Nexviadyme 100 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Nexviadyme 100 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje avalglucosidasum alfa 100 mg. Po rekonstituci obsahuje jedna injekční lahvička celkový extrahovatelný objem 10,0 ml o koncentraci avalglucosidasum alfa* 10 mg na ml. *Avalglukosidáza alfa je lidská kyselá α-glukosidáza produkovaná v buňkách vaječníků křečíka čínského (CHO) rekombinantní DNA technologií, která je následně konjugována s přibližně 7 strukturami hexamanózy (z nichž každá obsahuje dvě koncové skupiny manózy-6-fosfátu (M6P)) na oxidované zbytky kyseliny sialové na molekule, a tím se zvyšují hladiny bis-M6P. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Nexviadyme (avalglukosidáza alfa) je indikován k dlouhodobé enzymatické substituční léčbě pacientů s Pompeho nemocí (nedostatek kyselé α-glukosidázy). 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu přípravkem Nexviadyme má provádět lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s Pompeho nemocí nebo jiných dědičných metabolických nebo neuromuskulárních onemocnění. Dávkování Pacienti mohou být předléčeni antihistaminiky, antipyretiky a/nebo kortikosteroidy z důvodu prevence nebo omezení alergických reakcí. Doporučená dávka avalglukosidázy alfa je 20 mg/kg tělesné hmotnosti aplikovaná jednou za 2 týdny. Úprava dávky u pacientů s IOPD U pacientů s IOPD (infantilní formou Pompeho nemoci), u nichž při dávce 20 mg/kg nedošlo ke zlepšení nebo u pacientů s nedostatečnou odpovědí týkající se srdeční, respirační a/nebo motorické
funkce, je třeba zvážit zvýšení dávky na 40 mg/kg každý druhý týden, pokud neexistují obavy ohledně bezpečnosti (např. závažná hypersenzitivita, anafylaktické reakce nebo riziko hyperhydratace). U pacientů s intolerancí avalglukosidázy alfa v dávce 40 mg/kg každý druhý týden (např. závažná hypersenzitivita, anafylaktické reakce nebo riziko hyperhydratace), zvažte snížení dávky na 20 mg/kg každý druhý týden (viz bod 4.4). Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů starších 65 let není nutná úprava dávky. Porucha funkce jater Bezpečnost a účinnost avalglukosidázy alfa u pacientů s poruchou funkce jater nebyla hodnocena a pro tyto pacienty nelze doporučit žádný zvláštní režim dávkování. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost avalglukosidázy alfa u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin nebyly hodnoceny a u těchto pacientů nelze doporučit žádný specifický dávkovací režim. (viz bod 5.2). Pediatrická populace (pacienti ve věku 6 měsíců a mladší) Bezpečnost a účinnost avalglukosidázy alfa u dětí ve věku 6 měsíců a mladších dosud nebyla stanovena. U pacientů ve věku 6 měsíců a mladších nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Injekční lahvičky přípravku Nexviadyme jsou určeny pouze k jednorázovému použití a léčivý přípravek má být podáván intravenózní infuzí. Infuze se má podávat s postupně se zvyšující rychlostí v závislosti na odpovědi a komfortu pacienta. Doporučuje se začít podávat infuzi počáteční rychlostí 1 mg/kg/hod a postupně, pokud se neobjeví známky reakcí souvisejících s podáním infuze (IAR), rychlost zvyšovat každých 30 minut, v souladu s tabulkou 1. V každém kroku před zvýšením rychlosti infuze je třeba změřit a vyhodnotit vitální funkce. Tabulka 1 – Schéma rychlosti infuze Doporučená dávka 20 mg/kg 40 mg/kg
4krokový postup
Rychlost infuze (mg/kg/hod)
Přibližná doba trvání (h)
krok 1
krok 2
krok 3
krok 4
krok 5
5. a a
NA
4 až 5
NA
5 5krokový postupb 1 3
8 10b a U pacientů s doporučenou dávkou 20 mg/kg a tělesnou hmotností 1,25–5 kg lze použít maximální rychlost infuze 4,8 mg/kg/hod. b U pacientů s IOPD, u nichž nedochází ke zlepšení, se doporučuje zvýšení dávky na 40 mg/kg každý druhý týden. U pacientů s tělesnou hmotností 1,25–5 kg lze použít maximální rychlost infuze 9,6 mg/kg/hod.
V případě anafylaxe nebo závažné hypersenzitivní reakce anebo závažných IAR se musí podávání přípravku Nexviadyme okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba. V případě mírných až středně závažných hypersenzitivních reakcí nebo IAR může být rychlost infuze zpomalena nebo dočasně zastavena a/nebo a je třeba zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.4). Příznaky mohou přetrvávat i přes dočasné zastavení infuze; ošetřující lékař má proto vyčkat alespoň 30 minut, dokud nedojde k vymizení příznaků reakcí, než rozhodne o ukončení infuze na zbytek dne. 3
Pokud příznaky ustoupí, má se pokračovat v podávání infuze po dobu 30 minut při poloviční nebo nižší rychlosti, než při které došlo k výskytu reakcí, a následně zvýšit rychlost infuze o 50 % po dobu 15 až 30 minut. Pokud už se příznaky znovu neobjeví, má se rychlost infuze zvýšit na rychlost, při které se reakce vyskytly, a zvážit další postupné zvyšování rychlosti, a to až do maximální rychlosti podávání. Domácí infuze Domácí infuze přípravku Nexviadyme lze zvažovat u pacientů, kteří infuze dobře snášejí a v anamnéze několik měsíců nemají výskyt středně závažných nebo závažných IAR. Rozhodnutí o převedení pacienta na domácí infuze lze učinit až po pečlivém zhodnocení a doporučení ošetřujícím lékařem. Při hodnocení způsobilosti pacienta k domácí infuzi je třeba vzít v úvahu základní komorbidity pacienta a jeho schopnost dodržovat požadavky pro podávání domácí infuze. Je třeba zvážit následující kritéria:
- Pacient nesmí souběžně trpět žádným onemocněním, které by podle názoru lékaře mohlo ovlivnit jeho schopnost tolerovat infuzi.
- Pacientův zdravotní stav je považován za stabilní. Před zahájením domácí infuze musí být provedeno komplexní vyšetření.
- Pacient musí několik měsíců dostávat infuze přípravku Nexviadyme pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou pacientů s Pompeho nemocí v nemocnici nebo v jiném vhodném zařízení poskytujícím ambulantní péči. Předpokladem pro zahájení domácí infuze je zdokumentovaný přehled dobře snášených infuzí bez IAR nebo s mírnými IAR zvládnutými premedikací.
- Pacient musí být ochotný a schopný dodržovat postupy domácí infuze.
- Musí být vytvořena vhodná infrastruktura pro použití domácí infuze, včetně potřebných zdrojů a postupů pro domácí infuzi a příslušného zaškolení, dostupná pro zdravotnického pracovníka. Zdravotnický pracovník má být dostupný po celou dobu podávání domácí infuze a po stanovenou dobu po infuzi, v závislosti na toleranci pacienta před zahájením domácí infuze. Pokud se u pacienta během podávání domácí infuze vyskytnou nežádoucí účinky, má se infuze okamžitě zastavit a má se zahájit vhodná léčba (viz bod 4.4). Je možné, že bude zapotřebí podat další infuzi v nemocnici nebo v jiném vhodném zařízení poskytujícím ambulantní péči, dokud nežádoucí účinek neodezní. Dávka a rychlost infuze nesmí být upravovány bez konzultace s odpovědným lékařem. Návod k rekonstituci a naředění léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Život ohrožující hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, pokud opětovné nasazení přípravku znovu vyvolalo příslušnou reakci (viz bod 4.4 a 4.8). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivní reakce (včetně anafylaxe) U pacientů léčených přípravkem Nexviadyme byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe (viz bod 4.8).
Během podávání přípravku Nexviadyme musí být k dispozici vhodná lékařská podpůrná opatření, včetně přístroje pro kardiopulmonální resuscitaci, zejména u pacientů se srdeční hypertrofií a u pacientů s významně zhoršenou respirační funkcí. V případě výskytu závažné hypersenzitivní reakce nebo anafylaxe se musí podávání přípravku Nexviadyme okamžitě přerušit a musí se zahájit vhodná léčba. Je třeba vzít v úvahu rizika a přínosy opětovného podání přípravku Nexviadyme po anafylaxi nebo závažné hypersenzitivní reakci. U některých pacientů byla infuze obnovena při nižší rychlosti infuze a při nižší než doporučené dávce. U pacientů se závažnou hypersenzitivitou lze zvážit postup desenzibilizace na přípravek Nexviadyme. Pokud se rozhodnete o opětovném nasazení léčivého přípravku, je třeba postupovat s maximální opatrností a musí být k dispozici vhodná resuscitační opatření. Jakmile pacient začne infuzi tolerovat, lze dávku zvyšovat až do dosažení schválené dávky. V případě mírné nebo středně závažné hypersenzitivní reakce může být rychlost infuze zpomalena nebo může být infuze dočasně zastavena. Reakce související s podáním infuze (IAR) V klinických studiích byly hlášeny případy IAR, které se vyskytly kdykoli během infuze a/nebo do několika hodin po aplikaci infuze přípravku Nexviadyme a jejich výskyt byl pravděpodobnější při vyšších rychlostech infuze (viz bod 4.8). Pacienti, kteří mají v době podávání infuze přípravku Nexviadyme akutní onemocnění, jsou ohroženi vyšším rizikem IAR. Pacienti s pokročilou Pompeho nemocí mohou mít zhoršenou srdeční a respirační funkci, což je může predisponovat k vyššímu riziku závažných komplikací způsobených IAR. K prevenci nebo snížení výskytu IAR lze podat antihistaminika, antipyretika a/nebo kortikosteroidy. IAR se však mohou u pacientů vyskytnout i po premedikaci. Objeví-li se závažné IAR, musí se infuze přípravku Nexviadyme okamžitě přerušit a zahájit vhodná léčba. Po závažných IAR je následně třeba zvážit přínosy a rizika opětovného zahájení léčby přípravkem Nexviadyme. U některých pacientů byla léčba obnovena pomalejší rychlostí infuze v nižší než doporučené dávce. Jakmile pacient začne infuzi tolerovat, lze dávku zvyšovat až do dosažení schválené dávky. Jestliže se vyskytnou mírné nebo středně závažné IAR bez ohledu na premedikaci, mohou být příznaky zmírněny snížením rychlosti infuze nebo jejím dočasným přerušením (viz bod 4.8). Imunogenita Protilékové protilátky (ADA), které se vytváří během léčby, byly hlášeny jak u dosud neléčených pacientů (95 %) tak u dříve léčených pacientů (62 %) (viz bod 4.8). IAR a hypersenzitivní reakce se mohou vyskytnout nezávisle na vzniku ADA. Většina IAR a hypersenzitivních reakcí byla mírná nebo středně závažná a k jejich zvládnutí dostačovaly standardní klinické postupy. V klinických studiích neměla tvorba ADA vliv na klinickou účinnost (viz bod 4.8). Vyšetření ADA lze zvážit, pokud pacienti neodpovídají na léčbu. U pacientů s rizikem alergické reakce nebo s předchozí anafylaktickou reakcí na alglukosidázu alfa lze zvážit imunologické testování založené na výskytu nežádoucích příhod, včetně stanovení IgG a IgE ADA. V případě zájmu o informace o službách testování Sanofi Specialty Care kontaktujte místního zástupce společnosti Sanofi nebo Sanofi EU Medical Services.
Riziko akutního kardiorespiračního selhání Při podávání přípravku Nexviadyme pacientům náchylným k hyperhydrataci nebo pacientům s akutním základním respiračním onemocněním nebo se zhoršenou srdeční a/nebo respirační funkcí, u nichž je indikováno omezení příjmu tekutin, je nutná zvýšená opatrnost. Tito pacienti mohou být během podání infuze vystaveni riziku těžké exacerbace srdečního nebo respiračního onemocnění. Během infuze přípravku Nexviadyme musí být dostupná vhodná lékařská podpora a monitorovací opatření a u některých pacientů může být zapotřebí prodloužená doba sledování vycházející z individuálních potřeb pacienta. Srdeční arytmie a náhlé úmrtí během celkové anestezie pro zavedení centrálního venózního katétru U pacientů s IOPD se srdeční hypertrofií je během podávání celkové anestézie při zavádění centrálního žilního katétru nebo při jiných chirurgických zákrocích třeba postupovat se zvýšenou opatrností. Použití celkové anestezie u pacientů s IOPD se srdeční hypertrofií bylo spojeno s výskytem poruch srdečního rytmu, včetně fibrilace komor, komorové tachykardie a bradykardie vedoucí k srdeční zástavě nebo smrti nebo vyžadující srdeční resuscitaci nebo defibrilaci. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Vzhledem k tomu, že se jedná o rekombinantní lidský protein, není pravděpodobné, že by se avalglukosidáza alfa podílela na interakcích lék – lék zprostředkovaných cytochromem P450. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství Údaje o použití přípravku Nexviadyme u těhotných žen nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé škodlivé účinky na reprodukční toxicitu. Nepřímé účinky na plod u myší byly vyhodnoceny jako související s anafylaktickou odpovědí na avalglukosidázu alfa (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Nelze vyvodit žádné závěry ohledně toho, zda je přípravek Nexviadyme bezpečný během těhotenství či nikoli. Přípravek Nexviadyme se má používat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží nad potenciálními riziky, včetně rizik pro plod. Kojení Nejsou k dispozici žádné údaje o přítomnosti přípravku Nexviadyme v lidském mateřském mléce nebo o účincích přípravku Nexviadyme na tvorbu mléka nebo na kojené dítě. Nelze vyvodit žádné závěry ohledně toho, zda je přípravek Nexviadyme bezpečný během kojení či nikoli. Přípravek Nexviadyme se má používat během kojení pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převáží nad potenciálními riziky, včetně rizik pro kojené dítě (viz bod 5.3). Fertilita Neexistují žádné klinické údaje o účincích přípravku Nexviadyme na fertilitu u lidí. Studie na zvířatech u myší neprokázaly žádné poškození plodnosti u samců nebo samic (viz bod 5.3).
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Nexviadyme může mít malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože závratě, hypotenze a somnolence byly hlášeny jako IAR, může to mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje v den podání infuze (viz bod 4.8). 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Závažné nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme byly respirační tíseň a zimnice u 1,4 % pacientů a u 0,7 % pacientů bolest hlavy, dyspnoe, hypoxie, otok jazyka, nauzea, pruritus, kopřivka, kožní diskolorace, hrudní diskomfort, horečka, zvýšený nebo snížený krevní tlak, zvýšená tělesná teplota, srdeční frekvence zvýšená a saturace kyslíkem snížená. Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 60,6 % pacientů, anafylaxe u 2,8 % a IAR u 39,4 % pacientů. Celkem 4,9 % pacientů léčených přípravkem Nexviadyme v klinických studiích trvale ukončilo léčbu; 2,8 % pacientů ukončilo léčbu z důvodu níže uvedených příhod, které byly vyhodnoceny jako související s přípravkem Nexviadyme: respirační tíseň, hrudní diskomfort, závrať, kašel, nauzea, zrudnutí, oční hyperemie, kopřivka a erytém. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (ADR) (> 5 %) byly pruritus (13,4 %), nauzea (12 %), bolest hlavy (10,6 %), vyrážka (10,6 %), kopřivka (8,5 %), zimnice (7,7 %), únava (7,7 %) a erytém (5,6 %). Sdružená analýza údajů o bezpečnosti ze 4 klinických studií (EFC14028/COMET, ACT14132/miniCOMET, TDR12857/NEO a LTS13769/NEO-EXT) zahrnovala celkem 142 pacientů [118 dospělých a 24 pediatrických pacientů (1 pediatrický pacient přímo zařazený do otevřené rozšířené fáze studie 1)] léčených přípravkem Nexviadyme. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme v souhrnné analýze klinických studií jsou uvedeny v tabulce 2. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů, seřazené podle frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Vzhledem k malé populaci pacientů jsou nežádoucí reakce hlášené u 2 pacientů klasifikovány jako časté. V rámci každé skupiny frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 2 – Nežádoucí účinky vyskytující se u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme ve sdružené analýze klinických studií (n=142) Třídy orgánových systémů Frekvence Preferovaný termín Infekce a infestace Méně časté Konjunktivitida Poruchy imunitního systému Velmi časté Hypersenzitivita Časté Anafylaxe Poruchy nervového systému Velmi časté Bolest hlavy Časté Závrať Tremor Časté Somnolence Časté Pocit pálení Časté Méně časté Parestezie Poruchy oka Časté Oční hyperemie Časté Hyperemie spojivky Svědění oka Časté Edém očního víčka Časté Méně časté Zvýšená tvorba slz Srdeční poruchy Časté Tachykardie Méně časté Komorové extrasystoly Cévní poruchy Časté Hypertenze Časté Zrudnutí Hypotenze Časté Cyanóza Časté Nával horka Časté Časté Bledost Respirační, hrudní a mediastinální Časté Kašel poruchy Časté Dyspnoe Respirační tíseň Časté Podráždění v krku Časté Orofaryngeální bolest Časté Tachypnoe Méně časté Méně časté Laryngeální edém Gastrointestinální poruchy Velmi časté Nauzea Časté Průjem Zvracení Časté Otok rtů Časté Otok jazyka Časté Bolest břicha Časté Bolest horní části břicha Časté Dyspepsie Časté Orální hypestezie Méně časté Orální parestezie Méně časté Méně časté Dysfagie Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Pruritus Velmi časté Vyrážka Kopřivka Časté Erytém Časté Palmární erytém Časté Hyperhidróza Časté Erytematózní vyrážka Časté Svědící vyrážka Časté Kožní ložisko Časté Angioedém Méně časté Méně časté Kožní diskolorace 8
Třídy orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vyšetření
Frekvence Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté
Preferovaný termín Svalové spazmy Myalgie Bolest v končetině Bolest v boku Únava Zimnice Hrudní diskomfort Bolest Onemocnění podobající se chřipce Bolest v místě infuze Pyrexie Astenie Edém obličeje Pocit chladu Pocit horka Netečnost Bolest obličeje Hypertermie Extravazace místa infuze Bolest kloubu v místě infuze Vyrážka v místě infuze Reakce v místě infuze Kopřivka v místě infuze Lokalizovaný edém Periferní zduření Krevní tlak zvýšený Saturace kyslíkem snížená Tělesná teplota zvýšená Srdeční frekvence zvýšená Dýchací šelesty abnormální Složka komplementu zvýšená Hladina imunokomplexů zvýšená
Tabulka 2 obsahuje nežádoucí účinky související s léčbou, které jsou považovány za biologicky věrohodně související s avalglukosidázou alfa na základě SPC pro alglukosidázu alfa.
Ve srovnávací studii EFC14028/COMET bylo 100 pacientů s LOPD (pozdní formou Pompeho nemoci) ve věku od 16 do 78 let, kteří dosud nebyli léčeni enzymovou substituční terapií, léčeno buď přípravkem Nexviadyme v dávce 20 mg/kg (n=51) nebo alglukosidázou alfa v dávce 20 mg/kg (n=49). Během dvojitě zaslepeného aktivně kontrolovaného období v délce 49 týdnů byly závažné nežádoucí účinky hlášeny u 2 % pacientů léčených přípravkem Nexviadyme a u 6,1 % pacientů léčených alglukosidázou alfa. Celkem 8,2 % pacientů užívajících v rámci studie alglukosidázu alfa trvale přerušilo léčbu kvůli nežádoucím účinkům; žádný pacient ze skupiny užívající přípravek Nexviadyme léčbu trvale nepřerušil. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 5 %) u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme byly bolest hlavy, nauzea, pruritus, kopřivka a únava. 95 pacientů, kteří vstoupili do otevřené rozšířené fáze studie EFC14028/COMET, sestávalo z 51 pacientů, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Nexviadyme a 44 pacientů, kteří přešli z alglukosidázy alfa na přípravek Nexviadyme. Během otevřené rozšířené fáze byly závažné nežádoucí účinky hlášeny u 3 (5,8 %) pacientů, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Nexviadyme v průběhu studie a u 3 (6,8 %) pacientů, kteří přešli na přípravek Nexviadyme. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky
(> 5 %) u pacientů, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Nexviadyme v průběhu studie, byly nauzea, zimnice, erytém, pruritus a kopřivka. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky (> 5 %) u pacientů, kteří přešli na přípravek Nexviadyme, byly pruritus, vyrážka, bolest hlavy, nauzea, zimnice, únava a kopřivka. U dalšího pediatrického pacienta přímo zařazeného do otevřeného rozšířeného období nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky nebo IAR. Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivita (včetně anafylaxe) Ve sdružené analýze údajů o bezpečnosti se u 86/142 (60,6 %) pacientů vyskytly hypersenzitivní reakce, včetně 7/142 (4,9 %) pacientů, kteří hlásili závažné hypersenzitivní reakce a 4/142 (2,8 %) pacientů, u nichž se vyskytla anafylaxe. Některé hypersenzitivní reakce byly zprostředkované IgE. Známky a příznaky anafylaxe zahrnovaly otok jazyka, hypotenzi, hypoxii, respirační tíseň, tlak na hrudi, generalizovaný edém, generalizované zarudnutí, pocit horka, kašel, závrať, dysartrii, pocit přiškrcení v hrdle, dysfagii, nauzeu, zarudnutí dlaní, otok spodního rtu, snížené dýchací šelesty, zarudnutí chodidel, otok jazyka, svědění dlaní a chodidel a desaturaci kyslíkem. Příznaky závažných hypersenzitivních reakcí zahrnovaly otok jazyka, respirační selhání, respirační tíseň, generalizovaný edém, erytém, kopřivku a vyrážku. Reakce související s podáním infuze (IAR) Ve sdružené analýze údajů o bezpečnosti byly v klinických studiích hlášeny případy IAR u přibližně 56/142 (39,4 %) pacientů léčených avalglukosidázou alfa. Závažné IAR byly hlášeny u 6/142 (4,2 %) pacientů a zahrnovaly příznaky respirační tísně, hypoxie, hrudního diskomfortu, generalizovaného edému, otoku jazyka, dysfagie, nauzeu, erytém, kopřivku a zvýšený nebo snížený krevní tlak. IAR hlášené u více než 1 pacienta zahrnovaly respirační tíseň, hrudní diskomfort, dyspnoi, kašel, snížení saturace kyslíkem, podráždění v krku, dyspepsii, nauzeu, zvracení, průjem, otok rtů, otok jazyka, erytém, palmární erytém, vyrážku, erytematózní vyrážku, pruritus, kopřivku, hyperhidrózu, kožní ložisko, oční hyperemii, edém očního víčka, edém obličeje, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, tachykardii, bolest hlavy, závrať, tremor, pocit pálení, bolest (včetně bolesti v končetině, bolesti horní části břicha, orofaryngeální bolesti a bolesti v boku), somnolenci, netečnost, únavu, pyrexii, onemocnění podobající se chřipce, zimnici, zrudnutí, pocit horka nebo chladu, cyanózu a bledost. Většina IAR byly hodnoceny jako mírné až středně závažné. Ve srovnávací studii EFC14028/COMET byl počet pacientů s LOPD, kteří hlásili alespoň 1 IAR, nižší ve skupině s avalglukosidázou alfa (13/51 [25,5 %]) než ve skupině s alglukosidázou alfa (16/49 [32,7 %]). Závažné IAR nebyly hlášeny u žádného pacienta ve skupině s avalglukosidázou alfa a ve skupině s alglukosidázou alfa byly hlášeny u 2 pacientů (závrať, poruchy zraku, hypotenze, dyspnoe, studený pot a zimnice). Nejčastěji hlášenými IAR souvisejícími s léčbou (u > 2 pacientů) byly ve skupině s avalglukosidázou alfa pruritus (7,8 %) a kopřivka (5,9 %) a ve skupině s alglukosidázou alfa nauzea (8,2 %), pruritus (8,2 %) a zrudnutí (6,1 %). Většina IAR hlášených u 7 (13,7 %) pacientů byla mírné závažnosti ve skupině s avalglukosidázou alfa a u 10 (20,4 %) pacientů ve skupině s alglukosidázou alfa. Během otevřené rozšířené fáze byly IAR hlášeny u 12 (23,5 %) pacientů, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Nexviadyme v průběhu studie; IAR hlášenými u více než 1 pacienta byly nauzea, zimnice, erytém, pruritus, pyrexie, kopřivka, vyrážka a oční hyperemie. IAR byly hlášeny u 22 (50 %) pacientů, kteří přešli na přípravek Nexviadyme; IAR hlášenými u více než 1 pacienta byly pruritus, bolest hlavy, vyrážka, nauzea, zimnice, únava, kopřivka, respirační tíseň, pocit chladu, hrudní diskomfort, erytém, erytematózní vyrážka, svědící vyrážka, kožní ložisko, pocit pálení, otok rtů a otok jazyka. Počet IAR v obou skupinách postupem času klesal.
Imunogenita Výskyt odpovědi s tvorbou ADA proti avalglukosidáze alfa u pacientů s Pompeho nemocí léčených přípravkem Nexviadyme je uveden v tabulce 3. Medián doby do sérokonverze činil 8,3 týdne. U dosud neléčených dospělých pacientů byl výskyt IAR pozorován jak u ADA-pozitivních, tak u ADA-negativních pacientů. Zvýšený výskyt IAR a hypersenzitivity byl pozorován při vyšších titrech IgG ADA. U dosud neléčených pacientů byl pozorován trend zvyšujícího se výskytu IAR se zvyšujícími se titry ADA, přičemž nejvyšší výskyt IAR (69,2 %) byl hlášený při vysokém rozmezí maximálních titrů ADA ≥ 12 800 ve srovnání s výskytem 33,3 % u pacientů se středním titrem ADA 1 600–6 400; 14,3 % u pacientů s nízkým titrem ADA 100–800; a 33,3 % u ADA-negativních pacientů. U dospělých pacientů, kteří již měli zkušenosti s enzymovou substituční terapií (ERT), byl výskyt IAR a hypersenzitivity vyšší u pacientů, u kterých se vytvořily ADA během léčby, ve srovnání s pacienty, kteří byli ADA-negativní. U jednoho (1) dosud neléčeného pacienta a u 2 pacientů s předchozí léčbou došlo k anafylaxi. Výskyt IAR u pediatrických pacientů s pozitivním a negativním stavem ADA byl podobný. U jednoho pediatrického pacienta s předchozí léčbou se objevila anafylaktická reakce (viz bod 4.4). V klinické studii EFC14028/COMET se u 81 z 96 (84,4 %) pacientů vytvořily protilátky ADA během léčby. U většiny pacientů došlo k vzestupu titru ADA v nízkém až středním rozmezí, přičemž u 7 pacientů byly hlášeny vysoké titry přetrvávajících protilátek (HSAT) proti přípravku Nexviadyme. Vyhodnocení zkřížené reaktivity ADA ve 49. týdnu prokázalo, že u 3 (5,9%) pacientů byly zjištěny protilátky, které jsou křížově reaktivní na alglukosidázu alfa a přípravek Nexviadyme . U pacientů s vysokým titrem byl pozorován proměnlivý vliv na farmakokinetiku (FK), farmakodynamiku (FD) a parametry účinnosti, u většiny pacientů však nebyl pozorován klinicky významný vliv ADA na účinnost (viz bod 5.2). Tabulka 3 – Výskyt ADA během léčby v populaci pacientů s LOPD a IOPD
Nexviadyme V minulosti léčení pacientib ADA proti avalglukosidáze alfa
Pacienti bez předchozí léčby ADA proti avalglukosidáze alfaa Dospělí pacienti 20 mg/kg každý druhý týden
Dospělí pacienti 20 mg/kg každý druhý týden
Pediatričtí pacienti 20 mg/kg každý druhý týden
Pediatričtí pacienti 40 mg/kg každý druhý týden
(n=62) n (%)
(n=58) n (%)
(n=6) n (%)
(n=16) n (%)
ADA na začátku léčby
2 (3,3)
43 (74,1)
1 (16,7)
2 (12,5)
ADA vytvořené během léčby
59 (95,2)
36 (62,1)
1 (16,6)
9 (56,3)
Neutralizační protilátky Oba typy Nab 14 (22,6) 5 (8,6) 0 0 Pouze inhibice 5 (8,1) 6 (10,3) 0 0 aktivity enzymu Pouze inhibice 12 (19,4) 15 (25,9) 0 2 (12,5 %) absorpce enzymu a Zahrnuje dva pediatrické pacienty b Pacienti, kteří již byli léčeni, dostávali před nebo v průběhu klinické studie alglukosidázu alfa v rozmezí 0,9– 9,9 let u dospělých pacientů a v rozmezí 0,6–11,8 let u pediatrických pacientů.
c
Není určeno.
Pediatrická populace Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u pediatrické populace [19 pediatrických pacientů s IOPD ve věku od 1 roku do 12 let (průměrný věk 6,8) a dvou pediatrických pacientů (ve věku 9 a 16 let) s LOPD] byly podobné jako ty hlášené u dospělých pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9 Předávkování Přílišná rychlost infuze přípravku Nexviadyme může vést k návalu horka. V klinické studii byly pediatrickým pacientům podávány dávky do 40 mg/kg tělesné hmotnosti jednou za 2 týdny a po vyšších dávkách nebyly identifikovány žádné specifické známky a příznaky. Léčba nežádoucích účinků viz body 4.4 a 4.8. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus – enzymy, ATC kód: A16AB22 Mechanismus účinku Avalglukosidáza alfa je rekombinantní lidská kyselá α-glukosidáza (rhGAA), která slouží jako exogenní zdroj GAA. Avalglukosidáza alfa je modifikací alglukosidázy alfa, ve které je přibližně 7 hexamanózových struktur, z nichž každá obsahuje 2 koncové skupiny manózy-6-fosfátu (bis-M6P) konjugovaných s oxidovanými zbytky kyseliny sialové na alglukosidáze alfa. Avalglukosidáza alfa vykazuje 15násobné zvýšení skupin manózy-6-fosfátu (M6P) ve srovnání s alglukosidázou alfa. Bylo prokázáno, že vazba na receptory M6P na buněčném povrchu je zprostředkována sacharidovými skupinami na molekule GAA, po které je internalizována a transportována do lysozomů, kde prochází proteolytickým štěpením, které vede ke zvýšení enzymatické aktivity na rozklad glykogenu. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie u pacientů s LOPD Studie 1, EFC14028/COMET, byla mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající účinnost a bezpečnost přípravku Nexviadyme a alglukosidázy alfa u 100 LOPDnaivních pacientů ve věku od 16 do 78 let na začátku léčby. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 na základě výchozí hodnoty usilovné vitální kapacity plic (FVC), pohlaví, věku a země a bylo jim podáváno 20 mg/kg přípravku Nexviadyme nebo alglukosidázy alfa jednou za dva týdny po dobu 12 měsíců (49 týdnů). Studie 1 zahrnovala otevřenou rozšířenou fázi léčby, během které byli všichni pacienti v rameni s alglukosidázou alfa převedeni na léčbu přípravkem Nexviadyme, ve které pokračovali alespoň do týdne 145. Celkově vstoupilo do otevřené fáze 95 pacientů (51 z ramene s přípravkem Nexviadyme a 44 z ramene s alglukosidázou alfa). Další pediatrický pacient byl zařazen přímo do rozšířené fáze léčby přípravkem Nexviadyme.
Primárním cílovým parametrem studie 1 byla změna odhadované hodnoty FVC v % ve vzpřímené poloze od výchozího stavu do 12 měsíců (týden 49). Ve 49. týdnu byla průměrná změna LS (SE) odhadované hodnoty FVC v % náležité hodnoty (n. h.) u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme a alglukosidázou alfa 2,89 % (0,88) resp. 0,46 % (0,93). Klinicky významný průměrný rozdíl LS 2,43 % (95% CI: -0,13; 4,99) mezi přípravkem Nexviadyme a FVC u alglukosidázy alfa překročil předem definovanou hranici non-inferiority -1,1 a dosáhl statistické non-inferiority (p = 0,0074). Studie neprokázala statistickou významnost pro superioritu (p=0,0626) a testování sekundárních cílových parametrů bylo provedeno bez úpravy multiplicity. Výsledky pro primární cílový parametr jsou podrobně uvedeny v tabulce 4. U pacientů, kteří po 49. týdnu přešli z alglukosidázy alfa na léčbu přípravkem Nexviadyme, byla průměrná změna LS odhadované hodnoty FVC v % od 49. do 145. týdne 0,81 (1,08) (95% CI: -1,32; 2,95). Stabilizace odhadované hodnoty FVC v % byla zachována po přechodu na přípravek Nexviadyme ve skupině s alglukosidázou alfa s podobnými hodnotami jako ve skupině s přípravkem Nexviadyme v týdnu 145. U pacientů, kteří pokračovali v rameni s přípravkem Nexviadyme, bylo zachováno zlepšení odhadované hodnoty FVC v % ve srovnání s výchozí hodnotou. Table 4 – Průměrná změna LS od výchozí hodnoty do týdne 49 v hodnotě FVC v % n. h. ve vzpřímené poloze Nexviadyme (n=51)
Alglukosidáza alfa (n=49)
Usilovná vitální kapacita plic v % n. h. ve vzpřímené poloze Průměr (SD) 62,55 (14,39) 61,56 (12,40) Průměrná změna LS od 3,05 (0,78) 0,65 (0,81) výchozí hodnoty (SE) Týden 25 Průměrná změna LS od 3,21 (0,80) 0,57 (0,84) výchozí hodnoty (SE) Týden 37 Průměrná změna LS od 2,21 (1,00) 0,55 (1,05) výchozí hodnoty (SE) Týden 49 Průměr (SD) 65,49 (17,42) 61,16 (13,49) Odhadovaná změna oproti Průměrná změna LS od 2,89a (0,88) 0,46a (0,93) výchozímu stavu do týdne výchozí hodnoty (SE) 49 (MMRM) Odhadovaný rozdíl mezi Průměr LS (95% CI) 2,43a (-0,13; 4,99) b skupinami ve změně oproti hodnota p 0,0074 výchozímu stavu do týdne hodnota p c 0,0626 49 (MMRM) MMRM (Mixed Model for Repeated Measures): smíšený model opakovaných měření. a Vychází z MMRM modelu, který zahrnuje výchozí odhadovanou hodnotu FVC v % n. h. (kontinuální), pohlaví, věk (v letech na začátku), léčebnou skupinu, návštěvu, interakce léčba-návštěva jako fixní efekty). b Hranice non-inferiority -1,1 % c Nebylo dosaženo superiority Před léčbou Týden 13
Sekundárním klíčovým cílovým parametrem studie 1 byla změna celkové ušlé vzdálenosti za 6 minut (šestiminutový test chůze, 6MWT) po 12 měsících (týden 49) oproti výchozími stavu. Ve 49. týdnu byla průměrná změna LS od výchozí hodnoty (SE) v 6MWT testu u pacientů léčených přípravkem Nexviadyme a alglukosidázou 32,21 m (9,93) resp. 2,19 m (10,40). Průměrný rozdíl LS ve výši 30,01 m (95% CI: 1,33, 58,69) prokázal numerické zlepšení u přípravku Nexviadyme ve srovnání s alglukosidázou alfa. Výsledky 6MWT jsou podrobně uvedeny v tabulce 5. U pacientů, kteří po 49. týdnu přešli z alglukosidázy alfa na léčbu přípravkem Nexviadyme, byla průměrná změna LS v 6MWT testu (ušlá vzdálenost v metrech) od 49. do 145. týdne -2,3 m (10,6);
95% CI: -23,2; 18,7. Ve 145. týdnu byla pozorována stabilizace 6MWT po přechodu ze skupiny s alglukosidázou alfa na přípravek Nexviadyme. Účastníci v rameni s přípravkem Nexviadyme si udrželi zlepšení ve srovnání s výchozím stavem. Dalšími sekundárními cílovými parametry studie byly maximální inspirační tlak (MIP), maximální exspirační tlak (MEP), souhrnné skóre ruční dynamometrie (HHD), rychlý test motorických funkcí (QMFT) a skóre SF-12 (dotazník kvality života související se zdravím, skóre souhrnu fyzických a mentálních komponent). Výsledky pro tyto cílové parametry jsou podrobně uvedeny v tabulce 5. U dosud neléčených pacientů s LOPD ve věku od 16 do 78 let, kteří zahájili léčbu přípravkem Nexviadyme v dávce 20 mg/kg každý druhý týden, byla průměrná procentuální (SD) změna tetrasacharidů hexózy v moči od výchozího stavu do 49. týdne -53,90 % (24,03), která se udržela i ve 145. týdnu na -53,35 % (72,73) u pacientů, kteří pokračovali v léčbě přípravkem Nexviadyme. U pacientů, kteří začali užívat alglukosidázu alfa v dávce 20 mg/kg každý druhý týden, byla průměrná procentuální (SD) změna tetrasacharidů hexózy v moči od výchozího stavu do 49. týdne -10,8 % (32,33), dále se snížila na -48,04 % (41,97) ve 145. týdnu po přechodu z alglukosidázy alfa na přípravek Nexviadyme. Tabulka 5 – Průměrná změna LS od výchozí hodnoty do týdne 49 pro další sekundární cílové parametry Cílový parametr
Nexviadyme průměrná změna LS (SE)
Alglukosidáza alfa průměrná změna LS (SE)
Průměrný rozdíl LS (95% CI)
6minutový test chůze 32,21 (9,93) 2,19 (10,40) 30,01 (1,33; 58,69) (6MWT) (metry)a,b Maximální inspirační tlak 8,71 (2,09) 4,33 (2,19) 4,38 (-1,64; 10,39) (MIP) (v % n. h)c Maximální exspirační tlak 10,97 (2,84) 8,35 (2,97) 2,61 (-5,61; 10,83) (v % n. h)c Souhrnné skóre ruční 260,69 (46,07) 153,72 (48,54) 106,97 (-26,56; 240,5) dynamometrie (HHD) Celkové skóre rychlého testu motorické funkce 3,98 (0,63) 1,89 (0,69) 2,08 (0,22; 3,95) (QMFT) Průzkum kvality života Skóre PCSd: 2,37 (0,99) 1,60 (1,07) 0,77 (-2,13; 3,67) týkající se zdraví (SF-12) Skóre MCSe: 2,88 (1,22) 0,76 (1,32) 2,12 (-1,46; 5,69) a Model MMRM pro vzdálenost 6MWT se upravuje pro výchozí odhadovanou hodnotu FVC v % n. h. a výchozí hodnotu 6MWT (vzdálenost ušlá v metrech), věk (v letech, na začátku studie), pohlaví, léčebnou skupinu, návštěvu a interakce léčba-návštěva jako fixní efekty. b LS průměrná změna (SE) ve srovnání s výchozí hodnotou byla ve 13., 25. a 37. týdnu 18,02 (8,79) resp., 27,26 (9,98) resp. 28,43 (9,06) ve skupině s avalglukosidázou alfa a 15,11 (9,16) resp. 9,58 (10,41) resp. 15,49 (9,48) ve skupině s alglukosidázou alfa. c Post-hoc analýza citlivosti s vyloučením 4 pacientů (2 v každém léčebném rameni) se suprafyziologickými výchozími hodnotami MIP a MEP. d Souhrn fyzických komponent e Souhrn mentálních komponent
V otevřené nekontrolované studii u pacientů s LOPD se odhadované hodnoty FVC v % n. h. a 6MWT udržely během dlouhodobé léčby avalglukosidázou alfa v dávce 20 mg/kg každý druhý týden po dobu až 6 let. Klinická studie u pacientů s IOPD Studie 2, ACT14132/mini-COMET, byla vícestupňová, fáze 2, otevřená, multicentrická, mezinárodní, kohortová studie s opakovaným podáním zvyšující se dávky přípravku Nexviadyme u pediatrických pacientů s IOPD (ve věku od 1 roku do 12 let), u nichž byl během léčby alglukosidázou alfa prokázán buď klinický pokles nebo suboptimální klinická odpověď. Do studie bylo zařazeno celkem 22 pacientů; v kohortě 1 bylo 6 pacientů s prokázaným klinickým poklesem, kteří dostávali 20 mg/kg
každý druhý týden po dobu 25 týdnů, v kohortě 2 bylo 5 pacientů s prokázaným klinickým poklesem, kteří dostávali 40 mg/kg každý druhý týden po dobu 25 týdnů, a v kohortě 3 bylo 11 pacientů vykazujících suboptimální odpověď, kteří dostávali buď přípravek Nexviadyme v dávce 40 mg/kg každý druhý týden po dobu 25 týdnů (5 pacientů) nebo alglukosidázu alfa ve stabilní dávce používané před zahájením studie (v rozmezí od 20 mg/kg každý druhý týden do 40 mg/kg jednou týdně) po dobu 25 týdnů (6 pacientů). Primárním cílem studie 2 bylo vyhodnotit bezpečnost a snášenlivost podávání přípravku Nexviadyme. Sekundárním cílem bylo stanovit účinnost přípravku Nexviadyme. Data ukázala stabilizaci nebo zlepšení výsledků účinnosti měření hrubé motoriky GMFM-88 (gross motor function classification measure-88), testu rychlých motorických funkcí (QMFT), dotazníku pro hodnocení postižení u pediatrických pacientů s Pompeho nemocí Pompe-PEDI (Pompe paediatric evaluation of disability inventory), skóre Z hmotnosti levé komory (LVM), měření polohy očních víček u pacientů, u nichž byl dříve pozorován klinický pokles nebo nedostatečná kontrola při léčbě alglukosidázou alfa. Účinek léčby byl výraznější při dávce 40 mg/kg podávané každý druhý týden ve srovnání s dávkou 20 mg/kg podávanou každý druhý týden. Dva ze šesti pacientů léčených přípravkem Nexviadyme v dávce 20 mg/kg každý druhý týden (kohorta 1) vykazovali další klinický pokles a u těchto pacientů došlo ke zvýšení dávky z 20 na 40 mg/kg každý druhý týden v 55. resp. v 61. týdnu. U všech pacientů, kteří dostávali dávku 40 mg/kg každý druhý týden, zůstala tato dávka zachována po celou dobu studie bez dalšího klinického poklesu. U pediatrických pacientů s IOPD (mladších 18 let) léčených přípravkem Nexviadyme v dávce 40 mg/kg každý druhý týden, u nichž byl během léčby alglukosidázou alfa prokázán buď klinický pokles (kohorta 2) nebo suboptimální klinická odpověď (kohorta 3), byla průměrná procentuální (SD) změna tetrasacharidů hexózy v moči po 6 měsících oproti výchozímu stavu -40,97 % (16,72) resp. -37,48 % (17,16). U pacientů, kteří dříve odmítali léčbu přípravkem Nexviadyme v dávce 20 mg/kg každý druhý týden, byla průměrná procentuální změna (SD) 0,34 % (42,09). Dlouhodobé účinky léčby přípravkem Nexviadyme byly hodnoceny u 10 pacientů ve 49. týdnu, u 8 pacientů v 73. týdnu a u 3 pacientů v 97. týdnu. U pacientů s IOPD, jejichž stav se během léčby alglukosidázou alfa zhoršoval, se účinnost na specifické parametry poklesu, včetně motorických funkcí, hmotnosti levé srdeční komory a měření polohy očních víček udržela po dobu až 2 roky. Pediatrická populace Devatenáct pediatrických pacientů ve věku od 1 roku do 12 let s IOPD, kteří byli dříve léčeni alglukosidázou alfa, bylo léčeno přípravkem Nexviadyme (viz body 4.2 a 4.8) a dva pediatričtí pacienti ve věku 9 a 16 let s LOPD byli léčeni přípravkem Nexviadyme. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Nexviadyme u jedné nebo více podskupin pediatrické populace pro léčbu Pompeho nemoci (informace o použití u pediatrických pacientů viz bod 4.2). Registr pacientů s Pompeho nemocí Lékařům nebo zdravotnickým pracovníkům se doporučuje, aby registrovali pacienty, u nichž byla diagnostikována Pompeho nemoc, na stránce www.registrynxt.com. V tomto registru budou anonymně shromažďovány údaje o pacientech. Cílem „Registru pacientů s Pompeho nemocí“ je zlepšit znalosti o Pompeho nemoci a sledovat pacienty a jejich odezvu na enzymatickou substituční léčbu v průběhu času. Hlavním cílem je zlepšit klinické výsledky u těchto pacientů.
Farmakokinetické vlastnosti
Pacienti s pozdní formou Pompeho nemoci (LOPD) Farmakokinetika avalglukosidázy alfa byla hodnocena v populační analýze u 75 pacientů s LOPD ve věku od 16 do 78 let, kteří dostávali 5 až 20 mg/kg avalglukosidázy alfa každý druhý týden. Pacienti s infantilní formou Pompeho nemoci (IOPD) Farmakokinetika avalglukosidázy alfa byla charakterizována u 16 pacientů ve věku od 1 roku do 12 let, kteří byli léčeni avalglukosidázou alfa, včetně 6 pacientů léčených dávkami 20 mg/kg a 10 pacientů léčených dávkami 40 mg/kg každý druhý týden. Všichni pacienti již měli předchozí zkušenosti s léčbou. Absorpce U pacientů s LOPD byla v případě 4hodinové i.v. infuze 20 mg/kg každý druhý týden průměrná hodnota Cmax 273 µg/ml (24 %) a průměrná hodnota AUC2W 1220 µg.h/ml (29 %). U pacientů s IOPD se při 4hodinové i. v. infuzi 20 mg/kg každý druhý týden a 7hodinové i. v. infuzi 40 mg/kg každý druhý týden pohybovala průměrná hodnota Cmax v rozmezí od 175 do 189 μg/ml při dávce 20mg/kg a v rozmezí od 205 do 403 µg/ml při dávce 40 mg/kg. Průměrná hodnota AUC2W se pohybovala v rozmezí od 805 do 923 μg•h/ml př dávce 20 mg/kg a od 1720 do 2630 μg•h/ml při dávce 40 mg/kg. Distribuce U pacientů s LOPD byl na základě typického populačního FK modelu predikován distribuční objem centrálního kompartmentu avalglukosidázy alfa 3,4 l. U pacientů s IOPD léčených avalglukosidázou alfa v dávce 20 mg/kg a 40 mg/kg každý druhý týden se průměrný distribuční objem v ustáleném stavu pohyboval v rozmezí 3,5 až 5,4 l. Eliminace U pacientů s LOPD byla na základě typického populačního FK modelu predikována lineární clearance 0,87 l/h. Po podání 20 mg/kg každý druhý týden byl průměrný plazmatický poločas eliminace 1,55 hodiny. U pacientů s IOPD léčených avalglukosidázou alfa v dávce 20 mg/kg a 40 mg/kg každý druhý týden se průměrná plazmatická clearance pohybovala od 0,53 do 0,70 l/h a průměrný plazmatický poločas eliminace od 0,60 do 1,19 h. Linearita/nelinearita Expozice avalglukosidáze alfa se zvýšila úměrně dávce v rozmezí od 5 do 20 mg/kg u pacientů s LOPD a od 20 do 40 mg/kg u pacientů s IOPD. Při podání každý druhý týden nebyla pozorována akumulace léčiva. Imunogenita Ve studii 1, EFC14028/COMET, se u 95,2 % (59 z 62 pacientů) léčených přípravkem Nexviadyme vytvořily protilátky ADA během léčby. Vzhledem k variabilitě odpovědi ADA nebyl u pacientů ve 49. týdnu zřejmý jednoznačný trend maximálního titru ADA a dopadu na FK.
Zvláštní populace Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s LOPD prokázaly, že tělesná hmotnost, věk a pohlaví nemají významný vliv na farmakokinetiku avalglukosidázy alfa. Porucha funkce jater Farmakokinetika avalglukosidázy alfa nebyla studována u pacientů s poruchou funkce jater. Porucha funkce ledvin Nebyla provedena žádná formální studie hodnotící vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku avalglukosidázy alfa. Na základě populační farmakokinetické analýzy dat od 75 pacientů s LOPD, kterým byla podávána dávka 20 mg/kg, včetně 6 pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (výchozí rychlost glomerulární filtrace: 60 až 89 ml/min), nebyl pozorován žádný relevantní vliv poruchy funkce ledvin na expozici avalglukosidáze alfa. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po opakovaném podávání, které zahrnovaly farmakologické cílové parametry bezpečnosti, neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Avalglukosidáza alfa nezpůsobila žádné nežádoucí účinky v kombinované studii plodnosti samců a samic myší až do 50 mg/kg podávaných i. v. každý druhý týden (9,4násobek AUC v ustáleném stavu u člověka při doporučené dávce 20 mg/kg každý druhý týden u pacientů s LOPD) (viz bod 4.6). Ve studii embryofetální toxicity na myších vedlo podání avalglukosidázy v nejvyšší dávce 50 mg/kg/den (17násobek AUC v ustáleném stavu u člověka při doporučené dávce 20 mg/kg každé dva týdny u pacientů s LOPD) ke zvýšení postimplantační ztráty a průměrného počtu pozdních resorpcí. Při dávce 20 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné účinky (4,8násobek AUC u člověka v ustáleném stavu při doporučené dávce 20 mg/kg každé dva týdny u pacientů s LOPD). Avalglukosidáza alfa neprochází placentou u myší, což naznačuje, že embryofetální účinky při dávce 50 mg/kg/den souvisely s toxicitou pro matku z imunitní odpovědi. Nebyly pozorovány žádné malformace ani vývojové změny. Ve studii embryofetální toxicity na králících, kterým byla podávána avalglukosidáza alfa v dávce až do 100 mg/kg/den i. v. (91násobek AUC u člověka v ustáleném stavu při doporučené dávce 20 mg/kg každé dva týdny u pacientů s LOPD), nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Ve studii prenatální a postnatální vývojové toxicity na myších po podání avalglukosidázy alfa jednou za dva dny nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky. Hodnota NOAEL pro reprodukci u samic a pro životaschopnost a růst potomstva činila 50 mg/kg při i. v. podání každý druhý den. U juvenilních myší byla avalglukosidáza alfa obecně dobře snášena při i. v. podání po dobu 9 týdnů v dávkách do 100 mg/kg každý druhý týden (~2 až 5násobek AUC v ustáleném stavu u člověka při doporučené dávce 40 mg/kg každé dva týdny u pacientů s IOPD). Nejvyšší dávka testovaná u juvenilních zvířat však nestačí k vyloučení potenciálního rizika pro pacienty s IOPD při dávce 40 mg/kg na základě mezních hodnot expozice.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Histidin Monohydrát histidin-hydrochloridu Glycin Mannitol Polysorbát 80 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
Neotevřené injekční lahvičky: 4 roky Rekonstituovaný léčivý přípravek Po rekonstituci byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita po otevření prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný přípravek použit okamžitě. Není-li použit k okamžitému naředění, doba a podmínky uchovávání přípravku před naředěním jsou v odpovědnosti uživatele a obvykle nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C. Naředěný léčivý přípravek Po naředění byla chemická, fyzikální a mikrobiologická stabilita při použití v rozmezí od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C, a následně po dobu 9 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C), aby bylo možné podat infuzi. Používejte aseptické techniky. Z mikrobiologického hlediska se má léčivý přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání po naředění před použitím jsou v zodpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C, a následně 9 hodin při pokojové teplotě (do 25 °C), aby bylo možné podat infuzi. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Podmínky uchovávání léčivého přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
100 mg prášku pro koncentrát pro infuzní roztok v injekční lahvičce (sklo třídy I) se zátkou (elastomerová pryž), uzávěrem (hliník) a odtrhovacím (flip off) víčkem. Každé balení obsahuje 1, 5, 10 nebo 25 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Injekční lahvičky jsou určeny pouze na jedno použití.
Rekonstituce Během rekonstituce má být použita aseptická technika. 1. Počet injekčních lahviček, jež mají být rekonstituovány, se určí individuálně na základě hmotnosti pacienta a doporučené dávky 20 mg/kg nebo 40 mg/kg. Hmotnost pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = dávka pro daného pacienta (v mg). Dávka pro pacienta (v mg) / 100 mg/injekční lahvičku = počet injekčních lahviček, které je třeba rekonstituovat. Pokud výsledný počet injekčních lahviček není celé číslo, zaokrouhlete nahoru na nejbližší celý počet injekčních lahviček. Příklad: hmotnost pacienta (16 kg) × dávka (20 mg/kg) = dávka pro daného pacienta (320 mg). 320 mg / 100 mg/injekční lahvičku = 3,2 injekční lahvičky; tj. je třeba rekonstituovat 4 injekční lahvičky. Příklad: hmotnost pacienta (16 kg) × dávka (40 mg/kg) = dávka pro daného pacienta (640 mg). 640 mg / 100 mg/injekční lahvičku = 6,4 lahviček; tj. je třeba rekonstituovat 7 injekčních lahviček. 2. Požadovaný počet injekčních lahviček potřebných pro infuzi je třeba vyjmout z chladničky a nechat je přibližně 30 minut stranou vytemperovat na pokojovou teplotu. 3. Obsah každé injekční lahvičky se má rekonstituovat pomalým vstřikováním 10,0 ml vody pro injekci. Z jedné injekční lahvičky lze získat 100 mg/10 ml (10 mg/ml) roztoku. Je třeba se vyhnout prudkému nárazu vody pro injekci na prášek a tvorbě pěny. Postupuje se tak, že se voda pro injekci přidává po kapkách po stěně injekční lahvičky a nikoli přímo do lyofilizovaného prášku. Injekční lahvička má být jemně nakláněna a otáčena, aby se lyofilizovaný prášek rozpustil. Injekční lahvička se nesmí převracet, nesmí se s ní kroužit ani třepat. 4. Rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce má být ihned vizuálně zkontrolován kvůli přítomnosti pevných části nebo změně barvy. Pokud jsou při okamžité kontrole patrné částice nebo došlo ke změně barvy, rekonstituovaný léčivý přípravek se nesmí používat. Nechte roztok úplně rozpustit. Ředění 5. Rekonstituovaný roztok se má naředit v 5% roztoku glukózy ve vodě na konečnou koncentraci 0,5 mg/ml až 4 mg/ml. Doporučený celkový objem infuze na základě hmotnosti pacienta je uveden v tabulce 6. 6. Objem rekonstituovaného roztoku (vypočítaný podle hmotnosti pacienta) se má pomalu odebrat z injekční lahvičky.
7. Rekonstituovaný roztok má být pomalu a přímo přidán do 5% roztoku glukózy. Je třeba se
vyhnout tvorbě pěny nebo promíchání obsahu infuzního vaku. Je nutno zabránit vniknutí vzduchu do infuzního vaku.
8. Obsah infuzního vaku se promíchá opatrným převracením nebo jemným promnutím. Infuzním vakem se nesmí třepat.
9. Aby se zabránilo podání neúmyslně zavedených částic během přípravy i. v. dávky, doporučuje
se při aplikaci přípravku Nexviadyme použít 0,2 μm in-line filtr s nízkou vazbou bílkovin. Po dokončení infuze je třeba intravenózní linku propláchnout 5% roztokem glukózy ve vodě.
10. Přípravek Nexviadyme se nesmí podávat stejnou intravenózní linkou s jinými léčivými přípravky.
Tabulka 6 – Celkové infuzní objemy přípravku Nexviadyme podle hmotnosti pacienta v dávce 20 a 40 mg/kg Rozmezí hmotnosti pacienta (kg) 1,25 až 5 5,1 až 10 10,1 až 20 20,1 až 30 30,1 až 35 35,1 až 50 50,1 až 60 60,1 až 100 100,1 až 120 120,1 až 140 140,1 až 160 160,1 až 180 180,1 až 200
Celkový objem infuze v dávce 20 mg/kg (ml) 50 50 100 150 200 250 300 500 600 700 800 900 1 000
Celkový objem infuze v dávce 40 mg/kg (ml) 50 100 200 300 400 500 600 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/21/1579/001 EU/1/21/1579/002 EU/1/21/1579/003 EU/1/21/1579/004
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 24. června 2022 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.