Ogsiveo 150 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ogsiveo 50 mg potahované tablety Ogsiveo 100 mg potahované tablety Ogsiveo 150 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ogsiveo 50 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 50 mg nirogacestatu (ve formě nirogacestat-dihydrobromidu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 57,8 mg monohydrátu laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje oranžovou žluť SY (E 110). Ogsiveo 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg nirogacestatu (ve formě nirogacestat-dihydrobromidu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 115,7 mg monohydrátu laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje oranžovou žluť SY (E 110). Ogsiveo 150 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg nirogacestatu (ve formě nirogacestat-dihydrobromidu). Pomocné látky se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 173,5 mg monohydrátu laktózy. Jedna potahovaná tableta obsahuje oranžovou žluť SY (E 110). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Ogsiveo 50 mg potahované tablety Kulaté, bikonvexní, oranžové potahované tablety o průměru 8 mm, s vyraženým označením „50“ na jedné straně. Ogsiveo 100 mg potahované tablety Kulaté, světle oranžové potahované tablety o průměru 10 mm, s vyraženým označením „100“ na jedné straně. Ogsiveo 150 mg potahované tablety Oválné, žlutooranžové potahované tablety o šířce 8,5 mm a délce 17,5 mm, s vyraženým označením „150“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ogsiveo je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s progredujícími desmoidními nádory, kteří vyžadují systémovou léčbu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Ogsiveo má být zahájena a sledována lékařem se zkušenostmi s používáním protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená dávka je 150 mg přípravku Ogsiveo dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer. Tato dávka nemá být překročena. Délka léčby Léčba přípravkem Ogsiveo má pokračovat až do progrese onemocnění nebo do výskytu nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka V případě vynechání dávky přípravku Ogsiveo pacient nemá užívat náhradní dávku navíc. Má pokračovat další předepsanou dávkou. Úprava dávkování v případě nežádoucích účinků Doporučené úpravy dávkování při vybraných nežádoucích účincích jsou uvedeny v tabulce 1. V případě jiných závažných nežádoucích účinků nebo život ohrožujících reakcí musí být léčba přípravkem Ogsiveo přerušena, dokud se nežádoucí účinek nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu. Léčba může být znovu zahájena pouze po pečlivém zvážení přínosu a rizika opakování nežádoucí reakce, a to v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Ogsiveo musí být trvale vysazen v případě opakovaného výskytu závažného nebo život ohrožujícího nežádoucího účinku při opětovném nasazení v redukované dávce. Úprava dávky má být provedena, pokud se u pacientů objeví následující nežádoucí účinky (stupně jsou dle běžne používané terminologie pro nežádoucí účinky – CTCAE): Tabulka 1: Doporučené úpravy dávkování při nežádoucích účincích u pacientů léčených přípravkem Ogsiveo Nežádoucí účinek Doporučený postup Průjem Stupeň 3 trvající ≥ 3 dny navzdory Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se maximální léčbě stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Kožní reakce Folikulitida stupně 3 Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Makulopapulózní vyrážka stupně 3 Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Hidradenitida stupně 3 Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně.

Nežádoucí účinek Poruchy elektrolytů Hypofosfatemie stupně 3 trvající ≥ 7 dnů navzdory maximální substituční léčbě Hypokalemie stupně 3 navzdory maximální substituční léčbě Poruchy funkce jater ALT nebo AST ≥ 3 až 5× horní hranice normálních hodnot (ULN) ALT nebo AST > 5× ULN Ostatní nežádoucí účinky Anafylaxe nebo jiná závažná hypersenzitivní reakce

Doporučený postup Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se stav nezlepší na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Léčba přípravkem Ogsiveo má být přerušena, dokud se ALT, AST nebo obojí nezlepší na < 3× ULN nebo na výchozí hodnoty, poté může být léčba obnovena v dávce 100 mg dvakrát denně. Přípravek Ogsiveo musí být trvale vysazen. Přípravek Ogsiveo musí být trvale vysazen.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a starších není nutná úprava dávkování. Klinické údaje u těchto pacientů jsou omezené. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávkování. Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky. Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ogsiveo u dětí ve věku od 2 do 18 let nebyla stanovena. Přípravek Ogsiveo se nemá používat u dětí od narození do věku méně než 2 roky z důvodu možného rizika spojeného se strukturálním a funkčním vývojem. Dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8 a 5.1, avšak nelze stanovit doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek Ogsiveo je určen k perorálnímu podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se nesmí lámat, žvýkat ani drtit, protože v současnosti nejsou k dispozici žádné údaje podporující jiné způsoby podání. Pacienti se mají během léčby přípravkem Ogsiveo vyvarovat konzumace grapefruitu a grapefruitové šťávy (viz bod 4.5). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). Ženy ve fertilním věku, které nepoužívají vysoce účinnou antikoncepci (viz body 4.4 a 4.6). Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Průjem U pacientů léčených nirogacestatem byl hlášen průjem (viz bod 4.8). Pacienti, u kterých se během léčby nirogacestatem objeví průjem, mají být sledováni a léčeni pomocí léčivých přípravků proti průjmu. V případě průjmu 3. stupně, který přetrvává po dobu ≥ 3 dnů navzdory maximální léčbě, je třeba podávání nirogacestatu přerušit do doby, než se průjem zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájit podávání v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Poruchy kůže a podkožní tkáně Kožní reakce, včetně makulopapulózní vyrážky, folikulitidy a hidradenitidy, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Pacienti mají být po celou dobu léčby sledováni kvůli výskytu kožních reakcí a podle klinických potřeb má být zajištěna příslušná léčba. V případě kožních reakcí 3. stupně má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se reakce zmírní na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Toxické poškození ovaria U žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem bylo hlášeno toxické poškození ovaria (viz bod 4.8). Toxicita pro ovaria, identifikovaná na základě abnormálních hladin reprodukčních hormonů nebo příznaků perimenopauzy, byla hlášena u 75 % žen ve fertilním věku léčených nirogacestatem ve studii DeFi. U 79 % žen ve fertilním věku byla během léčby hlášena reverzibilita této toxicity. Jsou dostupné následné informace pro všechny kromě dvou z 27 pacientek; po ukončení léčby byla toxicita pro ovaria hlášena jako ustupující u všech žen ve fertilním věku, pro které jsou dostupné údaje (viz bod 4.8). Účinky nirogacestatu na fertilitu člověka nejsou známy. Na základě výsledků studií na zvířatech může být ženská fertilita narušena. Ženy ve fertilním věku musí být před zahájením léčby nirogacestatem informovány o riziku toxicity pro ovaria. Pacientky mají být sledovány z hlediska změn v pravidelnosti menstruačního cyklu nebo výskytu příznaků nedostatku estrogenu, včetně návalů horka, nočního pocení a vaginální suchosti. Poruchy elektrolytů Poruchy elektrolytové rovnováhy, včetně hypofosfatemie a hypokalemie, byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Hladiny fosfátu a draslíku mají být pravidelně sledovány a v případě potřeby doplňovány. V případě hypofosfatemie 3. stupně, která přetrvává po dobu ≥ 7 dnů navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). V případě hypokalemie 3. stupně jakékoli délky trvání, navzdory maximální substituční léčbě, má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se hladiny upraví na stupeň ≤ 1 nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně (viz bod 4.2). Poruchy jater Zvýšení hladin ALT nebo AST bylo hlášeno u pacientů, kteří dostávali nirogacestat (viz bod 4.8). Jaterní funkce mají být pravidelně sledovány. V případě ALT nebo AST ≥ 3 až 5x horní hranice normálních hodnot (ULN) má být podávání nirogacestatu přerušeno do doby, než se ALT, AST nebo obě hodnoty upraví na < 3x ULN nebo na výchozí hodnotu, a poté znovu zahájeno v dávce 100 mg dvakrát denně. V případě ALT nebo AST > 5násobku ULN má být podávání nirogacestatu trvale ukončeno (viz bod 4.2).

5. Nemelanomové kožní nádory

Nemelanomové kožní nádory (bazocelulární karcinom a spinocelulární karcinom) byly hlášeny u pacientů léčených nirogacestatem (viz bod 4.8). Vyšetření kůže má být provedeno před zahájením léčby nirogacestatem a pravidelně během léčby. Případy mají být řešeny v souladu s klinickou praxí a pacienti mohou pokračovat v léčbě nirogacestatem bez úpravy dávkování. Embryotoxický účinek – Antikoncepce u mužů a žen Nirogacestat může způsobit poškození plodu, pokud je podáván těhotným ženám (viz body 4.6 a 5.3). Pacientky musí být informovány o možném riziku pro plod. Ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením léčby nirogacestatem negativní těhotenský test. V případě amenorey u žen ve fertilním věku během léčby nirogacestatem je třeba zvážit provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku užívající nirogacestat musí během léčby a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu používat vysoce účinnou antikoncepci (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby okamžitě informovaly svého lékaře o známém nebo suspektním těhotenství a v případě otěhotnění musí léčbu nirogacestatem ukončit. Mužům, kteří mají partnerky ve fertilním věku, má být doporučeno používat vysoce účinnou antikoncepci během léčby nirogacestatem a ještě 1 týden po podání poslední dávky nirogacestatu (viz bod 4.6). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu (viz body 2 a 6.1). Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje oranžovou žluť SY (E 110) (viz body 2 a 6.1), která může způsobit alergické reakce. Jedna potahovaná tableta obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg), to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“ (viz bod 6.1). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Nirogacestat je primárně metabolizován enzymem CYP3A4 a je substrátem P-glykoproteinu (P-gp). Látky, které mohou zvyšovat sérové koncentrace nirogacestatu Účinek středně silných a silných inhibitorů CYP3A4 V klinické studii společné podávání itrakonazolu (silného inhibitoru CYP3A4 a inhibitoru P-gp) zvýšilo Cmax nirogacestatu 2,5x a AUC 8,2x. Očekává se, že společné podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 povede také ke klinicky významnému zvýšení expozice. Je třeba se vyhnout současnému užívání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, perorální ketokonazol, itrakonazol) a středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin a flukonazol). Je třeba zvážit alternativní souběžně podávané léčivé přípravky s žádným nebo s minimálním inhibičním účinkem na CYP3A4. Pokud nejsou dostupné terapeutické alternativy, podávání přípravku Ogsiveo má být okamžitě přerušeno po dobu, kdy je podáván silný nebo středně silný inhibitor CYP3A4.

6. Pacienti se mají vyhnout konzumaci grapefruitu a grapefruitové šťávy během léčby přípravkem

Ogsiveo, protože obsahují inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2). Látky, které mohou snižovat sérové koncentrace nirogacestatu Účinek silných a středně silných induktorů CYP3A4 Účinky induktorů CYP3A4 na expozici nirogacestatu nebyly v klinické studii hodnoceny. Očekává se, že středně silné a silné induktory povedou ke klinicky významnému snížení expozice nirogacestatu, což může vést ke snížení účinnosti. Je třeba se vyhnout současné léčbě silnými induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenytoin, rifampicin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) a středně silnými induktory CYP3A (např. efavirenz a etravirin). U pacientů, u kterých je indikováno podávání induktorů CYP3A4, mají být zvoleny alternativní látky s nižším indukčním potenciálem. Účinek látek snižujících kyselost Nirogacestat má rozpustnost závislou na pH, přičemž při pH vyšším než 6,0 dochází k výraznému snížení jeho rozpustnosti. Účinky látek snižujících kyselost (tj. antagonisté H2-receptorů, inhibitory protonové pumpy a antacida) na expozici nirogacestatu nebyly hodnoceny v klinické studii, avšak souběžné podávání těchto přípravků může snížit biologickou dostupnost nirogacestatu. Souběžné užívání přípravku Ogsiveo s inhibitory protonové pumpy a blokátory H2-receptorů se nedoporučuje. Pokud však nelze souběžnému použití s látkami snižujícími kyselost zabránit, může být přípravek Ogsiveo podáván s časovým odstupem, a to buď 2 hodiny před užitím antacida, nebo 2 hodiny po něm. Účinky nirogacestatu na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Substráty CYP Studie lékových interakcí u zdravých dobrovolníků, která hodnotila účinek opakovaného podávání nirogacestatu v dávce 95 mg jednou denně na expozici midazolamu (citlivý substrát CYP3A4), vedla k 1,3násobnému zvýšení Cmax midazolamu a 1,6násobnému zvýšení AUC midazolamu. Účinek klinické dávky nirogacestatu (150 mg dvakrát denně) na expozici midazolamu nebyl studován a může se lišit. Přípravek Ogsiveo nemá být podáván současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem (např. cyklosporin, takrolimus, digitoxin, warfarin, karbamazepin). Protože nebyla provedena žádná studie hodnotící účinek nirogacestatu na expozici systémově působících kontracepčních steroidů, není známo, zda nirogacestat snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.6). In vitro studie ukázaly, že nirogacestat může indukovat CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6, a proto existuje riziko, že nirogacestat může způsobit snížení expozice substrátů těchto enzymů. Při současném podávání substrátů CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2B6 s přípravkem Ogsiveo má být posouzena možná snížená účinnost substrátu a může být nutná úprava jeho dávky za účelem udržení optimálních plazmatických koncentrací. Systémy transportérů léčiv Studie lékových interakcí po podání jediné dávky prokázala, že nirogacestat nemá vliv na expozici dabigatranu, substrátu P-gp, což podporuje závěr, že nirogacestat klinicky významně neinhibuje P-gp. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku a mužům s partnerkami ve fertilním věku je třeba doporučit, aby se během léčby přípravkem Ogsiveo vyhýbali početí (viz bod 4.4).

7. Ženy ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední

dávky používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.4). Není známo, zda nirogacestat snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Pacientkám musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě po dobu 1 týdne po podání poslední dávky přípravku Ogsiveo používaly alespoň jednu vysoce účinnou metodu antikoncepce (například nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňující se formy antikoncepce, včetně bariérové metody. Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby ihned informovaly svého lékaře o známém nebo suspektním těhotenství, a v případě potvrzeného těhotenství musí léčbu přípravkem Ogsiveo ukončit. Ženy ve fertilním věku nesmí během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední dávky darovat vajíčka (oocyty). Pacienti s partnerkami ve fertilním věku musí během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě po dobu 1 týdne po podání poslední dávky přípravku Ogsiveo používat vysoce účinné metody antikoncepce (viz bod 4.4). Muži nesmí během léčby přípravkem Ogsiveo a ještě 1 týden po podání poslední dávky darovat spermie. Těhotenství Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku může přípravek Ogsiveo při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Přípravek Ogsiveo je kontraindikován u těhotných žen (viz body 4.3 a 5.3). Ženy ve fertilním věku musí před zahájením léčby přípravkem Ogsiveo podstoupit těhotenský test s negativním výsledkem. U žen ve fertilním věku s výskytem amenorey je třeba během léčby přípravkem Ogsiveo zvážit provádění těhotenských testů. Pacientky musí být poučeny o možném riziku pro plod. Pokud pacientka otěhotní během užívání přípravku Ogsiveo, musí být léčba přerušena. Ve studii DeFi byl hlášen spontánní potrat u ženy, která otěhotněla během léčby nirogacestatem. Kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti nirogacestatu nebo jeho metabolitů v lidském nebo zvířecím mateřském mléce, ani o jeho účincích na kojené dítě nebo na tvorbu mléka. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků u kojeného dítěte nesmí ženy během léčby přípravkem Ogsiveo a po dobu 1 týdne po podání poslední dávky kojit (viz bod 4.3). Fertilita Studie fertility nebyly u lidí provedeny. Účinek přípravku Ogsiveo na fertilitu člověka není znám. Na základě výsledků studií na zvířatech může být fertilita u mužů i žen narušena (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ogsiveo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k tomu, že se u pacientů léčených nirogacestatem může objevit únava a závratě (viz bod 4.8), mají pacienti, kteří tyto nežádoucí účinky zaznamenají, dbát opatrnosti při řízení nebo obsluze strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastější nežádoucí účinky jsou: průjem (85 %), vyrážka (65 %), toxické poškození ovaria u žen ve fertilním věku (60 %), nauzea (59 %), únava (50 %), hypofosfatemie (50 %), bolest hlavy (40 %) a stomatitida (40 %). Nejčastěji hlášený závažný nežádoucí účinek bylo toxické poškození ovaria (předčasná menopauza, 3 %). Nejčastější závažné nežádoucí účinky byly průjem (16 %) a hypofosfatemie (13 %).

8. Trvalé přerušení léčby nirogacestatem z důvodu nežádoucího účinku nastalo u 19 % pacientů.

Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby byly průjem (5 %), toxický účinek na vaječníky (5 %) a zvýšení ALT (3 %). Frekvence přerušení dávky nirogacestatu z důvodu nežádoucích účinků byla 59 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení dávky byly průjem (11 %), makulopapulózní vyrážka (10 %), hypofosfatemie (6 %) a nauzea (5 %). Frekvence snížení dávky nirogacestatu z důvodu nežádoucích účinků byla 44 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke snížení dávky byly průjem (9 %), makulopapulózní vyrážka (6 %), stomatitida (3 %) a hypofosfatemie (3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Pokud není uvedeno jinak, frekvence nežádoucích účinků jsou založeny na frekvencích všech příčin identifikovaných u 88 pacientů v klinických studiích vystavených nirogacestatu v dávce 150 mg dvakrát denně během mediánu 21,5 měsíce. Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle frekvence podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Tabulka 2: Hlášené nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek databáze MedDRA Gastrointestinální poruchy Průjem Nauzea Stomatitidaa Sucho v ústech Poruchy kůže a podkožní Vyrážkab tkáně Alopecie Folikulitida Hidradenitida Suchá kůže Pruritus Novotvary benigní, maligní a Basaliom blíže neurčené Spinaliomc Poruchy metabolismu a výživy Hypofosfatemie Hypokalemie Poruchy nervového systému Bolest hlavy Závrať Vyšetření Proteinurie Glykosurie Poruchy krve a lymfatického Eozinofilie systému Poruchy ledvin a močových Renální tubulární porucha cest Poranění, otravy a Fraktura kostid procedurální komplikace Poruchy jater a žlučových cest Zvýšení ALT Zvýšení AST Poruchy reprodukčního Toxické poškození ovariae systému a prsu

9. Všechny stupně

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Stupně 3-4

Časté

Časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Časté Časté

Velmi časté Časté Časté -Časté -Časté Časté ----Velmi časté Časté

Třída orgánových systémů databáze MedDRA Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy oka Poruchy imunitního systému

Nežádoucí účinek Kašel Infekce horních dýchacích cestf Dušnost Epistaxe Únava Onemocnění podobné chřipce Fotopsie Sklivcové zákalky Suché oko Hypersenzitivita*

Všechny stupně Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Není známo

Stupně 3-4 ----Časté

Stomatitida zahrnuje stomatitidu, ulceraci úst, bolest v ústech a orofaryngeální bolest. b Vyrážka zahrnuje vyrážku makulopapulózní, aknéformní dermatitidu, vyrážku, erytematózní vyrážku, svědivou vyrážku a papulózní vyrážku. c Skvamózní karcinom zahrnuje skvamózní karcinom kůže a skvamózní karcinom. d Fraktura kosti zahrnuje zlomeninu, zlomeninu nohy, zlomeninu ruky, zlomeninu radia, zlomeninu celkového proximálního femuru a zlomeninu žebra. e Toxické poškození ovaria zahrnuje selhání vaječníků, předčasnou menopauzu, amenoreu, oligomenoreu, nepravidelnou menstruaci, dysmenoreu, silné menstruační krvácení, vulvovaginální suchost, návaly horka, snížený antimülleriánský hormon (AMH) a zvýšený folikuly stimulující hormon (FSH). f Infekce horních cest dýchacích (URTI) zahrnuje URTI, virovou URTI, akutní sinusitidu a sinusitidu. -- Znamená, že nebyly hlášeny žádné případy. * Z případů po uvedení přípravku na trh. a

Popis vybraných nežádoucích účinků Níže uvedené údaje odrážejí výsledky randomizované, dvojitě zaslepené fáze 3 studie DeFi u pacientů s desmoidními nádory, kteří byli léčeni nirogacestatem v dávce 150 mg dvakrát denně (n=69) nebo placebem (n=72). Průjem Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byl průjem hlášen u 84 % pacientů, kteří dostávali nirogacestat, ve srovnání s 35 % pacientů užívajících placebo. Příhody stupně 3 nastaly u 16 % a 1 % pacientů, v uvedeném pořadí (viz bod 4.4). Průjem stupně ≤ 2 ustoupil u 74 % pacientů, kteří pokračovali v léčbě nirogacestatem. Medián doby do prvního výskytu průjmu u pacientů užívajících nirogacestat byl 9 dní (rozmezí 2 až 434 dní). Průjem vedl k redukci dávky u 10 % pacientů a k ukončení léčby u 7 % pacientů užívajících nirogacestat. Poruchy kůže a podkožní tkáně Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byly dermatologické reakce hlášeny ve vyšší incidenci u pacientů užívajících nirogacestat než u těch, kteří užívali placebo. Zahrnovaly makulopapulózní vyrážku (32 % vs 6 %), hidradenitidu (9 % vs 0) a folikulitidu (13 % vs 0) (viz bod 4.4). Medián doby do výskytu vyrážky byl 22 dní (rozmezí 2 až 603 dní). Kožní a podkožní poruchy vedly k redukci dávky u 9 % pacientů užívajících nirogacestat, včetně makulopapulózní vyrážky u 4 % a hidradenitidy u 3 %. Makulopapulózní vyrážka vedla k ukončení léčby u 1 %. Toxické poškození ovaria Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi hlásilo 75 % žen ve fertilním věku užívajících nirogacestat toxické poškození ovaria (definované jako selhání vaječníků, předčasnou menopauzu, amenoreu, oligomenoreu a menopauzu) ve srovnání s žádnými pacientkami užívajícími placebo. Byly hlášeny tři závažné nežádoucí účinky toxického poškození ovaria, všechny předčasná menopauza, což představovalo 11 % všech účastnic, které hlásily ovariální toxicitu. Medián doby do prvního výskytu toxického poškození ovaria byl 8,9 týdne (rozsah 1 den až 54 týdnů) a celkový medián trvání byl 18,9 týdne (rozsah 11 dní až 215 týdnů). Bylo hlášeno, že toxické poškození ovaria se u 79 % žen ve fertilním věku během léčby zlepšilo. Sledování je k dispozici pro všechny kromě dvou pacientek z 27. Po ukončení léčby byla ovariální toxicita hlášena jako vymizelá u všech žen ve fertilním věku, pro které jsou k dispozici údaje. Medián doby do vymizení po ukončení nirogacestatu byl 10,9 týdne

10. (rozsah 4 až 18 týdnů). Účinky nirogacestatu na fertilitu nejsou známy (viz bod 4.4). Byla

identifikována souvislost mezi expozicí nirogacestatu a hladinami sérového folikulostimulačního hormonu (FSH), přičemž hladiny FSH vzrůstaly lineárně se zvyšujícími se koncentracemi nirogacestatu v séru. Poruchy elektrolytů V průběhu dvojitě zaslepené fáze studie DeFi byly u pacientů užívajících nirogacestat hlášeny abnormální hodnoty elektrolytů, včetně hypofosfatemie (43 %) a hypokalemie (12 %), ve srovnání s 7 % a 1 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do prvního výskytu hypofosfatemie a hypokalemie byl 15 dní (rozsah 1 až 833 dní) a 15 dní (rozsah 1 až 57 dní), v uvedeném pořadí. Hypofosfatemie a hypokalemie stupně 3 se vyskytly u 3 % pacientů užívajících nirogacestat ve srovnání s žádnými pacienty užívajícími placebo (viz bod 4.4). Hypofosfatemie a hypokalemie vedly k redukci dávky u 4 % a 1 % pacientů užívajících nirogacestat. Hypofosfatemie vedla k ukončení léčby u 1 % pacientů užívajících nirogacestat. Poruchy jater Zvýšení ALT a AST bylo hlášeno u 19 % a 17 % pacientů užívajících nirogacestat ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, ve srovnání s 8 % a 11 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do prvního výskytu zvýšení ALT a AST byl 22 dní (ALT rozsah 8 až 924 dní; AST rozsah 1 až 1023 dní). Zvýšení ALT a AST stupně 3 (> 5 x ULN) se vyskytlo u 3 % pacientů léčených nirogacestatem ve srovnání s 1 % v placebovém ramenu (viz bod 4.4). Zvýšení ALT a AST vedlo k redukci dávky u 1 % pacientů užívajících nirogacestat. Zvýšení ALT a AST vedlo k ukončení léčby u 4 % a 3 % pacientů užívajících nirogacestat. Nemelanomové kožní nádory Nemelanomové kožní nádory byly hlášeny častěji u pacientů užívajících nirogacestat než u těch, kteří užívali placebo ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, včetně spinocelulárního karcinomu (3 % vs 0) a bazocelulárního karcinomu (1 % vs 0), přičemž jeden pacient hlásil oba typy nemelanomových kožních nádorů (viz bod 4.4). Další dva případy nemelanomového kožního nádoru byly hlášeny mimo dvojitě zaslepené fáze studie DeFi. Poruchy proximálních renálních tubulů Glykosurie a proteinurie byly pozorovány u 52 % a 46 % pacientů užívajících nirogacestat ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi, ve srovnání s 1 % a 39 % u pacientů užívajících placebo. Medián doby do výskytu glykosurie a proteinurie byl 85 dní (rozsah 55 až 600 dní) a 72 dní (rozsah 38 až 937 dní), v uvedeném pořadí. Jeden pacient ve studii DeFi hlásil renální tubulární poruchu se zvýšeným vylučováním kyseliny močové, glukózy a fosfátu močí, avšak bez nadměrného vylučování proteinů s nízkou molekulovou hmotností (beta2-mikroglobulin) nebo změny renálních funkcí. Příhoda byla zvládnuta snížením dávky. Fraktura kosti Ve dvojitě zaslepené fázi studie DeFi byly hlášeny fraktury kostí u 6 % pacientů užívajících nirogacestat ve srovnání s žádnými pacienty užívajícími placebo. Všechny hlášené fraktury kostí byly nezávažné a měly stupeň 1 nebo 2. Medián doby do prvního výskytu fraktury kosti u pacientů užívajících nirogacestat byl 125 dní (rozsah 1 až 739 dní). Fraktur kostí nevedly k redukci dávky nebo ukončení léčby u žádného pacienta užívajícího nirogacestat. Pediatrická populace Porucha epifýzy, projevující se rozšířením epifýzní růstové ploténky, byla hlášena u 4 z 26 (15 %) pediatrických pacientů s otevřenými růstovými ploténkami, kteří byli léčeni nirogacestatem mimo studii DeFi. Mezi příhody patřily epifyzeolýza, fraktura celkového proximálního femuru, porucha epifýzy a osteonekróza. Všichni 4 pediatričtí pacienti byli ve věku mezi 11 a 12 roky. Informace o použití v pediatrické populaci viz bod 4.2.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky a symptomy Příznaky předávkování přípravkem Ogsiveo se očekávají jako rozšíření jeho farmakologických účinků a mohou zahrnovat průjem, nauzeu, zvracení, hypofosfatemii, zvýšené aminotransferázy a epistaxi. Léčba předávkování Vzhledem k vysoké úrovni vazby na proteiny se nepředpokládá, že by Ogsiveo bylo dialyzovatelné u pacientů s normálními hladinami sérových proteinů. V případě předávkování musí být léčba přípravkem Ogsiveo přerušena a mají být zahájena obecná podpůrná opatření. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika; ATC kód: L01XX81 Mechanismus účinku Nirogacestat je reverzibilní a nekompetitivní inhibitor gama-sekretázy, který blokuje proteolytickou aktivaci receptoru Notch. Srdeční elektrofyziologie Účinky koncentrace nirogacestatu na prodloužení intervalu QTc byly předpovězeny pomocí modelové analýzy. 90% intervaly spolehlivosti pro předpokládanou průměrnou změnu QTcF byly pod hranicí 10 ms při očekávané Cmax u supraterapeutických dávek. Proto není s terapeutickým dávkováním přípravku Ogsiveo spojeno klinicky významné prodloužení intervalu QTcF. Klinická účinnost a bezpečnost Studie DeFi byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze 3 u dospělých pacientů s progredujícími desmoidními nádory. Byli zařazeni pacienti s histologicky potvrzenými desmoidními nádory, které progredovaly o ≥ 20 % podle RECIST v1.1 během 12 měsíců před zařazením a u nichž pokračující progrese nemoci nepředstavovala okamžité významné riziko. Randomizace byla stratifikována podle lokalizace cílového nádoru (intraabdominální nebo extraabdominální). Pacienti s vícečetnými cílovými nádory v obou lokalizacích byli klasifikováni jako intraabdominální. Pacienti dostávali 150 mg nirogacestatu nebo placebo perorálně dvakrát denně v 28denních cyklech až do progrese onemocnění, úmrtí nebo nepřijatelné toxicity. Primární měřenou účinností bylo přežití bez progrese (PFS). Progrese byla určena radiograficky podle RECIST v1.1 prostřednictvím zaslepeného nezávislého centrálního hodnocení zobrazovacích metod, nebo klinickým hodnocením zkoušejícího potvrzeným centrálním nezávislým posudkem, případně úmrtím z jakékoli příčiny. Dalšími měřenými parametry účinnosti byly objektivní míra odpovědi (ORR), změna oproti výchozímu stavu v intenzitě bolesti v cyklu 10, změna závažnosti příznaků specifických pro desmoidní nádory v cyklu 10 oproti výchozímu stavu, změna ve funkčním zapojení a fyzické funkci v cyklu 10 oproti výchozímu stavu a změna celkové 12

kvality života v cyklu 10 oproti výchozímu stavu. Bolest byla měřena 7denním průměrem položky č. 3 (tj. nejhorší bolest) z dotazníku Brief Pain Inventory (BPI) Short Form. Závažnost příznaků specifických pro desmoidní nádory a fyzická funkce byly hodnoceny pomocí škály GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS). Celkem bylo randomizováno 142 pacientů: 70 do skupiny s nirogacestatem a 72 do skupiny s placebem. Medián věku byl 34 let (rozmezí: 18 až 76 let); 4 % pacientů bylo ve věku 65 let nebo více; 65 % tvořily ženy; 83 % byli běloši, 6 % černoši, 3 % Asijci a 8 % jiní; 73 % mělo výkonový stav podle ECOG PS 0, 27 % ECOG PS 1 a méně než 1 % ECOG PS 2. Dvacet tři procent pacientů mělo intraabdominální nebo kombinované nádory, 77 % mělo pouze extraabdominální nádory. Čtyřicet jedna procent pacientů mělo multifokální onemocnění a 59 % mělo jediné ložisko. U 105 pacientů se známým somatickým mutačním stavem mělo 81 % mutaci CTNNB1 a 21 % mutaci APC. Sedmnáct procent mělo rodinnou anamnézu familiární adenomatózní polypózy (FAP). Dvacet tři procent pacientů nepodstoupilo žádnou předchozí léčbu a 44 % mělo za sebou ≥ 3 linie předchozí terapie. Předchozí léčba zahrnovala systémovou léčbu (61 %), chirurgii (53 %) a radioterapii (23 %). Třicet šest procent pacientů bylo dříve léčeno chemoterapií a 33 % inhibitorem tyrosinkinázy. Padesát procent mělo při vstupu do studie skóre ≥ 2 v položce 3 (nejhorší bolest) v dotazníku BPI‑SF. Výsledky účinnosti u ITT populace, která zahrnovala všechny randomizované pacienty, jsou uvedeny níže. Zlepšení v PFS a ORR bylo ve prospěch nirogacestatu bez ohledu na výchozí charakteristiky, včetně lokalizace nádoru a typu předchozí léčby. Tabulka 3: Výsledky účinnosti u pacientů s desmoidními nádory progredujícími podle kritérií RECIST 1.1 Nirogacestat Placebo n = 70 n = 72 Přežití bez progrese (PFS) Počet (%) pacientů s příhodou 12 (17) 37 (51) Radiografická progrese a 11 (16) 30 (42) a Klinická progrese 1 (1) 6 (8) Úmrtí 0 1 (1) Medián (měsíce) (95 % CI) b NR (NR, NR) 15,1 (8,4; NR) Poměr rizik (95 % CI) 0,29 (0,15; 0,55) p-hodnota c < 0,001 Míra objektivní odpovědi (ORR) a ORR, n (%) 29 (41) 6 (8) d 95% CI (29,8; 53,8) (3,1; 17,3) CR 5 (7) 0 PR 24 (34) 6 (8) p-hodnota e < 0,001 Zkratky: CI: interval spolehlivosti; CR: kompletní odpověď; ORR: míra objektivní odpovědi; PR: parciální odpověď; NR: nedosaženo a Hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním přezkumem. b Získáno pomocí metodologie Kaplana-Meiera. c p-hodnota z jednostranného stratifikovaného log-rank testu. d Získáno pomocí exaktní metody založené na binomickém rozdělení. e p-hodnota z dvoustranného Cochran-Mantel-Haenszelova testu.

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese (PFS)

Poznámka: Medián a 95% intervaly spolehlivosti byly odhadnuty metodou Kaplana‑Meiera. Vzhledem k nízkému počtu příhod v ramenu s nirogacestatem nebylo možné odhadnout medián času do progrese pomocí Kaplanova‑Meierova odhadu.

Výsledky uváděné pacienty Výsledky PFS byly podpořeny změnou od výchozí hodnoty v nejhorší bolesti uváděné pacienty, která upřednostňovala rameno s nirogacestatem v cyklu 10 (‑1,6 vs ‑0,2; LS průměrný rozdíl: ‑1,3; 95% interval spolehlivosti: ‑2,1 až ‑0,6; p < 0,001). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ogsiveo u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě sarkomů měkkých tkání (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maximálních plazmatických koncentrací nirogacestatu je dosaženo přibližně 1,5 hodiny po perorálním podání. Absolutní biologická dostupnost nirogacestatu po perorálním podání je přibližně 19,2 % (rozmezí: 16,2 %–24,3 %). Distribuce Poměr krev/plazma u nirogacestatu se u člověka odhaduje na přibližně 0,5. Vazba na sérové proteiny je in vitro přibližně 99,6 %. Nirogacestat má vysokou vazbu na lidský sérový albumin i α‑1 kyselý glykoprotein, přičemž větší afinitu vykazuje k α‑1 kyselému glykoproteinu. Na základě populační farmakokinetické analýzy byl u pacientů s desmoidním nádorem odhadnut zdánlivý objem distribuce po perorálním podání na 1430 litrů. Biotransformace Nirogacestat je rozsáhle metabolizován, převážně prostřednictvím CYP3A4. Vzhledem k omezením při detekci neradioaktivně značených metabolitů nejsou v současnosti k dispozici úplné informace o hlavních nebo aktivních metabolitech in vivo. V oběhu a exkretech bylo zjištěno množství minoritních metabolitů.

Eliminace Po jednorázové perorální dávce radioaktivně značeného nirogacestatu u zdravých subjektů bylo přibližně 65 % dávky vyloučeno do 13 dnů po podání; 38 % bylo vyloučeno stolicí, 17 % močí a 10 % značené látky bylo nalezeno ve vydechovaném vzduchu. Nezměněný nirogacestat tvořil méně než 0,01 % v moči a méně než 0,5 % ve stolici z podané dávky. Populační farmakokinetická analýza u pacientů s desmoidním nádorem odhaduje zdánlivý terminální eliminační poločas na přibližně 23 hodin. Zdánlivá perorální systémová clearance je přibližně 45 l/hod. Linearita/nelinearita Expozice nirogacestatu roste s jednotlivými i opakovanými dávkami, a to proporcionálně v rozsahu dávek 50–150 mg. Rovnovážného stavu je dosaženo přibližně za 7 dní po opakovaném podání. Populační farmakokinetická analýza odhaduje poměr akumulace přibližně 1,5 u pacientů s desmoidním nádorem. Zvláštní populace Porucha funkce jater Farmakokinetika nirogacestatu byla hodnocena u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater podle klasifikace Childa a Pugha. Celková expozice nirogacestatu (AUC) nebyla středně těžkou poruchou funkce jater ovlivněna, avšak maximální plazmatická koncentrace (Cmax) byla snížena o 28 % v důsledku vyššího distribučního objemu a delšího poločasu eliminace. Porucha funkce ledvin Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku nirogacestatu nebyl hodnocen v samostatné klinické studii. V populačním farmakokinetickém (PopPK) modelu nebyl pozorován žádný klinicky významný vztah mezi funkcemi ledvin a farmakokinetikou nirogacestatu. Ze 335 subjektů zařazených do analýzy PopPK měly dva subjekty lehkou nebo středně těžkou poruchu funkce ledvin. Subjekty s těžkou poruchou funkce ledvin nebyly do PopPK analýzy zařazeny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V opakovaných studiích toxicity u potkanů a psů byly většiny toxických účinků spojeny s inhibicí gama-sekretázy. Mezi pozorované účinky patřila atrofie vaječníků, změny v estrálním cyklu, snížená celularita lymfatické tkáně spojené se střevem a snížená celularita mezenterických lymfatických uzlin. Ve studii na potkanech bylo pozorováno zesílení růstových plotének. Ve všech dávkách testovaných u potkanů se rovněž objevila chronická progredující nefropatie, plicní fosfolipidóza a nekróza slinných žláz v závislosti na dávce. Ve studii na psech byly účinky související s léčbou pozorovány ve střevech, slezině, žlučníku, játrech, ledvinách, varlatech a vaječnících. Nálezy ve střevech a játrech byly spojeny s generalizovaným zánětem a odpovídajícími změnami v klinické patologii u většiny psů. Ve tříměsíčních studiích perorální toxicity u potkanů a psů nebyla identifikována žádná dávka bez pozorovaných nežádoucích účinků (NOAEL). Nejnižší testovaná dávka ve studii na potkanech byla 5 mg/kg/den (ekvivalentní dávka pro člověka 50 mg/den) a u psů 2 mg/kg/den (ekvivalentní dávka pro člověka 70 mg/den). Systémová expozice byla také nižší než expozice u člověka po podání 150 mg nirogacestatu dvakrát denně. Kancerogenita Signální dráha Notch vykazuje jak onkogenní, tak nádor supresorovou funkci. Kancerogenní potenciál nirogacestatu byl hodnocen ve studii na transgenních myších rasH2 trvající 6 měsíců. Při dávkách do 100 mg/kg/den byla pozorována zvýšená incidence hemangiosarkomu. Při dávce 100 mg/kg/den byla systémová expozice (AUC) nižší (0,2násobek) než u člověka po podání nirogacestatu v dávce 150 mg dvakrát denně. Kancerogenní potenciál u potkanů hodnocen nebyl. 15

Reprodukční a vývojová toxicita Nirogacestat snižoval ukazatele fertility u samců i samic potkanů, což korelovalo s atrofií vaječníků, sníženou hmotností varlat, sníženou motilitou spermií a změnami v morfologii spermií. Navíc byly ve studiích fertility pozorovány časné ztráty embryí. V předběžné studii vývoje embrya a plodu nirogacestat způsobil významné a na dávce závislé ztráty embryí, časné resorpce a snížení hmotnosti plodů u přeživších embryí. Tyto účinky se objevily při dávce 20 mg/kg/den, což odpovídá systémové expozici přibližně 0,45násobku expozice u člověka po podání nirogacestatu v dávce 150 mg dvakrát denně (viz bod 4.4). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety: Roubovaný kopolymer makrogolu a polyvinylalkoholu (E 1209) Mastek (E 553b) Oxid titaničitý (E 171) Glycerol-monooktanodekanoát typ 1 (E 471) Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol (E 1203) Hlinitý lak oranžové žluti (E 110) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ogsiveo 50 mg potahované tablety HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem a indukčním těsněním, obsahující 120 nebo 180 tablet. Ogsiveo 100 mg potahované tablety Ogsiveo 150 mg potahované tablety Průhledné PVC/PVDC blistry s hliníkovou fólii obsahující 14 tablet. Balení obsahuje 56 tablet ve 4 blistrech. 16

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1932/001 EU/1/25/1932/002 EU/1/25/1932/003 EU/1/25/1932/004 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. srpna 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.