Nuwiq 2000 iu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nuwiq 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 2500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Nuwiq 4000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nuwiq 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 250 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 250 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 100 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 500 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 1000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 1000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 400 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 1500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 1500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 1500 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 2000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 2000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 800 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 2500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 2500 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 2500 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 1000 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 2

Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 3000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 3000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 1200 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 4000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje nominálně simoctocogum alfa 4000 IU lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Nuwiq 4000 IU obsahuje po rekonstituci přibližně simoctocogum alfa 1600 IU/ml lidského koagulačního faktoru VIII (rDNA). Účinnost (IU) se stanovuje podle Evropského lékopisu chromogenní analýzou. Specifická aktivita přípravku Nuwiq je přibližně 9500 IU/mg proteinu. Simoktokog alfa (lidský koagulační faktor VIII (rDNA)) je čištěný protein, který obsahuje 1440 aminokyselin. Sekvence aminokyselin je srovnatelná s formou 90 + 80 kDa faktoru VIII lidské plazmy (tj. bez B-domény). Nuwiq se vyrábí rekombinantní DNA technologií v geneticky upravených lidských embryonálních renálních buňkách (HEK) 293F. V rámci výrobního procesu se k léčivému přípravku nepřidává žádný zvířecí ani lidský materiál. Pomocná látka se známým účinkem Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 7,35 mg sodíku (18,4 mg sodíku na 1 injekční lahvičku). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: bílý až téměř bílý drobivý prášek. Rozpouštědlo: čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u pacientů s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). Přípravek Nuwiq lze použít pro všechny věkové skupiny. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má probíhat pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou hemofilie. Monitorování léčby V průběhu léčby se doporučuje vhodné stanovení hladin faktoru VIII pro určení dávky, která má být podávána, a četnosti opakovaných infuzí. Jednotliví pacienti se mohou lišit v odpovědi na faktor VIII, což se projeví odlišnými poločasy a dobami zotavení. Dávka založená na tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s podváhou nebo nadváhou. Zejména v případě velkých chirurgických

zákroků je přesné sledování substituční léčby koagulační analýzou (plazmatická aktivita faktoru VIII) zcela nezbytné. Pokud se ke stanovení aktivity faktoru VIII ve vzorcích krve pacientů používá jednostupňový koagulační test in vitro na základě tromboplastinového času (aPTT), výsledky plazmatické aktivity faktoru VIII mohou být výrazně ovlivněny jak typem reagencie pro stanovení aPTT, tak i referenčním standardem použitým v testu. Mohou se také vyskytnout výrazné rozdíly u výsledků získaných jednostupňovým testem srážlivosti na základě aPTT a chromogenním testem podle Evropského lékopisu. To je zvlášť důležité při změně laboratoře a/nebo reagencií použitých v testu. Dávkování Dávka a doba trvání substituční léčby závisí na závažnosti nedostatku faktoru VIII, na místě a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Počet podávaných jednotek faktoru VIII se vyjadřuje v mezinárodních jednotkách (IU), které se vztahují k aktuálně platnému standardu WHO pro koncentráty přípravků obsahující faktor VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII je vyjádřena buď v procentech (vztaženo k normální lidské plazmě), nebo přednostně v mezinárodních jednotkách (vztaženo k mezinárodnímu standardu pro faktor VIII v plazmě). Jedna mezinárodní jednotka (IU) aktivity faktoru VIII je ekvivalentní množství faktoru VIII v jednom ml normální lidské plazmy. Léčba dle potřeby Výpočet požadované dávky faktoru VIII je založen na empirickém poznatku, že 1 mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na 1 kilogram tělesné hmotnosti zvyšuje plazmatickou aktivitu faktoru VIII o přibližně 2 % normální aktivity nebo o 2 IU/dl. Požadovaná dávka se stanoví pomocí následujícího vzorce: Požadované jednotky = tělesná hmotnost (kg) x požadované zvýšení faktoru VIII (%) (IU/dl) x 0,5 (IU/kg na 1 IU/dl) Předpokládané zvýšení faktoru VIII (% z normální hodnoty) =

podaná dávka v IU x 2 tělesná hmotnost (kg)

Podávané množství a frekvence podávání se mají vždy zaměřovat na klinickou efektivnost v každém jednotlivém případě. V případě následného krvácení aktivita faktoru VIII nemá poklesnout pod stanovenou hladinu plazmatické aktivity (v % normální hodnoty nebo IU/dl) ve sledovaném období. Následující tabulku lze použít jako návod pro dávkování při krvácivých příhodách nebo při chirurgickém zákroku. Stupeň krvácení / Typ chirurgického zákroku

Požadovaná hladina faktoru VIII (%) (IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / Délka trvání léčby (dny)

Krvácení Časný hemartros, krvácení do svalů nebo ústní dutiny

20–40

Opakujte každých 12 až 24 hodin. Po dobu nejméně jednoho dne, dokud se krvácení, které se vyznačuje bolestí, nezastaví nebo se nedosáhne zhojení.

Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalu nebo tvorba hematomů

30–60

Opakujte infuzi každých 12 až 24 hodin po dobu 3 až 4 dnů nebo déle, dokud bolest a akutní potíže neustoupí.

Stupeň krvácení / Typ chirurgického zákroku Život ohrožující krvácení

Požadovaná hladina faktoru VIII (%) (IU/dl)

Frekvence dávek (hodiny) / Délka trvání léčby (dny)

60–100

Opakujte infuzi každých 8 až 24 hodin, dokud není hrozba odvrácena.

Drobný chirurgický zákrok, včetně extrakce zubu

30–60

Každých 24 hodin, po dobu nejméně 1 dne, dokud nedojde ke zhojení.

Velký chirurgický zákrok

80–100 (před operací a po ní)

Opakujte infuzi každých 8-24 hodin, dokud nedojde ke zhojení rány, pak pokračujte v terapii po dobu nejméně dalších 7 dnů pro udržení aktivity faktoru VIII na úrovni 30 % až 60 % (IU/dl).

Chirurgický zákrok

Profylaxe Při dlouhodobé profylaxi krvácení u pacientů s těžkou hemofilií A je obvyklé dávkování 20 až 40 IU faktoru VIII na 1 kilogram tělesné hmotnosti každé 2 až 3 dny. Režim lze upravit na základě odpovědi pacienta na léčbu. V některých případech, zejména u mladších pacientů, mohou být nutné kratší intervaly mezi dávkami nebo vyšší dávky. Pediatrická populace Dávkování je stejné u dospělých i dětí a dospívajících, ale u dětí a dospívajících mohou být nutné kratší intervaly mezi dávkami a vyšší dávky. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Způsob podání Přípravek Nuwiq je určen k intravenóznímu podání. Doporučuje se podávat nejvýše 4 ml přípravku za minutu. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita Stejně jako u jiných intravenózně podávaných proteinových přípravků jsou možné hypersensitivní reakce alergického typu. Přípravek Nuwiq obsahuje stopová množství proteinů lidské hostitelské buňky jiných než faktor VIII. Vyskytnou-li se příznaky hypersenzitivity, pacienti mají být poučeni o neprodleném přerušení používání léčivého přípravku a o návštěvě lékaře. Pacienti mají být poučeni o

5. časných známkách hypersenzitivity, včetně vyrážky, generalizované kopřivky, tlaku na hrudi, sípotu, hypotenze a anafylaxe.

V případě šoku je nutno dodržovat standardní lékařské postupy jeho léčby. Inhibitory Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, ale pokračuje po celý život, i když je méně časté. Po převedení dříve léčených pacientů, s více než 100 dny expozice a vznikem inhibitorů v předchozí anamnéze, z jednoho přípravku faktoru VIII na jiný byly zaznamenány případy rekurence inhibitorů (nízkého titru). Proto se při jakémkoli převodu na jiný přípravek doporučuje všechny pacientů pečlivě sledovat, zda se u nich inhibitory znovu neobjeví. Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru. Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Léčba takových pacientů má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory faktoru VIII. Kardiovaskulární příhody U pacientů se stávajícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční léčba faktorem VIII zvýšit kardiovaskulární riziko. Komplikace způsobené katétrem Pokud je potřeba použít centrální žilní vstup (CVAD), má být zváženo riziko komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokální infekce, bakteriemie a trombózy v místě vstupu katétru. Pediatrická populace Uvedená upozornění a opatření se vztahují jak na dospělé, tak na děti a dospívající. Pokyny vztahující se k pomocné látce (obsah sodíku) Tento léčivý přípravek obsahuje 18,4 mg sodíku v 1 injekční lahvičce, což odpovídá 0,92 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

U přípravku Nuwiq nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

6. Reprodukční studie na zvířatech nebyly s faktorem VIII prováděny.

Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici žádné zkušenosti s používáním faktoru VIII během těhotenství a kojení. Z tohoto důvodu má být faktor VIII během těhotenství a kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nuwiq nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn informací o bezpečnostním profilu U přípravků obsahujících faktor VIII byly vzácně pozorovány hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě infuze, zimnici, zarudnutí, bolest hlavy, kopřivku, hypotenzi, letargii, nauzeu, vyrážku, neklid, tachykardii, tlak na hrudi, mravenčení, kopřivku včetně generalizované kopřivky, zvracení, sípání) které se mohou v některých případech rozvinout do závažné anafylaxe (včetně šoku). K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Nuwiq. Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 uvedená níže je uspořádána v souladu s klasifikací tříd orgánových systémů MedDRa (SOC a preferované termíny). Frekvence vycházejí ze zpráv z klinických hodnocení s celkem 355 jednotlivými subjekty s těžkou hemofilií A, z nichž 247 byli pacienti dříve léčení (PTP) a 108 byli dosud neléčení pacienti (PUP). Frekvence jsou definovány dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥1 /100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

7. Tabulka 1. Frekvence výskytu nežádoucích účinků v klinických studiích

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinky Frekvence* podle databáze MedDRA Poruchy krve a lymfatického Anemie Méně časté* systému Inhibice faktoru VIII Méně časté (PTP)# Velmi časté (PUP)# Hemoragická anemie Méně časté* Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Časté* Poruchy nervové soustavy Závratě Méně časté* Parestezie Méně časté* Bolest hlavy Méně časté* Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Méně časté* Respirační, hrudní a mediastinální Dyspnoe Méně časté* poruchy Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Méně časté* Poruchy svalové a kosterní Bolesti zad Méně časté* soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě Pyrexie Časté* aplikace Bolest na hrudi Méně časté* Zánět v místě vpichu Méně časté* Bolest v místě vpichu Méně časté* Malátnost Méně časté* Vyšetření Pozitivní non-neutralizující Méně časté* protilátky proti faktoru VIII ( u PTP)

* Vypočítáno na základě celkového počtu 355 pacientů s nežádoucími účinky v klinických studiích, z nichž bylo 247 dříve léčených pacientů (PTP) a 108 dosud neléčených pacientů (PUP). # Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. PTP = dříve léčení pacienti, PUP = dříve neléčení pacienti

Popis vybraných nežádoucích účinků U jednoho dospělého pacienta byla zjištěna protilátka faktoru VIII bez neutralizační aktivity (viz tabulka 1). Vzorek byl testován v centrální laboratoři v osmi zředěních. Výsledek byl pozitivní pouze při faktoru zředění 1 a titr protilátek byl velmi nízký. Inhibiční aktivita měřená pomocí modifikovaného Bethesda testu nebyla u tohoto pacienta zjištěna. Klinická účinnost a biologická dostupnost přípravku Nuwiq nebyly u tohoto pacienta narušeny. Pediatrická populace Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí a dospívajících se očekávají shodné jako u dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou známy žádné případy předávkování. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antihemoragika, krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02. Komplex faktoru VIII/von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktoru VIII a von Willebrandova faktoru) s různými fyziologickými funkcemi. Po infuzi hemofilickému pacientovi se faktor VIII váže na von Willebrandův faktor přítomný v krevním oběhu pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor aktivovaného faktoru IX, urychlující konverzi faktoru X na aktivovaný faktor X. Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin následně přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, v důsledku které dochází k profuznímu krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánnímu, nebo jako následek úrazu při nehodě či chirurgickém zákroku. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII v plazmě zvýší, čímž je možná přechodná korekce nedostatku faktoru VIII a korekce sklonu ke krvácení. Dospělí a dospívající ve věku 12–65 let Profylaxe V rámci klinické studie provedené s 32 dospělými pacienty s těžkou hemofilií A byla střední hodnota spotřeby přípravku Nuwiq za účelem profylaxe 468,7 IU/kg/měsíc. Léčba krvácení Průměrná dávka při léčbě nečekaného krvácení byla 33,0 IU/kg u pacientů užívajících přípravek za účelem profylaxe. V rámci jiné studie bylo 22 dospělých pacientů léčeno na požádání. Celkem bylo 986 případů krvácení léčeno průměrnou dávkou 30,9 IU/kg. Obecně platí, že slabé krvácení vyžadovalo mírně nižší a silnější krvácení vyžadovalo až trojnásobně vyšší střední dávky. Individualizovaná profylaxe Individualizovaná profylaxe podle farmakokinetiky byla hodnocena u 66 dospělých dříve léčených pacientů s těžkou hemofilií A. Po fázi standardní profylaxe o délce 1–3 měsíce (dávkování obden nebo 3× týdně) bylo 44 (67 %) pacientů převedeno na režim dávkování na základě vyhodnocení farmakokinetiky a 40 pacientů dokončilo 6 měsíců profylaxe podle přiřazeného dávkování a léčebného schématu. 34 (85 %) z těchto pacientů bylo léčeno dvakrát týdně nebo méně často. U 33 (82,5 %) se nevyskytlo žádné krvácení a u 36 (90,0 %) pacientů se nevyskytlo žádné spontánní krvácení. Průměrný počet krvácení přepočtený na rok ± směrodatná odchylka byl 1,2 ± 3,9 a průměrná dávka ± směrodatná odchylka byla 52,2 ± 12,2 IU/kg na injekci a 99,7 ± 25,6 IU/kg za týden. Upozorňujeme, že počet krvácení přepočtený na rok (ABR) není pro různé koncentráty faktoru a různé klinické studie srovnatelný. Pediatrická populace Data byla získána od 29 již dříve léčených dětí ve věku 2 až 5 let, 31 dětí ve věku 6 až 12 let a jednoho dospívajícího pacienta ve věku 14 let. Medián dávky na profylaktickou infuzi byl 37,8 IU/kg. Dvacet pacientů užívalo střední dávky vyšší než 45 IU/kg. Medián spotřeby přípravku Nuwiq za účelem profylaxe za měsíc byl 521,9 IU/kg. Vyšší medián dávky přípravku Nuwiq vyžadovala léčba krvácení u dětí (43,9 IU/kg) než u dospělých (33,0 IU/kg), a vyšší medián dávky vyžadovala léčba středního až silného krvácení v porovnání se slabým krvácením (78,2 IU/kg v porovnání s 41,7 IU/kg). Mladším dětem musel být obecně podáván vyšší medián dávky (6-12 let: 43,9 IU/kg; 2-5 let: 52,6 IU/kg). Tato data byla potvrzena dlouhodobým sledováním 49 z těchto dětí, které byly léčeny po střední dobu dalších přibližně 30 měsíců (rozsah od 9,5 do 52 měsíců); u 45 % dětí se v této době nevyskytlo žádné spontánní krvácení. Data od 108 dosud neléčených pacientů s těžkou hemofilií A (< 1 % FVIII:C) byla získána v prospektivní, otevřené klinické studii. U většiny pacientů byla po výskytu první krvácivé epizody vyžadující léčbu zahájena profylaktická léčba. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti 9

Dospělá populace Tabulka 2. FK parametry pro přípravek Nuwiq (Dávka: 50 IU/kg) u dospělých již dříve léčených pacientů (věk 18-65 let) s těžkou hemofilií A (n = 20) FK parametr Chromogenní metoda Průměr ± SD Medián (rozsah) AUC (hod*IU/ml) 22,6 ± 8,0 22,3 (8,4 – 38,1) T1/2 (hod) 14,7 ± 10,4 12,5 (5,4 – 55,6) IVR (%/IU/kg) 2,5 ± 0,4 2,5 (1,7 – 3,2) CL (ml/hod/kg) 3,0 ± 1,2 2,7 (1,5-6,4) AUC = plocha pod křivkou (FVIII:C), T1/2 = terminální poločas, IVR = inkrementální biologická dostupnost in vivo, CL = clearance, SD = Směrodatná odchylka Tabulka 3. FK parametry pro přípravek Nuwiq (Dávka: 50 IU/kg) u již dříve léčených dětských pacientů ve věku 6 až 12 let s těžkou hemofilií A (n = 12) FK parametr Chromogenní metoda Průměr ± SD Medián (rozsah) AUC (hod*IU/ml) 13,2 ± 3,4 12,8 (7,8 – 19,1) T1/2 (hod) 10,0 ± 1,9 9,9 (7,6 – 14,1) IVR (%/IU/kg) 1,9 ± 0,4 1,9 (1,2 – 2,6) CL (ml/hod/kg) 4,3 ± 1,2 4,2 (2,8 - 6,9) AUC = plocha pod křivkou (FVIII:C), T1/2 = terminální poločas, IVR = inkrementální biologická dostupnost in vivo, CL = clearance, SD = Směrodatná odchylka Tabulka 4. FK parametry pro přípravek Nuwiq (Dávka: 50 IU/kg) u již dříve léčených dětských pacientů ve věku 2 až 5 let s těžkou hemofilií A (n = 13) FK parametr Chromogenní metoda Průměr ± SD Medián (rozsah) AUC (hod*IU/ml) 11,7 ± 5,3 10,5 (4,9 – 23,8) T1/2 (hod) 9,5 ± 3,3 8,2 (4,3 – 17,3) IVR (%/IU/kg) 1,9 ± 0,3 1,8 (1,5 – 2,4) CL (ml/hod/kg) 5,4 ± 2,4 5,1 (2,3 – 10,9) AUC = plocha pod křivkou (FVIII:C), T1/2 = terminální poločas, IVR = inkrementální biologická dostupnost in vivo, CL = clearance, SD = Směrodatná odchylka Pediatrická populace Z literatury je známo, že biologická dostupnost a poločas byly nižší u dětí než u dospělých a clearance vyšší, což může být částečně způsobeno vyšším objemem plazmy na kilogram tělesné hmotnosti u mladších pacientů. Podskupiny upravené podle tělesné hmotnosti Tabulka 5. FK parametry pro přípravek Nuwiq upravené podle tělesné hmotnosti (Dávka: 50 IU/kg) u dospělých již dříve léčených pacientů (věk 18-65 let) s těžkou hemofilií A (n = 20) Všichni (n=20) Normální S nadváhou Obézní (n=2) FK parametr tělesná hmotnost (n=4) (n=14) Chromogenní metoda Průměr ± SD AUC 22,6 ± 8,0 20,4 ± 6,9 24,9 ± 8,9 33,5 ± 6,5 (hod*IU/ml) T1/2 (hod) 14,7 ± 10,4 14,7 ± 12,1 13,4 ± 5,9 17,2 ± 4,8 IVR (%/IU/kg) 2,5 ± 0,4 2,4 ± 0,4 2,7 ± 0,4 2,8 ± 0,3 10

Všichni (n=20)

FK parametr CL (ml/hod/kg)

3,0 ± 1,2

Normální S nadváhou Obézní (n=2) tělesná hmotnost (n=4) (n=14) 3,2 ± 1,3 2,6 ± 1,0 1,8 ± 0,4 Chromogenní metoda Medián (rozsah) 21,2 (8,4 – 32,6) 23,3 (17,4 – 35,5) 33,5 (28,9 – 38,1)

AUC 22,3 (8,4 – 38,1) (hod*IU/ml) T1/2 (hod) 12,5 (5,4 – 55,6) 12,3 (5,4 – 55,6) 11,2 (9,3 – 22,0) 17,2 (13,8 – 20,6) IVR (%/IU/kg) 2,5 (1,7 – 3,2) 2,4 (1,7 – 3,1) 2,8 (2,3 – 3,2) 2,8 (2,6 – 3,0) CL (ml/hod/kg) 2,7 (1,5 – 6,4) 2,8 (1,7 – 6,4) 2,5 (1,6 – 3,7) 1,8 (1,5 – 2,0) Normální tělesná hmotnost: BMI 18,5-25 kg/m2, Nadváha: BMI 25-30 kg/m2, Obezita: BMI > 30 kg/m2, SD = Směrodatná odchylka 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V rámci předklinických studií byl přípravek Nuwiq bezpečně a úspěšně použit k obnově hemostázy u psů s hemofilií. Toxikologické studie ukázaly, že lokální intravenózní podání a systémová expozice byly dobře tolerovány u laboratorních zvířat (potkanů a opic makaka jávského). Specifické studie reprodukční toxicity, chronické toxicity a kancerogenity s dlouhodobým opakovaným podáváním přípravku Nuwiq nebyly provedeny kvůli imunitní reakci na heterologní proteiny u všech nelidských druhů savců. Nebyly provedeny žádné studie mutagenního potenciálu přípravku Nuwiq. Ex vivo hodnocení při použití komerční testovací soupravy pro kvantifikaci odezvy T-buněk na proteinová terapeutika ukazují nízké riziko imunogenicity. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharosa Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého Arginin-hydrochlorid Dihydrát natrium-citrátu Poloxamer 188 Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Mají se používat pouze dodávané infuzní soupravy, protože může dojít k selhání léčby v důsledku adsorpce lidského koagulačního faktoru VIII na vnitřní povrchy některých infuzních zařízení. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 11

2 roky Během doby použitelnosti může být přípravek uchováván při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu jednoho nepřetržitého období nepřesahujícího 1 měsíc. Jakmile byl léčivý přípravek jednou vyjmut z chladničky, nesmí tam být vrácen zpět. Označte si prosím na krabičce datum, kdy jste přípravek začali uchovávat při pokojové teplotě. Po rekonstituci Po rekonstituci je prokázána chemická a fyzikální stabilita po dobu 24 hodin při uchovávání při pokojové teplotě. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Uchovávejte rekonstituovaný přípravek při pokojové teplotě. Po rekonstituci chraňte před mrazem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání tohoto léčivého přípravku při pokojové teplotě a podmínky uchovávání po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v předplněné injekční stříkačce Jedno balení obsahuje:

• Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 nebo 4000 IU látky simoktokog alfa ve skleněné injekční lahvičce třídy I, uzavřené potaženou bromobutylovou zátkou s pojistným hliníkovým uzávěrem
• Rozpouštědlo: jedna předplněná injekční stříkačka z borosilikátového skla obsahuje 2,5 ml vody pro injekci
• 1 sterilní adaptér injekční lahvičky pro rekonstituci s 1 motýlkovou jehlou a 2 tampóny napuštěnými alkoholem Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v injekční lahvičce Jedno balení obsahuje:
• Jedna injekční lahvička s práškem obsahuje 250, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 nebo 4000 IU látky simoktokog alfa ve skleněné injekční lahvičce třídy I, uzavřené potaženou bromobutylovou zátkou s pojistným hliníkovým uzávěrem
• Rozpouštědlo: jedna injekční lahvička ze skla třídy I obsahuje 2,5 ml vody pro injekci
• 1 přepouštěcí zařízení pro rekonstituci, 1 jednorázová injekční stříkačka, 1 motýlková jehla (infuzní set) a 2 tampóny napuštěné alkoholem 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v předplněné injekční stříkačce Prášek má být rekonstituován pouze v dodaném rozpouštědle (2,5 ml vody pro injekci) za použití injekční soupravy, která je součástí dodávky. Injekční lahvičkou je třeba jemně kroužit, dokud se veškerý prášek nerozpustí. Po rekonstituci má být roztok natažen zpět do injekční stříkačky.

Rekonstituovaný léčivý přípravek má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje cizorodé částice nebo zabarvení. Tento rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý, bezbarvý roztok bez přítomnosti cizorodých částic s pH v rozmezí 6,5 až 7,5. Nepoužívejte roztok, je-li zakalený nebo obsahuje-li usazeniny. Návod pro přípravu a podávání 1. Ponechte rozpouštědlo v injekční stříkačce (voda pro injekci) a prášek v uzavřené injekční lahvičce dostatečnou dobu pro dosažení pokojové teploty. Můžete to udělat tak, že je podržíte v rukou, dokud nebudou stejně teplé jako Vaše ruce. Na zahřívání lahvičky a předplněné injekční stříkačky nepoužívejte jiné postupy. Tato teplota má být udržována během rekonstituce. 2. Odstraňte pojistný plastový uzávěr z injekční lahvičky s práškem, aby byla přístupná střední část gumové zátky. Neodstraňujte šedou zátku ani kovový kroužek kolem horní části injekční lahvičky.

3. Otřete horní část injekční lahvičky tampónem napuštěným v alkoholu. Počkejte, dokud se alkohol nevypaří. 4. Sejměte papírový kryt z obalu adaptéru injekční lahvičky. Nevyndávejte adaptér z obalu.

5. Umístěte injekční lahvičku s práškem na rovný povrch a držte ji. Uchopte obal adaptéru a umístěte adaptér injekční lahvičky na střední část gumové zátky injekční lahvičky s práškem. 13

Stlačte pevně obal adaptéru tak, aby hrot adaptéru prošel gumovou zátkou. Adaptér se přitom zacvakne na injekční lahvičku.

6. Sejměte papírový kryt z obalu předplněné injekční stříkačky. Uchopte píst za konec, a nedotýkejte se jeho střední části. Připojte konec pístu se závitem k injekční stříkačce s rozpouštědlem. Otáčejte pístem ve směru pohybu hodinových ručiček, dokud neucítíte slabý odpor.

7. Odlomte ochranný plastový hrot z injekční stříkačky s rozpouštědlem v místě perforace víčka. Nedotýkejte se vnitřku víčka ani hrotu injekční stříkačky. Pokud roztok nebudete používat ihned, pro další uchovávání nasaďte na hrot naplněné injekční stříkačky zpět plastové víčko zabraňující poškození při manipulaci se stříkačkou.

8. Sejměte obal adaptéru a vyhoďte jej.

9. Pevně připojte injekční stříkačku s rozpouštědlem k adaptéru injekční lahvičky otáčením ve

směru pohybu hodinových ručiček, dokud neucítíte slabý odpor.

10. Pomalu vstřikujte veškeré rozpouštědlo do injekční lahvičky s práškem tlakem na píst.

11. Aniž byste odstranili injekční stříkačku, rozpusťte prášek jemným pohybem nebo několika krouživými pohyby injekční lahvičky. Netřepejte. Počkejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. 12. Před podáním zrakem zkontrolujte, že výsledný roztok neobsahuje žádné částice. Roztok má být čirý a bezbarvý, prakticky bez viditelných částic. Nepoužívejte roztok, je-li zakalený nebo obsahuje-li usazeniny. 13. Otočte injekční lahvičku připevněnou k injekční stříkačce dnem vzhůru a pomalu natáhněte výsledný roztok do stříkačky. Přesvědčte se, že nyní je celý obsah injekční lahvičky v injekční stříkačce.

14. Odpojte naplněnou injekční stříkačku od adaptéru injekční lahvičky otáčením proti směru pohybu hodinových ručiček a prázdnou injekční lahvičku zlikvidujte. 15. Roztok je nyní připraven k okamžitému použití. Chraňte před chladem. 16. Očistěte zvolené místo vpichu jedním z dodaných tampónů napuštěných alkoholem. 17. Připojte k injekční stříkačce infuzní soupravu, která je součástí balení. Zaveďte jehlu infuzní soupravy do zvolené žíly. Pokud jste použili škrtidlo pro zviditelnění žíly, má být toto škrtidlo uvolněno předtím, než začnete vstřikovat roztok. Do injekční stříkačky se nesmí dostat žádná krev, aby nedošlo k tvorbě fibrinových sraženin. 18. Vstřikujte roztok do žíly pomalu, maximálně 4 ml za minutu. Použijete-li více než jednu injekční lahvičku s práškem pro jednu léčbu, můžete použít stejnou injekční jehlu opakovaně. Adaptér injekční lahvičky a injekční stříkačka jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v injekční lahvičce Prášek má být rekonstituován pouze v dodaném rozpouštědle (2,5 ml vody pro injekci) za použití přepouštěcího zařízení, které je součástí balení. Přepouštěcí zařízení musí být nejprve připojeno k injekční lahvičce s rozpouštědlem a teprve poté k injekční lahvičce s práškem. V opačném případě dojde ke ztrátě vakua a rozpouštědlo se nepřemístí do injekční lahvičky s práškem. Pokud během tohoto procesu nedojde k úplnému přemístění rozpouštědla do injekční lahvičky s práškem, kontaktujte prosím držitele rozhodnutí o registraci. Injekční lahvičkou je třeba jemně kroužit, dokud se veškerý prášek nerozpustí. Po rekonstituci má být roztok natažen zpět do injekční stříkačky.

Rekonstituovaný léčivý přípravek má být před podáním vizuálně zkontrolován, zda neobsahuje cizorodé částice nebo zabarvení. Tento rekonstituovaný léčivý přípravek je čirý, bezbarvý roztok bez přítomnosti cizorodých částic s pH v rozmezí 6,5 až 7,5. Nepoužívejte roztok, je-li zakalený nebo obsahuje-li usazeniny. Návod pro přípravu a podávání 1. Ponechte rozpouštědlo (voda pro injekci) v uzavřené injekční lahvičce a prášek v uzavřené injekční lahvičce dostatečnou dobu pro dosažení pokojové teploty. Můžete to udělat tak, že je podržíte v rukou, dokud nebudou stejně teplé jako Vaše ruce. Na zahřívání dvou injekčních lahviček nepoužívejte jiné postupy. Tato teplota má být udržována během rekonstituce. 2. Odstraňte pojistný plastový uzávěr z injekční lahvičky s práškem a z injekční lahvičky s rozpouštědlem, aby byla přístupná střední část gumové zátky. Neodstraňujte šedou zátku ani kovový kroužek kolem horní části injekční lahvičky.

3. Otřete horní část obou injekčních lahviček tampónem napuštěným v alkoholu. Počkejte, dokud se alkohol neodpaří. Po otření tampónem napuštěným v alkoholu se již nedotýkejte gumových zátek. 4. Sejměte víčko z blistrového obalu přepouštěcího zařízení. Nevyndávejte přepouštěcí zařízení z obalu.

5. Umístěte injekční lahvičku s rozpouštědlem na rovný povrch a pevně ji držte. Aniž byste odstranili blistrový obal, umístěte modrou část přepouštěcího zařízení na horní část injekční lahvičky s rozpouštědlem a zatlačte na ni přímo dolů pevným tlakem, dokud nezapadne na místo. Při připojování zařízením neotáčejte.

6. Držte injekční lahvičku s rozpouštědlem a odstraňte vnější obal z přepouštěcího zařízení, přičemž ponechte přepouštěcí zařízení pevně připojené k injekční lahvičce s rozpouštědlem.

7. Umístěte injekční lahvičku s práškem na rovný povrch a držte ji. Rychle převraťte injekční lahvičku s rozpouštědlem, ke které je připojeno přepouštěcí zařízení. Umístěte bílou část přepouštěcího zařízení na horní část injekční lahvičky s práškem a zatlačte na ni přímo dolů pevným tlakem, dokud nezapadne na místo. Při připojování zařízením neotáčejte. Rozpouštědlo se automaticky přemístí do lahvičky s práškem..

8. Aniž byste odstranili přepouštěcí zařízení s připojenou injekční lahvičkou s rozpouštědlem, rozpusťte prášek jemným pohybem nebo několika krouživými pohyby injekční lahvičky. Netřepejte. Počkejte, dokud se prášek zcela nerozpustí. 9. Rozšroubujte přepouštěcí zařízení na dvě části a zlikvidujte prázdnou injekční lahvičku s rozpouštědlem s modrou částí přepouštěcího zařízení.

10. Před podáním zrakem zkontrolujte, že výsledný roztok neobsahuje žádné částice. Roztok má být čirý a bezbarvý, prakticky bez viditelných částic. Nepoužívejte roztok, je-li zakalený nebo obsahuje-li usazeniny. 11. Připojte jednorázovou injekční stříkačku k bílé plastové části přepouštěcího zařízení otočením po směru hodinových ručiček.

12. Otočte injekční lahvičku připevněnou k injekční stříkačce dnem vzhůru a pomalu natáhněte výsledný roztok do stříkačky. Přesvědčte se, že nyní je celý obsah injekční lahvičky v injekční stříkačce.

13. Odpojte naplněnou injekční stříkačku od bílé části přepouštěcího zařízení otáčením po směru pohybu hodinových ručiček a prázdnou injekční lahvičku s bílou částí přepouštěcího zařízení zlikvidujte.

14. Roztok je nyní připraven k okamžitému použití. Chraňte před chladem. 15. Očistěte zvolené místo vpichu jedním z dodaných tampónů napuštěných alkoholem. 16. Připojte k injekční stříkačce infuzní soupravu (motýlkovou jehlu), která je součástí balení. Zaveďte jehlu infuzní soupravy do zvolené žíly. Pokud jste použili škrtidlo pro zviditelnění žíly, má být toto škrtidlo uvolněno předtím, než začnete vstřikovat roztok. Do injekční stříkačky se nesmí dostat žádná krev, aby nedošlo k tvorbě fibrinových sraženin. 17. Vstřikujte roztok do žíly pomalu, maximálně 4 ml za minutu. Použijete-li více než jednu injekční lahvičku s práškem pro jednu léčbu, můžete použít stejnou injekční jehlu opakovaně. Přepouštěcí zařízení a injekční stříkačka jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Octapharma AB Lars Forssells gata 23 112 75 Stockholm Švédsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v předplněné injekční stříkačce EU/1/14/936/001-008 Nuwiq s rozpouštědlem dodávaný v injekční lahvičce EU/1/14/936/009-016 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. července 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 26. dubna 2019 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.