Nordimet 10 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněném peru Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methotrexatum 25 mg. Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 7,5 mg v 0,3 ml roztoku. Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 10 mg v 0,4 ml roztoku. Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 12,5 mg v 0,5 ml roztoku. Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 15 mg v 0,6 ml roztoku. Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 17,5 mg v 0,7 ml roztoku. Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 20 mg v 0,8 ml roztoku. Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 22,5 mg v 0,9 ml roztoku. Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje methotrexatum 25 mg v 1,0 ml roztoku. Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 7,5 mg v 0,3 ml roztoku. Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 10 mg v 0,4 ml roztoku. Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 12,5 mg v 0,5 ml roztoku. 2

Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 15 mg v 0,6 ml roztoku. Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 17,5 mg v 0,7 ml roztoku. Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 20 mg v 0,8 ml roztoku. Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 22,5 mg v 0,9 ml roztoku. Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje methotrexatum 25 mg v 1,0 ml roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý, žlutý roztok s pH 8,0 – 9,0 a osmolalitou přibližně 300 mOsm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Nordimet je indikován:

• k léčbě aktivní revmatoidní artritidy u dospělých pacientů,
• k léčbě polyartritických forem těžké aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud byla odpověď na nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID) nedostatečná,
• k léčbě středně těžké až těžké formy ložiskové psoriázy u dospělých, u nichž je vhodná systémová léčba a těžké psoriatické artritidy u dospělých pacientů,
• k indukci remise u středně těžké Crohnovy choroby závislé na steroidech u dospělých pacientů, v kombinaci s kortikosteroidy a k udržení remise, v monoterapii, u pacientů, kteří reagují na methotrexát. 4.2

Dávkování a způsob podání

Methotrexát smí předepisovat pouze lékaři, kteří mají odborné znalosti ohledně používání methotrexátu a jsou si plně vědomi rizik léčby methotrexátem. Při samopodávání methotrexátu musí být pacienti poučeni a zaškoleni ve správné technice aplikace injekce. První aplikace injekce přípravku Nordimet se musí provádět pod přímým lékařským dohledem. Důležité upozornění týkající se dávkování přípravku Nordimet Při léčbě revmatoidní artritidy, aktivní juvenilní idiopatické artritidy, psoriázy, psoriatické artritidy a Crohnovy choroby musí být Nordimet podán pouze jednou týdně. Chyby v dávkování při podávání přípravku Nordimet mohou vést k závážným nežádoucím účinkům, včetně úmrtí. Přečtěte si, prosím, velmi pečlivě tento bod souhrnu údajů o přípravku. Vzhledem k variabilní biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání může být při 3

přechodu z perorálního podávání na subkutánní podávání nezbytné snížit dávku. V souladu s aktuálními doporučeními pro léčbu je možné zvážit suplementaci kyselinou listovou nebo kyselinou folinovou. Celkovou dobu trvání léčby určí lékař. Dávkování Dávkování u dospělých pacientů s revmatoidní artritidou Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podávaných subkutánně. V závislosti na individuální aktivitě onemocnění a toleranci léčby pacientem může být úvodní dávka zvýšena. Obecně nemá být překročena týdenní dávka 25 mg. Dávky překračující 20 mg týdně však mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat po přibližně 4–8 týdnech. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Po přerušení léčby se mohou příznaky onemocnění vrátit. Léčba revmatoidní artritidy methotrexátem představuje dlouhodobou léčbu. Dávkování u pacientů s ložiskovou psoriázou a psoriatickou artritidou Doporučuje se podat subkutánně zkušební dávku 5–10 mg jeden týden před zahájením léčby, za účelem zjištění idiosynkratických nežádoucích účinků. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně. Dávka má být postupně zvyšována, ale nemá obecně překročit týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky překračující 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné obecně očekávat po přibližně 2–6 týdnech. V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních parametrů pak léčba pokračuje nebo je ukončena. Po dosažení požadovaného terapeutického výsledku má být dávka postupně snižována na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. V nepočetných výjimečných případech může být klinicky odůvodněna dávka vyšší než 25 mg, ale nemá překročit maximální týdenní dávku 30 mg methotrexátu, neboť se výrazně zvýší toxicita. Léčba těžké až středně těžké formy ložiskové psoriázy a těžké psoriatické artritidy methotrexátem představuje dlouhodobou léčbu. Dávkování u dospělých pacientů s Crohnovou chorobou: Indukční léčba 25 mg/týden podávaných subkutánně. Po dosažení adekvátní odpovědi pacienta na kombinovanou léčbu se má dávka kortikosteroidů postupně snižovat. Odpověď na léčbu je možné očekávat po 8 až 12 týdnech. Udržovací léčba 15 mg/týden podávaných subkutánně, v monoterapii, pokud pacient dosáhl remise. Zvláštní skupiny populace Starší osoby U starších pacientů má být zváženo snížení dávky z důvodu snížené funkce jater a ledvin i snížených zásob folátů, které se objevují s vyšším věkem (viz bod 4.4, 4.5, 4.8 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacientům se zhoršenou funkcí ledvin (viz body 4.3 a 4.4) má být methotrexát podáván s opatrností. Dávka má být upravena následovně: Clearance kreatininu (ml/min)

Dávka 4

≥ 60 30–59 < 30

100 % 50 % Nordimet se nesmí použít

Pacienti s poruchou funkce jater Pacientům s těžkým onemocněním jater v současné době nebo prodělaným v minulosti, zvláště pokud bylo způsobeno alkoholem, má být methotrexát podáván s velkou opatrností, pokud vůbec. Methotrexát je kontraindikován, pokud jsou hodnoty bilirubinu > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (viz bod 4.3). Použití u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurálními výpotky, ascitem) Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas methotrexátu prodloužen až na čtyřnásobek normální délky, může být nezbytné snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání methotrexátu (viz body 5.2 a 4.4). Pediatrická populace Dávkování u dětí a dospívajících do 16 let s polyartritickými formami juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je 10–15 mg/m² tělesného povrchu (BSA) týdně. V případech rezistentních vůči léčbě je možné týdenní dávku zvýšit až na 20 mg/m² tělesného povrchu týdně. Pokud je však dávka zvýšena, je indikována zvýšená frekvence monitorování. Parenterální podání je omezeno na subkutánní injekci. Pacienti s JIA mají být vždy odesláni do revmatologického zařízení, které se specializuje na léčbu dětí/dospívajících. Bezpečnost a účinnost Nordimetu u dětí do 3 let věku nebyla stanovena (viz bod 4.4). Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pacientovi musí být výslovně zdůrazněno, že se Nordimet aplikuje pouze jednou týdně. Doporučuje se stanovit určitý den v týdnu jako „den pro injekci“. Nordimet je určen pro subkutánní podání (viz bod 6.6). Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Roztok je třeba před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat se mají pouze čiré roztoky prakticky bez částic. Je třeba vyhnout se jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicí. V případě kontaminace je třeba zasažená místa ihned opláchnout velkým množstvím vody (viz bod 6.6). Pokyny k použití předplněného pera nebo předplněné injekční stříkačky jsou uvedeny v příbalové informaci. 4.3 4.4

Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater, pokud je sérový bilirubin > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (viz bod 4.2). Abusus alkoholu. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu menší než 30 ml/min) (viz body 4.2 a 4.4). Preexistující krevní dyskrazie, jako jsou hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo významná anemie. Imunodeficience. Těžké, akutní nebo chronické infekce, jako jsou tuberkulóza a HIV. Stomatitida, vředy ústní dutiny a známá aktivní gastrointestinální vředová choroba. Těhotenství a kojení (viz bod 4.6). Souběžné očkování živými vakcínami. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti musí být jasně poučeni, že se léčba podává jednou týdně, a nikoli každý den. Nesprávné

5. podávání methotrexátu může vést k závažným nežádoucím účinkům, včetně potenciálně fatálních.

Zdravotničtí pracovníci i pacienti mají být jasně instruováni. Léčení pacienti musí být odpovídajícím způsobem monitorováni, aby bylo možné neprodleně rozpoznat a vyhodnotit známky případných toxických účinků nebo nežádoucích reakcí. Methotrexát proto má být podáván pouze lékaři nebo pod dohledem lékařů, jejichž znalosti a zkušenosti zahrnují používání léčby antimetabolity. Vzhledem k rizikům závažných, nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí být pacienti lékařem důkladně informováni o rizicích (včetně časných známek a příznaků toxicity) a doporučených bezpečnostních opatřeních. Je třeba je informovat o nezbytnosti okamžitě vyhledat lékaře, pokud se objeví příznaky intoxikace, i o následném nezbytném monitorování příznaků intoxikace (včetně pravidelných laboratorních testů). Dávky překračující 20 mg/týden mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména suprese kostní dřeně. Je třeba vyhýbat se kontaktu kůže a sliznic s methotrexátem. V případě kontaminace je třeba příslušná místa opláchnout velkým množstvím vody. Fertilita a reprodukce Fertilita Bylo nahlášeno, že methotrexát způsobuje u člověka během léčby a krátce po jejím ukončení oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoreu a že způsobuje poruchy plodnosti, neboť během doby podávání ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi. Tyto účinky se zdají být po přerušení léčby reverzibilní. Teratogenita – reprodukční riziko Methotrexát způsobuje u člověka embryotoxicitu, potraty a defekty plodu. S pacientkami ve fertilním věku mají být proto prodiskutována možná rizika účinků na reprodukci, ztráty těhotenství a vrozených malformací (viz bod 4.6). Před podáním Nordimetu je nutné vyloučit graviditu. Při léčbě žen ve fertilním věku musí být během léčby a nejméně šest měsíců po jejím ukončení používána účinná antikoncepce. Pokyny ohledně antikoncepce u mužů viz bod 4.6. Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření Před zahájením léčby nebo při obnovení léčby po přestávce Musí být proveden úplný krevní obraz s diferenciálním krevním obrazem a trombocyty, jaterní enzymy, bilirubin, sérový albumin, rentgen hrudníku a funkční vyšetření ledvin. V případě klinické indikace je nutné vyloučit tuberkulózu a hepatitidu. Během léčby Výše uvedené testy musí být provedeny během prvních dvou týdnů každý týden, poté další měsíc každé dva týdny, následně v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta nejméně jednou měsíčně po dobu dalších šesti měsíců a poté nejméně každé tři měsíce. Také při zvýšení dávky má být zvážena zvýšená frekvence monitorování. Zejména starší pacienti mají být vyšetřováni na časné známky toxicity v krátkých intervalech. Vyšetření ústní dutiny a hrdla zaměřené na změnu sliznice. Úplný krevní obraz s diferenciálním rozborem K supresi hematopoézy vyvolané methotrexátem může dojít náhle, a to i při zdánlivě bezpečných dávkách. V případě jakéhokoli významného poklesu leukocytů nebo trombocytů musí být léčba okamžitě přerušena a zahájena odpovídající podpůrná léčba. Pacienti musí být instruováni, aby hlásili

6. veškeré známky a příznaky ukazující na infekci. U pacientů užívajících současně hematotoxické léčivé

přípravky (např. leflunomid) musí být pečlivě monitorován krevní obraz a trombocyty. Jaterní testy Léčba nemá být zahájena nebo má být přerušena, pokud jsou přítomny přetrvávající nebo signifikantní abnormality jaterních testů, abnormality zjištěné při jiných neinvazivních vyšetřeních jaterní fibrózy nebo při jaterních biopsiích. U 13–20 % pacientů bylo hlášeno přechodné dvojnásobné až trojnásobné zvýšení hladiny aminotransferáz oproti horní hranici normálních hodnot. Přetrvávající zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo snížení hladiny sérového albuminu mohou ukazovat na závažnou hepatotoxicitu. V případě trvale zvýšených hodnot jaterních enzymů je nutné zvážit snížení dávky nebo přerušení léčby.

Histologickým změnám, fibróze a vzácněji jaterní cirhóze nemusí předcházet abnormální hodnoty jaterních testů. U cirhózy existují případy, kdy jsou hladiny aminotransferáz v normě. Proto je potřeba kromě jaterních testů zvážit i neinvazivní diagnostické metody k monitorování stavu jater. Jaterní biopsie má být zvážena individuálně s ohledem na komorbidity pacienta, anamnézu a rizika související s biopsií. Rizikové faktory pro hepatotoxicitu zahrnují nadměrnou předchozí konzumaci alkoholu, trvale zvýšené hladiny jaterních enzymů, jaterní onemocnění v anamnéze, rodinnou anamnézu dědičných jaterních onemocnění, diabetes mellitus, obezitu a předchozí užívání hepatotoxických léčivých přípravků nebo chemických látek a dlouhodobou léčbu methotrexátem. Pokud to není naprosto nezbytné, nemají být během léčby methotrexátem podávány další hepatotoxické léčivé přípravky. Je třeba, aby se pacienti vyhnuli konzumaci alkoholu (viz body 4.3 a 4.5). U pacientů, kteří souběžně užívají jiné hepatotoxické léčivé přípravky, je třeba pečlivěji monitorovat hladiny jaterních enzymů. U pacientů s inzulin-dependentním diabetem je třeba postupovat zvlášť opatrně, protože během léčby methotrexátem se v ojedinělých případech rozvinula jaterní cirhóza, aniž by došlo k jakémukoli zvýšení hladin aminotransferáz. Renální funkce Renální funkce mají být monitorovány prostřednictvím funkčních vyšetření ledvin a urinalýzy (viz body 4.2 a 4.3). Pokud se zvýší sérový kreatinin, má být dávka snížena. Vzhledem k tomu, že se methotrexát vylučuje převážně renální cestou, lze v případech zhoršení funkcí ledvin očekávat zvýšené koncentrace, které mohou vést k závažným nežádoucím reakcím. V případě možného zhoršení funkcí ledvin (např. u starších pacientů) je vyžadováno pečlivější monitorování. To platí zejména při současném podávání léčivých přípravků, které ovlivňují vylučování methotrexátu, způsobují poškození ledvin (např. NSAID) nebo mohou potenciálně vést k hematopoetickým poruchám. U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se nedoporučuje souběžné podávání nesteroidních protizánětlivých léčiv. Toxicitu methotrexátu může potencovat rovněž dehydratace. Posouzení respiračního systému Dotázání pacienta na případné plicní dysfunkce, v případě potřeby funkční vyšetření plic. Může se vyskytnout akutní nebo chronická intersticiální pneumonitida, často spojená s krevní eozinofilií, a byla hlášena i úmrtí. Mezi příznaky obvykle patří dušnost, kašel (zejména suchý neproduktivní kašel), bolest na hrudi a horečka, které mají být u pacientů monitorovány při každé následné návštěvě. Pacienti mají být informováni o riziku pneumonitidy a upozorněni, aby ihned kontaktovali svého lékaře, pokud se u nich objeví přetrvávající kašel nebo dušnost. Kromě toho byla při užívání methotrexátu v revmatologických a souvisejících indikacích hlášena plicní alveolární hemoragie. Tato příhoda může být také provázena vaskulitidou a dalšími komorbiditami. Při podezření na plicní alveolární hemoragii je třeba zvážit okamžité vyšetření k potvrzení diagnózy.

7. U pacientů s plicními příznaky musí být methotrexát vysazen a je třeba se provést důkladné vyšetření

(včetně rentgenu hrudníku), které by vyloučilo infekci a nádory. Pokud existuje podezření na onemocnění plic vyvolané methotrexátem, má být zahájena léčba kortikosteroidy a léčba methotrexátem už nemá být znovu zahajována. Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem nebyla vždy zcela reverzibilní. Plicní příznaky vyžadují rychlou diagnózu a přerušení léčby methotrexátem. Plicní onemocnění vyvolaná methotrexátem, např. pneumonitida, se mohou akutně vyskytnout kdykoli během léčby, nebyla vždy zcela reverzibilní a byla již hlášena při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden). Během léčby methotrexátem se může vyskytnout oportunní infekce, včetně pneumonie vyvolané Pneumocystis jiroveci, která může mít fatální průběh. Pokud se dostaví pacient s plicními příznaky, je třeba vzít do úvahy možnost pneumonie vyvolané Pneumocystis jiroveci. Zvláštní opatrnost je vyžadována u pacientů se zhoršenou funkcí plic. Všeobecná bezpečnostní opatření Methotrexát může vzhledem ke svému účinku na imunitní systém zhoršovat odpověď na očkování a narušovat výsledky imunologických testů. Nesmí se provádět souběžné očkování s použitím živých vakcín. Zvýšená opatrnost je kvůli možné aktivaci namístě v přítomnosti neaktivních chronických infekcí (např. herpes zoster, tuberkulóza, hepatitida B nebo C). U pacientů, kteří dostávají methotrexát v nízkých dávkách, se mohou vyskytnout maligní lymfomy; v takovém případě musí být methotrexát vysazen. Pokud nedojde ke spontánní regresi lymfomů, je nezbytné zahájení cytotoxické léčby. U pacientů s patologickou kumulací tekutiny v tělních dutinách („třetí prostor“), jako jsou ascites nebo pleurální výpotky, se prodlužuje poločas plazmatické eliminace methotrexátu. Před zahájením léčby methotrexátem má být provedena drenáž pleurálních výpotků a ascitu. Podmínky vedoucí k dehydrataci, jako jsou zvracení, průjem nebo stomatitida, mohou zvyšovat toxicitu methotrexátu vzhledem ke zvýšeným hladinám léčivé látky. V těchto případech má být užívání methotrexátu přerušeno, dokud příznaky nevymizí. Diarea a ulcerózní stomatitida mohou být toxickými účinky a vyžadují přerušení léčby, jinak může nastat hemoragická enteritida a úmrtí způsobené intestinální perforací. Pokud se objeví hematemeze, černé zabarvení stolice nebo krev ve stolici, je třeba léčbu přerušit. Použití u dětí mladších 3 let se nedoporučuje, protože pro tuto populaci nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.2). Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná ozářením a spáleniny ze slunce (paměťová reakce). Při UV ozáření a současném podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatické léze. Bylo hlášeno, že souběžné podávání folátových antagonistů, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii. U onkologických pacientů léčených methotrexátem byly hlášeny encefalopatie/leukoencefalopatie, které nelze vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických indikacích. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů užívajících methotrexát byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie

8. (PML), a to zejména při kombinaci s jinými imunosupresivy. PML může být fatální a má se vzít v

úvahu při diferenciální diagnostice u imunosuprimovaných pacientů s novým výskytem nebo zhoršením neurologických příznaků. Vitaminové přípravky nebo jiné přípravky obsahující kyselinu listovou, kyselinu folinovou nebo jejich deriváty mohou snižovat účinnost methotrexátu. Použití u dětí mladších 3 let se nedoporučuje, protože pro tuto populaci nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti (viz bod 4.2). Fotosenzitivita U některých jedinců užívajících methotrexát byla pozorována fotosenzitivita projevující se jako silné spálení sluncem (viz bod 4.8). Je nutné se vyhýbat expozici intenzivnímu slunečnímu světlu nebo UV záření, pokud to není indikováno ze zdravotních důvodů. Pacienti musí používat vhodné prostředky k ochraně před intenzivním slunečním světlem. Během léčby methotrexátem se může dermatitida způsobená zářením a spálení objevovat opakovaně (opětovné reakce). Při UV ozáření za souběžného podávání methotrexátu se mohou psoriatické léze zhoršit. Bylo hlášeno, že souběžné podávání folátových antagonistů, jako je trimethoprim/sulfamethoxazol, ve vzácných případech způsobilo akutní megaloblastovou pancytopenii. U onkologických pacientů léčených methotrexátem byly hlášeny encefalopatie/leukoencefalopatie, které nelze vyloučit ani při léčbě methotrexátem v neonkologických indikacích. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

NSAID včetně kyseliny salicylové V pokusech na zvířatech způsobovala NSAID, včetně kyseliny salicylové, snížení tubulární sekrece methotrexátu, a v důsledku toho zvyšovala jeho toxické účinky. V klinických studiích, kde byly pacientům s revmatoidní artritidou podávány jako souběžná medikace NSAID a kyselina salicylová, však nebyl pozorován žádný nárůst nežádoucí účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito léčivými přípravky může během léčby nízkými dávkami methotrexátu pokračovat, ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem. Hepatotoxicita Pravidelná konzumace alkoholu a podávání dalších hepatotoxických léčivých přípravků zvyšují pravděpodobnost hepatotoxických účinků methotrexátu. Během léčby methotrexátem je třeba se vyhýbat konzumaci alkoholu. U pacientů užívajících během léčby methotrexátem potenciálně hepatotoxické a hematotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) je třeba pečlivě monitorovat potenciálně zvýšenou hepatotoxicitu. Hematotoxické léčivé přípravky Podávání dalších hematotoxických léčivých přípravků zvyšuje pravděpodobnost závažných hematotoxických nežádoucích účinků methotrexátu. Souběžné podávání metamizolu a methotrexátu může zvýšit hematotoxický účinek methotrexátu, a to hlavně u starších pacientů. Z tohoto důvodu nemají být tyto přípravky používány souběžně. Farmakokinetické interakce Je třeba si uvědomovat farmakokinetické interakce mezi methotrexátem, antikonvulzivy (snížení

9. hladiny methotrexátu v krvi) a 5-fluorouracilem (prodloužený t½ 5-fluorouracilu).

Změny biologické dostupnosti methotrexátu Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální kontraceptiva, tetracykliny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a kyselina p-aminobenzoová vytěsňují methotrexát z vazby na sérový albumin, a tím zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou rovněž snižovat tubulární sekreci methotrexátu, a tím také způsobovat nepřímé zvýšení dávky. Antibiotika, jako je penicilin, glykopeptidy, sulfonamidy, ciprofloxacin a cefalotin, mohou v jednotlivých případech snižovat renální clearance methotrexátu, takže může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a nevstřebatelná širokospektrá antibiotika, mohou snižovat intestinální absorpci methotrexátu nebo narušovat enterohepatickou cirkulaci z důvodu inhibice intestinální flóry nebo suprese bakteriálního metabolismu. Kolestyramin může zvyšovat nerenální eliminaci methotrexátu přerušením enterohepatické cirkulace. V kombinaci s ostatními cytostatiky je třeba vzít do úvahy opožděnou clearance methotrexátu. Současné podávání inhibitorů protonové pumpy, jako je omeprazol nebo pantoprazol, může vést k interakcím: souběžné podání methotrexátu a omeprazolu vedlo k opožděné renální eliminaci methotrexátu. V kombinaci s pantoprazolem byla v jednom případě nahlášena inhibice renální eliminace metabolitu 7-hydroxymethotrexátu s myalgií a třesem. Látky, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň Při (předchozí) léčbě látkami, které mohou mít nežádoucí účinky na kostní dřeň (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), je třeba vzít do úvahy možnost výrazných poruch hematopoezy. Metabolismus folátů Současné podávání léčivých přípravků, které způsobují deficit folátů (např. sulfonamidy, trimethoprim-sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní opatrnost je proto také třeba při existujícím deficitu kyseliny listové. Souběžné podávání léčiv obsahujících kyselinu folinovou nebo vitaminových přípravků, které obsahují kyselinu listovou nebo její deriváty, může na druhou stranu zhoršit účinnost methotrexátu. Použití oxidu dusného potencuje účinek methotrexátu na metabolismus folátu, a tím vyvolává zvýšenou toxicitu, jako je závažná nepredikovatelná myelosuprese a stomatitida. I když lze tento účinek omezit podáním kalcium-folinátu, je třeba se souběžnému podání oxidu dusného a methotrexátu vyhnout. I když kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvyšovat účinnost methotrexátu inhibicí syntézy kyseliny listové sulfasalazinem, a tím vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, tyto nežádoucí účinky byly pozorovány pouze u jednotlivých pacientů v několika hodnoceních. Jiná antirevmatika Při použití methotrexátu souběžně s dalšími antirevmatiky (např. sloučeniny zlata, penicilamin, hydroxychlorochin, sulfasalazin, azathioprin) se obecně neočekává zvýšení toxicity methotrexátu. Cyklosporin Cyklosporin může potencovat účinnost i toxicitu methotrexátu. Existuje zvýšené riziko renální dysfunkce. Navíc existuje biologická věrohodnost nadměrné imunosuprese a s ní souvisejících komplikací. Theofylin a kofein Methotrexát může snižovat clearance theofylinu. Při souběžném podávání methotrexátu je proto třeba

10. monitorovat hladiny theofylinu v krvi.

Během léčby methotrexátem je třeba se vyhýbat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), neboť může docházet ke snížení účinnosti methotrexátu z důvodu možné interakce mezi methotrexátem a methylxanthiny na adenosinových receptorech. Leflunomid Kombinované užívání methotrexátu a leflunomidu může zvyšovat riziko pancytopenie. Methotrexát vede ke zvýšení plazmatických hladin merkaptopurinů. Kombinace s nimi proto může vyžadovat úpravu dávky. Imunomodulancia Kombinace methotrexátu s imunomodulačními léčivými přípravky musí být používána s opatrností, zejména v případě ortopedických operací, kde je vysoká náchylnost k infekci. Radioterapie Radioterapie během užívání methotrexátu může zvyšovat riziko nekrózy měkkých tkání nebo kostí. Vakcíny Z důvodu svého možného účinku na imunitní systém může methotrexát zneplatňovat výsledky očkování a testů (imunologických postupů k záznamu imunitní reakce). Během léčby methotrexátem se nesmí provádět souběžné očkování živými vakcínami (viz bod 4.3 a 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Ženy nesmí během léčby methotrexátem otěhotnět a během léčby methotrexátem a nejméně 6 měsíců poté musí být používána účinná antikoncepce (viz bod 4.4). Před zahájením léčby musí být ženy v reprodukčním věku informovány o riziku malformací, které je s methotrexátem spojeno, a vhodnými prostředky, např. těhotenským testem, musí být s jistotou vyloučeno těhotenství. Během léčby je třeba těhotenské testy opakovat podle klinické potřeby (např. po vynechání antikoncepce). Pacientkám, u kterých přichází v úvahu reprodukce musí být poskytnuto poradenství ohledně prevence a plánování těhotenství. Antikoncepce u mužů Není známo, zda se methotrexát vyskytuje ve spermatu. Ve studiích na zvířatech bylo prokázáno, že je methotrexát genotoxický, takže riziko genotoxických účinků na spermie nelze zcela vyloučit. Omezené klinické důkazy nenaznačují zvýšené riziko malformací nebo potratu po expozici otce nízké dávce methotrexátu (méně než 30 mg/týden). U vyšších dávek neexistují k odhadu rizik malformací nebo potratu po expozici otce dostatečné údaje. Jako preventivní opatření se doporučuje, aby sexuálně aktivní pacienti nebo jejich partnerky používali během léčby pacienta a nejméně 3 měsíce po ukončení léčby methotrexátem spolehlivou antikoncepci. Muži nesmí během léčby a 3 měsíce po vysazení methotrexátu darovat sperma. Těhotenství Methotrexát je v těhotenství u neonkologických indikací kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud dojde k těhotenství během léčby methotrexátem nebo do šesti měsíců poté, je třeba poskytnout lékařskou konzultaci ohledně rizika škodlivých účinků na dítě souvisejících s léčbou a pomocí ultrasonografických vyšetření potvrdit normální vývoj plodu. Ve studiích na zvířatech byla prokázána reprodukční toxicita methotrexátu, zejména během prvního trimestru (viz bod 5.3). Bylo prokázáno, že methotrexát má u člověka teratogenní účinek; bylo hlášeno, že způsobuje úmrtí plodu a/nebo vrozené vady (např. kraniofaciální, kardiovaskulární, centrálního nervového systému a končetin). Methotrexát je silný lidský teratogen, se zvýšeným rizikem spontánních potratů, intrauterinní růstové retardace plodu a vrozených malformací v případě expozice během těhotenství. 11

Spontánní potraty byly hlášeny u 42,5 % těhotných žen podstupujících léčbu methotrexátem v nízkých dávkách (méně než 30 mg/týden), oproti hlášené četnosti 22,5 % u pacientek se shodným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem. Vážné vrozené vady se vyskytly v 6,6 % případů narození živého dítěte u žen podstupujících v těhotenství léčbu methotrexátem v nízkých dávkách (méně než 30 mg/týden), oproti přibližně 4 % případů narození živého dítěte u pacientek se shodným onemocněním léčených jinými přípravky než methotrexátem. Pro expozici methotrexátu během těhotenství v dávkách vyšších než 30 mg/týden nejsou k dispozici dostatečné údaje, ale předpokládají se vyšší četnosti spontánních potratů a vrozených malformací. V případech, kdy byl methotrexát před početím vysazen, byla hlášena normální těhotenství. Kojení Vzhledem k tomu, že methotrexát přechází do mateřského mléka a může u kojených dětí vyvolat toxické účinky, je léčba během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud by nastala potřeba použití methotrexátu během období kojení, musí být kojení před léčbou ukončeno. Fertilita Methotrexát ovlivňuje spermatogenezi a oogenezi a může snižovat fertilitu. Bylo nahlášeno, že methotrexát způsobuje u člověka oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoreu. Tyto účinky se zdají být ve většině případů po vysazení léčby reverzibilní. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nordimet má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Během léčby se mohou vyskytnout příznaky postižení centrálního nervového systému (CNS), jako jsou únava a zmatenost. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi nejzávažnější nežádoucí účinky methotrexátu patří suprese kostní dřeně, pulmonální toxicita, hepatotoxicita, renální toxicita, neurotoxicita, tromboembolické příhody, anafylaktický šok a Stevensův-Johnsonův syndrom. Nejčastěji pozorované (velmi časté) nežádoucí účinky methotrexátu zahrnují gastrointestinální poruchy (např. stomatitida, dyspepsie, bolest břicha, nauzea, ztráta chuti k jídlu) a abnormální jaterní testy (např. zvýšená alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST), bilirubin, alkalická fosfatáza). Dalšími často se vyskytujícími (častými) nežádoucími účinky jsou leukopenie, anemie, trombopenie, bolest hlavy, únava, ospalost, pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií, vředy v ústech, průjem, exantém, erytém a pruritus. Nejvýznamnějším nežádoucím účinkem je suprese hematopoetického systému a gastrointestinální poruchy. Přehled nežádoucích účinků Frekvence jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Nežádoucí účinky jsou v každé frekvenční skupině uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Méně časté: Faryngitida. Vzácné: Infekce (vč. reaktivace neaktivní chronické infekce), sepse, konjunktivitida. 12

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Velmi vzácné: Lymfom (viz „popis“ níže). Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Leukopenie, anemie, trombocytopenie. Méně časté: Pancytopenie. Velmi vzácné: Agranulocytóza, závažné průběhy útlumu kostní dřeně, lymfoproliferativní onemocnění (viz popis níže). Není známo: Eozinofilie. Poruchy imunitního systému Vzácné: Alergické reakce, anafylaktický šok, hypogamaglobulinemie. Poruchy metabolismu a výživy Méně časté: Precipitace u onemocnění diabetes mellitus. Psychiatrické poruchy Méně časté: Deprese, zmatenost. Vzácné: Změny nálady. Poruchy nervového systému Časté: Bolest hlavy, únava, ospalost. Méně časté: Závrať. Velmi vzácné: Bolest, svalová astenie, parestezie/hypestezie, změny ve vnímání chuti (kovová pachuť), konvulze, meningismus, akutní aseptická meningitida, paralýza. Není známo: Encefalopatie/leukoencefalopatie. Poruchy oka Vzácné: Poruchy zraku. Velmi vzácné: Zhoršené vidění, retinopatie. Srdeční poruchy Vzácné: Perikarditida, perikardiální efuze, perikardiální tamponáda. Cévní poruchy Vzácné: Hypotenze, tromboembolické příhody. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: Pneumonie, intersticiální alveolitida/pneumonitida často spojená s eozinofilií. Příznaky indikující potenciálně těžké postižení plic (intersticiální pneumonitidu) jsou: suchý neproduktivní kašel, dušnost a horečka. Vzácné: Plicní fibróza, pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci, dušnost a bronchiální astma, pleurální efuze. Není známo: Epistaxe, plicní alveolární hemoragie. Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Stomatitida, dyspepsie, nauzea, ztráta chuti k jídlu, bolest břicha. Časté: Vředy v ústech, průjem. Méně časté: Gastrointestinální vředy a krvácení, enteritida, zvracení, pankreatitida. Vzácné: Gingivitida. Velmi vzácné: Hematemeze, hematorea, toxické megakolon. Poruchy jater a žlučových cest (viz bod 4.4) Velmi časté: Abnormální jaterní testy (zvýšená ALAT, ASAT, alkalická fosfatáza a bilirubin). Méně časté: Cirhóza, fibróza a tuková degenerace jater, pokles sérového albuminu. Vzácné: Akutní hepatitida. Velmi vzácné: Hepatické selhání. 13

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Exantém, erytém, pruritus. Méně časté: Fotosenzitivní reakce, vypadávání vlasů, zvýšení počtu revmatických uzlíků, kožní vřed, herpes zoster, vaskulitida, herpetiformní kožní vyrážky, kopřivka. Vzácné: Zvýšená pigmentace, akné, petechie, ekchymóza, alergická vaskulitida. Velmi vzácné: Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom), zvýšená pigmentace nehtů, akutní paronychium, furunkulóza, teleangiektázie. Není známo: Kožní exfoliace / exfoliativní dermatitida. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: Artralgie, myalgie, osteoporóza. Vzácné: Stresová zlomenina. Není známo: Osteonekróza čelisti (sekundární projev lymfoproliferativních onemocnění). Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: Zánět a ulcerace močového měchýře, zhoršení funkce ledvin, narušená mikce. Vzácné: Renální selhání, oligurie, anurie, poruchy elektrolytové rovnováhy. Není známo: Proteinurie. Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté: Zánět a ulcerace vaginy. Velmi vzácné: Ztráta libida, impotence, gynekomastie, oligospermie, poruchy menstruace, vaginální výtok. Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vzácné: Horečka, zhoršené hojení ran. Není známo: Astenie, nekróza v místě vpichu injekce, edém. Popis vybraných nežádoucích účinků Lymfom / lymfoproliferativní onemocnění Existují hlášení o jednotlivých případech lymfomu a jiných lymfoproliferativních onemocnění, které v několika případech po ukončení léčby methotrexátem ustoupily. Výskyt a míra závažnosti nežádoucích účinků závisí na úrovni dávkování a frekvenci podávání. Protože se však závažné nežádoucí účinky mohou objevit i při nižších dávkách, je nezbytné, aby byli pacienti lékařem monitorováni v krátkých intervalech. Při subkutánním použití byly pozorovány pouze mírné lokální kožní reakce (jako jsou pocity pálení, erytém, otok, zblednutí, pruritus, závažné svědění, bolest), které během léčby slábly. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky předávkování Nežádoucí toxické účinky methotrexátu působí hlavně na hematopoetický a gastrointestinální systém. Mezi příznaky patří leukocytopenie, trombocytopenie, anemie, pancytopenie, neutropenie, útlum kostní dřeně, mukozitida, stomatitida, orální ulcerace, nauzea, zvracení, gastrointestinální ulcerace a gastrointestinální krvácení. U některých pacientů se neprojevily žádné známky předávkování. Existují hlášení o úmrtích způsobených sepsí, septickým šokem, renálním selháním a aplastickou anemií.

Léčba předávkování Specifickým antidotem k neutralizaci nežádoucích toxických účinků methotrexátu je kalcium-folinát. V případě náhodného předávkování má být do 1 hodiny podána intravenózně nebo intramuskulárně dávka kalcium-folinátu stejná nebo vyšší než příslušná dávka methotrexátu a v podávání dávek se má pokračovat, dokud sérové hladiny methotrexátu neklesnou pod 10−7 mol/l. V případě značného předávkování může být nutná hydratace a alkalizace moči k prevenci precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Ani u hemodialýzy, ani u peritoneální dialýzy se neprokázalo zlepšení eliminace methotrexátu. Efektivní clearance methotrexátu byla nahlášena při akutní intermitentní hemodialýze s použitím tzv. high-flux dialyzátoru. U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo ložiskovou psoriázou může toxicitu methotrexátu (gastrointestinální příznaky, zánět ústní sliznice, vypadávání vlasů a zvýšení hodnot jaterních enzymů) snižovat podání kyseliny listové nebo folinové (viz bod 4.5). Před použitím přípravků s kyselinou listovou se doporučuje monitorování hladin vitaminu B12, protože kyselina listová může maskovat existující deficit vitaminu B12, zejména u dospělých starších 50 let. 5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX03 Mechanismus účinku Methotrexát je antagonistou kyseliny listové, který patří do třídy cytotoxických agens označovaných jako antimetabolity. Působí prostřednictvím kompetitivní inhibice enzymu dihydrofolátreduktázy, a tím inhibuje syntézu DNA. Nebylo dosud objasněno, zda je účinnost methotrexátu při léčbě psoriázy, psoriatické artritidy, chronické polyartritidy a Crohnovy choroby způsobena protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a do jaké míry k těmto účinkům přispívá methotrexátem vyvolané zvýšení extracelulární koncentrace adenosinu v místech zánětu. Klinická účinnost a bezpečnost Studie injekčního podávání methotrexátu jednou týdně u skupiny pacientů s chronicky aktivní Crohnovou chorobou (navzdory léčbě prednisonem po dobu nejméně tří měsíců) ukázala, že methotrexát je účinnější než placebo ve zlepšení příznaků a snížení potřeby prednisonu. Celkem 141 pacientů bylo náhodně přiřazeno v poměru 2 : 1 do skupiny s methotrexátem (25 mg týdně) nebo s placebem. Po 16 týdnech se ve skupině s methotrexátem nacházelo 37 pacientů (39,4 %) v klinické remisi, oproti 9 pacientům (19,4 %, P=0,025) ve skupině s placebem. Pacienti ve skupině s methotrexátem dostávali celkově méně prednisonu a jejich střední skóre v Indexu aktivity Crohnovy choroby bylo významně nižší než u pacientů ve skupině s placebem (P=0,026, resp. P=0,002). [Feagan et al (1995)] Studie u pacientů, kteří dosáhli remise po 16 až 24 týdnech léčby methotrexátem v dávce 25 mg, ukázala, že nízká dávka methotrexátu udržuje remisi. Pacienti byli náhodně přiřazeni do jedné ze skupin, které dostávaly po dobu 40 týdnů buď methotrexát v dávce 15 mg i.m. jednou týdně, nebo placebo. Ve 40. týdnu bylo ve skupině s methotrexátem 26 pacientů (65 %) v remisi a méně jich potřebovalo prednison z důvodu relapsu (28 %) ve srovnání se skupinou s placebem (39 %, P=0,04, resp. 58 %, P=0,01). [Feagan et al (2000)] Nežádoucí příhody pozorované ve studiích prováděných s methotrexátem k léčbě Crohnovy choroby v kumulativních dávkách neukázaly odlišný bezpečnostní profil methotrexátu, než jaký je již znám. Při používání methotrexátu k léčbě Crohnovy choroby musí být proto přijímána obdobná opatření jako u jiných revmatických a nerevmatických indikací methotrexátu (viz body 4.4 a 4.6). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti 15

Absorpce Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je methotrexát podáván v nízkých dávkách (7,5 mg/m2 až 80 mg/m2 tělesného povrchu), má střední biologickou dostupnost přibližně 70 %, i když je možná značná interindividuální i intraindividuální variabilita (25– 100 %). Nejvyšší plazmatické koncentrace jsou dosahovány během 1–2 hodin. Při subkutánním, intravenózním i intramuskulárním podání byla prokázána obdobná biologická dostupnost. Distribuce Přibližně 50 % methotrexátu se váže na sérové proteiny. Po distribuci do tělesných tkání je možné zjistit vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při podávání v nízkých dávkách přechází methotrexát do tělesných tekutin v minimálních množstvích; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v tělesných tekutinách naměřeny koncentrace mezi 4 a 7 µg/ml. Terminální poločas je v průměru 6–7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3–17 hodin). U pacientů se třetím prostorem (pleurální výpotek, ascites) se může poločas prodloužit až na čtyřnásobek normální délky. Biotransformace Přibližně 10 % podaného methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7hydroxymethotrexát. Eliminace Vylučování probíhá převážně v nezměněné formě, primárně renální cestou prostřednictvím glomerulární filtrace a aktivní sekrece v proximálním tubulu. Přibližně 5–20 % methotrexátu a 1–5 % 7-hydroxymethotrexátu je eliminováno prostřednictvím žluči. Existuje výrazný enterohepatický oběh. V případě renální insuficience se eliminace významně opožďuje. Zhoršená eliminace v přítomnosti hepatické insuficience není známa. Methotrexát proniká u potkanů a opic placentální bariérou. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxické účinky ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků nepřinesly žádné důkazy tumorigenního potenciálu methotrexátu. Methotrexát vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. Existuje podezření na mutagenní účinek u člověka. Reprodukční toxicita U čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky) byly zjištěny teratogenní účinky. U opic druhu makak rhesus se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s lidskými. 6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility 16

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte předplněné pero nebo předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněné pero Předplněné pero se skleněnou injekční stříkačkou typu I o objemu 1 ml s nasazenou jehlou z nerezové oceli a zátkou pístu z chlorbutylové pryže. Předplněná pera obsahují 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml nebo 1,0 ml injekčního roztoku. Jedno balení obsahuje 1 předplněné pero a jeden tampon napuštěný alkoholem a vícečetná balení obsahují 4 (4 balení po 1 ks nebo 1 balení po 4 ks) a 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per a tomu odpovídající 4 a 12 tamponů napuštěných alkoholem. Předplněná injekční stříkačka Skleněná injekční stříkačka typu I o objemu 1 ml s nasazenou jehlou z nerezové oceli, zátkou pístu z chlorbutylové pryže a krytem jehly zabraňujícím poranění jehlou a opakovanému použití. Předplněné injekční stříkačky obsahují 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml nebo 1,0 ml injekčního roztoku. Jedno balení obsahuje 1 předplněnou injekční stříkačku a dva tampony napuštěné alkoholem a vícečetná balení obsahují 4 (4 balení po 1 ks) a 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček a tomu odpovídajících 8 a 24 tamponů napuštěných alkoholem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí být ve shodě se zacházením s jinými cytotoxickými přípravky a jejich likvidací v souladu s místními požadavky. S methotrexátem nesmí zacházet a nesmí ho podávat těhotné zdravotnické pracovnice. Methotrexát nesmí přijít do styku s kůží ani sliznicí. V případě kontaminace musí být postižené místo okamžitě opláchnuto velkým množstvím vody. Nordimet je určen pouze k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxická agens. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Nordic Group B.V. Siriusdreef 41 2132 WT Hoofddorp Nizozemsko 17

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/001 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/009 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/057 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/058 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/002 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/011 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/059 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/060 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/003 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/013 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/061 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/062 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/004 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/015 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/063 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/064 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/005 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/017 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/065 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/066 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/006 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/019 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/067 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/068 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/007 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/021 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/069 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/070 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněném peru EU/1/16/1124/008 – 1 předplněné pero EU/1/16/1124/023 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněná pera EU/1/16/1124/071 – 4 předplněná pera EU/1/16/1124/072 – vícečetné balení: 12 (3 balení po 4 ks) předplněných per Nordimet 7,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/025 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/026 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/027 – vícečetné balení: 6 (6 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček EU/1/16/1124/049 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček

Nordimet 10 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/028 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/029 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/050 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 12,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/031 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/032 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/051 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 15 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/034 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/035 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/052 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 17,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/037 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/038 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/053 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 20 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/040 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/041 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/054 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 22,5 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/043 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/044 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/055 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček Nordimet 25 mg injekční roztok v předplněné injekční stříkačce EU/1/16/1124/046 – 1 předplněná injekční stříkačka EU/1/16/1124/047 – vícečetné balení: 4 (4 balení po 1 ks) předplněné injekční stříkačky EU/1/16/1124/056 – vícečetné balení: 12 (12 balení po 1 ks) předplněných injekčních stříkaček 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 18. srpna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 21. června 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.