Ngenla 24 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ngenla 24 mg injekční roztok v předplněném peru Ngenla 60 mg injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ngenla 24 mg injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje somatrogonum* 20 mg. Jedno předplněné pero obsahuje somatrogonum 24 mg v 1,2 ml roztoku. Jedním předplněným perem se aplikují dávky od 0,2 mg do 12 mg v jedné injekci po 0,2mg přírůstcích. Ngenla 60 mg injekční roztok v předplněném peru Jeden ml roztoku obsahuje somatrogonum* 50 mg. Jedno předplněné pero obsahuje somatrogonum 60 mg v 1,2 ml roztoku. Jedním předplněným perem se aplikují dávky od 0,5 mg do 30 mg v jedné injekci po 0,5mg přírůstcích. *Vyrobeno technologií rekombinantní DNA v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO, Chinese hamster ovary). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce světle žlutý s pH 6,6.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ngenla je určen k léčbě dětí a dospívajících ve věku od 3 let s poruchou růstu v důsledku nedostatečné sekrece růstového hormonu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a sledovat lékaři, kteří mají odpovídající kvalifikaci a zkušenosti s diagnózou a léčbou pediatrických pacientů s deficitem růstového hormonu (GHD, growth hormone deficiency). Dávkování Doporučená dávka je 0,66 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou týdně subkutánní injekcí.

Každé předplněné pero umožňuje nastavení a aplikaci dávky předepsané lékařem. Dávku lze zaokrouhlit nahoru nebo dolů na základě odborných znalostí lékaře o individuálních potřebách pacienta. Když jsou potřeba vyšší dávky než 30 mg (tj. tělesná hmotnost > 45 kg), je nutno podat dvě injekce. Počáteční dávka u pacientů přecházejících z denně podávaných léčivých přípravků s růstovým hormonem U pacientů přecházejících z denně podávaných léčivých přípravků s růstovým hormonem lze terapii somatrogonem podávanou jednou týdně zahájit dávkou 0,66 mg/kg/týden následující den po poslední denně podávané injekci. Titrace dávky Dávka somatrogonu může být v případě potřeby upravena na základě rychlosti růstu, nežádoucích účinků, tělesné hmotnosti a sérových koncentrací inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1). Při sledování IGF-1 musí být vzorky vždy odebrány 4 dny po předchozí dávce. Úpravy dávky mají být zaměřeny na dosažení úrovní skóre směrodatné odchylky (SDS) IGF-1 v normálním rozsahu, tj. od -2 do +2 (nejlépe blízko 0 SDS). U pacientů, jejichž sérové koncentrace IGF-1 překročily průměrnou referenční hodnotu pro konkrétní věk a pohlaví o více než 2 SDS, musí být dávka somatrogonu snížena o 15 %. U některých pacientů může být nezbytné snížit dávku více než jednou. Hodnocení a ukončení léčby Hodnocení účinnosti a bezpečnosti se má provádět v intervalech přibližně 6 až 12 měsíců a léčbu lze hodnotit na základě auxologických parametrů, biochemie (hladiny IGF-1, hormonů, glukózy) a stavu puberty. V průběhu celé léčby se doporučuje běžné monitorování úrovní SDS IGF-1 v séru. Během puberty se mají zvážit častější hodnocení. Prokáže-li se uzavření epifyzálních růstových plotének, léčba musí být ukončena (viz bod 4.3). Léčba se má také přerušit u pacientů, kteří dosáhli konečné výšky nebo téměř konečné výšky, tj. rychlost růstu < 2 cm/rok nebo kostní věk > 14 let u dívek nebo > 16 let u chlapců. Vynechání dávky Pacienti musí dodržovat podávání dávky v určený den. Při vynechání dávky musí být somatrogon podán co nejdříve do 3 dnů po vynechání dávky a poté musí pacienti pokračovat dle obvyklého plánu dávkování jednou týdně. Uplynuly-li více než 3 dny, musí se vynechaná dávka přeskočit a další dávka musí být podána v určený den v týdnu. V každém případě mohou poté pacienti pokračovat s pravidelným plánem dávkování jednou týdně. Změna dne podání dávky Den podávání jednou týdně lze v případě potřeby změnit, pokud je doba mezi dvěma dávkami alespoň 3 dny. Po zvolení nového dne podání dávky se musí pokračovat s podáváním přípravku jednou týdně. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost somatrogonu u pacientů starších 65 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Porucha funkce ledvin Somatrogon nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha funkce jater Somatrogon nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce jater. Nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost somatrogonu u novorozenců, kojenců a dětí ve věku do 3 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Somatrogon se podává subkutánní injekcí. Somatrogon má být podán injekcí do břicha, stehen, hýždí nebo horní části paží. Místo podání injekce se má při každém podání střídat, aby se předešlo lipoatrofii (viz bod 4.8). Injekci do horní části paží a hýždí má podat pečovatel. Pacient a pečovatel mají absolvovat školení, aby se zajistilo, že rozumí postupu aplikace, a mohli injekce aplikovat sami. Je-li zapotřebí k aplikaci úplné dávky více než jedna injekce, musí se každá injekce podat na odlišné místo, aby se předešlo lipoatrofii. Somatrogon se podává jednou týdně, každý týden ve stejný den kdykoliv během dne. Ngenla 24 mg injekční roztok v předplněném peru Předplněným perem se aplikují dávky somatrogonu od 0,2 mg do 12 mg po přírůstcích 0,2 mg (0,01 ml). Ngenla 60 mg injekční roztok v předplněném peru Předplněným perem se aplikují dávky somatrogonu od 0,5 mg do 30 mg po přírůstcích 0,5 mg (0,01 ml). Pokyny týkající se léčivého přípravku před podáním naleznete v bodě 6.6 a na konci příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na somatrogon (viz bod 4.4) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. S ohledem na zkušenosti s denně podávanými léčivými přípravky s růstovým hormonem se somatrogon nesmí používat, existuje-li důkaz aktivity nádoru. Před zahájením terapie růstovým hormonem (GH, growth hormone) musí být intrakraniální nádory neaktivní a protinádorová terapie ukončena. V případě důkazu růstu nádoru se musí léčba přerušit (viz bod 4.4). Somatrogon nelze používat na podporu růstu u dětí s uzavřenými epifýzami. Pacienti s akutním těžkým onemocněním trpící komplikacemi po otevřené operaci srdce, operaci břicha, mnohočetným poúrazovým traumatem, akutním respiračním selháním nebo podobných stavech nesmí být somatrogonem léčeni (týká se pacientů podstupujících substituční terapii, viz bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita Při denním podávání léčivých přípravků s růstovým hormonem byly hlášeny závažné systémové hypersenzitivní reakce (např. anafylaxe, angioedém). Dojde-li k závažné hypersenzitivní reakci, musí být podávání somatrogonu okamžitě přerušeno; pacienti musí být ihned léčeni podle standardní péče a sledováni, dokud známky a příznaky neodezní (viz bod 4.3). Hypoadrenalismus Na základě publikovaných údajů mohou mít pacienti, kteří denně dostávají terapii růstovým hormonem a mají deficit hypofyzárních hormonů nebo u nich existuje riziko vzniku tohoto stavu, riziko snížených sérových hladin kortizolu a/nebo se u nich může objevit dříve neodhalený centrální (sekundární) hypoadrenalismus. U pacientů léčených na dříve diagnostikovaný hypoadrenalismus substitucí glukokortikoidy navíc může být po zahájení léčby somatrogonem zapotřebí zvýšení jejich udržovacích nebo stresových dávek (viz bod 4.5). U pacientů se známým hypoadrenalismem se musí sledovat snížené sérové hladiny kortizolu a/nebo potřeba zvýšení dávky glukokortikoidů (viz bod 4.5). Porucha funkce štítné žlázy Růstový hormon zvyšuje extratyroidální konverzi T4 na T3 a může odhalit vznikající hypotyreózu. Pacienti s již dříve existující hypotyreózou musí být před zahájením léčby somatrogonem odpovídajícím způsobem léčeni dle klinické indikace na základě klinického posouzení. Protože hypotyreóza ovlivňuje odpověď na terapii růstovým hormonem, musí se u pacientů pravidelně vyšetřovat funkce štítné žlázy a pacienti musí v indikovaných případech pravidelně dostávat substituční terapii tyreoidálním hormonem (viz body 4.5 a 4.8). Prader-Williho syndrom Somatrogon nebyl hodnocen u pacientů s Prader-Williho syndromem. Somatrogon není určen k dlouhodobé léčbě pediatrických pacientů, kteří trpí poruchou růstu v důsledku geneticky potvrzeného Prader-Williho syndromu, pokud zároveň nemají diagnózu GHD. U pediatrických pacientů s Prader-Williho syndromem, kteří měli jeden nebo více následujících rizikových faktorů, byly hlášeny případy náhlého úmrtí po zahájení terapie s růstovým hormonem: závažná obezita, anamnéza překážky horních dýchacích cest nebo spánkové apnoe či neurčená respirační infekce. Porucha metabolismu glukózy Léčba léčivými přípravky s růstovým hormonem může snižovat citlivost na inzulin a způsobovat hyperglykemii. U pacientů léčených somatrogonem, kteří mají glukózovou intoleranci nebo další rizikové faktory diabetu, se musí zvážit další sledování. U pacientů léčených somatrogonem, kteří mají diabetes mellitus, může být nezbytná úprava dávky léčivých přípravků s hypoglykemickým účinkem (viz bod 4.5). Novotvar U pacientů s předchozím maligním onemocněním je třeba věnovat speciální pozornost známkám a příznakům relapsu. Pacienti s již dříve existujícími nádory nebo deficitem růstového hormonu jako sekundárního následku intrakraniální léze se musí rutinně vyšetřovat kvůli progresi nebo recidivě základního onemocnění. U pacientů, kteří se v dětství vyléčili z rakoviny, bylo hlášeno zvýšené riziko sekundárního novotvaru, byli-li po prvním novotvaru léčeni somatropinem. Nejčastějšími

5. sekundárními novotvary u pacientů, u nichž byl první novotvar léčen ozařováním hlavy, byly

intrakraniální nádory, zejména meningiomy. Benigní intrakraniální hypertenze U malého počtu pacientů léčených léčivými přípravky s růstovým hormonem byla hlášena intrakraniální hypertenze (IH) s edémem papily, ataxií, změnami ve zrakovém vnímání, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením. Při zahájení léčby a v klinicky odůvodněných případech se doporučuje funduskopické vyšetření. U pacientů s klinickým nebo funduskopickým důkazem IH se musí používání somatrogonu dočasně přerušit. V současné době neexistuje dostatečný důkaz, na jehož základě by bylo možné poskytnout konkrétní radu týkající se pokračování léčby růstovým hormonem u pacientů s vyléčenou IH. Zahájí-li se znovu léčba somatrogonem, je nezbytné sledovat známky a příznaky IH. Akutní těžké onemocnění U těžce nemocných dospělých pacientů, kteří mají komplikace po otevřené operaci srdce, operaci břicha, vícečetném poranění nebo akutním respiračním selhání, byla mortalita vyšší u pacientů léčených 5,3 mg nebo 8 mg somatropinu denně (tj. 37,1–56 mg/týden) v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, a to 42 % vs. 19 %. Na základě těchto informací nemají být tyto typy pacientů léčeny somatrogonem. Vzhledem k tomu, že nejsou k dispozici žádné informace o bezpečnosti léčby substitucí růstového hormonu u pacientů s akutním těžkým onemocněním, je v této situaci nutno zvážit přínosy pokračování léčby somatrogonem oproti možným rizikům. U všech pacientů, u kterých se rozvine jiné nebo podobné akutní těžké onemocnění, je nutno zvážit možný přínos léčby somatrogonem oproti možnému riziku. Pankreatitida Ačkoliv se pankreatitida vyskytuje u pacientů léčených léčivými přípravky s růstovým hormonem vzácně, je třeba ji u pacientů léčených somatrogonem, u kterých se během léčby rozvine závažná bolest břicha, vzít v úvahu. Skolióza Protože somatrogon zvyšuje rychlost růstu, musí se během léčby sledovat známky rozvoje nebo progrese skoliózy. Poruchy epifýzy Poruchy epifýzy, včetně sklouznutí hlavice femorální epifýzy, se mohou častěji objevovat u pacientů s endokrinními poruchami nebo u rychle rostoucích pacientů. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy epifyzeolýzy související s použitím somatrogonu (viz bod 4.8). Všichni pediatričtí pacienti, kteří během léčby začnou kulhat nebo si stěžovat na bolest kyčle nebo kolene, musí být pečlivě vyšetřeni. Terapie perorálním estrogenem Perorální estrogen ovlivňuje odpověď IGF-1 na růstový hormon. Pokud pacientka používající somatrogon zahájí nebo přeruší terapii zahrnující perorální estrogen, je třeba sledovat hodnotu IGF-1, aby se zjistilo, zda musí být dávka růstového hormonu za účelem udržení sérové hladiny IGF-1 v normálním rozsahu upravena (viz bod 4.2). U pacientek může být během terapie zahrnující perorální estrogen zapotřebí vyšší dávky somatrogonu, aby bylo dosaženo cíle léčby (viz bod 4.5).

6. Pomocné látky

Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Metakresol Myozitida představuje velmi vzácnou nežádoucí příhodu, která může být spojena s konzervační látkou metakresolem. V případě myalgie nebo neúměrné bolesti v místě vpichu je třeba uvažovat o myozitidě, a pokud dojde k jejímu potvrzení, musí se použít jiné léčivé přípravky s růstovým hormonem bez metakresolu. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí v pediatrické populaci. Glukokortikoidy Souběžná léčba glukokortikoidy může inhibovat účinky somatrogonu podporující růst. Pacientům s deficitem adrenokortikotropního hormonu (ACTH) má být substituční terapie glukokortikoidy pečlivě upravena, aby se předešlo inhibičnímu účinku na růst. Proto se musí u pacientů léčených glukokortikoidy pečlivě sledovat růst, aby se vyhodnotil možný vliv léčby glukokortikoidy na růst. Růstový hormon snižuje přeměnu kortizonu na kortizol a může odhalit dříve nezjištěný centrální hypoadrenalismus nebo způsobit neúčinnost nízkých substitučních dávek glukokortikoidů (viz bod 4.4). Inzulin a léčivé přípravky s hypoglykemickým účinkem U pacientů s diabetem mellitem vyžadujících terapii léčivým přípravkem může být při zahájení terapie somatrogonem nezbytná úprava dávky inzulinu a/nebo perorálních / injekčně podávaných léčivých přípravků s hypoglykemickým účinkem (viz bod 4.4). Tyreoidální léčivé přípravky Léčba denně podávaným růstovým hormonem může odhalit dříve nediagnostikovanou nebo subklinickou centrální hypotyreózu. Může být zapotřebí zahájit nebo upravit substituční terapii tyroxinem (viz bod 4.4). Terapie perorálním estrogenem U pacientek ženského pohlaví může být během terapie zahrnující perorální estrogen zapotřebí vyšší dávky somatrogonu, aby bylo dosaženo cíle léčby (viz bod 4.4). Přípravky metabolizované cytochromem P450 Studie lékových interakcí somatrogonu nebyly provedeny. Ukázalo se, že somatrogon indukuje expresi mRNA CYP3A4 in vitro. Klinický význam této skutečnosti není znám. Studie jiných agonistů lidského růstového hormonu (hGH) provedená u dětí a dospívajících s deficitem růstového hormonu a zdravých starších mužů naznačují, že podávání může zvyšovat clearance sloučenin, o nichž je známo, že jsou metabolizovány izoenzymy cytochromu P450, zejména CYP3A. Clearance sloučenin metabolizovaných CYP3A4 (např. pohlavní steroidy, kortikosteroidy, antikonvulziva a cyklosporin) může být zvýšená a může způsobovat nižší expozici těchto sloučenin. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

7. Těhotenství

Údaje o podávání somatrogonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, co se týče reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Přípravek Ngenla se nedoporučuje podávat během těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Kojení Není známo, zda se somatrogon/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti terapie pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení, nebo přerušit/ukončit terapii somatrogonem. Fertilita Riziko infertility u žen nebo mužů v plodném věku nebylo u lidí hodnoceno. Ve studii na potkanech nebyla fertilita samců ani samic ovlivněna (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ngenla nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Mezi často hlášené nežádoucí účinky po léčbě somatrogonem patří reakce v místě vpichu (25,1 %), bolest hlavy (10,7 %) a pyrexie (10,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Údaje vztahující se k bezpečnosti pocházejí z multicentrické studie bezpečnosti a stanovení dávky fáze 2 a pivotní multicentrické studie non-inferiority fáze 3 provedených u pediatrických pacientů s GHD (viz bod 5.1). Údaje odrážejí expozici 265 pacientů somatrogonu podávaného jednou týdně (0,66 mg/kg/týden). Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky somatrogonu hlášené v klinických studiích a v údajích po uvedení přípravku na trh podle tříd orgánového systému (SOC). Nežádoucí účinky jsou v tabulce níže uvedeny podle SOC a kategorií frekvence definovaných pomocí následujících pravidel: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) nebo není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třída orgánového Velmi časté systému Poruchy krve a lymfatického systému Endokrinní poruchy

Poruchy nervového systému Poruchy oka

Časté Anemie Eozinofilie Hypotyreóza

Bolest hlavy Alergická konjunktivitida

8. Méně časté Vzácné

Adrenokort ikální insuficienc e

Velmi vzácné

Není známo

Třída orgánového systému Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Méně časté Vzácné Generalizo vaná vyrážka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Artralgie Bolest končetiny

Velmi vzácné

Není známo Lipoatrofie*,†

Epifyzeolýza (včetně sklouznutí hlavice femorální epifýzy)*

Reakce v místě vpichua Pyrexie

* Nežádoucí účinek identifikovaný po uvedení přípravku na trh. † Viz bod 4.2. a Reakce v místě vpichu zahrnuje následující: bolest v místě vpichu, erytém, pruritus, otok, indurace, modřiny, krvácení, pocit tepla, hypertrofie, zánět, deformace, kopřivka.

Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce v místě vpichu V klinické studii fáze 3 bylo v průběhu studie aktivně vyžadováno hlášení o reakcích v místě vpichu. Ve většině případů bývaly lokální reakce přechodné, docházelo k nim zejména v prvních 6 měsících léčby a byly mírně závažné; průměrný nástup těchto reakcí byl v den podání injekce a průměrné trvání < 1 den. U 43,1 % pacientů léčených somatrogonem byla hlášena bolest v místě vpichu, erytém, pruritus, otok, indurace, modřiny, hypertrofie, zánět a pocit tepla v porovnání s 25,2 % pacientů, kterým byly denně podávány injekce somatropinu. V dlouhodobém období otevřeného prodloužení klinické studie fáze 3 byly lokální reakce v místě vpichu povahou i závažností podobné a byly hlášeny u subjektů časně po přechodu z léčby somatropinem na somatrogon. Reakce v místě vpichu byly hlášeny u 18,3 % pacientů původně léčených somatrogonem v hlavní studii a pokračujících s léčbou v části otevřeného prodloužení studie a podobně 37 % těchto reakcí bylo hlášeno u pacientů původně léčených somatropinem, kteří v části otevřeného prodloužení studie přešli na léčbu somatrogonem. Imunogenita V pivotní studii bezpečnosti a účinnosti bylo ze 109 subjektů léčených somatrogonem 84 (77,1 %) pozitivně testováno na protilátky proti léčivu (anti-drug antibodies, ADA). V souvislosti s tvorbou protilátek nebyly pozorovány žádné klinické účinky ani účinky týkající se bezpečnosti. Další nežádoucí účinky somatropinu mohou být považovány za nežádoucí účinky celé skupiny léčiv, např.:

• Benigní a maligní novotvary (viz bod 4.4);
• Poruchy metabolismu a výživy: diabetes mellitus typu 2 (viz bod 4.4);
• Poruchy nervového systému: benigní intrakraniální hypertenze (viz bod 4.4), parestezie;
• Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie;
• Poruchy reprodukčního systému a prsu: gynekomastie;
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: kožní vyrážka, kopřivka a pruritus;
• Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: periferní edém, edém obličeje;
• Gastrointestinální poruchy: pankreatitida (viz bod 4.4). Metakresol Tento léčivý přípravek obsahuje metakresol, který může přispívat k bolestivosti injekcí (viz bod 4.4).

9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Jednotlivé dávky somatrogonu vyšší než 0,66 mg/kg/týden nebyly hodnoceny. Na základě zkušenosti s denně podávanými léčivými přípravky s růstovým hormonem může krátkodobé předávkování vést nejprve k hypoglykémii a následně k hyperglykémii. Dlouhodobé předávkování může způsobit známky a příznaky gigantismu a/nebo akromegalie odpovídající účinkům nadbytku růstového hormonu. Léčba předávkování somatrogonem se řeší obecnými podpůrnými prostředky.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hypofyzární a hypotalamické hormony a analoga, somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC08 Mechanismus účinku Somatrogon je glykoprotein složený z aminokyselinové sekvence hGH s jednou kopií C-koncového peptidu (CTP, C-terminal peptide) z beta řetězce lidského choriogonadotropinu (hCG, human chorionic gonadotropin) na N-konci a dvou kopií CTP (v tandemu) na C-konci. Glykosylace a počet CTP domén zodpovídá za biologický poločas rozpadu somatrogonu, díky němuž je umožněno dávkování jednou týdně. Somatrogon se váže na receptor GH a spouští kaskádu přenosu signálu vrcholící změnami růstu a metabolismu. V souladu se signalizací z receptoru GH vede vazba somatrogonu k aktivaci signální dráhy STAT5b a zvýšení sérové koncentrace IGF-1. Bylo zjištěno, že IGF-1 se zvyšuje v závislosti na dávce během léčby somatrogonem, částečně zprostředkujícím klinický účinek. V důsledku toho stimulují GH a IGF-1 metabolické změny, lineární růst a zvyšují rychlost růstu u pediatrických pacientů s GHD. Farmakodynamické účinky V klinických studiích somatrogon zvyšuje IGF-1. Farmakodynamická hodnocení provedená přibližně 96 hodin po podání dávky za účelem stanovení SDS pro IGF-1 během intervalu mezi dávkami prokázala u léčených subjektů po jednom měsíci léčby normalizované hodnoty IGF_1. Metabolismus vody a minerálů Somatrogon způsobuje retenci fosforu. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost somatrogonu k léčbě dětí a dospívajících od 3 let věku s GHD byly hodnoceny ve dvou multicentrických randomizovaných otevřených kontrolovaných klinických studiích. Obě studie zahrnovaly 12měsíční hlavní období studie, které porovnávalo jednou týdně podávaný somatrogon s jednou denně podávaným somatropinem, poté následovalo období otevřeného

10. prodloužení s jedním ramenem, během kterého byl všem pacientům podáván somatrogon jednou

týdně. Primárním cílovým parametrem účinnosti pro obě studie byla rychlost růstu po 12 měsících léčby. V obou studiích byly také hodnoceny další cílové parametry odrážející zrychlení růstu, např. změna SDS výšky oproti výchozí hodnotě SDS výšky. Pivotní multicentrická non-inferioritní studie fáze 3 hodnotila bezpečnost a účinnost dávky somatrogonu 0,66 mg/kg/týden v porovnání s dávkou somatropinu 0,034 mg/kg/den u 224 předpubertálních pediatrických pacientů s GHD. Průměrný věk v léčebných skupinách byl 7,7 let (min. 3,01; max. 11,96), 40,2 % pacientů bylo ve věku > 3 let až ≤ 7 let, 59,8 % bylo > 7 let. 71,9 % pacientů byli chlapci a 28,1 % byly dívky. V této studii 74,6 % pacientů byli běloši, 20,1 %, Asijci a 0,9 % černoši. Výchozí parametry onemocnění byly v obou léčebných skupinách vyrovnané. Přibližně 68 % pacientů mělo maximální hodnoty růstového hormonu v plazmě ≤ 7 ng/ml a průměrná výška byla nižší než -2 SDS. Jednou týdně podávaný somatrogon byl po 12 měsících inferiorní, co se týče růstové rychlosti, v porovnání se somatropinem podávaným jednou denně (viz tabulka 2). Somatrogon podávaný jednou týdně také vyvolával zvýšení hodnot SDS IFG-1, z průměrné hodnoty -1,95 na počátku na průměrnou hodnotu 0,65 po 12 měsících. Tabulka 2. Účinnost somatrogonu v porovnání se somatropinem u pediatrických pacientů s GHD po 12 měsících Léčebná skupina Parametr léčby Rozdíl LSM Somatrogon Somatropin (95% CI) (n = 109) (n = 115) Odhad LSM Odhad LSM Růstová rychlost (cm/rok) 10,10 9,78 0,33 (-0,24; 0,89) Skóre směrodatné odchylky výšky

-1,94

-1,99

0,05 (-0,06; 0,16)

Změna skóre směrodatné odchylky výšky oproti výchozí hodnotě

0,92

0,87

0,05 (-0,06; 0,16)

Vysvětlivky: CI = interval spolehlivosti (confidence interval); GHD = deficit růstového hormonu (growth hormone deficiency); LSM = průměrná hodnota nejmenších čtverců (least square mean); n = počet randomizovaných a léčených pacientů.

V otevřeném prodloužení pivotní studie fáze 3 dostávalo 91 pacientů somatrogon 0,66 mg/kg/týden po dobu minimálně 2 let a byly zajištěny údaje o výšce. Po 2 letech byl pozorován progresivní nárůst v SDS pro výšku oproti výchozí hodnotě [kumulativní změna v průměrném SDS výšky (SD) = 1,38 (0,78), medián = 1,19 (rozmezí: 0,2; 4,9)]. V multicentrické studii bezpečnosti a stanovení dávky dostávalo 31 pacientů až 0,66 mg/kg/týden somatrogonu po dobu až 7,7 let. Při posledním hodnocení bylo SDS výšky [průměrná (SD)] -0,39 (0,95) a kumulativní změna v SDS výšky [průměrná (SD)] oproti výchozí hodnotě byla 3,37 (1,27). Zátěž spojená s léčbou V randomizované, otevřené, zkřížené studii fáze 3 u 87 pediatrických pacientů s GHD byl porovnáván vliv jednou týdně podávaného somatrogonu (0,66 mg/kg/týden) na zátěž spojenou s léčbou s jednou denně podávaným somatropinem. Somatrogon podávaný jednou týdně prokázal u pacientů významné zlepšení (snížení) zátěže spojené s léčbou, zlepšení (snížení) zátěže spojené s léčbou u pečovatelů, větší pohodlí pacienta, větší předpoklad pro lepší adherenci pacientů k léčbě a větší preference tohoto režimu ze strany pacientů.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ngenla u všech podskupin pediatrické populace v dlouhodobé léčbě pediatrických pacientů s poruchou růstu způsobenou nedostatečnou sekrecí růstového hormonu (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Pomocí přístupu populační farmakokinetiky byla hodnocena farmakokinetika somatrogonu u 42 pediatrických pacientů (věkové rozmezí 3–15,5 let) s GHD. Absorpce Po podání subkutánní injekce se sérové koncentrace pomalu zvyšovaly. Vrcholu dosáhly 6 až 18 hodin po podání dávky. U pediatrických pacientů s GHD se expozice somatrogonu zvyšuje proporcionálně v závislosti na dávce pro dávky 0,25 mg/kg/týden, 0,48 mg/kg/týden a 0,66 mg/kg/týden. Při podávání somatrogonu jednou týdně nedochází k jeho akumulaci. U pediatrických pacientů s GHD byla dle populační farmakokinetiky odhadovaná ustálená maximální koncentrace po podání dávky 0,66 mg/kg/týden 636 ng/ml. U pacientů pozitivně testovaných na ADA došlo ke zvýšení ustálené průměrné koncentrace přibližně o 45 %. Distribuce U pediatrických pacientů s GHD byl dle populační farmakokinetiky odhadovaný zdánlivý centrální distribuční objem 0,728 l/kg a zdánlivý periferní distribuční objem 0,165 l/kg. Biotransformace Předpokládá se, že somatrogon je metabolizován klasickým proteinovým katabolismem s následnou obnovou aminokyselin a jejich vrácením do systémového oběhu. Eliminace U pediatrických pacientů s GHD byla dle populační farmakokinetiky odhadovaná zdánlivá clearance 0,0317 l/h/kg. U pacientů pozitivně testovaných na ADA došlo ke snížení zdánlivé clearance o 25,8 %. S ohledem na účinný biologický poločas rozpadu 28,2 hodiny odhadovaný dle populační farmakokinetiky bude somatrogon po poslední dávce přítomen v oběhu zhruba 6 dnů. Zvláštní populace Věk, rasa, pohlaví a tělesná hmotnost Na základě analýz populační farmakokinetiky nemají u pediatrických pacientů s GHD věk, pohlaví, rasa ani etnicita klinicky významný účinek na farmakokinetiku somatrogonu. Expozice somatrogonu se snižuje se zvyšující se tělesnou hmotností. Dávka somatrogonu 0,66 mg/kg/týden nicméně zajišťuje adekvátní systémovou expozici k bezpečnému dosažení účinnosti v rozmezí tělesné hmotnosti hodnocenému v klinických studiích. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Na potkanech byly provedeny studie reprodukční a vývojové toxicity se somatrogonem podávaným subkutánně v dávkách až 30 mg/kg (odpovídající expozičním hladinám přibližně 14násobného maxima doporučené dávky u lidí na základě AUC). Somatrogon vyvolával zvýšení délky estrálního cyklu, intervalu kopulace a počtu žlutých tělísek u samic potkanů, ale neměl žádné účinky na indexy páření, fertilitu nebo embryonální vývoj. Nebyly pozorovány žádné účinky somatrogonu na vývoj embrya a plodu. Ve studii pre-postnatálního vývoje somatrogon vyvolával zvýšení průměrné tělesné hmotnosti první generace (F1) (obě pohlaví) a také zvýšení v průměrném intervalu kopulace u F1 samic při nejvyšší dávce (30 mg/kg), což odpovídalo delšímu estrálnímu cyklu; nebyly zjištěny žádné související účinky na indexy páření.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Histidin Chlorid sodný Metakresol Poloxamer 188 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Před prvním použitím 3 roky při teplotě 2 °C až 8 °C. Před prvním použitím uchovávejte přípravek Ngenla v chladničce. Neotevřené předplněné pero může být dočasně uchováváno po dobu až 4 hodin při teplotách až do 32 °C. Po prvním použití 28 dnů. Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte přípravek Ngenla společně s připojenou krytkou pera, aby byl chráněn před světlem. Přípravek Ngenla může být uchováván při pokojové teplotě (až do 32 °C) po dobu až 4 hodin při každé injekci, a to nejvýše pětkrát. Po každém použití vraťte přípravek Ngenla do chladničky. Nevystavujte přípravek Ngenla teplotám nad 32 °C ani ho při jednotlivém použití nenechávejte při pokojové teplotě déle než 4 hodiny. Aplikační pero musí být zlikvidováno, bylo-li 5krát použito, vystaveno teplotám vyšším než 32 °C nebo při jednotlivém použití vyjmuto z chladničky na dobu více než 4 hodin.

Chemická a fyzikální stabilita během používání byla prokázána na dobu 28 dnů od data prvního použití předplněného pera, pokud bylo předplněné pero uchováváno mezi jednotlivými použitími při teplotě 2 °C až 8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte přípravek Ngenla v krabičce, aby byl chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním použití jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Ngenla 24 mg injekční roztok v předplněném peru Toto vícedávkové jednorázové předplněné pero, které obsahuje zásobník (čiré sklo třídy I) trvale zapečetěný v plastovém peru, obsahuje 1,2 ml somatrogonu. Zásobník je uzavřen v dolní části pryžovou zátkou (pryžové uzávěry typu I) ve tvaru pístu a v horní části pryžovou zátkou (pryžové uzávěry typu I) ve tvaru disku a je zajištěn hliníkovou krytkou. Krytka pera, dávkovací tlačítko a štítek na peru mají fialovou barvu. Velikost balení 1 předplněné pero. Ngenla 60 mg injekční roztok v předplněném peru Toto vícedávkové jednorázové předplněné pero, které obsahuje zásobník (čiré sklo třídy I) trvale zapečetěný v plastovém peru, obsahuje 1,2 ml somatrogonu. Zásobník je uzavřen v dolní části pryžovou zátkou (pryžové uzávěry typu I) ve tvaru pístu a v horní části pryžovou zátkou (pryžové uzávěry typu I) ve tvaru disku a je zajištěn hliníkovou krytkou. Krytka pera, dávkovací tlačítko a štítek na peru mají modrou barvu. Velikost balení 1 předplněné pero. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok má být na pohled čirý a bezbarvý až lehce světle žlutý a bez částic. Nepodávejte léčivý přípravek, je-li zakalený, tmavě žlutý nebo obsahuje-li částice. Neprotřepávejte, třepání může léčivý přípravek poškodit. Jedno předplněné pero přípravku Ngenla je určeno k použití jedním pacientem. Předplněné pero přípravku Ngenla se nesmí používat u více pacientů ani v případě výměny jehly. Předplněné pero se má používat pouze nejvýše 28 dnů po prvním použití a před datem použitelnosti. Léčivý přípravek chraňte před mrazem. Nevystavujte teplu (nad 32 °C). Nepoužívejte přípravek Ngenla, pokud byl vystaven mrazu nebo teplu, zlikvidujte ho. Příprava dávky Pero lze použít ihned po vyjmutí z chladničky. Aby byla injekce příjemnější, je možné předplněné pero obsahující sterilní roztok somatrogonu nechat vytemperovat na pokojovou teplotu až do 32 °C po dobu až 30 minut. Je třeba zkontrolovat, zda roztok v peru neobsahuje vločky, částice nebo není zbarven. S perem se nesmí třepat. Pokud jsou v peru vidět vločky, částice nebo zbarvení, nesmí se použít.

Podání Určené místo vpichu se musí připravit podle návodu k použití. Při každém podání se doporučuje místo vpichu změnit. Při použití nasaďte vždy po každé injekci na předplněné pero krytku pera. Po každém použití vraťte přípravek Ngenla do chladničky. Před použitím se vždy musí připojit nová jehla. Jehly nesmí být používány opakovaně. Injekční jehlu je třeba po každé injekci sundat a pero uchovávat bez připojené jehly. Tím se zabrání ucpání jehly, kontaminaci, infekci, úniku roztoku a podání nesprávné dávky. V případě ucpání jehly (tj. na špičce jehly se neobjevuje tekutina) musí pacienti postupovat podle pokynů popsaných v návodu k použití připojeného k příbalové informaci. K aplikaci jsou nutné sterilní jehly, které ale nejsou součástí balení. Přípravek Ngenla lze podávat pomocí jehel od 4 mm do 8 mm a s průměrem od 30G do 32G. Pokyny k přípravě a podání přípravku jsou uvedeny v příbalové informaci a návodu k použití. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Je-li předplněné pero prázdné, bylo-li vystaveno teplotám vyšším než 32 °C, vyjmuto z chladničky při jednotlivém použití na dobu delší než 4 hodiny, 5krát použito nebo uplynulo-li více než 28 dnů po prvním použití, musí se zlikvidovat, a to i případě, že obsahuje nepoužitý léčivý přípravek. Po správném podání všech dávek může v peru zůstat malé množství sterilního roztoku somatrogonu. Pacienti musí být poučeni, že zbývající roztok nemají používat a pero správně zlikvidovat.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1617/001 EU/1/21/1617/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. února 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.