Nucala 100 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru Nucala 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru 1 ml roztoku v předplněném peru obsahuje 100 mg mepolizumabu. Nucala 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 100 mg mepolizumabu. Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 0,4 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 40 mg mepolizumabu. Mepolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyráběná na ovariálních buňkách čínských křečíků rekombinantní DNA technologií. Pomocné látky se známým účinkem Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru 1 ml roztoku v předplněném peru obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 Nucala 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 0,4 ml roztoku v předplněné injekční stříkačce obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý až opaleskující bezbarvý až světle nažloutlý až světle hnědý roztok s pH 6,0–6,6 a osmolalitou 415–615 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Těžké eosinofilní astma Nucala je indikována jako přídatná léčba těžkého refrakterního eosinofilního astmatu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších (viz bod 5.1).

Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Nucala je indikována jako přídatná léčba k intranazálním kortikosteroidům k léčbě dospělých pacientů s těžkou CRSwNP, u nichž léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok nevedou k dosažení dostatečné kontroly nad onemocněním. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Nucala je indikována pro dospělé jako doplňková udržovací léčba nekontrolované chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) charakterizované zvýšenými hladinami eosinofilů v krvi při kombinaci inhalačního kortikosteroidu (ICS), dlouhodobě působícího beta2-agonisty (LABA) a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA) (viz bod 5.1). Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Nucala je indikována jako přídatná léčba pro pacienty ve věku 6 let a starší s relabující-remitentní nebo refrakterní eosinofilní granulomatózou s polyangiitidou (EGPA). Hypereosinofilní syndrom (HES) Nucala je indikována jako přídatná léčba pro dospělé pacienty s nedostatečně kontrolovaným hypereosinofilním syndromem bez zjistitelné nehematologické sekundární příčiny (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Doporučuje se, aby byl přípravek Nucala předepisován lékaři, kteří mají zkušenost s diagnózou a léčbou těžkého refrakterního eosinofilního astmatu CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. Dávkování Těžké eosinofilní astma Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Děti ve věku 6 až 11 let Doporučená dávka mepolizumabu je 40 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly exacerbací. CRSwNP Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. U pacientů, kteří po 24 týdnech léčby CRSwNP nevykazují žádnou odpověď, lze zvážit alternativní léčbu. U některých pacientů, u nichž je odpověď na léčbu zpočátku pouze částečná, může následně dojít ke zlepšení, pokud se v léčbě pokračuje po dobu delší než 24 týdnů.

CHOPN Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly exacerbací. EGPA Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší Doporučená dávka mepolizumabu je 300 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Dávkování mepolizumabu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let s EGPA vychází z dat získaných modelováním a simulacemi (viz bod 5.2). Děti ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností ≥ 40 kg Doporučená dávka mepolizumabu je 200 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Děti ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností < 40 kg Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a zlepšení kontroly symptomů. Potřeba pokračovat v léčbě musí být přehodnocena rovněž u pacientů, u nichž dojde k rozvoji život ohrožujících projevů EGPA, neboť u této populace nebyl přípravek Nucala hodnocen. HES Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 300 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly symptomů. Potřeba pokračovat v léčbě musí být přehodnocena rovněž u pacientů, u nichž dojde k rozvoji život ohrožujících projevů HES, neboť u této populace nebyl přípravek Nucala hodnocen. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2).

Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma Děti ve věku 6 až 11 let Přípravek Nucala 100 mg ve formě prášku pro injekční roztok a 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce jsou vhodné pro podávání této populaci. Přípravek Nucala 100 mg ve formě injekčního roztoku v předplněném peru a 100 mg v injekčním roztoku v předplněné injekční stříkačce není určen k podání této skupině. Děti mladší 6 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu u dětí mladších 6 let nebyly doposud stanoveny. Žádná data nejsou k dispozici. CRSwNP u dětí mladších 18 let Bezpečnost a účinnost u dětí s CRSwNP ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. CHOPN u dětí mladších 18 let Neexistuje žádné relevantní použití mepolizumabu u pediatrické populace (ve věku do 18 let) pro indikaci CHOPN. EGPA u dětí mladších 6 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu nebyla u dětí mladších 6 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. HES u dětí mladších 18 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru nebo v předplněné injekční stříkačce Přípravek ve formě předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky je určen pouze pro subkutánní injekční podání. Přípravek Nucala si může pacient podávat sám (autopodání), nebo jej může podávat ošetřující osoba, pokud lékař zjistí, že je to vhodné, a pacient nebo ošetřující osoba jsou vyškolení v technice podávání injekcí. U dětí ve věku od 6 do 11 let musí být podání provedeno zdravotnickým pracovníkem nebo vyškolenou ošetřující osobou. Při autopodání léčiva jsou doporučená místa podání do břicha nebo stehna. Ošetřující osoba může podat přípravek Nucala rovněž do horní části paže. V případě podání více než jedné injekce se doporučuje, aby místa vpichu každé injekce byla od sebe vzdálena alespoň 5 cm.

5. Přesný návod subkutánního podávání přípravku Nucala v předplněném peru nebo předplněné injekční

stříkačce je uveden na konci příbalové informace. Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Přípravek v předplněné injekční stříkačce je určen výhradně pro subkutánní injekční podání. Přípravek Nucala musí podávat zdravotnický pracovník nebo ošetřující osoba. Přípravek může podávat ošetřující osoba, pokud lékař zjistí, že je to vhodné, a ošetřující osoba je vyškolena v technice podávání injekcí. Doporučená místa vpichu jsou horní část paže, břicho nebo stehno. Úplné pokyny pro subkutánní podání přípravku Nucala v předplněné injekční stříkačce jsou uvedeny v návodu k použití v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Pro dohledatelnost podání biologických léčebných přípravků musí být do dokumentace pacienta přesně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku. Exacerbace astmatu nebo CHOPN Mepolizumab se nesmí používat k léčbě akutních exacerbací astmatu nebo CHOPN. Během léčby se mohou vyskytnout nežádoucí účinky spojené s astmatem nebo CHOPN nebo exacerbacemi.Pacienti musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud není po zahájení léčby jejich astma nebo CHOPN pod kontrolou nebo se zhoršuje. Kortikosteroidy Náhlé vysazení kortikosteroidů po zahájení léčby mepolizumabem se nedoporučuje. Pokud je potřeba snižování dávek kortikosteroidů, musí se provádět postupně a pod dohledem lékaře. Hypersenzitivita a reakce spojené s podáním Po podání mepolizumabu se vyskytly akutní a opožděné systémové reakce, včetně reakcí hypersenzitivity (např. anafylaxe, kopřivka, angioedém, vyrážka, bronchospasmus, hypotenze). Tyto reakce se objevují obvykle během několika hodin po podání, v některých případech však měly opožděný nástup (tj. typicky v průběhu několika dnů). Tyto reakce se poprvé mohou objevit až po delší době léčby (viz bod 4.8). V případě reakce přecitlivělosti musí být zahájena příslušná léčba podle aktuálního klinického stavu pacienta. Parazitární infekce Eosinofily mohou být zapojeny do imunologické odpovědi na některé parazitární infekce. Pacienty s již existující parazitární infekcí je nutno léčit před zahájením léčby. Jsou-li pacienti infikováni během léčby mepolizumabem a neodpovídají-li na antiparazitární léčbu, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby.

6. Pacienti s CHOPN s nízkým počtem eozinofilů v krvi

Data nepodporují použití přípravku Nucala u pacientů s CHOPN s počtem eozinofilů v krvi <150 buněk/µl a bez prokázaného počtu eozinofilů v krvi ≥300 buněk/µl v předchozích 12 měsících. EGPA ohrožující orgány a život ohrožující onemocnění Přípravek Nucala nebyl u pacientů s projevy EGPA ohrožujícími orgány nebo život hodnocen (viz bod 4.2). Život ohrožující HES Přípravek Nucala nebyl u pacientů s život ohrožujícími projevy HES hodnocen (viz bod 4.2). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80 (viz bod 2), který může způsobit alergické reakce. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku 100 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Clearence mepolizumabu není ovlivněna enzymy cytochromu P450, efluxními pumpami a mechanismem vazby na bílkoviny. Ukázalo se, že zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů (např. IL-6) potlačují tvorbu enzymů CYP450 a transportérů léčiv prostřednictvím interakce s jejich příbuznými receptory na hepatocytech. Zvýšení systémových prozánětlivých markerů u těžkého refrakterního eozinofilního astmatu je však minimální a neexistuje průkaz exprese IL-5 alfa receptorů na hepatocytech. Pravděpodobnost potenciálních lékových interakcí s mepolizumabem je tedy nízká. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Množství údajů (výsledky u méně než 300 těhotenství) o podávání mepolizumabu těhotným ženám je omezené. U opic mepolizumab prochází placentární bariérou. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciál škodlivosti pro plod není znám. Z bezpečnostních důvodů se upřednostňuje nepodávat přípravek Nucala v průběhu těhotenství. Podávání přípravku Nucala těhotným ženám je třeba zvážit pouze, pokud očekávaný přínos pro matku převýší jakékoli možné riziko pro plod. Kojení Není známo, zda se mepolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Mepolizumab se však vylučoval do mléka opic makaků jávských v koncentracích nižších než 0,5 % koncentrací detekovaných v plazmě. O tom, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Nucala, je nutno rozhodnout na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku.

7. Fertilita

K dispozici nejsou žádné údaje týkající se fertility u člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky anti-IL-5 léčby na plodnost (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nucala nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Těžké eosinofilní astma V placebem kontrolovaných studiích u dospělých a dospívajících pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (20 %), reakce v místě podání injekce (8 %) a bolest zad (6 %). CRSwNP V placebem kontrolované studii u pacientů s CRSwNP byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (18 %) a bolest zad (7 %). CHOPN V rámci tří placebem kontrolovaných studií u pacientů s CHOPN byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (10 %), bolest zad (7 %) a artralgie (5 %). EGPA V placebem kontrolované studii u pacientů s EGPA byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (32 %), reakce v místě vpichu (15 %) a bolest zad (13 %). U 4 % pacientů s EGPA byly hlášeny systémové alergické/hypersensitivní reakce. HES V placebem kontrolované studii u pacientů s HES byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (13 %), infekce močových cest (9 %), reakce v místě vpichu a horečka (obojí po 7 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka níže shrnuje nežádoucí účinky z placebem kontrolovaných studií pro těžké eosinofilní astma u pacientů užívajících mepolizumab 100 mg subkutánně (n = 263), z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studie se zařazením pacientů s CRSwNP, kterým byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně (n = 206), ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 52 až 104 týdnů u pacientů s CHOPN, kteří dostávali mepolizumab 100 mg subkutánně (n = 1043), pacientů s EGPA, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg subkutánně (n = 68), ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 32týdenní studii pacientů s HES, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg subkutánně (n = 54) a ze spontánních hlášení po uvedení na trh. Bezpečnostní data jsou dostupná také z otevřených pokračujících studií u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let). Bezpečnostní profil mepolizumabu u pacientů s HES (n = 102) zahrnutých do 20týdenní otevřené návazné studie byl podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů v klíčové placebem kontrolované studii.

8. Četnost je definována za pomoci následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až  1/10),

méně časté (≥ 1/1 000 až  1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek Infekce dolních cest dýchacích Infekce močových cest Faryngitida Herpes zoster** Hypersenzitivní reakce (systémové alergické)* Anafylaxe** Bolest hlavy Kongesce nosní sliznice

Četnost Časté

Časté Vzácné Velmi časté Časté

Bolest v nadbřišku Časté Ekzém Časté Bolest zad Časté Artralgie** Reakce spojené s podáním (systémové Časté nealergické)*** Reakce v místě podání injekce Pyrexie * Systémové reakce, včetně hypersenzitivity, byly ve studiích těžkého eosinofilního astmatu a CHOPN hlášeny s celkovou incidencí srovnatelnou s placebem. Příklady hlášených souvisejících projevů a popis doby jejich nástupu jsou uvedeny v bodě 4.4. ** Údaje ze spontánního postmarketingového hlášení. Herpes zoster byl hlášen méně často ve studiích těžkého astmatu. *** Nejčastější příznaky spojené s hlášeními systémových nealergických reakcí souvisejících s podáním byly u pacientů zařazených do studií těžkého eosinofilního astmatu a CHOPN vyrážka, zarudnutí, myalgie a únava. Tyto projevy byly hlášeny občas a u < 1 % pacientů, kterým byl podán mepolizumab 100 mg subkutánně. Popis vybraných nežádoucích účinků Systémové reakce včetně hypersenzitivity u CRSwNP V 52týdenní placebem kontrolované studii byly hlášeny systémové alergické reakce (hypersenzitivita typu I) u 2 pacientů (< 1 %) ve skupině, která dostávala mepolizumab 100 mg, a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Jiné systémové reakce nebyly ve skupině, která dostávala mepolizumab 100 mg, hlášeny u žádného z pacientů, a ve skupině s placebem je hlásil jeden pacient (< 1 %). Systémové reakce včetně hypersenzitivity u CHOPN V placebem kontrolované studii trvající 52 až 104 týdnů byly systémové alergické reakce (hypersenzitivita typu I) hlášeny u 1 pacienta (<1 %) ve skupině užívající mepolizumab 100 mg a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Jiné systémové reakce byly hlášeny u 4 pacientů (<1 %) ve skupině užívající mepolizumab 100 mg a u 4 pacientů (<1 %) ve skupině s placebem. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích trvajících 52 týdnů byly systémové alergické/hypersenzitivní reakce hlášeny u 4 pacientů (<1 %) ve skupinách užívajících mepolizumab 100 mg a u 3 pacientů (<1 %) ve skupinách s placebem. Systémové nealergické reakce byly hlášeny u 7 pacientů (1 %) ve skupinách užívajících mepolizumab 100 mg a u 10 pacientů (2 %) ve skupinách s placebem.

9. Systémové reakce včetně hypersenzitivity u EGPA

V 52týdenní placebem kontrolované studii byl ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, procentuální podíl pacientů, u nichž se vyskytly systémové (alergické a nealergické) reakce, 6 % oproti 1 % pacientů ve skupině s placebem. Systémové alergické/hypersenzitivní reakce hlásily 4 % pacientů ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, a 1 % pacientů ve skupině s placebem. Systémové nealergické reakce (angioedém) byly hlášeny u 1 (1 %) pacienta ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Systémové reakce včetně hypersenzitivity u HES Ve 32týdenní placebem kontrolované studii nahlásil ve skupině, jíž byl podáván mepolizumab 300 mg, systémové (jiné) reakce jeden pacient (2 %) (multifokální kožní reakce) a ve skupině s placebem žádný pacient. Místní reakce po injekčním podání Těžké eosinofilní astma V placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt lokálních reakcí po injekčním podání 100 mg mepolizumabu 8 % v případě subkutánního podání a 3 % u placeba. Všechny tyto nežádoucí účinky nebyly závažné, byly mírné až střední intenzity a většina odezněla během několika dnů. Místní reakce po injekčním podání se vyskytly hlavně na začátku léčby a během doby, kdy byly podány první 3 injekce, se snižující se tendencí po následujících injekcích. Nejčastěji hlášené projevy nežádoucích účinků zahrnují bolest, zarudnutí, otok, svědění a pocit pálení. CRSwNP V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě vpichu (např. zarudnutí, svědění) vyskytly u 2 % pacientů dostávajících mepolizumab 100 mg ve srovnání s < 1 % u pacientů dostávajících placebo. CHOPN V placebem kontrolovaných studiích se lokální reakce v místě vpichu vyskytly u 2 % pacientů užívajících mepolizumab 100 mg ve srovnání s 2 % pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenými projevy byly bolest, otok, svědění a erytém. EGPA V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě injekce (např. bolest, zarudnutí, otok) vyskytly u 15 % pacientů dostávajících mepolizumab 300 mg ve srovnání s 13 % pacientů dostávajících placebo. HES V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě vpichu (např. pálení, svědění) vyskytly u 7 % pacientů dostávajících mepolizumab 300 mg ve srovnání se 4 % u pacientů dostávajících placebo. Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma Třicet sedm dospívajících (ve věku 12–17 let) bylo zahrnuto ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích (25 léčených mepolizumabem intravenózně nebo subkutánně) trvajících 24 až 52 týdnů. Třicet šest pediatrických pacientů (ve věku 6–11 let) obdrželo mepolizumab subkutánně v otevřené studii trvající 12 týdnů. Po přerušení léčby na dobu 8 týdnů, 30 z těchto pacientů obdrželo

10. mepolizumab po dobu dalších 52 týdnů. Bezpečnostní profil byl podobný jako u dospělých. Nebyly

pozorovány žádné další nežádoucí účinky. Navíc byla dlouhodobá bezpečnost mepolizumabu hodnocena u 9 dospívajících pacientů (ve věku 12– 17 let) a 15 pediatrických pacientů (ve věku 6–11 let), kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené studie (201956). V této studii pacienti dostávali mepolizumab subkutánně po průměrnou dobu 21,5 měsíce. Nebyly identifikovány žádné další nežádoucí účinky. HES Do placebem kontrolované studie 200622 byli zahrnuti čtyři dospívající ve věku 12–17 let, přičemž po dobu 32 týdnů bylo jednomu z nich podáváno 300 mg mepolizumabu, zatímco zbylým třem placebo. Všichni čtyři dospívající pokračovali ve 20týdenní otevřené návazné studii 205203 (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinické studii byly pacientům s eosinofilním onemocněním podány jednotlivé dávky až do 1 500 mg intravenózně bez zaznamenání toxicity závislé na dávce. Při předávkování mepolizumabem neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se podle potřeby zahájit podpůrnou léčbu s odpovídajícím sledováním pacienta. Další léčba by měla odpovídat klinickým příznakům nebo doporučením národního toxikologického centra, jsou-li k dispozici. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX09. Mechanismus účinku Mepolizumab je antagonistou IL-5 (IgG1, kappa), který se váže na IL-5 a inhibuje jeho bioaktivitu s nanomolární účinností blokováním jeho vazby na komplex IL-5R alfa na povrchu buněk. IL-5 je významný cytokin odpovědný za růst a diferenciaci, nábor, aktivaci a přežití eosinofilů. U pacientů, jejichž onemocnění je způsobeno zánětem typu 2, je IL-5 důležitou součástí procesů, které ovlivňují patogenezi astmatu, CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES. Další strukturální a zánětlivé typy buněk také exprimují IL-5R alfa, např. epiteliální buňky, žírné buňky, plazmatické buňky, bazofily, ILC-2 buňky, T-buňky, buňky hladkého svalstva, neutrofily a fibroblasty. U těžkého astmatu a CRSwNP byla inhibice IL-5 spojena se zlepšením některých aspektů remodelace dýchacích cest. Mechanismus účinku v těchto buňkách a napříč různými onemocněními však dosud nebyl definitivně stanoven. Farmakodynamické účinky Těžké eosinofilní astma U pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (dospělí/dospívající), po podávání subkutánní dávky 100 mg každé 4 týdny po dobu 32 týdnů došlo ke snížení hodnot geometrického 11

průměru počtu eosinofilů v krvi z 290 buněk/µl na počátku léčby na 40 buněk/µl v týdnu 32 (n = 182), což znamenalo pokles oproti placebu o 84 %. Tato velikost redukce eozinofilů v krvi byla udržována u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích. U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, kterým byl podáván mepolizumab subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů, došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 306 (n = 16) na 48 buněk/µl (n = 15) na počátku léčby až do týdne 52. při dávce 40 mg (u tělesné hmotnosti < 40 kg) a z 331 na 44 buněk/µl (n = 10) při podání 100 mg (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), což znamenalo pokles na počátku léčby o 85 % a 87 %. U dospělých, dospívajících a dětí bylo toto snížení pozorováno během 4 týdnů léčby. CRSwNP U pacientů s CRSwNP došlo po podávání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 390 buněk/µl (n = 206) na počátku léčby na 60 buněk/µl v týdnu 52 (n = 126), což odpovídá poklesu hodnot geometrického průměru oproti placebu o 83 %. Pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby a přetrvával po celou dobu léčby 52 týdnů. CHOPN U pacientů s CHOPN bylo po podání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 (až 104) týdnů zaznamenáno snížení počtu eosinofilů v krvi z geometrického průměrného počtu na začátku studie 480 buněk/µl (n = 403) na 60 buněk/µl v 52. týdnu (n = 257) a 104. týdnu (n = 61), což odpovídá geometrickému průměrnému snížení o 79 % v 52. týdnu a 80 % ve 104. týdnu ve srovnání s placebem. Tato míra snížení byla pozorována již během prvních 4 týdnů léčby. EGPA U pacientů s EGPA došlo po podávání dávky 300 mg subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi ze 177 buněk/µl (n = 68) na počátku léčby na 38 buněk/µl (n = 64) v 52. týdnu. V porovnání s placebem došlo ke snížení hodnot geometrického průměru o 83 % a pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby. HES U pacientů s HES (dospělí/dospívající) byl po podávání dávky 300 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 32 týdnů pozorován pokles eosinofilů v krvi po 2 týdnech léčby. Ke 32. týdnu došlo ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi na 70 buněk/µl (n = 48) z 1460 buněk/µl (n = 54) na počátku léčby a oproti placebu byl zaznamenán pokles hodnot geometrického průměru o 92 %. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě mepolizumabem v otevřené návazné studii, pokles tohoto rozsahu přetrvával i po dobu dalších 20 týdnů. Imunogenicita Těžké eosinofilní astma, CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES Vzhledem k potenciálním imunogenním vlastnostem bílkovinných a peptidických léčiv se mohou v průběhu léčby u pacientů vyvinout protilátky proti mepolizumabu. V placebem kontrolovaných klinických studiích byly po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 15 z 260 (6 %) dospělých a dospívajících s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem léčených dávkou 100 mg, u 6 ze 196 (3 %) dospělých s CRSwNP léčených dávkou 100 mg, u 9 z 381 (2 %) dospělých s CHOPN léčených dávkou 100 mg, u 1 z 68 (< 2 %) dospělých pacientů s EGPA léčených dávkou 300 mg a u 1 z 53 (2 %) dospělých a dospívajících s HES léčených dávkou 300 mg mepolizumabu subkutánně. Profil imunogenicity mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) nebo u pacientů s HES 12

(n = 102) s trváním léčby 20 týdnů v otevřených pokračujících studiích byl podobný profilu, který byl pozorován v placebem kontrolovaných studiích. Data o imunogenicitě byla shromažďována u pacientů s CRSwNP po dobu 68 týdnů (n = 68), u pacientů s CHOPN po dobu 104 týdnů (n = 127) a u pacientů s EGPA po dobu 60 týdnů (n = 65). U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem po podání dávky buď 40 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti < 40 kg) nebo 100 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), byly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 2 z 35 (6 %) po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu během krátké úvodní fáze studie. Žádné děti neměly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu během dlouhodobé fáze studie. Neutralizující protilátky byly detekovány u jednoho dospělého pacienta s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem a u žádného pacienta s CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. U většiny pacientů neovlivnily protilátky proti mepolizumabu znatelně farmakokinetiku ani farmakodynamiku mepolizumabu a nebyl zaznamenán vztah mezi titry protilátek a změnou počtu eosinofilů v krvi. Klinická účinnost Těžké eosinofilní astma Účinnost mepolizumabu v léčbě cílové skupiny pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích s paralelními skupinami trvajících 24–52 týdnů, provedených u pacientů ve věku 12 let a starších. Tito pacienti buď neměli astma pod kontrolou (výskyt alespoň dvou těžkých exacerbací během předchozích 12 měsíců) jejich současnou standardní léčbou, včetně léčby zahrnující přinejmenším kombinaci vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (IKS) s přidanou udržovací léčbou, nebo byli závislí na podávání systémových kortikosteroidů. Přidaná udržovací léčba zahrnovala dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty (LABA), antagonisty leukotrienů, dlouhodobě působící muskarinové antagonisty (LAMA), theofylin a perorální kortikosteroidy (OCS). Dvě studie sledující výskyt exacerbací astmatu MEA112997 a MEA115588 celkově zahrnovaly 1 192 pacientů, v průměrném věku 49 let (rozmezí věku 12–82 let), 60 % pacientů tvořily ženy. Podíl pacientů na udržovací OCS léčbě byl 31 %, resp. 24 %. Pro zařazení do studie bylo požadováno, aby pacienti měli v anamnéze dvě nebo více těžkých exacerbací astmatu vyžadujících léčbu perorálními nebo systémovými kortikosteroidy během posledních 12 měsíců a sníženou funkci plic před začátkem léčby mepolizumabem (prebronchodilatační hodnota FEV1 < 80 % u dospělých a < 90 % u dospívajících). Průměrný počet exacerbací v posledním roce byl 3,6 a průměrná prebronchodilatační FEV1 byla 60 % náležité hodnoty. V průběhu studií pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu. Do studie MEA115575 sledující perorální kortikosteroidy šetřící efekt bylo zařazeno celkem 135 pacientů (55 % žen, průměrný věk 50 let), kteří byli léčeni OCS (v dávce 5–35 mg podávané denně) a vysokou dávkou IKS a další přidanou udržovací léčbou. Studie MEA112997 (DREAM) sledující účinnost různých dávek Ve studii MEA112997, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními skupinami trvající 52 týdnů se zařazením 616 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, mepolizumab v dávce 75 mg, 250 mg nebo 750 mg podané intravenózně ve srovnání s placebem významně snižoval výskyt klinicky významných exacerbací astmatu (definovaných jako zhoršující se astma vyžadující použití perorálních nebo systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci a/nebo návštěvy na pohotovostním oddělení) (viz tabulka 1). Tabulka 1: Četnost klinicky významných exacerbací v 52. týdnu u populace Intent to Treat

Výskyt exacerbací/rok

75 mg n = 153 1,24

Intravenózní mepolizumab 250 mg n = 152 1,46

Placebo 750 mg n = 156 1,15

n = 155 2,40

Procento snížení Poměr výskytu exacerbací (95% CI) p-hodnota

48 % 0,52 (0,39; 0,69)

39 % 0,61 (0,46; 0,81)

52 % 0,48 (0,36; 0,64)

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Studie MEA115588 (MENSA) sledující snížení výskytu exacerbací MEA115588 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami, která hodnotila účinnost a bezpečnost mepolizumabu jako přídavné léčby u 576 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, při kterém byl počet eosinofilů v periferní krvi vyšší nebo rovný 150 buňkám/µl na počátku léčby nebo počet eosinofilů v krvi vyšší nebo rovný 300 buňkám/µl během posledních 12 měsíců. Pacientům byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně, mepolizumab 75 mg intravenózně nebo placebo jednou za 4 týdny po dobu 32 týdnů. Primární cíl, snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu, byl dosažen u obou skupin léčených mepolizumabem; ve srovnání s placebem bylo dosaženo statistické významnosti (p < 0,001). Tabulka 2 shrnuje výsledky pro primární a sekundární cíle u pacientů léčených mepolizumabem podaným subkutánně nebo placebem. Tabulka 2: Výsledky primárního a sekundárních cílů ve 32. týdnu u populace Intent to Treat (MEA115588) Mepolizumab Placebo (100 mg s.c.) n = 194 n = 191 Primární cíl Frekvence klinicky významných exacerbací Výskyt exacerbací za rok 0,83 1,74 Procento snížení 53 % Poměr výskytu exacerbací 0,47 (0,35; 0,64) (95% CI) p-hodnota < 0,001 Sekundární cíle Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvu na lékařské pohotovosti Výskyt exacerbací za rok 0,08 0,20 Procento snížení 61 % Poměr výskytu exacerbací 0,39 (0,18; 0,83) (95% CI) p-hodnota 0,015 Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci Výskyt exacerbací za rok 0,03 0,10 Procento snížení 69 % Poměr výskytu exacerbací 0,31 (0,11; 0,91) (95% CI) p-hodnota 0,034 Prebronchodilatační FEV1 (ml) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 1 730 (659) 1 860 (631) Průměrná změna od výchozí 183 (31) 86 (31) hodnoty (SE) Rozdíl (mepolizumab vs. 98 placebo) 95% CI (11; 184) p-hodnota 0,028 Dotazník Nemocnice Sv. Jiří (SGRQ) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 47,9 (19,5) 46,9 (19,8) 14

Průměrná změna od výchozí hodnoty (SE) Rozdíl (mepolizumab vs. placebo) 95% CI p-hodnota

-16,0 (1,1)

-9,0 (1,2)

-7,0 (-10,2; -3,8) < 0,001

Snížení podílu exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi Tabulka 3 ukazuje výsledky kombinované analýzy dvou studií exacerbací (MEA112997 a MEA115588) podle výchozího počtu eosinofilů v krvi. Podíl exacerbací ve skupině s placebem se zvyšoval se zvyšujícím se výchozím počtem eosinofilů. Snížení poměru výskytu exacerbací u mepolizumabu bylo vyšší u pacientů s vyšším počtem eosinofilů v krvi. Tabulka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky významných exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem Mepolizumab Placebo 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 346 n = 538 MEA112997+MEA115588 < 150 buněk/l n 123 66 Výskyt exacerbací za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --150 až < 300 buněk/l n 139 86 Výskyt exacerbací za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --300 až < 500 buněk/l n 109 76 Výskyt exacerbací za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) -- 500 buněk/l n 162 116 Výskyt exacerbací za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,27 (0,19; 0,37) --Studie MEA115575 (SIRIUS) sledující snížení podávaných dávek perorálních kortikosteroidů MEA115575 hodnotila vliv mepolizumabu 100 mg podaného subkutánně na snížení potřeby podávání udržovacích perorálních kortikosteroidů (OCS) při zachování kontroly astmatu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem. Pacienti měli počet eosinofilů v krvi ≥ 150/µl před začátkem léčby mepolizumabem nebo ≥ 300/µl během 12 měsíců před screeningem. Pacientům byl podáván mepolizumab nebo placebo jednou za 4 týdny po celou dobu léčby. V průběhu studie pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu s výjimkou dávky OCS, která byla snižována každé 4 týdny v průběhu redukční fáze (ve 4. – 20. týdnu), dokud astma zůstávalo pod kontrolou. Ve studii bylo zahrnuto celkem 135 pacientů: průměrný věk byl 50 let, 55 % byly ženy a 48 % pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy po dobu alespoň 5 let. Výchozí průměrná dávka ekvivalentu prednisonu byla přibližně 13 mg denně. 15

Primárním cílem bylo procentuální snížení denní dávky OCS (ve 20. – 24. týdnu) při udržení kontroly astmatu dávkami OCS z definovaných kategorií (viz tabulka 4). Předem definované kategorie zahrnovaly procentuální snižování v rozsahu 90–100 % až k nulovému snížení dávky prednisonu na konci optimalizační fáze. Srovnání mezi mepolizumabem a placebem bylo statisticky významné (p = 0,008). Tabulka 4: Výsledky primárního a sekundárního cíle ve studii MEA115575 ITT populace Mepolizumab Placebo 100 mg (subkutánně) n = 66 n = 69 Primární cíl Procentuální snížení OCS od výchozí hodnoty (ve 20. – 24. týdnu) 90 % - 100 % 16 (23 %) 7 (11 %) 75 % - < 90 % 12 (17 %) 5 (8 %) 50 % - < 75 % 9 (13 %) 10 (15 %) > 0 % - < 50 % 7 (10 %) 7 (11 %) Bez snížení OCS/nedostatečná 25 (36 %) 37 (56 %) kontrola astmatu/ukončení léčby Poměr šancí (Odds ratio) (95% 2,39 (1,25; 4,56) CI) p-hodnota 0,008 Sekundární cíle (ve 20.-24. týdnu) Snížení denní dávky OCS 10 (14 %) 5 (8 %) na 0 mg/den Odds poměr (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75) p-hodnota 0,414 Snížení denní dávky OCS na 37 (54 %) 21 (32 %) ≤ 5 mg/den Poměr šancí (Odds ratio) (95% 2,45 (1,12; 5,37) CI) p-hodnota 0,025 Medián % snížení denní dávky 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3) OCS od výchozí hodnoty (95% CI) Medián rozdílu (95% CI) -30,0 (-66,7; 0,0) p-hodnota 0,007 Otevřené pokračující klinické studie u těžkého refrakterního eosinofilního astmatu MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) a 201312 (COSMEX) Dlouhodobý profil účinnosti mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdnů až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích MEA115666, MEA115661 a 201312 byl obecně jednotný ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Studie 205687 (SYNAPSE) byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila 407 pacientů ve věku 18 let a starších s CRSwNP. Pro zařazení do studie museli mít pacienti skóre symptomů nosní obstrukce podle VAS (vizuální analogová škála) > 5 z maximálního počtu 10 bodů, celkové skóre symptomů podle VAS > 7 z maximálního počtu 10 bodů a endoskopické skóre oboustranné NP  5 z maximálního počtu 8 bodů

(s minimálním skóre 2 body pro každou z nosních dutin). Pacienti také museli mít v anamnéze za posledních 10 let alespoň jedno předchozí chirurgické odstranění nosních polypů. Klíčové výchozí charakteristiky zahrnovaly celkové endoskopické skóre NP 5,5, průměr (SD) (1,29), skóre nosní obstrukce dle VAS 9,0, průměr (SD) (0,83), celkové skóre symptomů dle VAS 9,1, průměr (SD) (0,74), skóre ztráty čichu dle VAS 9,7, průměr (SD) (0,72) a Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) 64,1, průměr (SD) (18,32). Geometrický průměr počtu eosinofilů na počátku studie byl 390 buněk/μl (95% CI: 360, 420). Kromě toho 27 % pacientů mělo aspirinem exacerbované respirační onemocnění (AERD) a 48% pacientů mělo v posledních 12 měsících alespoň 1 cyklus léčby OCS pro CRSwNP. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě intranazálními kortikosteroidy jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 100 mg mepolizumabu nebo placebo. Ko-primárními cíli byla změna celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a změna průměrného skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu oproti výchozímu stavu. Klíčovým sekundárním cílem byla doba do první operace NP do 52. týdne (operace byla definována jako jakýkoli zákrok zahrnující použití nástrojů a vedoucí k řezu a odstranění tkáně [např. polypektomie] v nosní dutině). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, došlo ve srovnání se skupinou s placebem k významně výraznějšímu zlepšení (poklesu) celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu a všechny výsledky sekundárních cílů ukazovaly statisticky významně ve prospěch mepolizumabu (viz tabulka 5 a obrázek 1). Tabulka 5: Souhrn výsledků primárních a sekundárních cílů (populace Intent to Treat) Placebo Mepolizumab 100 mg s.c. (n = 201) (n = 206) Souběžné primární cíle Celkové endoskopické skóre v 52. týdnua Medián skóre na počátku (min., max.) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Medián změny od výchozí hodnoty 0,0 -1,0 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -0,73 (-1,11; -0,34) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 57 (28) 104 (50) Zlepšení o ≥ 2 bod, n (%) 26 (13) 74 (36) a Skóre nosní obstrukce dle VAS (49.–52. týden) Medián skóre na počátku (min., max.) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,82 -4,41 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -3,14 (-4,09; -2,18) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 100 (50) 146 (71) Zlepšení o ≥ 3 body, n (%)d 73 (36) 124 (60) Klíčový sekundární cíl Doba do první operace nosních polypů Účastníci s chirurgickým zákrokem 46 (23) 18 (9) Poměr rizik (mepolizumab/placebo) (95% CI)e 0,43 (0,25; 0,76) p-hodnotae 0,003 Další sekundární cíle Celkové skóre dle VAS (49.–52. týden)a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,90 -4,48 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -3,18 (-4,10; -2,26) Zlepšení o ≥ 2,5 bodu (%)f 40 64 Celkové skóre SNOT-22 v 52. týdnua,g n 198 205 17

Medián skóre na počátku (min., max.) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Medián změny od výchozí hodnoty -14,0 -30,0 b p-hodnota < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -16,49 (-23,57; -9,42) Zlepšení o ≥ 28 bodu (%)f 32 54 Pacienti vyžadující do 52. týdne léčbu nosní polypózy systémovými kortikosteroidy Počet pacientů s ≥ 1 cyklem léčby OCS 74 (37) 52 (25) Poměr šancí (Odds ratio) ve srovnání s placebem (95% 0,58 (0,36; 0,92) CI)h p-hodnotah 0,020 Složené skóre dle VAS – nosní příznaky (49.–52. týden)a,i Medián skóre na počátku (min., max.) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,89 -3,96 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -2,68 (-3,44; -1,91) Zlepšení o ≥ 2 bodu (%)f 40 66 Skóre ztráty čichu dle VAS (49.–52. týden)a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty 0,00 -0,53 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -0,37 (-0,65; -0,08) Zlepšení o ≥ 3 body (%)f 19 36 a U pacientů, kteří před návštěvou podstoupili operaci nosu/sinuplastiku, bylo použito nejhorší jimi uváděné skóre před operací nosu/sinuplastikou. U pacientů, kteří odstoupili ze studie bez nosní operace/sinuplastiky, bylo použito nejhorší jimi uváděné skóre před odstoupením. b Na základě Wilcoxon rank-sum testu. c Kvantilová regrese s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí skóre a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. d Pro účely tohoto hodnocení bylo jako významná změna stanoveno zlepšení skóre nosní obstrukce dle VAS o 3 body u individuálního pacienta. e Odhadnuto z Coxova modelu proporcionálních rizik s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí celkové endoskopické skóre (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS, log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi a počet předchozích operací (1, 2, > 2 jako ordinální číslo). f Pro účely tohoto hodnocení byla jako hranice zlepšení stanovena významná změna u individuálního pacienta g Zlepšení bylo zaznamenáno ve všech 6 oblastech symptomů a dopadů spojených s CRSwNP. h Analýza pomocí logistického regresního modelu s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, počet cyklů léčby NP pomocí OCS v posledních 12 měsících (0, 1, > 1 jako ordinální číslo), výchozí celkové endoskopické skóre nosní polypózy (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. i Složené skóre dle VAS zahrnující nosní obstrukci, výtok z nosu, přítomnost hlenu v krku a ztrátu čichu. Doba do první operace NP Během 52týdenního období léčby existovala u pacientů ve skupině s mepolizumabem nižší pravděpodobnost, že podstoupí operaci NP, než u pacientů ve skupině s placebem. Riziko chirurgického zákroku v průběhu léčby bylo u pacientů léčených mepolizumabem ve srovnání se skupinou s placebem významně nižší o 57 % (poměr rizik: 0,43; 95% CI: 0,25; 0,76; p = 0,003).

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka doby do první operace nosních polypů

Pravděpodobnost události (%)

Placebo (n = 201) Mepolizumab 100 mg s.c. (n = 206)

Počet vystavený riziku

Placebo 100 mg s.c.

Doba do události (týdny)

Post-hoc analýza podílu pacientů, kteří podstoupili operaci, ukázala 61% snížení pravděpodobnosti operace oproti placebu (OR: 0,39, 95% CI: 0,21, 0,72; p = 0,003). Pacienti s CRSwNP s komorbidním astmatem U 289 (71 %) pacientů s komorbidním astmatem prokázaly předem specifikované analýzy zlepšení souběžných primárních cílů. Tento výsledek je konzistentní se zlepšením pozorovaným v celkové populaci u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, ve srovnání se skupinou s placebem. Navíc u těchto pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 100 mg, došlo dle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) oproti skupině s placebem v 52. týdnu k získání větší kontroly nad astmatem ve srovnání s výchozím stavem (medián změny [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20]). Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Studie 208657 (MATINEE) Účinnost mepolizumabu (100 mg s.c. každé 4 týdny) přidaného ke standardní péči byla hodnocena u 804 dospělých pacientů ve věku 40 let a více s CHOPN s eozinofilním fenotypem v 52–104týdenní randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii (208657, MATINEE). Pacienti museli mít počet eozinofilů v krvi (BEC) ≥300 buněk/µl při screeningu a BEC ≥150 buněk/µl během předchozích 12 měsíců. Všichni pacienti byli po dobu studie na inhalační trojkombinační terapii (ICS, dlouhodobě působící beta-agonista a dlouhodobě působící antimuskarinikum). Zařazení pacienti měli středně těžké až velmi těžké omezení průtoku vzduchu (post-bronchodilatační FEV1 20–80 % náležité hodnoty), žádnou předchozí nebo současnou anamnézu astmatu a anamnézu exacerbací (alespoň 1 těžká exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo 2 středně těžké exacerbace vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy s antibiotiky nebo bez nich) během předchozích 12 měsíců navzdory pravidelnému užívání inhalačních kortikosteroidů a dalších dvou udržovacích terapií po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinnost mepolizumabu na roční míru středně těžkých (definovaných jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky) nebo těžkých exacerbací (definovaných jako vyžadující 19

hospitalizaci nebo vedoucí k úmrtí). Příznaky a kvalita života související se zdravím byly hodnoceny pomocí analýzy respondentů testu hodnocení CHOPN (CAT) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); analýzy respondentů dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (definováno jako snížení skóre o 4 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); a analýzy respondentů Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (E-RS: COPD) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu). Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii MATINEE (populace mITT) (n = 804) Věk pacientů (roky), průměr (SD) 66 (8,0) Ženy, n (%)

253 (31)

Běloši, n (%)

673 (84)

Aktuální kuřáci, n (%)

222 (28)

Průměrná kuřácká historie (balíčkoroky), průměr (SD)

43,0 (24,88)

Délka trvání CHOPN (roky), průměr (SD) Skóre mMRC ≥2 (rozsah 0–4), n (%) Pouze emfyzéma, n (%) Pouze chronická bronchitidaa, n (%) Emfyzém a chronická bronchitidaa, n (%) Středně těžké omezení průtoku vzduchu: ≥50 % až <80 % náležitého FEV1, n (%) Těžké omezení průtoku vzduchu: ≥30 % až <50 % náležitého FEV1, n (%)

10,0 (6,28) 611 (76) 252 (31) 338 (42) 143 (18) 349 (43) 340 (42)

Velmi těžké omezení průtoku vzduchu: <30 % náležitého FEV1, n (%) 110 (14) Post-bronchodilatační % náležitého FEV1, průměr (SD) 48,2 (15,77) Post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC, průměr (SD) 0,49 (0,124) Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací v předchozím roce, průměr 2,3 (0,94) (SD) Jedna nebo více těžkých exacerbací v předchozím roce, n (%) 165 (21) Skóre CAT, průměr (SD) 19,2 (6,85) Skóre SGRQ, průměr (SD) 54,6 (17,80) Skóre E-RS: COPD, průměr (SD) 13,05 (6,790) Geometrický průměr počtu eozinofilů při screeningu, buňky/µl (95% CI) 480 (470; 490) mITT = modifikovaná populace pro analýzu podle záměru léčit, SD = směrodatná odchylka, mMRC = modifikovaná škála Medical Research Council, FEV1 = usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FVC = usilovně vydechnutá vitální kapacita, CAT = test hodnocení CHOPN, SGRQ = dotazník St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = hodnocení respiračních příznaků u CHOPN a Typ CHOPN na základě hodnocení vyšetřujícího lékaře. 544 (68 %) pacientů uvedlo příznaky chronické bronchitidy na základě SGRQ. Exacerbace U pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, došlo ke statisticky významnému snížení roční míry středně těžkých/těžkých exacerbací a nižšímu riziku středně těžkých/těžkých exacerbací ve srovnání s placebem, navíc došlo ke snížení roční míry těžkých exacerbací (viz tabulka 7). Tabulka 7: Parametry exacerbací CHOPN ve studii MATINEE (populace mITT)

Mepolizumab 100 mg s.c. n = 403 Míra středně těžkýcha nebo těžkýchb exacerbací Míra exacerbací za rok

Placebo n = 401

0,80

1,01

Procentuální snížení míry Poměr míry vs. placebo (95% CI)

21 % 0,79 (0,66; 0,94)

p-hodnota

0,011

Čas do první středně těžkéa nebo těžkéb exacerbace Medián času do první exacerbacec (dny)

Procentuální snížení rizika Poměr rizika vs. placebo (95% CI)

23 % 0,77 (0,64; 0,93)

p-hodnota Míra těžkýchb exacerbacíd Míra exacerbací za rok Procentuální snížení míry Poměr míry vs. placebo (95% CI)

0,009 0,10

0,15 34 % 0,66 (0,43; 1,01)

a

Středně těžké exacerbace definované jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky b Závažná zhoršení definovaná jako vyžadující hospitalizaci nebo vedoucí ke smrti c Odhad Kaplan-Meier d Komponenta primárního cíle, analýza není upravena pro multiplicitu

Funkce plic Nebyl pozorován žádný přímý vliv na funkci plic (prebronchodilatační FEV1) u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg s.c. ve srovnání s placebem po 52 týdnech, s průměrnou změnou oproti výchozímu stavu 30,2 ml pro mepolizumab a 35,6 ml pro placebo (rozdíl -5,4 ml; 95% CI: 56,2, 45,4). Hodnocení kvality života související se zdravím Výsledky příznaků a parametrů kvality života související se zdravím (CAT, SGRQ a E-RS: COPD) nebyly statisticky významné. Procento respondentů SGRQ (definováno jako snížení skóre o 4 nebo více oproti výchozímu stavu) v 52. týdnu bylo 50 % pro mepolizumab 100 mg ve srovnání s 46 % pro placebo (poměr šancí 1,17; 95% CI: 0,87, 1,57). Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) MEA115921 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie hodnotící 136 dospělých pacientů s EGPA, kteří měli v anamnéze relabující nebo refrakterní onemocnění a kteří byli na stabilní léčbě perorálními kortikosteroidy (OCS; ≥ 7,5 až 50 mg prednizolonu/prednizonu denně) se stabilní imunosupresivní léčbou nebo bez ní (s výjimkou cyklofosfamidu). V průběhu studie byla povolena jiná základní standardní léčba. Padesát tři procent

pacientů (n = 72) užívalo současně stabilní imunosupresivní léčbu. Pacienti s EGPA ohrožující orgány nebo život byli ze studie MEA115921 vyloučeni. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě prednizolonem/prednizonem s imunosupresivní léčbou nebo bez ní jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Dávka OCS byla snižována podle uvážení zkoušejícího. Remise Souběžnými primárními cíli byly celková souhrnná doba trvání remise, definovaná jako hodnota Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) = 0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 4 mg/den, a podíl pacientů v remisi po 36 a 48 týdnech léčby. BVAS = 0 představuje absenci aktivní vaskulitidy. Ve srovnání s placebem dosáhli pacienti, kteří dostávali mepolizumab 300 mg, významně delší souhrnné doby v remisi. Ve srovnání s placebem navíc dosáhl významně vyšší podíl pacientů užívajících mepolizumab 300 mg remise jak v 36., tak ve 48. týdnu (tabulka 8). U obou souběžných primárních cílů byl ve srovnání s placebem příznivý účinek pozorovaný po léčbě mepolizumabem 300 mg přítomen bez ohledu na to, zda pacienti dostávali kromě základní léčby kortikosteroidy také imunosupresiva. Při použití definice remise pro účely sekundárního cíle jako BVAS=0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 7,5 mg/den dosáhli pacienti dostávající mepolizumab 300 mg také významně delší celkové doby v remisi (p < 0,001) a ve srovnání s placebem byl v této skupině také vyšší podíl pacientů v remisi jak v 36., tak ve 48. týdnu (p < 0,001). Tabulka 8: Analýzy souběžných primárních cílů Počet (%) pacientů Placebo Mepolizumab n = 68 300 mg n = 68 Celková doba remise za 52 týdnů 0 55 (81) 32 (47) > 0 až < 12 týdnů 8 (12) 8 (12) 12 až < 24 týdnů 3 (4) 9 (13) 24 až < 36 týdnů 0 10 (15) 2 (3) 9 (13)  36 týdnů Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 5,91 95% CI --2,68; 13,03 p-hodnota --< 0,001 Pacienti v remisi ve 36. a 48. týdnu 2 (3) 22 (32) Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 16,74 95% CI --3,61; 77,56 p-hodnota --< 0,001 Poměr šancí > 1 hovoří ve prospěch mepolizumabu. Remise: BVAS = 0 při dávce OCS ≤ 4 mg/den. Relaps Ve srovnání s placebem byla doba do prvního relapsu významně delší u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 300 mg (p < 0,001). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, se navíc ve srovnání s placebem snížila anualizovaná míra výskytu relapsů o 50 %: 1,14 vs. 2,27. Snížení dávek perorálních kortikosteroidů Pacientům léčeným mepolizumabem bylo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, nutné ve 48.–52. týdnu podávat významně nižší průměrné denní dávky OCS. Během 48. až 52. týdne dosáhlo ve skupině pacientů léčených mepolizumabem 59 % průměrné denní dávky OCS  7,5 mg a 44 % 22

dávky  4 mg ve srovnání s 33 % a 7 % ve skupině s placebem. U 18 % subjektů ve skupině s mepolizumabem bylo možno zcela vysadit OCS oproti 3 % ve skupině s placebem. Dotazník kontroly astmatu – 6 (ACQ-6) U pacientů léčených mepolizumabem došlo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, ve 49.– 52. týdnu k významnému zlepšení průměrného skóre ACQ-6. Hypereosinofilní syndrom (HES) Studie 200622 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 32týdenní studie, která hodnotila 108 pacientů s HES ve věku ≥ 12 let. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě HES jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Ve studii 200622 základní léčba HES zahrnovala mimo jiné OCS, imunosupresiva, cytotoxickou léčbu a další symptomatickou léčbu související s HES, jako např. omeprazol. Pacienti zařazení do studie prodělali nejméně dvě vzplanutí HES a při screeningu měli počet eosinofilů v krvi ≥ 1000 buněk/l. Ze studie byli vyloučeni pacienti s FIP1L1-PDGFR-alfa pozitivitou. Primárním cílem studie 200622 byl podíl pacientů, u nichž došlo v průběhu 32týdenního léčebného období ke vzplanutí HES. Vzplanutí HES bylo definováno jako zhoršení klinických známek a příznaků HES, jež vyvolalo potřebu zvýšit dávky OCS, případně léčbu HES doplnit o vyšší/další dávky cytotoxické či imunosupresivní medikace, nebo jako nutnost podání zaslepených aktivních OCS v důsledku zvýšení počtu eosinofilů v krvi (dvakrát a více). Primární analýza srovnávala pacienty, u nichž došlo ke vzplanutí HES nebo kteří odstoupili ze studie, ve skupině s mepolizumabem a ve skupině s placebem. V průběhu 32týdenního léčebného období zaznamenalo vzplanutí HES nebo odstoupení ze studie o 50 % méně pacientů ve skupině léčené 300 mg mepolizumabu oproti skupině s placebem; konkrétně 28 % oproti 56 % (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (viz tabulka 9). Sekundární cíle zahrnovaly dobu do prvního vzplanutí HES, podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem, výskyt vzplanutí HES a změnu závažnosti únavy oproti výchozímu stavu. Všechny sekundární cíle dosáhly statistické významnosti a podpořily výsledky primárního cíle (viz obrázek 2 a tabulka 10). Tabulka 9: Výsledky primárního cíle/analýzy u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab300 mg Placebo n = 54 n = 54 Podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) Pacienti bez vzplanutí HES, kteří odstoupili (%) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) p-hodnota dle CMH CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test

15 (28)

30 (56)

14 (26) 1 (2)

28 (52) 2 (4)

0,28 (0,12; 0,64) 0,002

Doba do prvního vzplanutí U pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg, došlo oproti placebu k významnému prodloužení doby do prvního vzplanutí. Riziko prvního vzplanutí HES v průběhu léčebného období bylo u pacientů léčených mepolizumabem ve srovnání se skupinou s placebem o 66 % nižší (poměr rizik: 0,34; 95% CI: 0,18; 0,67; p = 0,002).

Obrázek 2: Kaplanova-Meierova křivka do doby prvního vzplanutí HES

Pravděpodobnost události (%)

Placebo (n = 54) Mepolizumab 300mg s.c. (n = 54)

Počet vystavený riziku Placebo 300 mg s.c.

Doba do události (týdny)

Tabulka 10: Výsledky dalších sekundárních cílů u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab Placebo 300 mg n = 54 n = 54 Vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem včetně Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) p-hodnota dle CMH

9 (17)

19 (35) 0,33 (0,13;0,85) 0,02

Výskyt vzplanutí HES Odhadovaný průměrný výskyt za rok Poměr výskytu (95% CI)a p-hodnota na základě Wilcoxonova rank-sum testu

0,50

1,46 0,34 (0,19; 0,63) 0,002

Změna oproti výchozí hodnotě závažnosti únavy dle položky 3 skóre BFI (Brief Fatigue Inventory) (nejhorší stupeň únavy za uplynulých 24 hodin) ve 32. týdnub Medián změny položky 3 BFI -0,66 0,32 Srovnání p-hodnoty na základě 0,036 Wilcoxonova rank-sum testu (mepolizumab vs. placebo) a Poměr výskytu < 1 hovoří ve prospěch mepolizumabu. b U pacientů, u nichž údaje chybí, byla použita nejhorší zaznamenaná hodnota. Škála položky 3 BFI: 0 = žádná únava; 10 = maximální únava, jakou si lze představit CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test

Otevřená návazná studie Studie 205203 byla 20týdenní otevřená návazná studie ke studii 200622. Léčba HES mohla být upravena dle místních standardů péče, přičemž zůstala zachována léčba 300 mg mepolizumabu od 4. týdne. U pacientů, kteří v rámci této studie 205203 pokračovali v léčbě mepolizumabem, zůstal zachován účinek mepolizumabu na pokles počtu vzplanutí HES vykázaný studií 200622, v níž u 94 % pacientů (47 z 50) nedošlo ke vzplanutí. Ze 72 pacientů, jimž bylo v průběhu 0. až 4. týdne návazné otevřené studie nutno podat OCS, jich 28 % dosáhlo v průběhu 16. až 20. týdne snížení průměrné denní dávky OCS o  50 %. Pediatrická populace Těžké refrakterní eosinofilní astma Ve studii MEA115588 a ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii 200862 bylo zahrnuto 34 dospívajících (ve věku 12 až 17 let). Z těchto 34 pacientů 12 obdrželo placebo, 9 obdrželo mepolizumab 75 mg intravenózně a 13 obdrželo mepolizumab 100 mg subkutánně. V kombinovaných analýzách těchto studií bylo pozorováno 40% snížení klinicky signifikantních exacerbací u dospívajících léčených mepolizumabem ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,60; 95% Cl: 0,17; 2,10). Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. HES Do studie 200622 byli zahrnuti čtyři dospívající (ve věku 12–17 let), přičemž po dobu 32 týdnů bylo jednomu z nich podáváno 300 mg mepolizumabu, zatímco zbylým třem placebo. Uvedený jeden dospívající léčený mepolizumabem nezaznamenal do 32. týdne studie 200622 žádné vzplanutí HES. Všichni čtyři dospívající, kteří dokončili studii 200622, pokračovali i v návazné otevřené 20týdenní studii 205203, v jejímž průběhu jeden z těchto čtyř dospívajících zaznamenal vzplanutí HES. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po subkutánním podání u pacientů s astmatem a CRSwNP byla farmakokinetika mepolizumabu v rozmezí dávek 12,5 mg až 250 mg přibližně úměrná dávce. Při subkutánním podání mepolizumabu 300 mg byla přibližně třikrát vyšší systémová expozice než při podávání mepolizumabu 100 mg. Farmakokinetika mepolizumabu byla konzistentní u pacientů s astmatem, CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. Po podání jednorázové 100 mg subkutánní dávky zdravým jedincům byla systémová expozice mepolizumabu mezi lékovými formami srovnatelná. Absorpce Po subkutánním podání zdravým dobrovolníkům nebo pacientům s astmatem byl mepolizumab pomalu absorbován s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) v rozmezí od 4 do 8 dnů. Po podání jednotlivé subkutánní dávky do břicha, stehna nebo paže zdravým osobám byla absolutní biologická dostupnost mepolizumabu 64 %, 71 %, a 75 %. U pacientů s astmatem byla absolutní biologická dostupnost mepolizumabu podaného subkutánně do paže v rozmezí 74–80 %. Po opakovaném subkutánním podávání každé 4 týdny bylo dosaženo v ustáleném stavu přibližně dvojnásobné kumulace. Distribuce Po podání jednotlivé intravenózní dávky pacientům s astmatem je průměr distribučního objemu mepolizumabu 55 až 85 ml/kg. 25

Biotransformace Mepolizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka degradovaná proteolytickými enzymy, které jsou široce rozšířeny v těle a nejsou omezeny pouze na jaterní tkáň. Eliminace Po podání jedné intravenózní dávky pacientům s astmatem byla průměrná systémová clearance (CL) v rozsahu 1,9 až 3,3 ml/den/kg s průměrným terminálním poločasem přibližně 20 dnů. Po subkutánním podání mepolizumabu byl průměrný poločas eliminace (t1/2) v rozsahu 16 až 22 dnů. U populačních farmakokinetických analýz byla stanovena systémová clearance mepolizumabu 3,1 ml/den/kg. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let věku) Pro starší pacienty (≥ 65 let) existují pouze omezené farmakokinetické údaje ze všech klinických studií (n = 90). Výsledky populační analýzy farmakokinetiky však nenaznačily vliv věku v rozmezí 12 až 82 let na farmakokinetiku mepolizumabu. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny formální studie pro zjištění vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mepolizumabu. Podle populační analýzy farmakokinetiky není pro pacienty s clearance kreatininu v rozmezí 50–80 ml/min nutná úprava dávky. Pro pacienty s clearance kreatininu < 50 ml/min jsou dostupné pouze omezené údaje. Porucha funkce jater Nebyly provedeny formální studie pro zjištění vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku mepolizumabu. Vzhledem k tomu, že mepolizumab je degradován široce rozšířenými proteolytickými enzymy, které nejsou omezeny na jaterní tkáň, je nepravděpodobné, že by změna funkce jater měla vliv na eliminaci mepolizumabu. Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma a HES Pro pediatrickou populaci jsou dostupné farmakokinetické údaje omezené (59 pacientů s eosinofilní esofagitidou, 55 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem a 1 pacient s HES). Farmakokinetika intravenózního mepolizumabu byla hodnocena populační analýzou farmakokinetiky v pediatrické studii provedené u pacientů ve věku 2–17 let s eosinofilní esofagitidou. Farmakokinetika u dětí byla většinou odvoditelná od dospělých po přepočtu na tělesnou hmotnost. Farmakokinetika mepolizumabu u dospívajících pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem nebo HES studovaná ve studiích fáze 3 byla konzistentní s dospělými (viz bod 4.2). Pediatrická farmakokinetika po subkutánním podávání byla u pacientů ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem zkoumána v otevřené nekontrolované klinické studii trvající 12 týdnů. Farmakokinetika u pediatrických pacientů byla v podstatě konzistentní s dospělými a dospívajícími po započítání tělesné hmotnosti a biologické dostupnosti. Absolutní biologická dostupnost po subkutánním podání se jeví jako úplná ve srovnání se 76% hodnotou pozorovanou u dospělých a dospívajících. Expozice po subkutánním podání buď 40 mg (u tělesné hmotnosti < 40 kg) nebo 100 mg (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg) byla 1,32násobná a 1,97násobná proti expozici pozorované u dospělých užívajících dávku 100 mg.

Hodnocení 40mg podkožního dávkovacího režimu podávaného každé 4 týdny dětem ve věku 6 až 11 let v rozmezí 15–70 kg tělesné hmotnosti pomocí PK modelování a simulace předpovídá, že expozice tohoto dávkovacího režimu by zůstala v průměru 38 % u dospělých při dávce 100 mg. Vzhledem k širokému terapeutickému indexu mepolizumabu je tento dávkovací režim považován za přijatelný. EGPA Farmakokinetika mepolizumabu u dětí (6 až 17 let) s EGPA byla stanovena předpokladem pomocí modelování a simulace na základě farmakokinetiky u jiných eosinofilních onemocnění a předpokládá se, že bude odpovídat farmakokinetice pozorované u dětí s těžkým eosinofilním astmatem. U dětí ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností v širokém rozmezí 15–70 kg lze při doporučeném dávkování předpokládat, že by expozice měla zůstávat v průměru na úrovni 26 % expozice, jíž jsou vystaveni dospělí pacienti, jimž je podávána dávka 300 mg. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, že mepolizumab je monoklonální protilátka, nebyly provedeny žádné studie genotoxicity nebo kancerogenity. Toxikologie a/nebo farmakologie u zvířat Předklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti nebo toxicity po opakovaném podání u opic. Intravenózní a subkutánní podání opicím bylo spojeno se snížením počtu eosinofilů v periferii a v plicích bez toxikologických nálezů. Předpokládá se, že eosinofily jsou spojeny s imunitní systémovou odpovědí na některé parazitární infekce. Studie provedené u myší léčených anti-IL-5 protilátkami nebo u myší geneticky postrádajících IL-5 nebo eosinofily neukázaly zhoršení schopnosti bojovat s parazitárními infekcemi. Význam těchto nálezů pro člověka není znám. Fertilita Ve studii fertility a běžné studii reprodukční toxicity u myší provedené s analogickými protilátkami, které inhibují IL-5 u myší, nebylo pozorováno zhoršení fertility. Tato studie nezahrnovala hodnocení vrhu nebo funkční zhodnocení mláďat. Březost U opic neměl mepolizumab žádný vliv na březost nebo embryo-fetální a postnatální vývoj (včetně imunitních funkcí) mláďat. Vyšetření interních nebo skeletálních malformací nebylo provedeno. Údaje získané ze studií u opic makaků jávských prokázaly, že mepolizumab prochází placentou. Koncentrace mepolizumabu byly přibližně 1,2krát až 2,4krát vyšší u mláďat než u matek po dobu několika měsíců po porodu a neovlivňovaly imunitní systém mláďat. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharosa Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Monohydrát kyseliny citronové Polysorbát 80 (E 433) Dihydrát dinatrium-edetátu Voda pro injekci 27

Inkompatibility

Vzhledem k nedostupností studií kompatibility, tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 C – 8 C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pokud je to nutné, předplněné pero a předplněné injekční stříkačky mohou být vyjmuty z chladničky a uchovávány v neotevřeném balení po dobu až 7 dnů při pokojové teplotě (do 30 °C), pokud jsou chráněny před světlem. Po 7 dnech mimo chladničku musí být balení zlikvidováno. Předplněné pero nebo předplněné injekční stříkačky musí být podány do 8 hodin po otevření balení. Pokud není přípravek podán do 8 hodin, balení musí být zlikvidováno. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru 1 ml roztoku ve stříkačce ze skla třídy I s fixní jehlou (nerezová ocel) v předplněném peru. Velikost balení: 1 předplněné pero 3 předplněná pera Vícečetné balení se skládá z 9 (9 balení po 1) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Nucala 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 1 ml roztoku ve stříkačce ze skla třídy I s fixní jehlou (nerezová ocel) a pasivním bezpečnostním chráničem jehly. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka 3 předplněné injekční stříkačky. Vícečetné balení se skládá z 9 (9 balení po 1) předplněných injekčních stříkaček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 0,4 ml roztoku v 1ml stříkačce ze skla třídy I s fixní jehlou (nerezová ocel) a pasivním bezpečnostním chráničem jehly. Velikost balení: 1 předplněná injekční stříkačka Vícečetné balení se skládá ze 3 (3 balení po 1) předplněných injekčních stříkaček.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před aplikací musí být roztok zkontrolován vizuálně. Roztok musí být čirý až opaleskující, bezbarvý až světle nažloutlý až světle hnědý. Pokud je roztok zakalený, odlišně zbarvený nebo obsahuje částečky, roztok nesmí být podán. Po vyndání předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky z chladničky musí být samotné pero nebo injekční stříkačka/stříkačky uloženy v pokojové teplotě alespoň 30 minut před podáním injekce přípravku Nucala. Přesný popis pokynů pro podkožní podávání přípravku Nucala v předplněném peru nebo předplněných injekčních stříkačkách naleznete na konci příbalové informace. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nucala 100 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/15/1043/003 1 předplněné pero EU/1/15/1043/004 3 předplněná pera EU/1/15/1043/007 9 (9x 1) předplněných per (vícečetné balení) Nucala 100 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/15/1043/005 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/15/1043/006 3 předplněné injekční stříkačky EU/1/15/1043/008 9 (9x 1) předplněných injekčních stříkaček (vícečetné balení) Nucala 40 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/15/1043/009 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/15/1043/010 3 (3x 1) předplněné injekční stříkačky (vícečetné balení) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 10. srpna 2020

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nucala 100 mg prášek pro injekční roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 100 mg mepolizumabu. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku 100 mg mepolizumabu. Mepolizumab je humanizovaná monoklonální protilátka vyráběná na ovariálních buňkách čínských křečíků rekombinantní DNA technologií. Pomocné látky se známým účinkem 1 ml roztoku (po rekonstituci) obsahuje 0,74 mg polysorbátu 80 Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok. Lyofilizovaný bílý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Těžké eosinofilní astma Nucala je indikována jako přídatná léčba těžkého refrakterního eosinofilního astmatu u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 6 let a starších (viz bod 5.1). Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Nucala je indikována jako přídatná léčba k intranazálním kortikosteroidům k léčbě dospělých pacientů s těžkou CRSwNP, u nichž léčba systémovými kortikosteroidy a/nebo chirurgický zákrok nezajišťují dosažení dostatečné kontroly. Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Nucala je indikována pro dospělé jako doplňková udržovací léčba nekontrolované chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) charakterizované zvýšenými hladinami eosinofilů v krvi při kombinaci inhalačního kortikosteroidu (ICS), dlouhodobě působícího beta2-agonisty (LABA) a dlouhodobě působícího muskarinového antagonisty (LAMA) (viz bod 5.1). Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Nucala je indikována jako přídatná léčba pro pacienty ve věku 6 let a starší s relabující-remitentní nebo refrakterní eosinofilní granulomatózou s polyangiitidou (EGPA).

Hypereosinofilní syndrom (HES) Nucala je indikována jako přídatná léčba pro dospělé pacienty s nedostatečně kontrolovaným hypereosinofilním syndromem bez zjistitelné nehematologické sekundární příčiny (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Doporučuje se, aby byl přípravek Nucala předepisován lékaři, kteří mají zkušenost s diagnózou a léčbou těžkého refrakterního eosinofilního astmatu CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. Dávkování Těžké eosinofilní astma Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Děti ve věku 6 až 11 let Doporučená dávka mepolizumabu je 40 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly exacerbací. CRSwNP Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. U pacientů, kteří po 24 týdnech léčby CRSwNP nevykazují žádnou odpověď, lze zvážit alternativní léčbu. U některých pacientů, u nichž je odpověď na léčbu zpočátku pouze částečná, může následně dojít ke zlepšení, pokud se v léčbě pokračuje po dobu delší než 24 týdnů. CHOPN Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly exacerbací. EGPA Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší Doporučená dávka mepolizumabu je 300 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Dávkování mepolizumabu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 17 let s EGPA vychází z dat získaných modelováním a simulacemi (viz bod 5.2).

Děti ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností ≥ 40 kg Doporučená dávka mepolizumabu je 200 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Děti ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností < 40 kg Doporučená dávka mepolizumabu je 100 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a zlepšení kontroly symptomů. Potřeba pokračovat v léčbě musí být přehodnocena rovněž u pacientů, u nichž dojde k rozvoji život ohrožujících projevů EGPA, neboť u této populace nebyl přípravek Nucala hodnocen. HES Dospělí Doporučená dávka mepolizumabu je 300 mg podaná subkutánně jednou za 4 týdny. Přípravek Nucala je určen pro dlouhodobou léčbu. Potřebu pokračovat v léčbě je třeba přehodnotit alespoň jednou ročně na základě lékařského posouzení závažnosti pacientova onemocnění a úrovně kontroly symptomů. Potřeba pokračovat v léčbě musí být přehodnocena rovněž u pacientů, u nichž dojde k rozvoji život ohrožujících projevů HES, neboť u této populace nebyl přípravek Nucala hodnocen. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma Děti mladší než 6 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu u dětí mladších 6 let dosud nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Děti ve věku 6 až 17 let Dávkování mepolizumabu u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let s těžkým refrakterním eozinofilním astmatem bylo stanoveno na základě limitovaných studií účinnosti, farmakokinetických studií a studií farmakodynamiky, a bylo podpořeno modelacemi a simulačními daty (viz body 5.1 a 5.2). CRSwNP u dětí mladších 18 let Bezpečnost a účinnost u dětí s CRSwNP ve věku do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

CHOPN u dětí mladších 18 let Neexistuje žádné relevantní použití mepolizumabu u pediatrické populace (ve věku do 18 let) pro indikaci CHOPN. EGPA u dětí mladších 6 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu nebyla u dětí mladších 6 let stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. HES u dětí mladších 18 let Bezpečnost a účinnost mepolizumabu u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Způsob podání Přípravek Nucala je určen pouze pro subkutánní injekční podání a musí být podáván zdravotnickým pracovníkem. Injekce může být podána do horní části paže, do stehna nebo břicha. V případě podání více než jedné injekce se doporučuje, aby místa vpichu každé injekce byla od sebe vzdálena alespoň 5 cm. Prášek je před podáním nutno rekonstituovat a rekonstituovaný roztok má být okamžitě aplikován. Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. Jedna lahvička mepolizumabu má být použita pro jednoho pacienta a zůstatek v lahvičce má být znehodnocen. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Pro dohledatelnost podání biologických léčebných přípravků musí být přesně zaznamenán název a číslo šarže podávaného přípravku. Exacerbace astmatu nebo CHOPN Mepolizumab se nesmí používat k léčbě akutních exacerbací astmatu nebo CHOPN. Během léčby se mohou vyskytnout nežádoucí účinky spojené s astmatem nebo CHOPN nebo exacerbacemi. Pacienty je nutno poučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud není po zahájení léčby jejich astma nebo CHOPN pod kontrolou nebo se zhoršuje. Kortikosteroidy Náhlé vysazení kortikosteroidů po zahájení léčby mepolizumabem se nedoporučuje. Pokud je potřeba snižování dávek kortikosteroidů, musí být postupné a prováděné pod dohledem lékaře. Hypersenzitivita a reakce spojené s podáním Po podání mepolizumabu se vyskytly akutní a opožděné systémové reakce včetně reakcí hypersenzitivity (např. anafylaxe, kopřivka, angioedém, vyrážka, bronchospasmus, hypotenze). Tyto reakce se objevují obvykle během několika hodin po podání, v některých případech však měly 34

opožděný nástup (tj. typicky v průběhu několika dnů). Tyto reakce se poprvé mohou objevit až po delší době léčby (viz bod 4.8). V případě reakce přecitlivělosti musí být zahájena příslušná léčba podle aktuálního klinického stavu pacienta. Parazitární infekce Eosinofily mohou být zapojeny do imunologické odpovědi na některé parazitární infekce. Pacienty s již existující parazitární infekcí je nutno před zahájením léčby mepolizumabem léčit. Jsou-li pacienti infikováni během léčby mepolizumabem a neodpovídají-li na antiparazitární léčbu, je třeba zvážit dočasné přerušení léčby. Pacienti s CHOPN s nízkým počtem eozinofilů v krvi Data nepodporují použití přípravku Nucala u pacientů s CHOPN s počtem eozinofilů v krvi <150 buněk/µl a bez potvrzeného počtu eozinofilů v krvi ≥300 buněk/µl v předchozích 12 měsících. EGPA ohrožující orgány a život ohrožující onemocnění Přípravek Nucala nebyl u pacientů s projevy EGPA ohrožujícími orgány nebo život hodnocen (viz bod 4.2). Život ohrožující HES Přípravek Nucala nebyl u pacientů s život ohrožujícími projevy HES hodnocen (viz bod 4.2). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje polysorbát 80 (viz bod 2), který může způsobit alergické reakce. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) na dávku 100 mg, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Clearence mepolizumabu není ovlivněna enzymy cytochromu P450, efluxními pumpami a mechanismem vazby na bílkoviny. Ukázalo se, že zvýšené hladiny prozánětlivých cytokinů (např. IL-6) potlačují tvorbu enzymů CYP450 a transportérů léčiv prostřednictvím interakce s jejich příbuznými receptory na hepatocytech. Zvýšení systémových prozánětlivých markerů u těžkého refrakterního eozinofilního astmatu je však minimální a neexistuje průkaz exprese IL-5 alfa receptorů na hepatocytech. Pravděpodobnost potenciálních lékových interakcí s mepolizumabem je tedy nízká. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Množství údajů (výsledky u méně než 300 těhotenství) o podávání mepolizumabu těhotným ženám je omezeno. U opic mepolizumab prochází placentární bariérou. Studie na zvířatech nenaznačují reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciál škodlivosti pro plod není znám. Z bezpečnostních důvodů se upřednostňuje nepodávat přípravek Nucala v průběhu těhotenství. Podávání přípravku Nucala těhotným ženám je třeba zvážit pouze, pokud očekávaný přínos pro matku převýší jakékoli možné riziko pro plod.

Kojení Není známo, zda se mepolizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Mepolizumab se však vylučoval do mléka opic makaků jávských v koncentracích nižších než 0,5 % koncentrací detekovaných v plazmě. O tom, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Nucala, je nutno rozhodnout na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku. Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje týkající se fertility u člověka. Studie na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky anti-IL-5 léčby na plodnost (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nucala nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Těžké eosinofilní astma V placebem kontrolovaných studiích u dospělých a dospívajících pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (20 %), reakce v místě podání injekce (8 %) a bolest zad (6 %). CRSwNP V placebem kontrolované studii u pacientů s CRSwNP byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (18 %) a bolest zad (7 %). CHOPN V rámci tří placebem kontrolovaných studií u pacientů s CHOPN byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (10 %), bolest zad (7 %) a artralgie (5 %). EGPA V placebem kontrolované studii u pacientů s EGPA byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (32 %), reakce v místě vpichu (15 %) a bolest zad (13 %). U 4 % pacientů s EGPA byly hlášeny systémové alergické/hypersensitivní reakce. HES V placebem kontrolované studii u pacientů s HES byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby bolest hlavy (13 %), infekce močových cest (9 %), reakce v místě vpichu a horečka (obojí po 7 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka níže shrnuje nežádoucí účinky z placebem kontrolovaných studií pro těžké eosinofilní astma u pacientů užívajících mepolizumab 100 mg subkutánně (n = 263), z randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 52týdenní studie se zařazením pacientů s CRSwNP, kterým byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně (n = 206), ve třech dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích trvajících 52 až 104 týdnů u pacientů s CHOPN, kteří dostávali mepolizumab 36

100 mg subkutánně (n = 1 043), pacientů s EGPA, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg subkutánně (n = 68), ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované 32týdenní studii pacientů s HES, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg subkutánně (n = 54) a ze spontánních hlášení po uvedení na trh. Bezpečnostní data jsou dostupná také z otevřených pokračujících studií u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let). Bezpečnostní profil mepolizumabu u pacientů s HES (n = 102) zahrnutých do 20týdenní otevřené návazné studie byl podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů v klíčové placebem kontrolované studii. Četnost je definována za pomoci následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až  1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až  1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až  1/1 000), velmi vzácné ( 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinek Infekce dolních cest dýchacích Infekce močových cest Faryngitida Herpes zoster** Hypersenzitivní reakce (systémové alergické)* Anafylaxe** Bolest hlavy Kongesce nosní sliznice

Četnost Časté

Časté Vzácné Velmi časté Časté

Bolest v nadbřišku Časté Ekzém Časté Bolest zad Časté Artralgie** Reakce spojené s podáním (systémové Časté nealergické)*** Reakce v místě podání injekce Pyrexie * Systémové reakce, včetně hypersenzitivity, byly ve studiích těžkého eosinofilního astmatu a CHOPN hlášeny s celkovou incidencí srovnatelnou s placebem. Příklady hlášených souvisejících projevů a popis doby jejich nástupu jsou uvedeny v bodě 4.4. ** Údaje ze spontánního postmarketingového hlášení. Herpes zoster byl hlášen méně často ve studiích těžkého astmatu. *** Nejčastější příznaky spojené s hlášeními systémových nealergických reakcí souvisejících s podáním byly u pacientů zařazených do studií těžkého eosinofilního astmatu a CHOPN vyrážka, zarudnutí, myalgie a únava. Tyto projevy byly hlášeny zřídka a u < 1 % pacientů, kterým byl podán mepolizumab 100 mg subkutánně. Popis vybraných nežádoucích účinků Systémové reakce včetně hypersenzitivity u CRSwNP V 52týdenní placebem kontrolované studii byly hlášeny systémové alergické reakce (hypersenzitivita typu I) u 2 pacientů (< 1 %) ve skupině, která dostávala mepolizumab 100 mg, a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Jiné systémové reakce nebyly ve skupině, která dostávala mepolizumab 100 mg, hlášeny u žádného z pacientů, a ve skupině s placebem je hlásil jeden pacient (< 1 %). Systémové reakce včetně hypersenzitivity u CHOPN V placebem kontrolované studii trvající 52 až 104 týdnů byly systémové alergické reakce (hypersenzitivita typu I) hlášeny u 1 pacienta (<1 %) ve skupině užívající mepolizumab 100 mg 37

a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Jiné systémové reakce byly hlášeny u 4 pacientů (<1 %) ve skupině užívající mepolizumab 100 mg a u 4 pacientů (<1 %) ve skupině s placebem. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích trvajících 52 týdnů byly systémové alergické/hypersenzitivní reakce hlášeny u 4 pacientů (<1 %) ve skupinách užívajících mepolizumab 100 mg a u 3 pacientů (<1 %) ve skupinách s placebem. Systémové nealergické reakce byly hlášeny u 7 pacientů (1 %) ve skupinách užívajících mepolizumab 100 mg a u 10 pacientů (2 %) ve skupinách s placebem. Systémové reakce včetně hypersenzitivity u EGPA V 52týdenní placebem kontrolované studii dosáhl ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, procentuální podíl pacientů, u nichž se vyskytly systémové (alergické a nealergické) reakce, 6 % oproti 1 % pacientů ve skupině s placebem. Systémové alergické/hypersenzitivní reakce hlásily 4 % pacientů ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, a 1 % pacientů ve skupině s placebem. Systémové nealergické reakce (angioedém) byly hlášeny u 1 (1 %) pacienta ve skupině, která dostávala 300 mg mepolizumabu, a u žádného pacienta ve skupině s placebem. Systémové reakce včetně hypersenzitivity u HES Ve 32týdenní placebem kontrolované studii nahlásil ve skupině, jíž byl podáván mepolizumab 300 mg, systémové (jiné) reakce jeden pacient (2 %) (multifokální kožní reakce) a ve skupině s placebem žádný pacient. Místní reakce po injekčním podání Těžké eosinofilní astma V placebem kontrolovaných klinických studiích byl výskyt lokálních reakcí po injekčním podání 8 % v případě subkutánního podání 100 mg mepolizumabu a 3 % u placeba. Všechny tyto nežádoucí účinky nebyly závažné, byly mírné až střední intenzity a většina odezněla během několika dnů. Místní reakce po injekčním podání se vyskytly hlavně na začátku léčby a během doby, kdy byly podány první 3 injekce, se snižující se tendencí po následujících injekcích. Nejčastěji hlášené projevy nežádoucích účinků zahrnují bolest, zarudnutí, otok, svědění a pocit pálení. CRSwNP V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě injekce (např. zarudnutí, svědění) vyskytly u 2 % pacientů dostávajících mepolizumab 100 mg ve srovnání s < 1 % u pacientů dostávajících placebo. CHOPN V placebem kontrolovaných studiích se lokální reakce v místě vpichu vyskytly u 2 % pacientů užívajících mepolizumab 100 mg ve srovnání s 2 % pacientů užívajících placebo. Nejčastěji hlášenými projevy byly bolest, otok, svědění a erytém. EGPA V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě injekce (např. bolest, zarudnutí, otok) vyskytly u 15 % pacientů dostávajících mepolizumab 300 mg ve srovnání s 13 % pacientů dostávajících placebo.

HES V placebem kontrolované studii se místní reakce v místě vpichu (např. pálení, svědění) vyskytly u 7 % pacientů dostávajících mepolizumab 300 mg ve srovnání se 4 % u pacientů dostávajících placebo. Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma Třicet sedm dospívajících (ve věku 12–17 let) bylo zahrnuto ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích (25 léčených mepolizumabem intravenózně nebo subkutánně) trvajících 24 až 52 týdnů. Třicet šest pediatrických pacientů (ve věku 6–11 let) obdrželo mepolizumab subkutánně v otevřené studii trvající 12 týdnů. Po přerušení léčby na dobu 8 týdnů, 30 z těchto pacientů, obdrželo mepolizumab po dobu dalších 52 týdnů. Bezpečnostní profil nežádoucích účinků byl podobný jako u dospělých. Nebyly pozorovány žádné další nežádoucí účinky. Navíc byla dlouhodobá bezpečnost mepolizumabu hodnocena u 9 dospívajících pacientů (ve věku 12– 17 let) a 15 pediatrických pacientů (ve věku 6–11 let), kteří byli zařazeni do otevřené prodloužené studie (201956). V této studii pacienti dostávali mepolizumab subkutánně po průměrnou dobu 21,5 měsíce. Nebyly identifikovány žádné další nežádoucí účinky. HES Do placebem kontrolované studie 200622 byli zahrnuti čtyři dospívající ve věku 12–17 let, přičemž po dobu 32 týdnů bylo jednomu z nich podáváno 300 mg mepolizumabu, zatímco zbylým třem placebo. Všichni čtyři dospívající pokračovali ve 20týdenní otevřené návazné studii 205203 (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinické studii byly pacientům s eosinofilním onemocněním podány jednotlivé dávky až do 1 500 mg intravenózně bez zaznamenání toxicity závislé na dávce. Při předávkování mepolizumabem neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, doporučuje se podle potřeby zahájit podpůrnou léčbu s odpovídajícím sledováním pacienta. Další léčba by měla odpovídat klinickým příznakům nebo doporučením národního toxikologického centra, jsou-li k dispozici. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná systémová léčiva onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, ATC kód: R03DX09. Mechanismus účinku Mepolizumab je antagonistou IL-5 (IgG1, kappa), který se váže na IL-5 a inhibuje jeho bioaktivitu s nanomolární účinností blokováním jeho vazby na komplex IL-5R alfa na povrchu buněk. IL-5 je 39

významný cytokin odpovědný za růst a diferenciaci, nábor, aktivaci a přežití eosinofilů. IL-5 je významný cytokin odpovědný za růst a diferenciaci, nábor, aktivaci a přežití eosinofilů. U pacientů, jejichž onemocnění je způsobeno zánětem typu 2, je IL-5 důležitou součástí procesů, které ovlivňují patogenezi astmatu, CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES. Další strukturální a zánětlivé typy buněk také exprimují IL-5R alfa, např. epiteliální buňky, žírné buňky, plazmatické buňky, bazofily, ILC-2 buňky, T-buňky, buňky hladkého svalstva, neutrofily a fibroblasty. U těžkého astmatu a CRSwNP byla inhibice IL-5 spojena se zlepšením některých aspektů remodelace dýchacích cest. Mechanismus účinku v těchto buňkách a napříč různými onemocněními však dosud nebyl definitivně stanoven. Farmakodynamické účinky Těžké eosinofilní astma U pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (dospělí/dospívající), po podávání subkutánní dávky 100 mg každé 4 týdny po dobu 32 týdnů došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 290 buněk/µl na počátku léčby na 40 buněk/µl v týdnu 32 (n = 182), což znamenalo pokles oproti placebu o 84 %. Tato velikost redukce eozinofilů v krvi byla udržována u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích. U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, kterým byl podáván mepolizumab subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů, došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 306 (n = 16) na 48 buněk/µl (n = 15) na počátku léčby až do týdne 52. při dávce 40 mg (u tělesné hmotnosti < 40 kg) a z 331 na 44 buněk/µl (n = 10) při podání 100 mg (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), což znamenalo pokles na počátku léčby o 85 % a 87 %. U dospělých, dospívajících a dětí bylo toto snížení pozorováno během 4 týdnů léčby. CRSwNP U pacientů s CRSwNP došlo po podávání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi z 390 buněk/µl (n = 206) na počátku léčby na 60 buněk/µl v týdnu 52 (n = 126), což odpovídá poklesu hodnot geometrického průměru oproti placebu o 83 %. Pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby a přetrvával po celou dobu léčby 52 týdnů. CHOPN U pacientů s CHOPN bylo po podání dávky 100 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 (až 104) týdnů zaznamenáno snížení počtu eosinofilů v krvi z geometrického průměrného počtu na začátku studie 480 buněk/µl (n = 403) na 60 buněk/µl v 52. týdnu (n = 257) a 104. týdnu (n = 61), což odpovídá geometrickému průměrnému snížení o 79 % v 52. týdnu a 80 % ve 104. týdnu ve srovnání s placebem. Tato míra snížení byla pozorována již během prvních 4 týdnů léčby. EGPA U pacientů s EGPA došlo po podávání dávky 300 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 52 týdnů ke snížení geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi ze 177 buněk/µl (n = 68) na počátku léčby na 38 buněk/µl (n = 64) v 52. týdnu. V porovnání s placebem došlo ke snížení hodnot geometrického průměru o 83 % a pokles tohoto rozsahu byl pozorován po 4 týdnech léčby. HES U pacientů s HES (dospělí/dospívající) byl po podávání dávky 300 mg mepolizumabu subkutánně každé 4 týdny po dobu 32 týdnů pozorován pokles eosinofilů v krvi po 2 týdnech léčby. Ke 32. týdnu došlo ke snížení hodnot geometrického průměru počtu eosinofilů v krvi na 70 buněk/µl (n = 48) z 1460 buněk/µl (n = 54) na počátku léčby a oproti placebu byl zaznamenán pokles geometrického

průměru o 92 %. U pacientů, kteří pokračovali v léčbě mepolizumabem v otevřené návazné studii, pokles tohoto rozsahu přetrvával i po dobu dalších 20 týdnů. Imunogenicita Těžké eosinofilní astma CRSwNP, CHOPN, EGPA a HES Vzhledem k potenciálním imunogenním vlastnostem bílkovinných a peptidických léčiv se mohou v průběhu léčby u pacientů vyvinout protilátky proti mepolizumabu. V placebem kontrolovaných klinických studiích byly po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 15 z 260 (6 %) dospělých a dospívajících s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem léčených 100mg u 6 ze 196 (3 %) dospělých s CRSwNP léčených dávkou 100 mg, u 9 z 381 (2 %) dospělých s CHOPN léčených dávkou 100 mg, u 1 z 68 (< 2 %) dospělých pacientů s EGPA léčených dávkou 300 mg a u 1 z 53 (2 %) dospělých a dospívajících s HES léčených dávkou 300mg mepolizumabu subkutánně. Profil imunogenicity mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdny až 4,5 let) nebo u pacientů s HES (n = 102) s trváním léčby 20 týdnů v otevřených pokračujících studiích byl podobný profilu, který byl pozorován v placebem kontrolovaných studiích. Data o imunogenicitě byla shromažďována u pacientů s CRSwNP po dobu 68 týdnů (n = 68), u pacientů s CHOPN po dobu 104 týdnů (n = 127) a u pacientů s EGPA po dobu 60 týdnů (n = 65). U dětí ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem po podání dávky buď 40 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti < 40 kg) nebo 100 mg subkutánně (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg), byly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu u 2 z 35 (6 %) po podání alespoň jedné dávky mepolizumabu během krátké úvodní fáze studie. Žádné děti neměly detekovatelné protilátky proti mepolizumabu během dlouhodobé fáze studie. Neutralizující protilátky byly detekovány u jednoho dospělého pacienta s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem a u žádného pacienta s CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. U většiny pacientů neovlivnily protilátky proti mepolizumabu znatelně farmakokinetiku ani farmakodynamiku mepolizumabu a nebyl zaznamenán vztah mezi titry protilátek a změnou počtu eosinofilů v krvi. Klinická účinnost Těžké eosinofilní astma Účinnost mepolizumabu v léčbě cílové skupiny pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem byla hodnocena ve 3 randomizovaných dvojitě zaslepených klinických studiích s paralelními skupinami trvajících 24–52 týdnů, provedených u pacientů ve věku 12 let a starších. Tito pacienti buď neměli astma pod kontrolou (výskyt alespoň dvou těžkých exacerbací během předchozích 12 měsíců) jejich současnou standardní léčbou, včetně léčby zahrnující přinejmenším kombinaci vysoké dávky inhalačních kortikosteroidů (IKS) s přidanou udržovací léčbou, nebo byli závislí na podávání systémových kortikosteroidů. Přidaná udržovací léčba zahrnovala dlouhodobě působící beta2-adrenergní agonisty (LABA), antagonisty leukotrienů, dlouhodobě působící muskarinové antagonisty (LAMA), theofylin a perorální kortikosteroidy (OCS). Dvě studie sledující výskyt exacerbací astmatu MEA112997 a MEA115588 celkově zahrnovaly 1 192 pacientů, v průměrném věku 49 let (rozmezí věku 12–82 let), 60 % pacientů tvořily ženy. Podíl pacientů na udržovací OCS léčbě byl 31 %, resp. 24 %. Pro zařazení do studie bylo požadováno, aby pacienti měli v anamnéze dvě nebo více těžkých exacerbací astmatu vyžadujících léčbu perorálními nebo systémovými kortikosteroidy během posledních 12 měsíců a sníženou funkci plic před začátkem léčby mepolizumabem (prebronchodilatační hodnota FEV1 < 80 % u dospělých a < 90 % u dospívajících). Průměrný počet exacerbací v posledním roce byl 3,6 a průměrná prebronchodilatační FEV1 byla 60 % náležité hodnoty. V průběhu studií pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu. Do studie MEA115575 sledující perorální kortikosteroidy šetřící efekt bylo zařazeno celkem 135 pacientů (55 % žen, průměrný věk 50 let), kteří byli léčeni OCS (v dávce 5–35 mg podávané denně) a vysokou dávkou IKS a další přidanou udržovací léčbou. 41

Studie MEA112997 (DREAM) sledující účinnost různých dávek Ve studii MEA112997, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studii s paralelními skupinami trvající 52 týdnů se zařazením 616 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, mepolizumab v dávce 75 mg, 250 mg nebo 750 mg podané intravenózně ve srovnání s placebem významně snižoval výskyt klinicky významných exacerbací astmatu (definovaných jako zhoršující se astma vyžadující použití perorálních nebo systémových kortikosteroidů a/nebo hospitalizaci a/nebo návštěvy na pohotovostním oddělení) (viz tabulka 1). Tabulka 1: Četnost klinicky významných exacerbací v 52. týdnu u populace Intent to Treat Intravenózní mepolizumab Placebo 75 mg 250 mg 750 mg n = 153 n = 152 n = 156 n = 155 Výskyt 1,24 1,46 1,15 2,40 exacerbací/rok Procento snížení 48 % 39 % 52 % Poměr výskytu 0,52 (0,39; 0,69) 0,61 (0,46; 0,81) 0,48 (0,36; 0,64) exacerbací (95% CI) p-hodnota < 0,001 < 0,001 < 0,001 Studie MEA115588 (MENSA) sledující snížení výskytu exacerbací MEA115588 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická studie s paralelními skupinami, která hodnotila účinnost a bezpečnost mepolizumabu jako přídavné léčby u 576 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem, při kterém byl počet eosinofilů v periferní krvi vyšší nebo rovný 150 buňkám/µl na počátku léčby nebo počet eosinofilů v krvi vyšší nebo rovný 300 buňkám/µl během posledních 12 měsíců. Pacientům byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně, mepolizumab 75 mg intravenózně nebo placebo jednou za 4 týdny po dobu 32 týdnů. Primární cíl, snížení četnosti výskytu klinicky významných exacerbací astmatu, byl dosažen u obou skupin léčených mepolizumabem; ve srovnání s placebem bylo dosaženo statistické významnosti (p < 0,001). Tabulka 2 shrnuje výsledky pro primární a sekundární cíle u pacientů léčených mepolizumabem podaným subkutánně nebo placebem. Tabulka 2: Výsledky primárního a sekundárních cílů ve 32. týdnu u populace Intent to Treat (MEA115588) Mepolizumab Placebo (100 mg s.c.) n = 194 n = 191 Primární cíl Frekvence klinicky významných exacerbací Výskyt exacerbací za rok 0,83 1,74 Procento snížení 53 % Poměr výskytu exacerbací 0,47 (0,35; 0,64) (95% CI) p-hodnota < 0,001 Sekundární cíle Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci nebo návštěvu na lékařské pohotovosti Výskyt exacerbací za rok 0,08 0,20 Procento snížení 61 % Poměr výskytu exacerbací 0,39 (0,18; 0,83) (95% CI) p-hodnota 0,015 42

Frekvence exacerbací vyžadujících hospitalizaci Výskyt exacerbací za rok 0,03 Procento snížení 69 % Poměr výskytu exacerbací 0,31 (0,11; 0,91) (95% CI) p-hodnota 0,034 Prebronchodilatační FEV1 (ml) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 1 730 (659) Průměrná změna od výchozí 183 (31) hodnoty (SE) Rozdíl (mepolizumab vs. 98 placebo) 95% CI (11; 184) p-hodnota 0,028 Dotazník Nemocnice Sv. Jiří (SGRQ) ve 32. týdnu Výchozí (SD) 47,9 (19,5) Průměrná změna od výchozí -16,0 (1,1) hodnoty (SE) Rozdíl (mepolizumab vs. -7,0 placebo) 95% CI (-10,2; -3,8) p-hodnota < 0,001

0,10

1 860 (631) 86 (31)

46,9 (19,8) -9,0 (1,2)

Snížení podílu exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi Tabulka 3 ukazuje výsledky kombinované analýzy dvou studií exacerbací (MEA112997 a MEA115588) podle výchozího počtu eosinofilů v krvi. Podíl exacerbací ve skupině s placebem se zvyšoval se zvyšujícím se výchozím počtem eosinofilů. Snížení poměru výskytu exacerbací u mepolizumabu bylo vyšší u pacientů s vyšším počtem eosinofilů v krvi. Tabulka 3: Kombinovaná analýza výskytu klinicky významných exacerbací podle výchozího počtu eosinofilů v krvi u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem Mepolizumab Placebo 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 346 n = 538 MEA112997+MEA115588 < 150 buněk/l n 123 66 Výskyt exacerbací za rok 1,16 1,73 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,67 (0,46; 0,98) --150 až < 300 buněk/l n 139 86 Výskyt exacerbací za rok 1,01 1,41 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,72 (0,47; 1,10) --300 až < 500 buněk/l n 109 76 Výskyt exacerbací za rok 1,02 1,64 Mepolizumab vs. placebo Poměr výskytu exacerbací (95% CI) 0,62 (0,41; 0,93) -- 500 buněk/l n 162 116 Výskyt exacerbací za rok 0,67 2,49 Mepolizumab vs. placebo 43

Poměr výskytu exacerbací (95% CI)

Mepolizumab 75 mg i.v./100 mg s.c. n = 538 0,27 (0,19; 0,37)

Placebo n = 346

Studie MEA115575 (SIRIUS) sledující snížení podávaných dávek perorálních kortikosteroidů MEA115575 hodnotila vliv mepolizumabu 100 mg podaného subkutánně na snížení potřeby podávání udržovacích perorálních kortikosteroidů (OCS) při zachování kontroly astmatu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem. Pacienti měli počet eosinofilů v krvi ≥ 150/µl před začátkem léčby mepolizumabem nebo ≥ 300/µl během 12 měsíců před screeningem. Pacientům byl podáván mepolizumab nebo placebo jednou za 4 týdny po celou dobu léčby. V průběhu studie pacienti pokračovali v již zavedené léčbě astmatu s výjimkou dávky OCS, která byla snižována každé 4 týdny v průběhu redukční fáze (ve 4. – 20. týdnu), dokud astma zůstávalo pod kontrolou. Ve studii bylo zahrnuto celkem 135 pacientů: průměrný věk byl 50 let, 55 % byly ženy a 48 % pacientů dostávalo perorální kortikosteroidy po dobu alespoň 5 let. Výchozí průměrná dávka ekvivalentu prednisonu byla přibližně 13 mg denně. Primárním cílem bylo procentuální snížení denní dávky OCS (ve 20. – 24. týdnu) při udržení kontroly astmatu dávkami OCS z definovaných kategorií (viz tabulka 4). Předem definované kategorie zahrnovaly procentuální snižování v rozsahu 90–100 % až k nulovému snížení dávky prednisonu na konci optimalizační fáze. Srovnání mezi mepolizumabem a placebem bylo statisticky významné (p = 0,008). Tabulka 4: Výsledky primárního a sekundárního cíle ve studii MEA115575 ITT populace Mepolizumab Placebo 100 mg (subkutánně) n = 66 n = 69 Primární cíl Procentuální snížení OCS od výchozí hodnoty (ve 20. – 24. týdnu) 90 % - 100 % 16 (23 %) 7 (11 %) 75 % - < 90 % 12 (17 %) 5 (8 %) 50 % - < 75 % 9 (13 %) 10 (15 %) > 0 % - < 50 % 7 (10 %) 7 (11 %) Bez snížení OCS/nedostatečná 25 (36 %) 37 (56 %) kontrola astmatu/ukončení léčby Poměr šancí (Odds ratio) (95% 2,39 (1,25; 4,56) CI) p-hodnota 0,008 Sekundární cíle (ve 20.-24. týdnu) Snížení denní dávky OCS 10 (14 %) 5 (8 %) na 0 mg/den Odds poměr (95% CI) 1,67 (0,49; 5,75) p-hodnota 0,414 Snížení denní dávky OCS na 37 (54 %) 21 (32 %) ≤ 5 mg/den Poměr šancí (Odds ratio) (95% 2,45 (1,12; 5,37) CI) p-hodnota 0,025 Medián % snížení denní dávky 50,0 (20,0; 75,0) 0,0 (-20,0; 33,3) OCS od výchozí hodnoty (95% CI) 44

Medián rozdílu (95% CI) p-hodnota

-30,0 (-66,7; 0,0) 0,007

Otevřené pokračující klinické studie u těžkého refrakterního eosinofilního astmatu MEA115666 (COLUMBA), MEA115661 (COSMOS) a 201312 (COSMEX) Dlouhodobý profil účinnosti mepolizumabu u pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem (n = 998) s mediánem doby trvání léčby 2,8 let (rozmezí 4 týdnů až 4,5 let) v otevřených pokračujících studiích MEA115666, MEA115661 a 201312 byl obecně jednotný se 3 placebem kontrolovanými studiemi. Chronická rinosinusitida s nosní polypózou (CRSwNP) Studie 205687 (SYNAPSE) byla 52týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie, která hodnotila 407 pacientů ve věku 18 let a starších s CRSwNP. Pro zařazení do studie museli mít pacienti skóre symptomů nosní obstrukce podle VAS (vizuální analogová škála) > 5 z maximálního počtu 10 bodů, celkové skóre symptomů podle VAS > 7 z maximálního počtu 10 bodů a endoskopické skóre oboustranné NP  5 z maximálního počtu 8 bodů (s minimálním skóre 2 body pro každou z nosních dutin). Pacienti také museli mít v anamnéze za posledních 10 let alespoň jedno předchozí chirurgické odstranění nosních polypů. Klíčové výchozí charakteristiky zahrnovaly celkové endoskopické skóre NP 5,5, průměr (SD) (1,29), skóre nosní obstrukce dle VAS 9,0, průměr (SD) (0,83), celkové skóre symptomů dle VAS 9,1, průměr (SD) (0,74), skóre ztráty čichu dle VAS 9,7, průměr (SD) (0,72) a Sino-Nasal Outcome Test (SNOT-22) 64,1, průměr (SD) (18,32). Geometrický průměr počtu eosinofilů na počátku studie byl 390 buněk/μl (95% CI: 360, 420). Kromě toho 27 % pacientů mělo aspirinem exacerbované respirační onemocnění (AERD) a 48 % pacientů mělo v posledních 12 měsících alespoň 1 cyklus léčby OCS pro CRSwNP. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě intranazálními kortikosteroidy jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 100 mg mepolizumabu nebo placebo. Ko-primárními cíli byla změna celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a změna průměrného skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu oproti výchozímu stavu. Klíčovým sekundárním cílem byla doba do první operace NP do 52. týdne (operace byla definována jako jakýkoli zákrok zahrnující použití nástrojů a vedoucí k řezu a odstranění tkáně [např. polypektomie] v nosní dutině). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, došlo ve srovnání se skupinou s placebem k významně výraznějšímu zlepšení (poklesu) celkového endoskopického skóre NP v 52. týdnu a skóre nosní obstrukce dle VAS ve 49.–52. týdnu a všechny výsledky sekundárních cílů ukazovaly statisticky významně ve prospěch mepolizumabu (viz tabulka 5 a obrázek 1). Tabulka 5: Souhrn výsledků primárních a sekundárních cílů (populace Intent to Treat) Placebo Mepolizumab 100 mg s.c. (n = 201) ( = 206) Souběžné primární cíle Celkové endoskopické skóre v 52. týdnua Medián skóre na počátku (min., max.) 6,0 (0; 8) 5,0 (2; 8) Medián změny od výchozí hodnoty 0,0 -1,0 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -0,73 (-1,11; -0,34) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 57 (28) 104 (50) Zlepšení o ≥ 2 bod, n (%) 26 (13) 74 (36) Skóre nosní obstrukce dle VAS (49.–52. týden)a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,14 (5,31; 10,00) 9,01 (6,54; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,82 -4,41 p-hodnotab < 0,001 45

Rozdíl mediánů (95% CI)c -3,14 (-4,09; -2,18) Zlepšení o ≥ 1 bod, n (%) 100 (50) 146 (71) d Zlepšení o ≥ 3 body, n (%) 73 (36) 124 (60) Klíčový sekundární cíl Doba do první operace nosních polypů Účastníci s chirurgickým zákrokem 46 (23) 18 (9) e Poměr rizik (mepolizumab/placebo) (95% CI) 0,43 (0,25; 0,76) p-hodnotae 0,003 Další sekundární cíle Celkové skóre dle VAS (49.–52. týden)a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,20 (7,21; 10,00) 9,12 (7,17; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,90 -4,48 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -3,18 (-4,10; -2,26) f Zlepšení o ≥ 2,5 bodu (%) 40 64 Celkové skóre SNOT-22 v 52. týdnua,g n 198 205 Medián skóre na počátku (min., max.) 64,0 (19; 110) 64,0 (17; 105) Medián změny od výchozí hodnoty -14,0 -30,0 b p-hodnota < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -16,49 (-23,57; -9,42) Zlepšení o ≥ 28 bodu (%)f 32 54 Pacienti vyžadující do 52. týdne léčbu nosní polypózy systémovými kortikosteroidy Počet pacientů s ≥ 1 cyklem léčby OCS 74 (37) 52 (25) Poměr šancí (Odds ratio) ve srovnání s placebem (95% 0,58 (0,36; 0,92) CI)h p-hodnotah 0,020 Složené skóre dle VAS – nosní příznaky (49.–52. týden)a,i Medián skóre na počátku (min., max.) 9,18 (6,03; 10,00) 9,11 (4,91; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty -0,89 -3,96 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -2,68 (-3,44; -1,91) Zlepšení o ≥ 2 bodu (%)f 40 66 Skóre ztráty čichu dle VAS (49.–52. týden)a Medián skóre na počátku (min., max.) 9,97 (6,69; 10,00) 9,97 (0,94; 10,00) Medián změny od výchozí hodnoty 0,00 -0,53 p-hodnotab < 0,001 Rozdíl mediánů (95% CI)c -0,37 (-0,65; -0,08) Zlepšení o ≥ 3 bodu (%)f 19 36 a Pacientům, kteří před návštěvou podstoupili operaci nosu/sinuplastiku, bylo přiřazeno jejich nejhorší pozorované skóre před operací nosu/sinuplastikou. Těm, kteří odstoupili ze studie bez nosní operace/sinuplastiky, bylo přiřazeno jejich nejhorší pozorované skóre před odstoupením. b Na základě Wilcoxon rank-sum testu. c Kvantilová regrese s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí skóre a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. d Pro účely tohoto hodnocení bylo jako významná změna stanoveno zlepšení skóre nosní obstrukce dle VAS o 3 body u individuálního pacienta. e Odhadnuto z Coxova modelu proporcionálních rizik s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, výchozí celkové endoskopické skóre (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS, log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi a počet předchozích operací (1, 2, > 2 jako ordinální číslo). f Pro účely tohoto hodnocení byla jako hranice zlepšení stanovena významná změna u individuálního pacienta g Zlepšení bylo zaznamenáno ve všech 6 oblastech symptomů a dopadů spojených s CRSwNP. h Analýza pomocí logistického regresního modelu s nezávislými proměnnými zahrnujícími léčebnou skupinu, zeměpisnou oblast, počet cyklů léčby NP pomocí OCS v posledních 12 měsících (0, 1, > 1 46

jako ordinální číslo), výchozí celkové endoskopické skóre nosní polypózy (centrálně stanovené), výchozí skóre nosní obstrukce dle VAS a log(e) výchozího počtu eosinofilů v krvi. i Složené skóre dle VAS zahrnující nosní obstrukci, výtok z nosu, přítomnost hlenu v krku a ztrátu čichu. Doba do první operace NP Během 52týdenního období léčby existovala u pacientů ve skupině s mepolizumabem nižší pravděpodobnost, že podstoupí operaci NP, než u pacientů ve skupině s placebem. Riziko chirurgického zákroku v průběhu léčby bylo u pacientů léčených mepolizumabem ve srovnání se skupinou s placebem významně nižší o 57 % (poměr rizik: 0,43; 95% CI: 0,25; 0,76; p = 0,003). Obrázek 1: Kaplanova Meierova křivka doby do první operace nosních polypů

Pravděpodobnost události (%)

Placebo (n = 201) Mepolizumab 100 mg s.c. (n = 206)

Počet vystavený riziku

Placebo 100 mg s.c.

Doba do události (týdny)

Post-hoc analýza podílu pacientů, kteří podstoupili operaci, ukázala 61% snížení pravděpodobnosti operace oproti placebu (OR: 0,39, 95% CI: 0,21, 0,72; p = 0,003). Pacienti s CRSwNP s komorbidním astmatem U 289 (71 %) pacientů s komorbidním astmatem prokázaly předem specifikované analýzy zlepšení souběžných primárních cílů. Tento výsledek je konzistentní se zlepšením pozorovaným v celkové populaci u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, ve srovnání se skupinou s placebem. Navíc u těchto pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 100 mg, došlo dle dotazníku Asthma Control Questionnaire (ACQ-5) oproti skupině s placebem v 52. týdnu k získání větší kontroly nad astmatem ve srovnání s výchozím stavem (medián změny [Q1, Q3] -0,80 [-2,20; 0,00] a 0,00 [-1,10; 0,20]). Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) Studie 208657 (MATINEE) Účinnost mepolizumabu (100 mg s.c. každé 4 týdny) přidaného ke standardní péči byla hodnocena u 804 dospělých pacientů ve věku 40 let a více s CHOPN s eozinofilním fenotypem v 52–104týdenní randomizované, placebem kontrolované multicentrické studii (208657, MATINEE). Pacienti museli 47

mít počet eozinofilů v krvi (BEC) ≥300 buněk/µl při screeningu a BEC ≥150 buněk/µl během předchozích 12 měsíců. Všichni pacienti byli po dobu studie na inhalační trojkombinační terapii (ICS, dlouhodobě působící beta-agonista a dlouhodobě působící antimuskarinikum). Zařazení pacienti měli středně těžké až velmi těžké omezení průtoku vzduchu (post-bronchodilatační FEV1 20–80 % náležité hodnoty), žádnou předchozí nebo současnou anamnézu astmatu a anamnézu exacerbací (alespoň 1 těžká exacerbace vyžadující hospitalizaci nebo 2 středně těžké exacerbace vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy s antibiotiky nebo bez nich) během předchozích 12 měsíců navzdory pravidelnému užívání inhalačních kortikosteroidů a dalších dvou udržovacích terapií po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit účinnost mepolizumabu na roční míru středně těžkých (definovaných jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky) nebo těžkých exacerbací (definovaných jako vyžadující hospitalizaci nebo vedoucí k úmrtí). Příznaky a kvalita života související se zdravím byly hodnoceny pomocí analýzy respondentů testu hodnocení CHOPN (CAT) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); analýzy respondentů dotazníku St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) (definováno jako snížení skóre o 4 nebo více bodů oproti výchozímu stavu); a analýzy respondentů Evaluating Respiratory Symptoms in Chronic Obstructive Pulmonary Disease (E-RS: COPD) (definováno jako snížení skóre o 2 nebo více bodů oproti výchozímu stavu). Demografické údaje a výchozí charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce 6. Tabulka 6: Demografické údaje a výchozí charakteristiky ve studii MATINEE (populace mITT) (n = 804) Věk pacientů (roky), průměr (SD) 66 (8,0) Ženy, n (%)

253 (31)

Běloši, n (%)

673 (84)

Aktuální kuřáci, n (%)

222 (28)

Průměrná kuřácká historie (balíčkoroky), průměr (SD)

43,0 (24,88)

Délka trvání CHOPN (roky), průměr (SD) Skóre mMRC ≥2 (rozsah 0–4), n (%) Pouze emfyzéma, n (%) Pouze chronická bronchitidaa, n (%) Emfyzém a chronická bronchitidaa, n (%) Středně těžké omezení průtoku vzduchu: ≥50 % až <80 % náležitého FEV1, n (%) Těžké omezení průtoku vzduchu: ≥30 % až <50 % náležitého FEV1, n (%)

10,0 (6,28) 611 (76) 252 (31) 338 (42) 143 (18) 349 (43)

Velmi těžké omezení průtoku vzduchu: <30 % náležitého FEV1, n (%) Post-bronchodilatační % náležitého FEV1, průměr (SD) Post-bronchodilatační poměr FEV1/FVC, průměr (SD) Počet středně těžkých nebo těžkých exacerbací v předchozím roce, průměr (SD) Jedna nebo více těžkých exacerbací v předchozím roce, n (%) Skóre CAT, průměr (SD) Skóre SGRQ, průměr (SD)

110 (14) 48,2 (15,77) 0,49 (0,124) 2,3 (0,94)

340 (42)

165 (21) 19,2 (6,85) 54,6 (17,80)

Skóre E-RS: COPD, průměr (SD) 13,05 (6,790) Geometrický průměr počtu eozinofilů při screeningubuňky/µl (95% CI) 480 (470; 490) mITT = modifikovaná populace pro analýzu podle záměru léčit, SD = směrodatná odchylka, mMRC = modifikovaná škála Medical Research Council, FEV1 = usilovně vydechnutý objem za 1 sekundu, FVC = usilovně vydechnutá vitální kapacita, CAT = test hodnocení CHOPN, 48

SGRQ = dotazník St. George’s Respiratory Questionnaire, E-RS: COPD = hodnocení respiračních příznaků u CHOPN a Typ CHOPN na základě hodnocení vyšetřujícího lékaře. 544 (68 %) pacientů uvedlo příznaky chronické bronchitidy na základě SGRQ. Exacerbace U pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg, došlo ke statisticky významnému snížení roční míry středně těžkých/těžkých exacerbací a nižšímu riziku středně těžkých/těžkých exacerbací ve srovnání s placebem, navíc došlo ke snížení roční míry těžkých exacerbací (viz tabulka 7). Tabulka 7: Parametry exacerbací CHOPN ve studii MATINEE (populace mITT) Mepolizumab Placebo 100 mg s.c. n = 401 n = 403 Míra středně těžkýcha nebo těžkýchb exacerbací Míra exacerbací za rok

0,80

1,01

Procentuální snížení míry Poměr míry vs. placebo (95% CI)

21 % 0,79 (0,66; 0,94)

p-hodnota

0,011

Čas do první středně těžkéa nebo těžkéb exacerbace Medián času do první exacerbacec (dny)

Procentuální snížení rizika Poměr rizika vs. placebo (95% CI)

23 % 0,77 (0,64; 0,93)

p-hodnota Míra těžkýchb exacerbacíd Míra exacerbací za rok Procentuální snížení míry Poměr míry vs. placebo (95% CI)

0,009 0,10

0,15 34 % 0,66 (0,43; 1,01)

a

Středně těžké exacerbace definované jako zhoršení příznaků CHOPN vyžadující léčbu perorálními/systémovými kortikosteroidy a/nebo antibiotiky b Závažná zhoršení definovaná jako vyžadující hospitalizaci nebo vedoucí ke smrti c Odhad Kaplan-Meier d Komponenta primárního cíle, analýza není upravena pro multiplicitu

Funkce plic Nebyl pozorován žádný přímý vliv na funkci plic (prebronchodilatační FEV1) u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 100 mg s.c. ve srovnání s placebem po 52 týdnech, s průměrnou změnou oproti výchozímu stavu 30,2 ml pro mepolizumab a 35,6 ml pro placebo (rozdíl -5,4 ml; 95% CI: 56,2, 45,4). Hodnocení kvality života související se zdravím Výsledky příznaků a parametrů kvality života související se zdravím (CAT, SGRQ a E-RS: COPD) nebyly statisticky významné. Procento respondentů SGRQ (definováno jako snížení skóre o 4 nebo 49

více oproti výchozímu stavu) v 52. týdnu bylo 50 % pro mepolizumab 100 mg ve srovnání s 46 % pro placebo (poměr šancí 1,17; 95% CI: 0,87, 1,57). Eosinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) MEA115921 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, 52týdenní studie hodnotící 136 dospělých pacientů s EGPA, kteří měli v anamnéze relabující nebo refrakterní onemocnění a kteří byli na stabilní léčbě perorálními kortikosteroidy (OCS; ≥ 7,5 až  50 mg prednizolonu/prednizonu denně) se stabilní imunosupresivní léčbou nebo bez ní (s výjimkou cyklofosfamidu). V průběhu studie byla povolena jiná základní standardní léčba. Padesát tři procent (n = 72) pacientů užívalo současně stabilní imunosupresivní léčbu. Pacienti s orgány nebo život ohrožující EGPA byli ze studie MEA115921 vyloučeni. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě prednizolonem/prednizonem s imunosupresivní léčbou nebo bez ní jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Dávka OCS byla snižována podle uvážení zkoušejícího. Remise Souběžnými primárními cíli byly celková souhrnná doba trvání remise, definovaná jako hodnota Birminghamského skóre aktivity vaskulitidy (BVAS) = 0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 4 mg/den, a podíl pacientů v remisi po 36 a 48 týdnech léčby. BVAS = 0 představuje absenci aktivní vaskulitidy. Ve srovnání s placebem dosáhli pacienti, kteří dostávali mepolizumab 300 mg, významně delší souhrnné doby v remisi. Ve srovnání s placebem navíc dosáhl významně vyšší podíl pacientů užívajících mepolizumab 300 mg remise jak v 36., tak ve 48. týdnu (tabulka 8). U obou souběžných primárních cílů byl ve srovnání s placebem příznivý účinek pozorovaný po léčbě mepolizumabem 300 mg přítomen bez ohledu na to, zda pacienti dostávali kromě základní léčby kortikosteroidy také imunosupresiva. Při použití definice remise pro účely sekundárního cíle jako BVAS=0 při dávce prednizolonu/prednizonu ≤ 7,5 mg/den dosáhli pacienti dostávající mepolizumab 300 mg také významně delší celkové doby v remisi (p < 0,001) a ve srovnání s placebem byl v této skupině také vyšší podíl pacientů v remisi jak v 36., tak ve 48. týdnu (p < 0,001). Tabulka 8: Analýzy souběžných primárních cílů Počet (%) pacientů Placebo Mepolizumab n = 68 300 mg n = 68 Celková doba remise za 52 týdnů 0 55 (81) 32 (47) > 0 až < 12 týdnů 8 (12) 8 (12) 12 až < 24 týdnů 3 (4) 9 (13) 24 až < 36 týdnů 0 10 (15) ³ 36 týdnů 2 (3) 9 (13) Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 5,91 95% CI --2,68; 13,03 p-hodnota --< 0,001 Pacienti v remisi ve 36. a 48. týdnu 2 (3) 22 (32) Poměr šancí (Odds ratio) (mepolizumab/placebo) 16,74 95% CI --3,61; 77,56 p-hodnota --< 0,001 Poměr šancí (Odds ratio) > 1 hovoří ve prospěch přípravku Nucala. Remise: BVAS = 0 při dávce OCS ≤ 4 mg/den. 50

Relaps Ve srovnání s placebem byla doba do prvního relapsu významně delší u pacientů, kteří dostávali mepolizumab 300 mg (p < 0,001). U pacientů, kteří dostávali mepolizumab, se navíc ve srovnání s placebem snížila anualizovaná míra výskytu relapsů o 50 %: 1,14 vs. 2,27. Snížení dávek perorálních kortikosteroidů Pacientům léčeným mepolizumabem bylo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, nutné ve 48.–52. týdnu podávat významně nižší průměrné denní dávky OCS. Během 48. až 52. týdne dosáhlo 59 % a 44 % pacientů léčených mepolizumabem průměrné denní dávky OCS ve výši  7,5 mg a  4 mg ve srovnání s 33 % a 7 % ve skupině s placebem. U 18 % subjektů ve skupině s mepolizumabem bylo možno zcela vysadit OCS oproti 3 % ve skupině s placebem. Dotazník kontroly astmatu – 6 (ACQ-6) U pacientů léčených mepolizumabem došlo ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, ve 49.– 52. týdnu k významnému zlepšení průměrného skóre ACQ-6. Hypereosinofilní syndrom (HES) Studie 200622 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná 32týdenní studie, která hodnotila 108 pacientů s HES ve věku ≥ 12 let. Pacientům byla jako doplněk k základní léčbě HES jednou za 4 týdny subkutánně podávána dávka 300 mg mepolizumabu nebo placebo. Ve studii 200622 základní léčba HES zahrnovala mimo jiné perorální kortikosteroidy (OCS), imunosupresiva, cytotoxickou léčbu a další symptomatickou léčbu související s HES, jako např. omeprazol. Pacienti zařazení do studie prodělali nejméně dvě vzplanutí HES a při screeningu měli počet eosinofilů v krvi ≥ 1000 buněk/l. Ze studie byli vyloučeni pacienti s FIP1L1-PDGFR-alfa pozitivitou.Primárním cílem studie 200622 byl podíl pacientů, u nichž došlo v průběhu 32týdenního léčebného období ke vzplanutí HES. Vzplanutí HES bylo definováno jako zhoršení klinických známek a příznaků HES, jež vyvolalo potřebu zvýšit dávky OCS, případně léčbu HES doplnit o vyšší/další dávky cytotoxické či imunosupresivní medikace, nebo jako nutnost podání zaslepených aktivních OCS v důsledku zvýšení počtu eosinofilů v krvi (dvakrát a více). Primární analýza srovnávala pacienty, u nichž došlo ke vzplanutí HES nebo kteří odstoupili ze studie, ve skupině s mepolizumabem a ve skupině s placebem. V průběhu 32týdenního léčebného období zaznamenalo vzplanutí HES nebo odstoupení ze studie o 50 % méně pacientů ve skupině léčené 300 mg mepolizumabu oproti skupině s placebem; konkrétně 28 % oproti 56 % (OR 0,28; 95% CI: 0,12; 0,64) (viz tabulka 9). Sekundární cíle zahrnovaly dobu do prvního vzplanutí HES, podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem, výskyt vzplanutí HES a změnu závažnosti únavy oproti výchozímu stavu. Všechny sekundární cíle dosáhly statistické významnosti a podpořily výsledky primárního cíle (viz obrázek 2 a tabulka 10). Tabulka 9: Výsledky primárního cíle/analýzy u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab Placebo 300 mg n = 54 n = 54 Podíl pacientů, u nichž došlo ke vzplanutí HES Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES (%) Pacienti bez vzplanutí HES, kteří odstoupili (%) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) p-hodnota dle CMH CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test

15 (28)

30 (56)

14 (26) 1 (2)

28 (52) 2 (4)

0,28 (0,12; 0,64) 0,002

Doba do prvního vzplanutí U pacientů, kterým byl podáván mepolizumab 300 mg, došlo k významnému prodloužení doby do prvního vzplanutí oproti placebu. Riziko prvního vzplanutí HES v průběhu léčebného období bylo u pacientů léčených mepolizumabem o 66 % nižší ve srovnání se skupinou s placebem (poměr rizik: 0,34; 95% CI: 0,18; 0,67; p = 0,002). Obrázek 2: Kaplanova Meierova křivka doby do prvního vzplanutí HES

Pravděpodobnost události (%)

Placebo (n = 54) Mepolizumab 300mg s.c. (n = 54)

Počet vystavený riziku Placebo 300 mg s.c.

Doba do události (týdny)

Tabulka 10: Výsledky dalších sekundárních cílů u populace Intent to Treat (studie 200622) Mepolizumab Placebo 300 mg n = 54 n = 54 Vzplanutí HES mezi 20. a 32. týdnem včetně Pacienti s ≥ 1 vzplanutím HES nebo pacienti, kteří ze studie odstoupili (%) Poměr šancí (Odds ratio) (95% CI) p-hodnota dle CMH

9 (17)

19 (35) 0,33 (0,13;0,85) 0,02

Výskyt vzplanutí HES Odhadovaný průměrný výskyt za rok Poměr výskytu (95% CI)a p-hodnota na základě Wilcoxonova rank-sum testu

0,50

1,46 0,34 (0,19; 0,63) 0,002

Změna oproti výchozí hodnotě závažnosti únavy dle položky 3 skóre BFI (Brief Fatigue Inventory) (nejhorší stupeň únavy za uplynulých 24 hodin) ve 32. týdnub Medián změny položky 3 BFI

-0,66

0,32

Srovnání p-hodnoty na základě 0,036 Wilcoxonova rank-sum testu (mepolizumab vs. placebo) a Poměr výskytu < 1 hovoří ve prospěch mepolizumabu. b U pacientů, u nichž údaje chybí, byla použita nejhorší zaznamenaná hodnota. Škála položky 3 BFI: 0 = žádná únava; 10 = maximální únava, jakou si lze představit CMH = Cochran-Mantel-Haenszelův test Otevřená návazná studie Studie 205203 byla 20týdenní otevřená návazná studie ke studii 200622. Léčba HES mohla být upravena dle místních standardů péče, přičemž zůstala zachována léčba mepolizumabem 300 mg od 4 týdne. U pacientů, kteří v rámci této studie 205203 pokračovali v léčbě mepolizumabem, zůstal zachován účinek mepolizumabu na pokles počtu vzplanutí HES vykázaný studií 200622, v níž u 94 % pacientů (47 z 50) nedošlo ke vzplanutí. Ze 72 pacientů, jimž bylo v průběhu 0. až 4. týdne návazné otevřené studie nutno podat OCS, jich 28 % dosáhlo v průběhu 16. až 20. týdne snížení průměrné denní dávky OCS o  50 %. Pediatrická populace Těžké refrakterní eosinofilní astma Ve studii MEA115588 a ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii 200862 bylo zahrnuto 34 dospívajících (ve věku 12 až 17 let). Z těchto 34 pacientů 12 dostávalo placebo, 9 byl podáván mepolizumab 75 mg intravenózně a 13 byl podáván mepolizumab 100 mg subkutánně. V kombinovaných analýzách těchto studií bylo pozorováno 40% snížení klinicky signifikantních exacerbací u dospívajících léčených mepolizumabem ve srovnání s placebem (relativní riziko 0,60; 95% Cl: 0,17; 2,10). Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) Nejsou k dispozici žádné klinické údaje u dětí a dospívajících ve věku od 6 do 17 let. HES Do studie 200622 byli zahrnuti čtyři dospívající (ve věku 12–17 let), přičemž po dobu 32 týdnů byl jednomu z nich podáváno 300 mg mepolizumabu, zatímco zbylým třem placebo. Uvedený jeden dospívající léčený mepolizumabem nezaznamenal do 32. týdne studie 200622 žádné vzplanutí HES. Všichni čtyři dospívající, kteří dokončili studii 200622, pokračovali i v návazné otevřené 20týdenní studii 205203, v jejímž průběhu jeden z těchto čtyř dospívajících zaznamenal vzplanutí HES. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po subkutánním podání u pacientů s astmatem a CRSwNP byla farmakokinetika mepolizumabu v rozmezí dávek 12,5 mg až 250 mg přibližně úměrná dávce. Při subkutánním podání mepolizumabu 300 mg byla přibližně třikrát vyšší systémová expozice než při podávání mepolizumabu 100 mg. Farmakokinetika mepolizumabu byla konzistentní u pacientů s astmatem, CRSwNP, CHOPN, EGPA nebo HES. Po podání jednorázové 100mg subkutánní dávky zdravým jedincům byla systémová expozice mepolizumabu mezi lékovými formami srovnatelná. Absorpce Po subkutánním podání zdravým dobrovolníkům nebo pacientům s astmatem byl mepolizumab pomalu absorbován s mediánem doby do dosažení maximální koncentrace v plazmě (tmax) v rozmezí od 4 do 8 dnů. Po podání jednotlivé subkutánní dávky do břicha, stehna nebo paže zdravým dobrovolníkům byla absolutní biologická dostupnost mepolizumabu 64 %, 71 %, resp. 75 %. U pacientů s astmatem byla 53

absolutní biologická dostupnost mepolizumabu podaného subkutánně do paže v rozmezí 74–80 %. Po opakovaném subkutánním podávání každé 4 týdny bylo dosaženo v ustáleném stavu přibližně dvojnásobné kumulace. Distribuce Po podání jednotlivé intravenózní dávky pacientům s astmatem je průměr distribučního objemu mepolizumabu 55 až 85 ml/kg. Biotransformace Mepolizumab je humanizovaná IgG1 monoklonální protilátka degradovaná proteolytickými enzymy, které jsou široce rozšířeny v těle a nejsou omezeny pouze na jaterní tkáň. Eliminace Po podání jedné intravenózní dávky pacientům s astmatem byla průměrná systémová clearance (CL) v rozsahu 1,9 až 3,3 ml/den/kg s průměrným terminálním poločasem přibližně 20 dnů. Po subkutánním podání mepolizumabu byl průměrný poločas eliminace (t1/2) v rozsahu 16 až 22 dnů. U populačních farmakokinetických analýz byla stanovena systémová clearance mepolizumabu 3,1 ml/den/kg. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (≥ 65 let věku) Pro starší pacienty (≥ 65 let) existují pouze omezené farmakokinetické údaje ze všech klinických studií (n = 90). Výsledky populační analýzy farmakokinetiky však nenaznačily vliv věku v rozmezí 12 až 82 let na farmakokinetiku mepolizumabu. Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny formální studie pro zjištění vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku mepolizumabu. Podle populační analýzy farmakokinetiky není pro pacienty s clearance kreatininu v rozmezí 50–80 ml/min nutná úprava dávky. Pro pacienty s clearance kreatininu < 50 ml/min jsou dostupné pouze omezené údaje. Porucha funkce jater Nebyly provedeny formální studie pro zjištění vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku mepolizumabu. Vzhledem k tomu, že mepolizumab je degradován široce rozšířenými proteolytickými enzymy, které nejsou omezeny na jaterní tkáň, je nepravděpodobné, že by změna funkce jater měla vliv na eliminaci mepolizumabu. Pediatrická populace Těžké eosinofilní astma a HES Pro pediatrickou populaci jsou dostupné omezené farmakokinetické údaje (59 pacientů s eosinofilní esofagitidou, 55 pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem a 1 pacient s HES). Farmakokinetika intravenózního mepolizumabu byla hodnocena populační analýzou farmakokinetiky v pediatrické studii provedené u pacientů ve věku 2–17 let s eosinofilní esofagitidou. Farmakokinetika u dětí byla většinou odvoditelná od dospělých po přepočtu na tělesnou hmotnost. Farmakokinetika mepolizumabu u dospívajících pacientů s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem nebo HES studovaná ve studiích fáze 3 byla konzistentní s dospělými (viz bod 4.2).

Pediatrická farmakokinetika po subkutánním podávání byla u pacientů ve věku 6 až 11 let s těžkým refrakterním eosinofilním astmatem zkoumána v otevřené nekontrolované klinické studii trvající 12 týdnů. Farmakokinetika u pediatrických pacientů byla v podstatě konzistentní s dospělými a dospívajícími po započítání tělesné hmotnosti a biologické dostupnosti. Absolutní biologická dostupnost po subkutánním podání se jeví jako úplná ve srovnání se 76% hodnotou pozorovanou u dospělých a dospívajících. Expozice po subkutánním podání buď 40 mg (u tělesné hmotnosti < 40 kg) nebo 100 mg (u tělesné hmotnosti ≥ 40 kg) byla 1,32násobná a 1,97násobná proti expozici pozorované u dospělých užívajících dávku 100 mg. Hodnocení 40mg podkožního dávkovacího režimu podávaného každé 4 týdny dětem ve věku 6 až 11 let v rozmezí 15–70 kg tělesné hmotnosti pomocí PK modelování a simulace předpovídá, že expozice tohoto dávkovacího režimu by zůstala v průměru 38 % u dospělých při dávce 100 mg. Vzhledem k širokému terapeutickému indexu mepolizumabu je tento dávkovací režim považován za přijatelný. EGPA Farmakokinetika mepolizumabu u dětí (6 až 17 let) s EGPA byla stanovena předpokladem pomocí modelování a simulace na základě farmakokinetiky u jiných eosinofilních onemocnění a předpokládá se, že bude odpovídat farmakokinetice pozorované u dětí s těžkým eosinofilním astmatem. U dětí ve věku 6 až 11 let s tělesnou hmotností v širokém rozmezí 15–70 kg lze při doporučeném dávkování předpokládat, že by expozice měla zůstávat v průměru na úrovni 26 % expozice, jíž jsou vystaveni dospělí pacienti, jimž je podávána dávka 300 mg. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Vzhledem k tomu, že mepolizumab je monoklonální protilátka, nebyly provedeny žádné studie genotoxicity nebo kancerogenity. Toxikologie a/nebo farmakologie u zvířat Předklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti nebo toxicity po opakovaném podání u opic. Intravenózní a subkutánní podání opicím bylo spojeno se snížením počtu eosinofilů v periferii a v plicích bez toxikologických nálezů. Předpokládá se, že eosinofily jsou spojeny s imunitní systémovou odpovědí na některé parazitární infekce. Studie provedené u myší léčených anti-IL-5 protilátkami nebo u myší geneticky postrádajících IL-5 nebo eosinofily neukázaly zhoršení schopnosti bojovat s parazitárními infekcemi. Význam těchto nálezů pro člověka není znám. Fertilita Ve studii fertility a běžné studii reprodukční toxicity u myší provedené s analogickými protilátkami, které inhibují IL-5 u myší, nebylo pozorováno zhoršení fertility. Tato studie nezahrnovala hodnocení vrhu nebo funkční zhodnocení mláďat. Březost U opic neměl mepolizumab žádný vliv na březost nebo embryo-fetální a postnatální vývoj (včetně imunitních funkcí) mláďat. Vyšetření interních nebo skeletálních malformací nebylo provedeno. Údaje získané ze studií u opic makaků jávských prokázaly, že mepolizumab prochází placentou. Koncentrace mepolizumabu byly přibližně 1,2krát až 2,4krát vyšší u mláďat než u matek po dobu několika měsíců po porodu a neovlivňovaly imunitní systém mláďat.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Sacharosa Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného Polysorbát 80 (E 433) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky Po rekonstituci Chemická a fyzikální stabilita rekonstituovaného roztoku byla prokázána po dobu 8 hodin při uchovávání do 30 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob rekonstituce nevyloučí riziko mikrobiální kontaminace, musí být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba do použití a podmínky uchovávání v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička z bezbarvého skla (sklo třídy I) s brombutylovou pryžovou zátkou a šedým hliníkovým uzávěrem s plastovým krytem obsahující 100 mg prášku pro injekční roztok. Velikost balení: 1 injekční lahvička Vícečetné balení se skládá ze 3 (3 balení po 1) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce se musí provádět za aseptických podmínek. Pokyny pro rekonstituci jedné injekční lahvičky 1.

Rekonstituujte obsah injekční lahvičky 1,2 ml sterilní vody pro injekci, preferenčně použijte 2 až 3ml injekční stříkačku a jehlu velikosti 21. Proud sterilní vody musí směřovat svisle na střed lyofilizátu. Rekonstituci provádějte při pokojové teplotě, v 15sekundových intervalech lehce míchejte lahvičkou po dobu 10 sekund krouživými pohyby, dokud se prášek nerozpustí.

Poznámka: Rekonstituovaný roztok se během této procedury nesmí protřepávat, protože by mohlo dojít k pěnění nebo precipitaci. Rekonstituce je obvykle ukončena během 5 minut po přidání sterilní vody, ale může trvat i déle. 2. 3.

Je-li k rekonstituci přípravku Nucala použito mechanické zařízení (míchačka), lze rekonstituci provést při 450 otáčkách/min během maximálně 10 minut. Alternativně je akceptovatelné použití 1 000 otáček/min po dobu maximálně 5 minut. Po rekonstituci a před použitím je nutno přípravek Nucala vizuálně zkontrolovat na přítomnost částic a čirost. Roztok musí být čirý až opalizující, bezbarvý až světle žlutý nebo světle hnědý, bez viditelných částic. Malé bublinky se očekávají a jsou přijatelné. Zůstanou-li v roztoku částice, nebo pokud je roztok zakalený nebo mléčně zabarvený, nesmí se používat. Rekonstituovaný roztok, není-li použit okamžitě, musí být:

chráněn před slunečním zářením;

uchováván při teplotě do 30 °C, chráněn před mrazem;

zlikvidován, není-li použit během 8 hodin od rekonstituce.

Pokyny pro podávání 100mg dávky 1. 2. 3.

K subkutánnímu podání se doporučuje použít 1ml polypropylenovou injekční stříkačku s jednorázovou jehlou velikosti 21 až velikosti 27 x 0,5 palce (13 mm). Těsně před podáním odeberte 1 ml rekonstituovaného roztoku přípravku Nucala. Rekonstituovaným roztokem netřepejte, protože by mohlo dojít k pěnění nebo precipitaci. Podejte 1ml injekci (ekvivalentní 100 mg mepolizumabu) subkutánně do horní části paže, do stehna nebo břicha.

Je-li k podání předepsané dávky třeba více než jedné injekční lahvičky, opakujte kroky 1 až 3. Doporučuje se, aby jednotlivá místa vpichu byla od sebe vzdálena nejméně 5 cm. Pokyny pro podávání 40mg dávky 1. K subkutánnímu podání se doporučuje použít 1ml polypropylenovou injekční stříkačku s jednorázovou jehlou velikosti 21 až velikosti 27 x 0,5 palce (13 mm). 2. Těsně před podáním odeberte 0,4 ml rekonstituovaného roztoku přípravku Nucala. Rekonstituovaným roztokem netřepejte, protože by mohlo dojít k pěnění nebo precipitaci. Zlikvidujte zbývající roztok. 3. Podejte 0,4 ml injekce (ekvivalentní 40 mg mepolizumabu) subkutánně do horní části paže, do stehna nebo břicha. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 D24 YK11 Irsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/15/1043/001 EU/1/15/1043/002 57

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. prosince 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 10. srpna 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.