávána opatrnost. Náhlé vysazení systémových nebo inhalačních kortikosteroidů po zahájení léčby omalizumabem u alergického astmatu nebo chronické rinosinusitidy s nosními polypy se nedoporučuje. Snižování dávek kortikosteroidů je nutno provádět pod přímým dohledem lékaře a je vhodné jej provádět postupně. Poruchy imunitního systému Alergické reakce typu I Lokální nebo systémové alergické reakce typu I včetně anafylaxe a anafylaktického šoku se mohou objevit po podání omalizumabu, dokonce i po dlouhotrvající léčbě. Avšak většina těchto reakcí se objevila během 2 hodin po prvnía následné injekci omalizumabu, ale některé se objevily až po 2 hodinách a dokonce i po více než 24 hodinách po podání injekce. Většina anafylaktických reakcí se objevila během prvních 3 dávek omalizumabu. Proto musí být první 3 dávky podány buď zdravotnickým pracovníkem nebo pod jeho dohledem. Výskyt anafylaxe nesouvisejícís omalizumabem v anamnéze může být rizikovým faktorem pro anafylaxi po podání omalizumabu. Proto u pacientů se známým výskytem anafylaxe v anamnéze musí být omalizumab podán zdravotnickým pracovníkem, který musímít vždy k dispozici léčivé přípravky k okamžitému použití pro léčbu anafylaktických reakcí po podání omalizumabu. Pokud se objeví anafylaktická nebo jiná závažná alergická reakce, podávání omalizumabu musí být okamžitě ukončeno a musí být zahájena příslušná léčebná opatření. Pacienti mají být informováni o možnosti takových reakcí, a pokud se objeví alergická reakce, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. U malého počtu pacientů v klinických studiích byly detekovány protilátky proti omalizumabu (viz bod 4.8). Klinický význam protilátek proti omalizumabu není dobře prostudován. Sérová nemoc Sérová nemoc a reakce podobné sérové nemoci, které jsou opožděnými alergickými reakcemi typu III, byly pozorovány u pacientů léčených humanizovanými monoklonálními protilátkami včetně omalizumabu. Předpokládaný patofyziologický mechanismus zahrnuje tvorbu a ukládání imunokomplexů v důsledku vzniku protilátek proti omalizumabu. Reakce se obvykle objevila za 1– 5 dní po podání první nebo následujících injekcí, i po dlouhodobé léčbě. Příznaky poukazující na 27

sérovou nemoc zahrnují artritidu/artralgie, vyrážku (kopřivku nebo jiné formy), horečku a lymfadenopatii. K léčbě nebo prevenci této nemoci mohou být vhodná antihistaminika a kortikosteroidy. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli podezřelé příznaky. Syndrom Churga-Straussové a hypereozinofilní syndrom U pacientů s těžkým astmatem se může vzácně vyskytnout systémový hypereozinofilní syndrom nebo alergická eozinofilní granulomatózní vaskulitida (syndrom Churga-Straussové), které se obvykle léčí systémovými kortikosteroidy. Ve vzácných případech se mohou u pacientů léčených antiastmatickými léčivými přípravky, včetně omalizumabu, projevit systémová eozinofilie a vaskulitida. Tyto příhody jsou často spojeny se snižováním léčby perorálními kortikosteroidy. U těchto pacientů mají lékaři věnovat zvýšenou pozornost možnému rozvoji eozinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, abnormalit paranazálních dutin, srdečních komplikací a/nebo neuropatie. Ve všech závažných případech výše uvedených poruch imunitního systému má být zváženo vysazení omalizumabu. Parazitárníinfekce (helmintóza) IgE může být spojený s imunologickou odpovědí na některé parazitární infekce. V placebem kontrolované studii s alergickými pacienty bylo u pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz prokázáno mírné zvýšení podílu infekcí ve skupině s omalizumabem, ačkoliv průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekce se nezměnily. Četnost výskytu helmintóz v celkovém klinickém programu, který nebyl navržen tak, aby takové infekce detekoval, byla méně než 1 z 1 000 pacientů. Nicméně je na místě opatrnost u pacientů s vysokým rizikem helmintóz, zejména pokud cestují do oblastí, kde se helmintózy vyskytují endemicky. Pokud pacienti neodpovídají na doporučenou antiparazitární léčbu, má být zváženo přerušení léčby omalizumabem. Pomocná látka se známým účinkem Každá 150 mg předplněná injekční stříkačka a předplněné pero obsahuje 0,40 mg polysorbátu 20 (E 432) a každá 300 mg předplněná injekční stříkačka a předplněné pero obsahuje 0,80 mg polysorbátu 20 (E 432), což odpovídá 0,40 mg/ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Pacienti s alergií na polysorbáty nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Omalizumab může nepřímo snížit účinnost léčivých přípravků používaných k léčbě helmintóz nebo jiných parazitárních infekcí, protože v imunologické odpovědi na některé helmintózy může být zapojen IgE (viz bod 4.4). Enzymy cytochromu P450, pumpy zajišťující efflux a mechanismy vazby na proteiny se nepodílejí na clearance omalizumabu; takže je zde malá možnost lékových interakcí. Nebyly provedeny žádné studie interakce omalizumabu s léčivými přípravky ani vakcínami. Není žádný farmakologický důvod očekávat, že by se běžně předepisované léčivé přípravky užívané v léčbě astmatu, chronické rinosinusitidy s nosními polypy nebo CSU vzájemně ovlivňovaly s omalizumabem. Alergické astma V klinických studiích byl omalizumab běžně užíván v kombinaci s inhalačními a perorálními kortikosteroidy, inhalačními krátkodobě a dlouhodobě působícími beta agonisty, modifikátory leukotrienů, theofyliny a perorálními antihistaminiky. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu byla změněna těmito dalšími běžně užívanými antiastmatickými léčivými přípravky. Jsou dostupné omezené údaje o užívání omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií (hyposenzitizační terapie). V klinické studii, kde byl omalizumab podáván společně 28

s imunoterapií, nebyl zjištěn žádný rozdíl v bezpečnosti a účinnosti omalizumabu v kombinaci se specifickou imunoterapií v porovnánís podáváním samotného omalizumabu. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Omalizumab byl v klinických studiích používán v kombinaci s mometasonem ve formě intranazálního spreje podle protokolu. Ostatní běžně užívané souběžné léčivé přípravky zahrnovaly jiné intranazální kortikosteroidy, bronchodilatancia, antihistaminika, antagonisty leukotrienových receptorů, adrenergika/sympatomimetika a lokální nazální anestetika. Neobjevil se žádný náznak, který by ukazoval, že bezpečnost omalizumabu byla při současném používání těchto ostatních běžně užívaných léčivých přípravků změněna. Chronická spontánní urtikarie (CSU) V klinických studiích týkajících se CSU byl omalizumab podáván v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a antagonisty leukotrienových receptorů (LTRA). Nebylo prokázáno, že by bezpečnost omalizumabu byla pozměněna při podávání s těmito léčivými přípravky ve srovnání s jeho známým bezpečnostním profilem u alergického astmatu. Navíc populační farmakokinetická analýza neprokázala žádný relevantní účinek H2 antihistaminik a LTRA na farmakokinetiku omalizumabu (viz bod 5.2). Pediatrická populace Klinické studie týkající se CSU zahrnovaly některé pacienty ve věku 12 až 17 let, užívající omalizumab v kombinaci s antihistaminiky (H1 antihistaminiky, H2 antihistaminiky) a LTRA. U dětí mladších 12 let nebyly provedeny žádné studie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Středně velké množství dat o těhotných ženách (mezi 300 – 1 000 ukončených těhotenství) založené na těhotenském registru a postmarketingových spontánních hlášeních neprokazuje žádnou malformační nebo feto/neonatální toxicitu. Prospektivně zaměřený těhotenský registr (studie EXPECT) u 250 těhotných žen s astmatem vystavených omalizumabu ukázal, že prevalence větších kongenitálních anomálií byla podobná (8,1 % vs. 8,9 %) mezi registrem EXPECT a pacienty s odpovídajícím onemocněním (středně těžké a těžké astma). Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace. Omalizumab přestupuje přes placentu, nicméně studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují buď přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). U nehumánních primátů byl omalizumab spojován se snížením počtu krevních destiček, které je závislé na věku, s relativní větší citlivostí u juvenilních zvířat (viz bod 5.3). Pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo během těhotenství. Kojení Imunoglobuliny G (IgG) jsou přítomné v lidském mléku, a proto se očekává, že omalizumab bude přítomný v lidském mléku. Dostupné údaje u samic nehumánních primátů prokázaly vylučování omalizumabu do mléka (viz bod 5.3). Registr EXPECT se 154 dětmi, které byly vystaveny účinkům omalizumabu během těhotenství a v období kojení, neprokázal nežádoucí účinky u kojených dětí. Interpretace dat může být ovlivněna metodologickými omezeními registru, včetně malé velikosti vzorku a designu bez randomizace.

Při perorálním podání procházejí proteiny imunoglobulinu G střevní proteolýzou a mají nízkou biologickou dostupnost. U kojených novorozenců/dětí se neočekávají žádné účinky. Proto, pokud je z klinického hlediska potřeba, použití omalizumabu může být zváženo v období kojení. Fertilita Pro omalizumab nejsou k dispozici žádné údaje týkající se lidské fertility. Ve specificky navržených neklinických studiích fertility nehumánních primátů , včetně studií páření, nebylo pozorováno poškození samčí ani samičí fertility po opakovaném podávání omalizumabu v dávkách až 75 mg/kg. Dále nebyly pozorovány žádné genotoxické účinky v samostatné neklinické studii genotoxicity. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Omalizumab nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté Alergický bronchospasmus, kašel Vzácné Otok laryngu Není známo Alergická granulomatóznívaskulitida (tzv. Syndrom ChurgaStraussové) Gastrointestinální poruchy Časté Bolest v nadbřišku**,# Méně časté Známky a příznaky dyspepsie, průjem, nauzea Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté Fotosenzitivita, kopřivka, vyrážka, svědění Vzácné Angioedém Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie† Vzácné Systémový lupus erythematodes (SLE) Není známo Myalgie, otoky kloubů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Pyrexie** Časté Reakce v místě injekce jako otok, erytém, bolest, svědění Méně časté Onemocnění podobné chřipce, otoky paží, zvýšení tělesné hmotnosti, únava *: Velmi časté u dětí od 6 do <12 let **: U dětí od 6 do <12 let # : Časté ve studiích s nosními polypy †: Není známo ve studiích s alergickým astmatem Chronická spontánní urtikarie (CSU) Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost a snášenlivost omalizumabu byly studovány při podávání dávek 75 mg, 150 mg a 300 mg každé čtyři týdny u 975 pacientů s CSU, z nichž 242 dostávalo placebo. Celkem 733 pacientů bylo léčeno omalizumabem až 12 týdnů a 490 pacientů až 24 týdnů. Z tohoto počtu bylo 412 pacientů léčeno dávkou 300 mg až 12 týdnů a 333 pacientů bylo léčeno dávkou 300 mg až 24 týdnů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Samostatná tabulka (Tabulka 5) ukazuje nežádoucí účinky u indikace CSU, vyplývající z rozdílů v dávce a v léčených populacích (s významně odlišnými rizikovými faktory, komorbiditami, souběžně podávanými léčivými přípravky a věkem [např. studie s astmatem zahrnovaly děti od 6–12 let]). Tabulka 5 zaznamenává nežádoucí účinky (příhody vyskytující se u ≥1 % pacientů v jakékoli léčebné skupině a ≥ 2 % častěji v jakékoli léčebné skupině s omalizumabem než s placebem (po lékařském zhodnocení)) hlášené při dávkách 300 mg ve třech poolovaných studiích fáze III. Uvedené nežádoucí účinky jsou rozděleny do dvou skupin: na účinky identifikované ve 12týdenním a 24týdenním léčebném období. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle MedDRA tříd orgánových systémů. V každé třídě orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle četnosti, s nejčastějšími účinky uvedenými na prvním místě. Odpovídající kategorie četnosti pro každý nežádoucí účinek je stanovena na základě následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 5 Nežádoucí účinky z poolované bezpečnostní databáze CSU (den 1 až týden 24) při dávce 300 mg omalizumabu

Týden 12

Studie s omalizumabem č. 1, 2 a 3, poolované Placebo n = 242 300 mg n = 412

Kategorie četnosti

Infekce a infestace Sinusitida 5 (2,1 %) 20 (4,9 %) časté Poruchy nervového systému Bolest hlavy 7 (2,9 %) 25 (6,1 %) časté Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie 1 (0,4 %) 12 (2,9 %) časté Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Reakce v místě injekce* 2 (0,8 %) 11 (2,7 %) časté Studie s omalizumabem č. 1 a 3, Kategorie četnosti poolované Týden 24 Placebo n = 163 300 mg n = 333 Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích 5 (3,1 %) 19 (5,7 %) časté * Přestože se neprokázal 2% rozdíl oproti placebu, reakce v místě injekce byly zařazeny, protože všechny případy byly vyhodnoceny jako příčinně související se studijní léčbou. Ve 48týdenní studii dostávalo 81 pacientů s CSU omalizumab v dávce 300 mg každé 4 týdny (viz bod 5.1). Bezpečnostní profil při dlouhodobém užívání byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému ve 24týdenních studiích s CSU. Popis vybraných nežádoucích účinků Poruchy imunitního systému Další informace viz bod 4.4. Anafylaxe Anafylaktické reakce byly v klinických studiích vzácné. Nicméně po uvedení na trh po kumulativním vyhledávání v bezpečnostní databázi bylo získáno celkem 898 případů anafylaxe. Na základě odhadované expozice 566 923 pacientoroků z toho vyplývá míra hlášení přibližně 0,20 %. Arteriální tromboembolické příhody (ATE) V kontrolovaných klinických studiích a během interim analýz observační studie byla pozorována numerická nerovnováha v počtu ATE. Definice složeného cílového parametru ATE zahrnovala cévní mozkovou příhodu, transitorní ischemickou ataku, infarkt myokardu, nestabilníanginu pectoris a kardiovaskulární úmrtí (včetně úmrtí z neznámé příčiny). V konečné analýze observační studie byl výskyt ATE na 1 000 pacientoroků 7,52 (115/15 286 pacientoroků) pro pacienty léčené omalizumabem a 5,12 (51/9 963 pacientoroků) pro kontrolní skupinu. V multivariační analýze kontrolující dostupné výchozí kardiovaskulární rizikové faktory byl poměr rizik 1,32 (95% interval spolehlivosti 0,91–1,91). V samostatné analýze poolovaných klinických studií, která zahrnovala všechny randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie trvající 8 nebo více týdnů, byl výskyt ATE na 1 000 pacientoroků 2,69 (5/1 856 pacientoroků) pro pacienty léčené omalizumabem a 2,38 (4/1 680 pacientoroků) pro pacienty užívající placebo (relativníriziko 1,13; 95% interval spolehlivosti 0,24–5,71). Krevní destičky V klinických studiích mělo několik pacientů počet krevních destiček pod spodní hranicí normálního laboratorního rozmezí. Z postmarketingového sledování byly ojediněle hlášeny případy idiopatické trombocytopenie, včetně těžkých případů.

Parazitárníinfekce Placebem kontrolovaná studie u alergických pacientů s chronicky vysokým rizikem helmintóz ukázala numericky mírně zvýšenou četnost výskytu infekcí u pacientů užívajících omalizumab. Toto zvýšení nebylo statisticky významné.. Toto zvýšení nebylo statisticky signifikantní. Průběh, závažnost a odpověď na léčbu infekcí se nezměnily (viz bod 4.4). Systémový lupus erythematodes U pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem a chronickou spontánní urtikarií (CSU) byly hlášeny případy systémového lupus erythematodes (SLE) z klinických studiía postmarketingových hlášení. Patogeneze SLE není dobře známa. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamické účinky Alergické astma Uvolnění histaminu in vitro z bazofilů izolovaných od jedinců léčených omalizumabem bylo snížené přibližně o 90 % po stimulaci alergenem oproti hodnotám před léčbou. V klinických studiích týkajících se alergických pacientů s astmatem byly sérové hladiny volného IgE sníženy v závislosti na dávce během 1 hodiny od první dávky a zůstaly snížené mezi dávkami. Po jednom roce od ukončení léčby omalizumabem se hladiny IgE vrátily na úroveň před léčbou, aniž by byl pozorován rebound fenomén v hladinách IgE po vysazení léčivého přípravku. Chronická rinosinusitida s nosními polypy V klinických studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy vedla léčba omalizumabem ke snížení volného IgE v séru (přibližně 95 %) a ke zvýšení hladin celkového IgE v séru, v podobném rozsahu, jako bylo pozorováno u pacientů s alergickým astmatem. Hladiny celkového IgE v séru se zvýšily v důsledku formování komplexů omalizumab-IgE, které mají pomalejší rychlost vylučování v porovnání s volným IgE. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Mechanismus účinku Omalizumab je humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z rekombinantní DNA, která se selektivně váže na lidský imunoglobulin E (IgE) a snižuje hladiny volného IgE. Protilátka je typu IgG1 kappa, která obsahuje lidské rámcové oblasti s komplementárními určujícími oblastmi myší mateřské protilátky, která se váže na IgE. Následně klesá počet IgE receptorů (FcεRI) na buňkách. Není úplně jasné, jak tento mechanismus vede ke zlepšení příznaků CSU. Farmakodynamické účinky V klinických studiích týkajících se pacientů s CSU byla maximálnísuprese volného IgE pozorována za 3 dny po prvnísubkutánní dávce. Po opakovaných dávkách jednou za 4 týdny zůstaly hladiny volného IgE v séru před podáním dávky stabilní mezi 12 a 24 týdny léčby. Po skončení léčby omalizumabem se zvýšily hladiny volného IgE na úroveň před léčbou po 16týdenním období dalšího sledování bez léčby. Klinická účinnost a bezpečnost Alergické astma Dospělí a dospívající ≥12 let Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve 28týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (studie 1) zahrnující 419 těžkých alergických astmatiků ve věku 12–79 let, kteří měli sníženou plicní funkci (FEV1 40–80 % predikční hodnoty) a nedostatečnou kontrolu astmatických symptomů, přestože dostávali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působících beta2-agonistů. Způsobilí pacienti prodělali četné exacerbace astmatu vyžadující systémovou léčbu kortikosteroidy nebo byli hospitalizováni nebo navštívili lékařskou pohotovostní službu kvůli těžké exacerbaci astmatu v posledním roce navzdory kontinuální léčbě vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působícími beta2-agonisty. Subkutánně podávaný omalizumab nebo placebo byly podávány jako doplňková léčba k >1 000 mikrogramům beklometason-dipropionátu (nebo jeho ekvivalentu) plus dlouhodobě působícím beta2-agonistům. Perorální kortikosteroid, theofylin a modifikátory leukotrienů byly dovoleny jako udržovací terapie (22 %, 27 %, resp. 35 % pacientů). Primárním cílovým parametrem bylo sledování výskytu exacerbací astmatu vyžadujících léčbu vysokými dávkami systémových kortikosteroidů. Omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 19 % (p = 0,153). Další hodnocení, která ukázala statistickou významnost (p<0,05) ve prospěch omalizumabu, zahrnovala snížení závažných exacerbací (kde funkce plic u pacientů byla snížena až pod 60 % nejlepší osobní hodnoty a bylo zapotřebí systémových kortikosteroidů) a neodkladných návštěv lékaře souvisejících s astmatem (zahrnovaly hospitalizaci, pohotovostní lékařskou službu a neplánované návštěvy u lékaře) a zlepšení astmatických symptomů a funkce plic podle celkového zhodnocení účinnosti léčby lékařem, Asthma-related Quality of Life (AQL). 34

Podle analýzy podskupin klinicky významný prospěch léčby omalizumabem měli spíše pacienti s hladinou celkového IgE ≥76 IU/ml před léčbou. U těchto pacientů ve studii 1 omalizumab redukoval četnost výskytu exacerbací astmatu o 40 % (p = 0,002). Kromě toho více pacientů mělo klinicky významnou odpověď v populaci s celkovým IgE ≥76 IU/ml v programu s omalizumabem při těžkém astmatu. Tabulka 5 zahrnuje výsledky u populace ve studii 1 Tabulka 6 Výsledky studie 1 Populace studie 1 celkem Omalizumab Placebo n = 209 n = 210 Exacerbace astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,74 0,92 období % redukce, p-hodnota pro poměr 19,4 %, p = 0,153 výskytu Exacerbace závažného astmatu Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,48 období % redukce, p-hodnota pro poměr 50,1 %, p = 0,002 výskytu Návštěvy lékaře v naléhavých případech Četnost výskytu za 28týdenní 0,24 0,43 období % redukce, p-hodnota pro poměr 43,9 %, p = 0,038 výskytu Celkové zhodnocení lékařem % respondérů* 60,5 % 42,8 % p-hodnota ** < 0,001 Zlepšení AQL % pacientů se zlepšením ≥0,5 60,8 % 47,8 % p-hodnota 0,008 * nápadné zlepšení nebo kompletní kontrola ** p-hodnota pro celkové zhodnocení Studie 2 hodnotila účinnost a bezpečnost omalizumabu u skupiny 312 osob s těžkým alergickým astmatem, která odpovídala populaci ve studii 1. Léčba omalizumabem v této otevřené studii vedla ke snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu o 61% oproti samotné aktuální léčbě astmatu. Čtyři další velké placebem kontrolované podpůrné studie trvající 28 až 52 týdnů na 1 722 dospělých a dospívajících (studie 3, 4, 5, 6) hodnotily účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s těžkým perzistujícím astmatem. Kontrola astmatu u většiny pacientů byla nedostatečná, ale užívali méně konkomitantní léčby astmatu než pacienti ve studiích 1 a 2. Studie 3–5 použily exacerbace jako primární cílový parametr, zatímco studie 6 primárně hodnotila snížení množství inhalačních kortikosteroidů. Ve studiích 3, 4 a 5 se u pacientů léčených omalizumabem snížila četnost výskytu exacerbací astmatu o 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001), respektive o 57,6 % (p<0,001) oproti placebu. Ve studii 6 bylo schopno významně více pacientů s těžkým alergickým astmatem léčených omalizumabem snížit svou dávku flutikasonu až na ≤500 mikrogramů/den bez zhoršení kontroly astmatu (60,3 %) oproti skupině s placebem (45,8 %, p<0,05).

Skóre kvality života bylo měřeno pomocí dotazníku Juniper Asthma-related Quality of Life. Ve všech šesti studiích došlo ke statisticky významnému zlepšení skóre kvality života oproti výchozím hodnotám u pacientů užívajících omalizumab oproti skupině s placebem nebo kontrolní skupině. Celkové hodnocení účinnosti léčby lékařem: Celkové zhodnocení lékařem bylo provedeno v pěti z výše uvedených studií jako obsáhlé celkové posouzení kontroly astmatu vykonané ošetřujícím lékařem. Lékař vzal do úvahy (peak expiratory flow = vrcholový výdechový průtok), denní a noční symptomy, užití záchranné medikace, spirometrii a exacerbace. Ve všech pěti studiích se u významně většího podílu pacientů léčených omalizumabem vyhodnotilo, že dosáhli buď výrazného zlepšení, nebo kompletní kontroly astmatu oproti skupině pacientů, kteří dostávali placebo. Děti 6 až <12 let Primární doklad bezpečnosti a účinnosti omalizumabu u skupiny pacientů od 6 do <12 let vycházel z jedné randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie (studie 7). Studie 7 byla placebem kontrolovaná studie zahrnující specifickou podskupinu (n=235) pacientů, která byla definována současnou indikací, kteří byli léčeni vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ekvivalent ≥500 μg/den flutikasonu) a dlouhodobě působícími beta-agonisty. Klinicky významná exacerbace byla definována jako zhoršení příznaků astmatu dle klinického posouzení zkoušejícího lékaře, vyžadující zdvojnásobení výchozí dávky inhalačních kortikosteroidů po dobu minimálně 3 dnů a/nebo záchrannou léčbu systémovými (perorálními nebo intravenózními) kortikosteroidy po dobu minimálně 3 dnů. Ve specifické podskupině pacientů, kteří užívali vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů, bylo u skupiny pacientů užívajících omalizumab zaznamenáno statisticky signifikantní snížení výskytu klinicky významných exacerbací astmatu ve srovnání se skupinou užívající placebo. Ve 24. týdnu představoval rozdíl v míře výskytu mezi léčebnými skupinami pokles o 34 % (poměr výskytu 0,662, p=0,047) relativní snížení u pacientů léčených omalizumabem oproti skupině pacientů léčených placebem. Ve druhé, dvojitě zaslepené, 28týdenní léčebné periodě představoval rozdíl v míře výskytu mezi léčebnými skupinami pokles o 63 % (poměr výskytu 0,37, p<0,001) u pacientů léčených omalizumabem ve srovnánís pacienty léčenými placebem. Během 52týdenní, dvojitě zaslepené léčby (zahrnující 24týdenní fázi s fixními dávkami steroidů a 28týdennífázi s úpravou dávkování steroidů) představoval rozdíl v četnosti mezi léčebnými skupinami relativní pokles exacerbacío 50 % (poměr výskytu 0,504, p<0,001) u pacientů léčených omalizumabem. Na konci 52týdenní léčby vykazovala skupina pacientů užívající omalizumab větší pokles použití záchranné medikace beta-agonisty než skupina pacientů užívajících placebo, přestože tento rozdíl mezi léčebnými skupinami nebyl statisticky významný. Z celkového vyhodnocení účinnosti léčby na konci 52týdenního období dvojitě zaslepené léčby u podskupiny těžkých pacientů užívajících vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů a dlouhodobě působící beta-agonisty vyplývá, že podíl pacientů, kteří prokázali „vynikající“ účinnost léčby, byl u skupiny užívající omalizumab vyšší a podíl pacientů s „průměrnou“ nebo „slabou“ účinností léčby byl nižší ve srovnání s pacienty užívajícími placebo; rozdíl mezi léčebnými skupinami byl statisticky významný (p<0,001), zatímco mezi skupinou s omalizumabem a skupinou s placebem nebyly žádné rozdíly z hlediska subjektivních hodnot kvality života pacienta. Chronická rinosinusitida s nosními polypy Bezpečnost a účinnost omalizumabu byla hodnocena ve dvou randomizovaných, dvojitě-zaslepených, placebem kontrolovaných studiích u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy (Tabulka 8). Pacienti dostávali omalizumab nebo placebo subkutánně každé 2 nebo 4 týdny (viz bod 4.2). Všichni pacienti dostávali během studie základní léčbu intranazálním mometasonem. Předchozí sinonazální operace nebo předchozí použití systémových kortikosteroidů nebylo požadováno pro zařazení do těchto studií. Pacienti užívali omalizumab nebo placebo po dobu 24 36

týdnů, následovaných 4týdenním obdobím dalšího sledování. Demografické a výchozí charakteristiky, včetně alergických komorbidit, jsou popsány v Tabulce 7. Tabulka 7 Demografické a výchozí charakteristiky studií s nosními polypy Parametr

Studie 1 s nosními polypy n = 138 51,0 (13,2) 63,8 18,8

Studie 2 s nosními polypy n = 127 50,1 (11,9) 65,4 26,0

Tabulka 8 Změna v týdnu 24 oproti výchozímu stavu v klinických skóre ze studie 1 s nosními polypy, ze studie 2 s nosními polypy a poolovaná data Studie 1 s nosními Studie 2 s nosními Nosní polypy – polypy polypy poolované výsledky Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab Placebo Omalizumab N Skóre nosních polypů Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota 7-denní průměr denního skóre nazálníkongesce Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota TNSS Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota SNOT-22 Průměrná počáteční hodnota Metodou LS vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) p-hodnota

6,32

6,19

6,09

6,44

6,21

6,31

0,06

−1,08

−0,31

−0,90

−0,13

−0,99

−1,14 (−1,59, −069) < 0,0001

−0,59 (−1,05, −012) 0,0140

−0,86 (−1,18, −0,54) < 0,0001

2,46

2,40

2,29

2,26

2,38

2,34

−0,35

−0,89

−0,20

−0,70

−0,28

−0,80

−0,55 (−0,84, −0,25) 0,0004

−0,50 (−0,80, −0,19) 0,0017

−0,52 (−0,73, −0,31) < 0,0001

9,33

8,56

8,73

8,37

9,03

8,47

−1,06

−2,97

−0,44

−2,53

−0,77

−2,75

−1,91 (−2,85, −0,96) 0,0001

−2,09 (−3,00, −1,18) < 0,0001

−1,98 (−2,63, −1,33) < 0,0001

60,26

59,82

59,80

59,21

60,03

59,54

−8,58

−24,70

−6,55

−21,59

−7,73

−23,10

−16,12 (−21,86, −10,38) < 0,0001

−15,04 (−21,26, −8,82) < 0,0001

−15,36 (−19,57, −11,16) < 0,0001

(MID = 8,9) UPSIT Průměrná počáteční 13,56 12,78 13,27 12,87 13,41 12,82 hodnota Metodou LS 0,63 4,44 0,44 4,31 0,54 4,38 vypočítaná průměrná změna v týdnu 24 Rozdíl (95% CI) 3,81 (1,38, 6,24) 3,86 (1,57, 6,15) 3,84 (2,17, 5,51) p-hodnota 0,0024 0,0011 < 0,0001 LS=metoda nejmenších čtverců; CI = interval spolehlivosti; TNSS = celkové skóre nosních příznaků; (Total nasal symptom score); SNOT-22 = Dotazník s výsledky sinonazálního Testu 22 (Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = Čichový identifikační test z Univerzity Pensylvánie (University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimální důležitý rozdíl (minimal important difference).

Studie 2 / Placebo (n = 65) Studie 2 / Omalizumab (n = 62)

0,25

Průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nazální kongesce

Průměrná změna oproti výchozímu stavu ve skóre nosních polypů

0,25

0,00

−0,25

−0,50

−0,75

−1,00

−1,25

Studie 1 / Placebo (n = 66) Studie 1 / Omalizumab (n = 72)

Studie 2 / Placebo (n = 65) Studie 2 / Omalizumab (n = 62)

0,00

−0,25

−0,50

−0,75

−1,00

−1,25

Sekundární Primární analýza analýza účinnosti účinnosti Počáteční stav

Týden

V prespecifikované poolované analýze záchranné léčby (systémové kortikosteroidy po ≥3 po sobě jdoucí dny nebo nosní polypektomie) byl během 24týdenní léčebné periody podíl pacientů vyžadujících záchrannou léčbu nižší u omalizumabu v porovnání s placebem (2,3 % versus 6,2 %). Poměr šancí (odds-ratio) užívání záchranné léčby bylo u omalizumabu v porovnání s placebem 0,38 (95% CI: 0,10, 1,49). Ani v jedné studii nebyly hlášeny sinonazální operace. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost omalizumabu u pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy, kteří se účastnili studií 1 a 2 s nosními polypy, byla zhodnocena v prodloužené otevřené studii. Data účinnosti z této studie naznačují, že klinický prospěch, který se dostavil v týdnu 24, trval do týdne 52. Bezpečnostní data byla celkově konzistentní se známým bezpečnostním profilem omalizumabu. Chronická spontánní urtikarie (CSU) Účinnost a bezpečnost omalizumabu byla prokázána ve dvou randomizovaných, placebem kontrolovaných studiích fáze III (studie 1 a 2) u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky ve schválené dávce. Třetí studie (studie 3) primárně hodnotila bezpečnost omalizumabu u pacientů s CSU, kteří zůstali symptomatičtí i přes léčbu H1 antihistaminiky při podání až čtyřnásobku schválené dávky, a při léčbě H2 antihistaminiky a/nebo LTRA. V těchto třech studiích bylo zařazeno 975 pacientů ve věku mezi 12 a 75 lety (průměrný věk 42,3 roků, 39 pacientů ve věku 12–17 let, 54 pacientů ≥65 let, 259 mužů a 716 žen). U všech pacientů bylo vyžadováno, aby měli nedostatečnou kontrolu příznaků, což bylo stanoveno pomocí týdenního skóre urtikariální aktivity (UAS7, rozmezí 0–42) ≥ 16, a týdenního skóre závažnosti svědění (což je součást UAS7, rozmezí 0– 21) ≥ 8 po dobu 7 dnů před randomizací i přesto, že předtím užívali antihistaminikum po dobu alespoň 2 týdnů. Ve studiích 1 a 2 měli pacienti průměrné týdenní skóre závažnosti svědění mezi 13,7 a 14,5 při počátečním vyšetření a průměrné UAS7 skóre 29,5 a 31,7, v uvedeném pořadí. Pacienti v bezpečnostní studii 3 měli průměrné týdenní skóre závažnosti svědění 13,8 a průměrné UAS7 skóre 31,2 při počátečním vyšetření. Napříč všemi třemi studiemi hlásili pacienti před zařazením do studie užívání v průměru 4 až 6 medikací (včetně H1 antihistaminik) k léčbě příznaků CSU. Pacienti dostávali omalizumab v dávkách 75 mg, 150 mg nebo 300 mg nebo placebo subkutánní injekcí každé 4 týdny po dobu 24 týdnů, resp. 12 týdnů ve studiích 1 a 2, a 300 mg nebo placebo subkutánníinjekcí 39

každé 4 týdny po dobu 24 týdnů ve studii 3. Všechny studie měly 16týdenní období dalšího sledování bez léčby. Primárním cílovým parametrem byla změna v týdenním skóre závažnosti svědění od výchozího stavu do týdne 12. Omalizumab v dávce 300 mg snižoval týdenní skóre závažnosti svědění o 8,55 na 9,77 (p <0,0001) v porovnání se snížením o 3,63 na 5,14 u placeba (viz Tabulka 9). Statisticky významné výsledky byly dále pozorovány v podílech respondérů pro UAS7 ≤ 6 (v týdnu 12), které byly vyšší u léčebných skupin užívajících dávku 300 mg, v rozmezíod 52–66 % (p<0,0001) v porovnánís 11– 19 % u skupiny s placebem, a kompletní odpověď (UAS7=0) byla dosažena u 34–44 % (p<0,0001) pacientů léčených dávkou 300 mg v porovnání s 5–9 % pacientů ve skupinách s placebem. Pacienti v léčebných skupinách s dávkou 300 mg dosáhli nejvyššího průměrného poměru dnů bez angioedému od týdne 4 do týdne 12, (91,0-96,1 %; p<0,001) v porovnáníse skupinami s placebem (88,1–89,2 %). Průměrná změna od výchozího stavu do týdne 12 v celkovém DLQI u léčebných skupin s dávkou 300 mg byla vyšší (p<0,001) než u placeba, což ukazuje zlepšení v rozsahu od 9,7–10,3 bodů v porovnánís 5,1–6,1 body pro odpovídajícískupiny s placebem. Tabulka 9 Změna týdenního skóre závažnosti svědění od výchozího stavu do týdne 12, studie 1, 2 a 3 (mITT populace*) Placebo

Omalizumab 300 mg

Studie 1 n 80 81 Průměr (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1

−5,80 95% CI pro rozdíl

−7,49;−4,10 p-hodnota vs. placebo2

< 0,0001 Studie 2 n 79 79 Průměr (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1

−4,81 95% CI pro rozdíl

−6,49;−3,13 p-hodnota vs. placebo2

< 0,0001 Studie 3 n 83 252 Průměr (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01) Rozdíl v LS průměrech vs. placebo1

−4,52 95% CI pro rozdíl

−5,97; −3,08 p-hodnota vs. placebo2

< 0,0001 *Modifikovaná populace se záměrem léčit (modified intent-to-treat population; mITT): zahrnovala všechny pacienty, kteří byli randomizováni a dostali alespoň jednu dávku studijní medikace. BOCF (Baseline Observation Carried Forward) bylo použito k připočítání chybějících dat. 1 LS průměr byl odhadován s použitím modelu ANCOVA. Rozvrstvení (strata) byly výchozí hodnota týdenního skóre závažnosti svědění (<13 vs. ≥13) a tělesná hmotnost na počátku studie (<80 kg vs. ≥80 kg). 2 p-hodnota je odvozena od ANCOVA t-testu. Obrázek 2 ukazuje průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času ve studii 1. Průměrná týdenní skóre závažnosti svědění se významně snížila s maximálním účinkem kolem týdne 12, který se udržel po 24týdenní léčebné období. Ve studii 3 byly výsledky podobné. Ve všech třech studiích se postupně zvyšovalo průměrné týdenní skóre závažnosti svědění během 16týdenního období dalšího sledování bez léčby, v souladu se znovuobjevením se příznaků onemocnění. Průměrné hodnoty na konci období dalšího sledování byly podobné skupině s placebem, ale nižší než příslušné průměrné hodnoty ve výchozím stavu.

Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění

Obrázek 2 Průměrné týdenní skóre závažnosti svědění v průběhu času, studie 1 (mITT populace) Placebo

Týden 12 Primárnícílový parametr

Omalizumab 300 mg

Týden Podávaný omalizumab nebo placebo BOCF=baseline observation carried forward; mITT (modified intent-to-treat population) = modifikovaná populace se záměrem léčit

Rozsah výsledků účinnosti pozorovaných ve 24. týdnu léčby byl srovnatelný s výsledky pozorovanými ve 12. týdnu: Pro dávku 300 mg ve studiích 1 a 3 bylo průměrné snížení týdenního skóre závažnosti svědění od výchozího stavu 9,8 a 8,6, podíl pacientů s UAS7≤6 byl 61,7 % a 55,6 %, a podíl pacientů s kompletní odpovědí (UAS7=0) byl 48,1 % a 42,5 %, v uvedeném pořadí, (všechna p<0,0001, při porovnání s placebem). Data z klinických studií u dospívajících (12 až 17 let) zahrnovala celkem 39 pacientů, z nichž 11 dostávalo dávku 300 mg. Výsledky pro dávku 300 mg jsou k dispozici u 9 pacientů v týdnu 12 a u 6 pacientů v týdnu 24, a ukazují podobný rozsah odpovědi na léčbu omalizumabem v porovnánís dospělou populací. Průměrná změna od výchozího stavu v týdenním skóre závažnosti svědění ukázala snížení o 8,25 v týdnu 12 a o 8,95 v týdnu 24. Poměry respondérů byly: 33 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7=0, a 56 % v týdnu 12 a 67 % v týdnu 24 pro UAS7 ≤6. Ve 48týdenní studii bylo 206 pacientů ve věku 12 až 75 let zařazeno do otevřené 24týdenní fáze léčby omalizumabem v dávce 300 mg každé 4 týdny. Pacienti, kteří odpovídali na léčbu v této otevřené fázi studie, byli poté randomizováni k léčbě omalizumabem v dávce 300 mg (81 pacientů) nebo placebem (53 pacientů) každé 4 týdny po dobu dalších 24 týdnů. Z pacientů, kteří zůstali léčeni omalizumabem po dobu 48 týdnů, došlo u 21 % ke klinickému zhoršení (UAS7 skóre ≥12 po dobu alespoň 2 po sobě jdoucích týdnů po randomizaci mezi 24. a 48.týdnem) oproti 60,4 % pacientů léčených placebem v týdnu 48 (rozdíl ˗39,4 %, p<0,0001, 95% CI: −54,5 %, −22,5 %). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika omalizumabu byla studována u dospělých a dospívajících pacientů s alergickým astmatem, stejně jako u dospělých pacientů s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy a dospělých a dospívajících pacientů s CSU. Obecné farmakokinetické charakteristiky omalizumabu jsou u těchto populací pacientů podobné.

Absorpce Průměrná absolutní biologická dostupnost omalizumabu je 62 % po subkutánním podání. Po jednorázové subkutánní dávce dospělým a dospívajícím pacientům s astmatem nebo CSU se omalizumab absorboval pomalu a dosáhl vrcholových koncentrací v séru průměrně po 6–8 dnech. U pacientů s astmatem byly po opakovaných dávkách omalizumabu plochy pod křivkou sérové koncentrace v čase ode dne 0 až po den 14 v rovnovážném stavu až 6násobně větší oproti těm po první dávce. Farmakokinetika omalizumabu je lineární v dávkách vyšších než 0,5 mg/kg. Po podánídávek 75 mg, 150 mg nebo 300 mg každé 4 týdny u pacientů s CSU se nejnižší (trough) sérové koncentrace omalizumabu zvýšily úměrně s velikostí dávek. Podání omalizumabu vyrobeného ve formě lyofilizátu nebo roztoku vedlo k podobným profilům sérové koncentrace omalizumabu v čase. Distribuce In vitro omalizumab tvoří s IgE komplexy omezené velikosti. Precipitující komplexy a komplexy s molekulovou hmotností větší než jeden milion daltonů nejsou pozorovány in vitro anebo in vivo. Na základě populační farmakokinetiky byla distribuce omalizumabu u pacientů s alergickým astmatem a pacientů s CSU podobná. Zdánlivý distribuční objem u pacientů s astmatem byl po subkutánním podání78 ± 32 ml/kg. Eliminace Clearance omalizumabu zahrnuje průběh clearance IgG stejně tak jako clearance prostřednictvím specifické vazby a tvorby komplexů s cílovým ligandem IgE. Vylučování IgG v játrech zahrnuje odbourávání v retikuloendotelovém systému a endotelových buňkách. Intaktní IgG je také vylučován žlučí. U pacientů s astmatem činil průměrný poločas eliminace omalizumabu ze séra 26 dní, se zdánlivou clearance v průměru 2,4  1,1 ml/kg/den. Zdvojnásobení tělesné hmotnosti přibližně zdvojnásobuje zdánlivou clearance. U pacientů s CSU na základě populačních farmakokinetických simulací dosáhl poločas eliminace omalizumabu ze séra v rovnovážném stavu v průměru 24 dnů a zdánlivá clearance v rovnovážném stavu u pacienta s tělesnou hmotností 80 kg byla 3,0 ml/kg/den. Charakteristiky populací pacientů Rasa/etnická příslušnost, pohlaví, Body Mass Index (BMI, index tělesné hmotnosti) Pacienti s alergickým astmatem a chronickou rinosinusitidou s nosními polypy Populační farmakokinetika omalizumabu byla analyzována, aby se zhodnotily účinky demografických charakteristik. Analýzy těchto omezených údajů naznačují, že není nutná žádná úprava dávky z hlediska věku (6–76 let pro pacienty s alergickým astmatem, 18–75 let pro pacienty s chronickou rinosinusitidou s nosními polypy), rasy/etnické příslušnosti, pohlaví nebo BMI (viz bod 4.2). Pacienti s CSU Vliv demografických charakteristik a ostatních faktorů na expozici omalizumabu byly hodnoceny na základě populační farmakokinetiky. Kromě toho byly kovariantní vlivy hodnoceny analýzou vztahu mezi koncentracemi omalizumabu a klinickými odpověďmi. Tyto analýzy naznačují, že u pacientů s CSU nejsou nutné žádné úpravy dávkování z hlediska věku (12–75 let), rasy/etnické příslušnosti, pohlaví, tělesné hmotnosti, BMI, výchozí hodnoty IgE, autoprotilátek proti FcεRI nebo z hlediska současného užívání H2 antihistaminik nebo LTRA. Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s alergickým astmatem nebo CSU s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické údaje (viz body 4.2 a 4.4).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

Seznam pomocných látek

Arginin-hydrochlorid Monohydrát histidin-hydrochloridu Histidin Polysorbát 20 (E 432) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Přípravek může být ponechán po celkovou dobu 7 dní při teplotě 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 1 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy 1) se vsazenou speciálnítenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 3 (3 x 1), 6 (6 x 1) nebo 10 (10 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce je dodáván jako 2 ml roztoku ve válci předplněné injekční stříkačky (sklo třídy I) se vsazenou speciální tenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněnou injekční stříkačku a vícečetná balení obsahující 2 (2 x 1), 3 (3 x 1) nebo 6 (6 x 1) předplněných injekčních stříkaček. Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněném peru Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 1 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy I) se vsazenou speciálnítenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 2 (2 x 1), 3 (3 x 1), 6 (6 x 1) nebo 10 (10 x 1) předplněných per. Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněném peru Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněném peru je dodáván jako 2 ml roztoku ve válci předplněného pera (sklo třídy I) se vsazenou speciálnítenkou jehlou velikosti 27G (nerezová ocel), pístovou zátkou (typ 1) (elastomer) a krytem jehly (elastomer a polypropylen). Balení obsahující 1 předplněné pero a vícečetná balení obsahující 2 (2 × 1), 3 (3 × 1) nebo 6 (6 × 1) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka Předplněná injekční stříkačka k jednorázovému použití je určena pro jednotlivé použití. Má být vyjmuta z chladničky 30 až 45 minut před podáním injekce, aby dosáhla pokojové teploty. Předplněné pero Předplněné pero k jednorázovému použití je určeno pro jednotlivé použití. Má být vyjmuto z chladničky 30 až 45 minut před podáním injekce, aby dosáhlo pokojové teploty. Instrukce pro likvidaci Ihned zlikvidujte použitou injekční stříkačku nebo pero do nádoby na ostré předměty. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 44

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Celltrion Healthcare Hungary Kft. 1062 Budapešť Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/24/1817/002 EU/1/24/1817/003 EU/1/24/1817/004 EU/1/24/1817/011 Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/24/1817/014 EU/1/24/1817/015 EU/1/24/1817/016 EU/1/24/1817/017 Omlyclo 150 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/24/1817/006 EU/1/24/1817/007 EU/1/24/1817/008 EU/1/24/1817/012 EU/1/24/1817/013 Omlyclo 300 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/24/1817/018 EU/1/24/1817/019 EU/1/24/1817/020 EU/1/24/1817/021 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. května 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Omlyclo.