Ogivri 150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgG1 monoklonální protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizovanou IgG1 monoklonální protilátku, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Rekonstituovaný roztok přípravku Ogivri obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml. Pomocné látky se známým účinkem Jedna injekční lahvička 150 mg obsahuje 115,2 mg sorbitolu (E420). Jedna injekční lahvička 420 mg obsahuje 322,6 mg sorbitolu (E420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Přípravek Ogivri je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu:

v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli pro své metastazující nádorové onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musela zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. U pacientů s pozitivním testem na hormonální receptory muselo rovněž dojít k selhání předchozí hormonální léčby, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.

v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná. 2

v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.

v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu Přípravek Ogivri je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu:

po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantní nebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) (viz bod 5.1).

po adjuvantní chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.

v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahující docetaxel a karboplatinu.

v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapií s následným podáním přípravku Ogivri v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo u nádorů > 2 cm v průměru (viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Ogivri má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď nadměrnou expresi HER2 nebo vykazují amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou (viz body 4.4 a bod 5.1). Metastazující karcinom žaludku Přípravek Ogivri v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kteří dosud nebyli léčeni pro metastazující onemocnění. Ogivri má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nádorovým onemocněním žaludku, jejichž nádory mají nadměrnou expresi HER2 definovanou jako IHC 2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC 3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a ověřené analyzační metody (viz body 4.4 a bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 (viz body 4.4 a bod 5.1). Léčba trastuzumabem má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), přípravek má podávat pouze zdravotnický pracovník. Přípravek Ogivri pro intravenózní podání není určený k subkutánnímu podání a má být podáván pouze intravenózní infuzí. Je-li nutná alternativní cesta podání, je třeba použít jiné přípravky obsahující trastuzumab, které takový způsob umožňují. Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný přípravek je Ogivri (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující trastuzumab ( např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtecan).

Dávkování Metastazující karcinom prsu Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. Týdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka trastuzumabu je 2 mg/kg tělesné hmotnosti 1x za týden, zahajuje se jeden týden po podání nasycovací dávky. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V pivotních studiích (H0648g, M77001) byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce trastuzumabu (informace o dávkování – viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po následných dávkách trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy V pivotní studii (BO16216) byly trastuzumab a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se vzájemného načasování podání trastuzumabu a anastrozolu (dávkování viz SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy). Časný karcinom prsu Třítýdenní a týdenní režim V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka trastuzumabu 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka trastuzumabu je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. V týdenním režimu (úvodní nasycovací dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden) souběžně s paklitaxelem po chemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem. Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1. Metastazující karcinom žaludku Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání nasycovací dávky. Karcinom prsu a karcinom žaludku Délka léčby Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím karcinomem žaludku mají být léčeni trastuzumabem do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni trastuzumabem po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve; u časného karcinomu prsu není doporučeno prodlužování léčby po dobu delší než 1 rok (viz bod 5.1). Snížení dávky V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky trastuzumabu. Léčba může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku.

Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby trastuzumabem, pokud u konkrétního pacienta přínosy nepřevyšují rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Vynechání dávek Jestliže pacient vynechal dávku přípravku trastuzumabu a od vynechané dávky uplyne jeden týden nebo méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka (2 mg/kg v týdenním režimu; 6 mg/kg v třítýdenním režimu). Nevyčkávejte do dalšího plánovaného cyklu. Následné udržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Pokud pacient vynechal dávku trastuzumabu a od vynechané dávky uplyne více než jeden týden, má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka (4 mg/kg v týdenním režimu; 8 mg/kg v třítýdenním režimu) trvající přibližně 90 minut. Následné udržovací dávky trastuzumabu (2 mg/kg v týdenním režimu; 6 mg/kg v třítýdenním režimu) mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Zvláštní populace Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Farmakokinetické populační analýzy neprokázaly vliv věku a poruchy funkce ledvin na distribuci a vylučování trastuzumabu. Pediatrická populace Použití trastuzumabu u pediatrické populace není relevantní.. Způsob podání Nasycovací dávka trastuzumabu se má podávat formou intravenózní infuze trvající 90 minut. Nepodávejte jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze trastuzumabu má být podávána zdravotníky, kteří dokáží řešit případnou anafylaxi, a má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, třesavky nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz body 4.4 a bod 4.8). Přerušení nebo zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových symptomů. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající 30 minut. Návod k rekonstituci léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká klidová dyspnoe v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dyspnoe vyžadující léčbu kyslíkem.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány.

5. Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace

testovacích postupů (viz bod 5.1). V současné době nejsou k dispozici žádné údaje z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl pacientům trastuzumab podáván již v rámci adjuvantní léčby. Kardiální dysfunkce Obecné faktory Pacienti léčení trastuzumabem mají zvýšené riziko rozvoje městnavého srdečního selhání (CHF) (II. – IV. stupně podle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii obsahující antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o příhody středního až těžkého stupně, které v některých případech vedly až k úmrtí pacienta (viz bod 4.8). Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenzí, dokumentovaným onemocněním věnčitých tepen, městnavým srdečním selhání, ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 55 %, vyšším věkem. U pacientů, u kterých je léčba trastuzumabem plánována, především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), má být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo MUGA záznam (multigated acquisition) nebo magnetickou rezonanci. Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. Před zahájením léčby trastuzumabem je třeba pečlivě zhodnotit poměr přínosů a rizik léčby. Podle populační farmakokinetické analýzy všech dostupných údajů může trastuzumab přetrvávat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Ogivri (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostávají antracykliny po ukončení léčby trastuzumabem, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to možné, má se lékař vyvarovat léčby s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby trastuzumabem. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta. U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy, má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby monitorovány kardiální funkce (např. každých 12 týdnů). Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde k rozvoji kardiální dysfunkce. U pacientů, u kterých dojde k rozvoji asymptomatické kardiální dysfunkce, může být přínosné častější monitorování (např. každých 6– 8 týdnů). Pokud má pacient trvalý pokles funkce levé komory, avšak je stále bez příznaků, má lékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný přínos trastuzumabu. Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání trastuzumabu u pacientů s kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento LVEF poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A ZÁROVEŇ pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde k rozvoji městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby trastuzumabem, pokud u konkrétního pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Pokud během léčby trastuzumabem dojde k rozvoji symptomatického kardiálního selhání, má být léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických studiích, u kterých došlo k rozvoji městnavého srdečního selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnavého srdečního selhání inhibitorem angiotensin-konvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotensinu (ARB) a beta6

blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického přínosu při léčbě trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod. Metastazující karcinom prsu Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány trastuzumab a antracykliny. Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeny antracykliny, mají při léčbě trastuzumabem rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném podávání trastuzumabu antracyklinů. Časný karcinom prsu U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od posledního podání trastuzumabu. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání trastuzumabu nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím městnavým srdečním selháním (II.–IV. stupně podle klasifikace NYHA), LVEF < 55 %, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí (při hypertenzi kontrolované standardní léčbou je léčba možná) nebo s perikardiálním výpotkem ovlivňujícím hemodynamiku, byli vyloučeni z pivotních studií trastuzumabu v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena. Adjuvantní léčba Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány trastuzumab a antracykliny. U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována zvýšená incidence symptomatických a asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém režimu s antracyklinem ve srovnání s režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byly k dispozici údaje při mediánu doby sledování 5,5 roku (BCIRG 006), byl pozorován kontinuální vzestup kumulativní četnosti symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až na 2,37 % u pacientů, kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech (antracyklin + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab). Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou vstupní hodnotu LVEF (< 55 %) před zahájením nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10–15 bodů a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie bylo riziko kardiální dysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 25 kg/m². Neoadjuvantní a adjuvantní léčba U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být trastuzumab podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/m² nebo epirubicinu 360 mg/m². 7

Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a trastuzumabem v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na individuálních faktorech. Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné době omezena na studii MO16432. V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg/m²). Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %. U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené. Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí trastuzumabu, které zahrnovaly dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii, sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém (viz bod 4.8). Ke snížení rizika vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a monitorovat pacienta, dokud příznaky neodezní (viz bod 4.2). Tyto příznaky mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto příznaků, a proto tito pacienti následně dostali další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko fatální reakce spojené s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni (viz bod 4.3). Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu příznaků spojených s infuzí a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při výskytu těchto příznaků kontaktovali svého lékaře. Plicní příhody V období po uvedení trastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu intersticiálního plicního onemocnění, včetně plicních infiltrátů, akutního syndromu respirační tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respirační insuficience. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo souběžná léčba jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s infuzí nebo k jejich nástupu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti trastuzumabem léčeni (viz bod 4.3). Je nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany.

Pomocné látky Obsah sorbitolu Jedna injekční lahvička přípravku Ogivri 150 mg obsahuje 115,2 mg sorbitolu. Jedna injekční lahvička přípravku Ogivri 420 mg obsahuje 322,6 mg sorbitolu. Pacientům s hereditální intolerancí fruktózy (HFI) nesmí být tento léčivý přípravek podán, pokud to není nezbytně nutné. U každého pacienta musí být před podáním tohoto léčivého přípravku zjištěna podrobná anamnéza se zaměřením na symptomy HIF. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné interakce mezi trastuzumabem a souběžně podávanými přípravky. Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavních metabolitů 6­α hydroxyl-paklitaxelu a doxorubicinolu) nebyly ovlivněny přítomností trastuzumabu (8 mg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně v nasycovací dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně intravenózně). Trastuzumab však může zvyšovat celkovou expozici jednoho z metabolitů doxorubicinu (7­deoxy13­dihydro-doxorubicinon). Biologická aktivita 7­deoxy-13­dihydro-doxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné. Údaje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg intravenózně a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a docetaxelem (60 mg/m² intravenózně) u japonských žen s HER2- pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým karcinomem žaludku (AGC) za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez něj. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivních metabolitů kapecitabinu (např. FU) nebyla ovlivněna souběžně podávanou cisplatinou nebo souběžně podávanou cisplatinou a trastuzumabem. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus trastuzumabem. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný vliv na farmakokinetiku karboplatiny. Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu Porovnáním simulovaných koncentrací trastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a pozorovaných koncentrací v séru japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) nebyly nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (H0648g), ve kterých byly pacientky léčeny souběžně trastuzumabem a paklitaxelem, a ze 9

dvou studií fáze II, v nichž byl trastuzumab podáván samostatně (WO16229 a MO16982) provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a průměrné koncentrace trastuzumabu v ustáleném stavu se lišily v rámci jednotlivých studií a mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem, paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl trastuzumab podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamidem nebo paklitaxelem (studie H0648g), naznačily, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby trastuzumabem a ještě 7 měsíců po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2). Těhotenství Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka 2 mg/kg trastuzumabu pro intravenózní podání u člověka, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20.–50. den gestace) a pozdního (120.–150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkce ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých případech provázené s fatální hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, mají být informovány o možném poškození plodu. Pokud je trastuzumabem léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby trastuzumabem nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce přípravku trastuzumab, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem. Kojení Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25× vyšší než týdenní udržovací dávka 2 mg/kg trastuzumabu pro intravenózní podání u lidí od 120. do 150. dne těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyly spojeny s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby a ještě 7 měsíců po poslední dávce nemají kojit. Fertilita Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ogivri má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Ogivri se může vyskytnout závrať a spavost (viz bod 4.8). Pacientům s příznaky spojenými s podáváním infuzí (viz bod 4.4) má být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu (intravenózní a subkutánní podání) patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí účinky. Tabulkový seznam nežádoucích účinků V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu pro intravenózní podání samotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování. Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v klíčových klinických studiích. Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1. Tabulka 1

Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích (n = 8368) a v rámci postmarketingového sledování

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí účinek Infekce Nazofaryngitida Neutropenická sepse Cystitida Chřipka Sinusitida Kožní infekce Rinitida Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest Faryngitida Progrese maligní neoplazie Progrese neoplazie

Frekvence Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo

Febrilní neutropenie Anémie Neutropenie Pokles počtu leukocytů/leukopenie

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Třídy orgánových systémů

Poruchy imunitního systému

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Nežádoucí účinek Trombocytopenie Hypoprotrombinemie Imunitní trombocytopenie Hypersenzitivita + Anafylaktické reakce + Anafylaktický šok Snížení/úbytek tělesné hmotnosti Anorexie Syndrom nádorového rozpadu Hyperkalemie Insomnie Úzkost Deprese 1 Třes Závrať Bolest hlavy Parestezie Dysgeuzie Periferní neuropatie Hypertonie Somnolence Konjunktivitida Zvýšené slzení Suché oči Otok papily Krvácení do sítnice Hluchota 1 Snížení krevního tlaku 1 Zvýšení krevního tlaku 1 Nepravidelný srdeční rytmus 1 Srdeční flutter Pokles ejekční frakce* + Srdeční selhání (městnavé) +1 Supraventrikulární tachyarytmie Kardiomyopatie 1 Palpitace Perikardiální výpotek Kardiogenní šok Galop (cválavý rytmus) Návaly horka +1 Hypotenze Vazodilatace + Dyspnoe Kašel 12

Frekvence Velmi časté Není známo Není známo Časté Vzácné Vzácné Velmi časté Velmi časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté Není známo Není známo Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek Epistaxe Rinorea + Pneumonie Astma Porucha plic + Pleurální výpotek +1

Gastrointestinální poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Sípání Pneumonitida + Plicní fibróza + Respirační tíseň + Respirační selhání + Plicní infiltrace + Akutní plicní edém + Syndrom akutní respirační tísně + Bronchospazmus + Hypoxie + Snížená saturace kyslíkem Laryngeální edém Ortopnoe Plicní edém Intersticiální plicní onemocnění Průjem Zvracení Nauzea 1 Zduření rtů Bolest břicha Dyspepsie Zácpa Stomatitida Hemoroidy Sucho v ústech Hepatocelulární poškození Hepatitida Citlivost jater Žloutenka Erytém Kožní vyrážka 1 Otok tváře Alopecie Porucha nehtů Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Akné Suchá kůže 13

Frekvence Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Vzácné Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek Ekchymóza Hyperhydróza Makulopapulózní vyrážka Pruritus Lámání nehtů Dermatitida Kopřivka Angioedém Poruchy svalové a kosterní Artralgie 1 soustavy a pojivové tkáně Ztuhlost svalů Myalgie Artritida Bolest zad Bolest kostí Svalové křeče Bolesti krku Bolest v končetině Poruchy ledvin a močových cest Porucha ledvin Membranózní glomerulonefritida Glomerulonefropatie Selhání ledvin Stavy spojené s těhotenstvím, Oligohydramnion šestinedělím a perinatálním Hypoplazie ledviny obdobím Hypoplazie plic Poruchy reprodukčního systému Zánět prsu/mastitida a prsu

Frekvence Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Neznámé Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté

Poranění, otravy a procedurální komplikace + 1 *

Astenie Bolest na hrudi Zimnice Únava Příznaky podobné chřipce Reakce související s infuzí Bolest Pyrexie Zánět sliznic Periferní edém Malátnost Otok Kontuze

Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím. Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí související s infuzí. Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa. Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany.

Popis vybraných nežádoucích účinků Kardiální dysfunkce Městnavé srdeční selhání (II.–IV. stupně podle klasifikace NYHA) je častým nežádoucím účinkem při léčbě trastuzumabem a v některých případech končilo fatálně (viz bod 4.4). U pacientů léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dyspnoe, ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní edém, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory (viz bod 4.4). Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického městnavého srdečního selhání) podobná u pacientů, kterým byla podána samotná chemoterapie (tedy bez trastuzumabu) a u pacientů, kterým byl trastuzumab podán sekvenčně po taxanech (0,3–0,4 %). Četnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem (2,0 %). Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené (viz bod 4.4). Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo městnavé srdeční selhání III.-IV. stupně podle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při střední době sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po střední době sledování 8 let, byla incidence závažného městnavého srdečního selhání (III. a IV. stupně podle klasifikace NYHA) v rameni s jedním rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a výskyt mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory 4,6 %. Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání (definovaná jako hodnota ejekční frakce levé komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4 % pacientů léčených trastuzumabem Reverzibilita lehké symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem. V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %. Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při léčbě trastuzumabem podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem (27 %) a byla významně vyšší než při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem (7 % až 10 %). V následné studii s prospektivním sledováním srdeční funkce byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2 % u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů (79 %), u nichž v těchto studiích došlo k rozvoji kardiální dysfunkce, nastalo zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání. Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce spojené s infuzí. Tyto reakce však mají většinou lehkou až středně těžkou intenzitu (podle systému hodnocení NCI-CTC) a objevují se zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnici, horečku, dyspnoi, hypotenzi, sípání, bronchospasmus, tachykardii, sníženou saturaci kyslíku, respirační tíseň, kožní vyrážku, nauzeu, zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Výskyt reakcí spojených s infuzí byl ve všech stupních mezi studiemi různý v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně. Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu první nebo druhé infuze trastuzumabu (viz bod 4.4) a někdy končily úmrtím. V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce.

Hematologická toxicita Febrilní neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často. Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny. Plicní příhody Těžké plicní nežádoucí účinky se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny s fatálními následky. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní respirační tísně, pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační insuficiencet (viz bod 4.4). Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídají EU plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (viz bod 4.4). Imunogenita Při neoadjuvantní a adjuvantní studii (BO22227) při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % (30/296) pacientů léčených trastuzumabem pro intravenózní podání. Neutralizující protilátky proti trastuzumabu byly zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem pro intravenózní podání. Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno podle úplné patologické odpovědi [pCR] a dobu přežití bez události) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním trastuzumabu pro intravenózní podání. Údaje o imunogenitě trastuzumabu u karcinomu žaludku nejsou k dispozici. Přechod z intravenózního trastuzumabu na trastuzumab pro subkutánní podání a naopak Studie MO22982 hodnotila přechod z podávání intravenózního trastuzumabu na podávání trastuzumabu pro subkutánní podání. Primárním cílem bylo zhodnocení, zda pacienti dávají přednost buď intravenózní, nebo subkutánní formě podávání trastuzumabu V této studii byly hodnoceny dvě kohorty (jedna používala roztok pro subkutánní podání v injekční lahvičce a jedna roztok pro subkutánní podání v aplikačním systému) se dvěma rameny a překřížením, v nichž bylo 488 pacientů randomizováno k léčbě jednou ze dvou různých sekvencí léčby trastuzumabem v třítýdenním režimu (intravenózní [cyklus 1 až 4] → subkutánní [cyklus 5 až 8], nebo subkutánní [cyklus 1 až 4] → intravenózní [cyklus 5 až 8]). Pacienti buď dosud nebyli léčeni intravenózně trastuzumabem (20,3 %), nebo již trastuzumabem intravenózně léčeni byli (79,7 %). Při sekvenci intravenózně → subkutánně (kohorty se subkutánní injekční lahvičkou a se subkutánním aplikačním systémem sloučeny) byly popsány četnosti nežádoucích účinků (všech stupňů) před změnou (cyklus 1 až 4) 53,8 % oproti 56,4 % po změně (cyklus 5 až 8); při sekvenci subkutánně → intravenózně (kohorty se subkutánní injekční lahvičkou a se subkutánním aplikačním systémem sloučeny) byly popsány četnosti nežádoucích účinků (všech stupňů) před změnou 65,4 % oproti 48,7 % po změně. Četnost závažných nežádoucích účinků, nežádoucích účinků stupně 3 a nežádoucích účinků vedoucích k ukončení léčby před změnou (cyklus 1–4) byla nízká (< 5 %) a byla podobná jako četnost po změně (cyklus 5–8). Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně 4 nebo 5. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích s podáváním trastuzumabu v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg; udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po nasycovací dávce 8 mg/kg byla hodnocena v klinické studii u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly dobře tolerovány. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, kód ATC: L01FD01 Ogivri je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Nadměrná exprese HER2 je pozorována u 20–30 % primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u karcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenní in situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2-pozitivity s rozpětím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu s nadměrnou expresí HER2 mají kratší dobu přežití bez známek nemoci ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají nadměrnou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Mechanismus účinku Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (ADCC). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách s nadměrnou expresí HER2 ve srovnání s nádorovými buňkami bez nadměrné exprese HER2. Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu Trastuzumab má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou nadměrnou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, stanovenou přesnou a ověřenou metodou. Nadměrná exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných bloků nádorové tkáně (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo chromogenní hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bloků nádorové tkáně. Léčba přípravkem Ogivri je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně nadměrná exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH. Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů.

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v tabulce 2: Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu prsu Skóre

Charakteristika barvení

Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových buněk. Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u > 10 % nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. Slabé až středně silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk. Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk.

1+ 2+ 3+

Posouzení nadměrné exprese HER2 Negativní Negativní Nejednoznačný nález Pozitivní

Stanovení metodou FISH je většinou považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné nádorové buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení. Stanovení metodou CISH je většinou považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopií genu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk. Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2. Pokud bude pro stanovení genové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2. Detekce nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu žaludku K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 by měla být použita pouze přesná a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem (SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie tumoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné pokyny pro provádění testu a interpretaci výsledků uvedené v informaci poskytované s použitým testem. Ve studii ToGA (BO18255) byla HER2-pozitivita definována jako IHC3+ nebo FISH-pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Podle výsledků studie byl přínos většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření. V systematické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován u metod SISH a FISH používaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku vysoký stupeň konkordance (> 95 %). Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného bloku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC), amplifikace genu má být zjištěna in situ hybridizací za použití SISH nebo FISH ve fixovaných blocích nádorové tkáně. 18

Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barvení je uveden v tabulce 3: Tabulka 3

Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu žaludku

Skóre

Chirurgický vzorek – charakteristika barvení

Žádná reakce nebo reakce na Žádná reakce nebo reakce na membráně membráně u < 10 % u žádné nádorové buňky nádorových buněk Slabá/sotva znatelná reakce na Shluk nádorových buněk se slabou/sotva Negativní membráně u ≥ 10 % znatelnou reakcí na membráně bez ohledu nádorových buněk; buňky na procento nádorových buněk, které byly reagují jen na části své buněčné zbarveny membrány Slabá až středně výrazná úplná, Shluk nádorových buněk se slabou až Nejednoznačný basolaterální nebo laterální středně výraznou úplnou, basolaterální nález reakce na membráně u ≥ 10 % nebo laterální reakcí na membráně bez nádorových buněk ohledu na procento zbarvených buněk Silná úplná, basolaterální nebo Shluk nádorových buněk se silnou Pozitivní laterální reakce na membráně úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí u ≥ 10 % nádorových buněk na membráně bez ohledu na procento zbarvených buněk

1+

2+

3+

Bioptický vzorek – charakteristika barvení

Posouzení nadměrné exprese HER2 Negativní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2. Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující karcinom prsu V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, kteří měli nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný). Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientů, kteří dosud nebyli léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacienti, kteří byli dříve léčeni režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání byli léčeny paklitaxelem (175 mg/m² ve tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem (100 mg/m² v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientů dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacienti byli léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientů, kteří dříve nepodstoupili adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli. Kritériem pro zařazení pacientů do pivotních studií s trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem a paklitaxelem byla nadměrná exprese HER2, která byla zjištěna pomocí imunohistochemického barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacienti s barvením klasifikovaným jako 2+ nebo 3+ byli 19

zařazeni do studie, při barvení 0 nebo 1+ byli vyřazeni. Více než 70 % zařazených pacientů vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný užitek byl větší u pacientů s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+). Hlavní metodou stanovení HER2-pozitivity v pivotní studii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez něj byla imunohistochemie. U menšiny pacientů byl proveden test za použití fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientů onemocnění IHC3+ a 95 % pacientů zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní. Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4: Tabulka 4

Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou

Parametr

Výskyt odpovědí (95 % interval spolehlivosti) Střední doba sledování (měsíce) (95 % interval spolehlivosti) Medián doby do progrese (měsíce) (95 % interval spolehlivosti) Medián celkového přežití (měsíce) (95 % interval spolehlivosti)

Monoterapie Trastuzumab1 n = 172

Kombinovaná terapie Paklitaxel2 Trastuzumab Docetaxel3 n = 77 a docetaxel3 n = 94 n = 92 17 % 61 % 34 % (9–27) (50–71) (25–45)

18 % (13–25)

Trastuzumab a paklitaxel2 n = 68 49 % (36–61)

9,1 (5,6–10,3)

8,3 (7,3–8,8)

4,6 (3,7–7,4)

11,7 (9,3–15,0)

5,7 (4,6–7,6)

3,2 (2,6–3,5)

7,1 (6,2–12,0)

3,0 (2,0–4,4)

11,7 (9,2–13,5)

6,1 (5,4–7,2)

16,4 (12,3–ne)

24,8 (18,6–33,7)

17,9 (11,2–23,8)

31,2 (27,3–40,8)

22,74 (19,1–30,8)

„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1 Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+ 2 Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+ 3 Studie M77001: Celková analýza (skupina „intent-to-treat“ = všichni léčení pacienti), výsledky po 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (t. j. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s trastuzumabem a anastrozolem zdvojnásobena ve srovnání s anastrozolem (4,8 měsíce ku 2,4 měsícům). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u celkové odpovědí (16,5 % oproti 6,7 %), výskytu klinické prospěšnosti (42,7 % oproti 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce oproti 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi. Střední doba celkového přežití byla u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab. Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu V tabulce 5 jsou shrnuty výsledky získané z nekomparativních studií s monoterapií a kombinovanou léčbou: 20

Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou Parametr

Výskyt odpovědí (95 % interval spolehlivosti) Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (rozsah) Medián doby do progrese (měsíce) (95 % interval spolehlivosti) Medián přežití (měsíce) (95 % interval spolehlivosti)

Monoterapie Trastuzumab1 Trastuzumab2 n = 105 n = 72

Kombinovaná terapie Trastuzumab Trastuzumab a paklitaxel3 a docetaxel4 n = 32 n = 110 59 % 73 % (41–76) (63–81)

24 % (15–35)

27 % (14–43)

10,1 (2,8–35,6)

7,9 (2,1–18,8)

10,5 (1,8–21)

13,4 (2,1–55,1)

3,4 (2,8–4,1)

7,7 (4,2–8,3)

12,2 (6,2–ne)

13,6 (11–16)

ne

ne

ne

47,3 (32 ne)

„ne“ označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1 Studie WO16229: nasycovací dávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech 2 Studie MO16982: nasycovací dávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně × 3, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v třítýdenních intervalech 3 Studie BO15935 4 Studie MO16419

Místa progrese onemocnění U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % oproti 45,7 %; p = 0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem. (12,6 % oproti 6,5 %; p = 0,377). Časný karcinom prsu, (adjuvantní léčba) Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:

Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

Cílem studií NSABP B­31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnocení klinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientek s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocení trastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC, nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2-pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru. Ve společné analýze studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako operabilní karcinom prsu u žen s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivní s pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů). Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2–3, nebo věk < 35 let.

Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při střední době sledování 12 měsíců* a 8 let** jsou uvedeny v tabulce 6: Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO16348

Parametr Přežití bez nemoci

Počet pacientů s příhodou

Počet pacientů bez příhody P­hodnota ve srovnání se sledováním Poměr rizik ve srovnání se sledováním Přežití bez rekurence

Počet pacientů s příhodou

Počet pacientů bez příhody P­hodnota ve srovnání se sledováním Poměr rizik ve srovnání se sledováním Přežití bez vzdálené nemoci

Počet pacientů s příhodou

Počet pacientů bez příhody P­hodnota ve srovnání se sledováním Poměr rizik ve srovnání se sledováním Celkové přežití (úmrtí)

Počet pacientů s příhodou

Počet pacientů bez příhody P­hodnota ve srovnání se sledováním Poměr rizik ve srovnání se sledováním

Medián doby sledování 12 měsíců* Sledování Trastuzumabum n = 1693 1 rok n = 1693

Medián doby sledování 8 let** Sledování Trastuzumabum n=1697*** 1 rok n=1702***

219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) < 0,0001 0,54

570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) < 0,0001 0,76

208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) < 0,0001 0,51

506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,73

184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) < 0,0001 0,50

488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,76

40 (2,4 %) 1653 (97,6 %)

350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) 0,0005 0,76

31 (1,8 %) 1662 (98,2 %) 0,24 0,75

Společný primární cílový parametr přežití bez nemoci při léčbě 1 rok oproti při sledování dosáhl předem specifikované hranice statistické významnosti ** Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na trastuzumabu 52 % pacientů v rameni sledování) *** Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů randomizovaných až po datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců *

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po střední době sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95 % interval spolehlivosti 0,44–0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků nemoci, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů (85,8 % oproti 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem. Konečná analýza byla provedena při střední době sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95 % interval spolehlivosti 0,67–0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem. Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky oproti 1 roku = 0,99 (95 % interval spolehlivosti: 0,87, 1,13), p­hodnota = 0,90 a OS HR = 0,98 (0,83, 1,15); p­hodnota = 0,78]. Výskyt asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky (8,1 % oproti 4,6 % v rameni s roční léčbou). 23

V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při léčbě jednoleté (16,3 %). Ve studiích NSABP B­31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapii režimu AC. Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

doxorubicin 60 mg/m² intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

cyklofosfamid 600 mg/m² intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech. Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

intravenózní paklitaxel – 80 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každý týden po 12 týdnů. nebo

intravenózní paklitaxel – 175 mg/m² v kontinuální intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu). Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH. Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci*: Parametr

AC→P (n = 1679)

AC→PH (n = 1672)

Poměr rizik ve srovnání AC→P (95 % interval spolehlivosti) p-hodnota

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001

Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60) p < 0,0001

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92) p = 0,014**

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab * Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH ** p­hodnota u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH oproti AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu (87,2 % oproti 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab). Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při střední době sledování 3,5­3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab („cross-over“), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52 % snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k chemoterapii paklitaxelem vedlo rovněž k 37 % snížení rizika úmrtí. Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí (střední doba sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití 24

v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95 % interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; logrank p­hodnoty < 0,0001). Po 8 letech byl výskyt přežití stanoven na 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95 % interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %). Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8: Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 Parametr

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou (%)

AC→P (n = 2032)

AC→PH (n = 2031)

p-hodnota ve srovnání AC→P

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

Poměr rizik ve srovnání AC→P (95 % interval spolehlivosti) 0,64 (0,55, 0,74)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B­31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95 % interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95 % interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P. Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH), nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DKarbH). Docetaxel byl podáván následovně:

intravenózní docetaxel – 100 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů) nebo

intravenózní docetaxel – 75 mg/m² v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů), následně:

karboplatina na cílovou hodnotu AUC = 6 mg/ml/min. podávaná v intravenózní infuzi trvající 30–60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnují tabulky 9 a 10. Střední doba sledování byla 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti AC→DH Parametr Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

AC→D (n = 1073)

AC→DH (n = 1074)

Poměr rizik oproti ramenu AC→D (95 % interval spolehlivosti) p-hodnota 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) p < 0,0001 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024

AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Tabulka 10 Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D oproti DKarbH Parametr

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

AC→D (n = 1073)

DCarbH (n = 1074)

Poměr rizik oproti ramenu AC→D (95 % interval spolehlivosti) p-hodnota 0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003 0,65 (0,50; 0,84) p = 0,0008 0,66 (0,47; 0,93) p = 0,0182

AC→D = doxorubicin a cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab; CI = interval spolehlivosti

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu (86,7 % oproti 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentního bodu (85,5 % oproti 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D. Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti podle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95 % interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) oproti AC→D (AC→T); poměr rizik 0,97, 95 % interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC→DH (AC→TH) oproti AC→D).

Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B­31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11: Tabulka 11 Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B­31/NCCTG N9831 a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

Primární analýza účinnosti Poměr rizik přežití bez nemoci (95 % interval spolehlivosti) p-hodnota Analýza účinnosti dlouhodobého sledování** Poměr rizik přežití bez nemoci (95 % interval spolehlivosti) p-hodnota Post-hoc explorativní analýza s dobou přežití bez nemoci a symptomatickými kardiálními příhodami Dlouhodobé sledování** Poměr rizik (95 % interval spolehlivosti)

AC→PH (oproti AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)*

AC→DH (oproti AC→D) (BCIRG 006)

DCarbH (oproti AC→D) (BCIRG 006)

0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001

0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001

0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003

0,61 (0,54; 0,69) p < 0,0001

0,72 (0,61; 0,85) p < 0,0001

0,77 (0,65; 0,90) p = 0,0011

0,67 (0,60; 0,75)

0,77 (0,66; 0,90)

0,77 (0,66; 0,90)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab CI = interval spolehlivosti * V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH ** Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; medián trvání dlouhodobého sledování pro studii BCIRG 006 byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6), tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.

Časný karcinom prsu (neoadjuvantní-adjuvantní léčba) Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání. Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantní chemoterapie zahrnující jak antracyklin, tak taxan, a následného adjuvantního podávání tastuzumabu do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stadium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s nádorem HER2+ byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné.

Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantní chemoterapie:

doxorubicin 60 mg/m² a paklitaxel 150 mg/m², každé 3 týdny, 3 cykly,

následně paklitaxel 175 mg/m², každé 3 týdny, 4 cykly,

následně CMF 1. den a 8. den každé 4 týdny po 3 cyklech,

a po operaci následovaly další cykly trastuzumabu v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby)

Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Střední doba sledování v rameni s trastuzumabem byla 3,8 roku: Tabulka 12 Výsledky účinnosti ve studii MO16432 Parametr

Chemoterapie + trastuzumab (n = 115)

Chemoterapie samotná (n = 116)

Přežití bez příhody Počet pacientů s příhodou

Celková patologická úplná odpověď* (95 % interval spolehlivosti) Celkové přežití

40 % (31,0; 49,6)

20,7 % (13,7; 29,2)

Počet pacientů s příhodou

*

Poměr rizik (95 % interval spolehlivosti) 0,65 (0,44; 0,96) p = 0,0275 p = 0,0014 Poměr rizik (95 % interval spolehlivosti) 0,59 (0,35; 1,02) p = 0,0555

definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65 % oproti 52 %). Metastazující karcinom žaludku Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné. Chemoterapie byla podávána následovně:

kapecitabin – 1000 mg/m² perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů (od večera dne 1 do rána dne 15 každého cyklu)

nebo

intravenózně fluoruracil – 800 mg/m²/den jako kontinuální intravenózní infuze po dobu 5 dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů (dny 1 až 5 každého cyklu)

Každý z nich byl podáván společně s:

cisplatinou – 80 mg/m² každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13: Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO18225 Parametr

FP: FP+H: n = 290 n = 294 11,1 13,8 5,5 6,7

Celkové přežití, medián měsíců Přežití bez progrese, medián měsíců Doba do progrese nemoci, medián 5,6 7,1 měsíců Celkový výskyt odpovědi, % 34,5 % 47,3 % Trvání odpovědi, medián měsíců 4,8 6,9

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina a Poměr šancí

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,74 (0,60-0,91) 0,71 (0,59–0,85)

phodnota 0,0046 0,0002

0,70 (0,58–0,85)

0,0003

1,70a (1,22, 2,38) 0,54 (0,40-0,73)

0,0017 < 0,0001

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílovým parametrem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody související s nádorovým onemocněním. Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou většinou omezeny na nádory s vyšší hladinou proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ a IHC3+). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 oproti 16 měsícům, poměr rizik (HR) byl 0,65 (95 % interval spolehlivosti 0,51–0,83) a medián přežití bez progrese 5,5 oproti 7,6 měsíce, HR 0,64 (95 % interval spolehlivosti 0,51–0,79) v rameni FP a v rameni FP+H v uvedeném pořadí. HR pro celkové přežití byl ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 (95 % interval spolehlivosti 0,51–1,11) a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95 % interval spolehlivosti 0,41–0,81). V explorativní analýze podskupin provedené ve studii TOGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95 % interval spolehlivosti 0,51­1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti 0,87­3,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29­4,97)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím trastuzumab u všech podskupin pediatrické populace pro karcinom prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1 582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelní lineární 29

a nelineární eliminací z centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu (viz tabulka 16). Pacienti s metastazujícím a časným karcinomem prsu měli podobné farmakokinetické parametry (např. clearance (CL), distribuční objem centrálního kompartmentu Vc)) a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientů s časným karcinomem prsu a 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro Michaelis-Mentenovu konstantut (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených schválenými týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus 1), v tabulce 15 (ustálený stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry). Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n 805 390 274 805 390

Cmin (µg/ml) 28,7 (2,9–46,3) 30,9 (18,7–45,5)

Cmax (µg/ml) 182 (134–280) 176 (127–227)

AUC0–21 dní (µg.den/ml) 1376 (728–1998) 1390 (1039–1895)

23,1 (6,1–50,3)

132 (84,2–225)

1109 (588–1938)

37,4 (8,7–58,9) 38,9 (25,3–58,8)

76,5 (49,4–114) 76,0 (54,7–104)

1073 (597–1584) 1074 (783–1502)

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v rovnovážném stavu (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku Typ primárního nádoru

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny 4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n 805 390 274 805 390

Cmin, ss* (µg/ml)

Cmax, ss** (µg/ml)

AUCss, 0–21 dní (µg/den/ml)

44,2 (1,8–85,4) 53,8 (28,7–85,8) 32,9 (6,1–88,9) 63,1 (11,7–107) 72,6 (46–109)

179 (123–266) 184 (134–247) 131 (72,5–251) 107 (54,2–164) 115 (82,6–160)

1736 (618–2756) 1927 (1332–2771) 1338 (557–2875) 1710 (581–2715) 1893 (1309–2734)

Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu Cmax, ss = Cmax v rovnovážném stavu *** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Doba na dosažení rovnovážného stavu*** (týdny) 12 15 9 12 14

*

**

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n

Rozpětí celkové CL od Cmax, ss do Cmin, ss (l/den)

Rozpětí t1/2 od Cmax, ss do Cmin, ss (dny)

0,183–0,302

15,1–23,3

0,158–0,253

17,5–26,6

0,189–0,337

12,6–20,6

0,213–0,259

17,2–20,4

0,184–0,221

19,7–23,2

Vymývací období trastuzumabu Wash-out perioda (vymývací období) trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu byla stanovena za použití populačního farmakokinetického modelu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin, ss nebo kolem 97 % eliminace) do 7 měsíců. Cirkulující uvolněný HER2 ECD Explorativní analýza proměnných, o kterých byla data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p < 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami odštěpené mimobuněčné domény HER2 a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být vysvětlen hladinou SGOT/AST. 31

Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu časným karcinomem prsu a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita spojená s opakovaným podáváním ve studiích trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Trastuzumab není genotoxický. Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení kancerogenního potenciálu trastuzumabu ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Histidin-hydrochlorid Histidin Sorbitol (E420) Makrogol 3350 Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Nesmí se ředit roztoky glukózy. Neředit roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 4 roky. Rekonstituovaný a zředěný roztok Po rekonstituci vodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku na dobu 10 dní při 2 °C – 8 °C. Veškerý zbylý rekonstituovaný roztok zlikvidujte. Infuzní roztok přípravku Ogivri k intravenóznímu podání je fyzikálně i chemicky stabilní ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %), a to až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a infuzní roztok Ogivri použit okamžitě. Po rekonstituci a ředění nemá být přípravek uchováván, pokud rekonstituce/ředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

Rekonstituovaný roztok nesmí být zmrazován.6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci a zředění jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička o objemu 15 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem z fluorové pryskyřice, obsahující 150 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou filmem z fluorové pryskyřice, obsahující 420 mg trastuzumabu. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Během rekonstituce má být s přípravkem Ogivri manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Ogivri, které lze natáhnout z injekční lahvičky. Ogivri 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku. Obsah každé 150mg injekční lahvičky přípravku Ogivri se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné roztoky se k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg. Ogivri 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Obsah každé 420 mg injekční lahvičky přípravku Ogivri se rekonstituuje s 20 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné roztoky se k rekonstituci nemají používat. Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4,8 % zajišťuje, že z každé injekční lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg. Ogivri injekční lahvička 150 mg injekční lahvička 420 mg injekční lahvička

+

Objem sterilní vody pro injekci 7,2 ml

=

21 mg/ml

+

20 ml

=

21 mg/ml

Konečná koncentrace

Návod k rekonstituci: 1) Sterilní stříkačkou injikujte pomalu požadovaný objem (uvedený výše) sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Ogivri; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizovaného koláče. 2) Jemným kroužením s lahvičkou napomáhejte rekonstituci. NETŘEPAT! Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Ogivri je bezbarvý až světle žlutý transparentní roztok bez viditelných částic. Stanovení objemu roztoku:

požadovaná nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) =

Tělesná hmotnost (kg) × dávka (4 mg/kg pro nasycovací dávku, 2 mg/kg pro dávku udržovací) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

požadovaná nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) =

Tělesná hmotnost (kg) × dávka (8 mg/kg pro nasycovací dávku, 6 mg/kg pro dávky udržovací) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Jakmile je infuze připravena, má být ihned podána. Pokud je infuze asepticky zředěna, lze ji uchovat až po dobu 90 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C. Parenterální roztoky je třeba před aplikací vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují viditelné částice nebo nedošlo ke změně barvy. Přípravek Ogivri je určen pouze k jednorázovému použití, neboť neobsahuje žádné konzervační látky. Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Ogivri a vaky z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Irsko 34

D13 R20R

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1341/001 EU/1/18/1341/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 12. prosince 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 4. srpna 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.