Neurotop retard 600 mg

sp.zn. sukls337127/2021 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Neurotop retard 300 mg tablety s prodlouženým uvolňováním Neurotop retard 600 mg tablety s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta s prodlouženým uvolňováním obsahuje carbamazepinum 300 mg nebo 600 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Tablety s prodlouženým uvolňováním Neurotop retard 300 mg: bílé až slabě nažloutlé kulaté ploché tablety s čtvrtící rýhou na jedné straně. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. Neurotop retard 600 mg: bílé až slabě nažloutlé podlouhlé tablety s půlící rýhou. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace ● Léčba epilepsie (parciální záchvaty s komplexní i simplexní symptomatologií, grand mal, smíšené formy epilepsie, epilepsie s doprovodnou psychickou symptomatologií). ● Léčba mánie a profylaxe bipolárních afektivních poruch ● Neuralgie trigeminu a glossopharyngeu ● Diabetická neuropatie ● Centrální diabetes insipidus ● Syndrom odnětí alkoholu 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Epilepsie Při léčbě epilepsie se karbamazepin má, pokud je to možné, užívat v monoterapii. Dávkování se určuje na základě kontroly záchvatů, v úvahu je třeba vzít rozvoj intolerance. Vysvětlení nedostatečné kontroly záchvatů nebo rozvoje intolerance může poskytnout zjištění plasmatické koncentrace, zda je hladina v terapeutickém rozmezí nebo mimo něj. Toto je užitečné zejména v případě kombinované terapie nebo při přechodu na jinou lékovou formu (viz bod 4.4). Terapeutická koncentrace karbamazepinu v plasmě se obvykle pohybuje v rozmezí 3-12 µg/ml (13-50 µmol/l), což odpovídá dávce 10-30 mg/kg tělesné hmotnosti/den. V případě, že je karbamazepin přidáván k již existující antiepileptické léčbě (kombinovaná terapie), přidání je třeba provádět postupně, při zachování nebo v případě potřeby i upravení dávky jiného antiepileptika.

1/22

V případě užívání karbamazepinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním je kolísání hladiny karbamazepinu výrazně sníženo. Zvyšuje se tak snášenlivost a kontrola záchvatů. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním je třeba zvážit také u pacientů, kteří užívají vysoké dávky a nesouvisle mají nežádoucí účinky jako je dvojité vidění, nauzea, vertigo a únava. Může být zapotřebí snížit dávku. Dospělí, dospívající a děti od 12 let: Počáteční dávka 2x denně 150 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 200 mg až do dosažení požadovaného účinku, dlouhodobá léčba 600-1600 mg, maximální denní dávka je 1600 mg pro dospělé, 1200 mg pro dospívající a 1000 mg pro děti od 12 let. Děti od 6 do 12 let: Obvyklá dávka je 15-25 mg/kg/den, počáteční dávka je 2x denně 100 mg, po týdnu se dávka zvyšuje o 100 mg, dlouhodobá léčba je 400-800 mg, maximální denní dávka je 800 mg. Děti od 1 do 6 let: Obvyklá dávka je 10-20 mg/kg/den, dlouhodobá léčba 250-350 mg, maximální denní dávka je 400 mg. Pediatrická populace Přípravky nejsou vhodné pro děti do 1 roku (síla 300 mg) nebo do 6 let (síla 600 mg) z důvodu lékové formy a síly přípravku. Dávkování v ostatních indikacích pro dospělé: Neuralgie trigeminu Počáteční dávka je 300 mg/den, která se postupně zvyšuje až k ústupu bolestí, po zklidnění se snižuje na nejnižší účinnou dávku. Diabetická neuropatie, diabetes insipidus centralis 2x denně 300 mg Léčba manie a profylaxe bipolární afektivní poruchy Dávkové rozpětí je 300 až 1500 mg/den, obvykle se podává 600 mg denně rozdělených do dvou dílčích dávek. Syndrom odnětí alkoholu 2x denně 300 mg, v těžších případech je možné v prvních dnech dávku zvýšit až na 1200 mg. Odstup mezi dávkami je 12 hodin, léčba je vždy dlouhodobá. Při glomerulární filtraci nižší než 10 ml/min a u dialyzovaných pacientů se podává 75 % obvyklé denní dávky. Pacienti čínského (národnost han) a thajského původu Před zahájením léčby mají být pacienti čínského (národnost Han) a thajského původu, pokud je to možné, geneticky vyšetřeni na přítomnost HLA-B*1502, neboť přítomnost této alely silně předurčuje riziko závažného, s karbamazepinem spojeného, Stevensova-Johnsonova syndromu (informace o genetických testech a kožních reakcích viz bod 4.4). Zvláštní skupiny pacientů U pacientů se závažnými kardiovaskulárními poruchami, s poruchou funkce jater a u starších pacientů může být zapotřebí snížení dávky. Porucha funkce ledvin

2/22

Zdá se, že absorpce a clearance karbamazepinu není ovlivněna poruchou funkce ledvin. Hemodialýza má malý vliv na plasmatickou koncentraci karbamazepinu. Není třeba upravovat dávku. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost karbamazepinu u dětí a dospívajících s neepileptickou indikací nebyla stanovena. Proto se použití karbamazepinu u těchto indikací u pediatrické populace do 18 let nedoporučuje. Ukončení terapie/přerušení terapie Při ukončování terapie karbamazepinem se musí dávka po delší dobu postupně snižovat. Náhlé vysazení karbamazepinu může vést k záchvatům. Pokud je třeba u pacientů s epilepsií vysadit karbamazepin náhle, přechod na jiné antiepileptikum musí proběhnout pod ochranou jiného vhodného léčivého přípravku (např. i.v., rektální podání diazepamu nebo i.v. podání fenytoinu). Způsob podání Perorální podání. Léčba se zahajuje nízkou dávkou a poté se postupně titruje nahoru do dosažení optimální udržovací dávky, která je vhodná pro daného pacienta. Tablety se zapíjejí dostatečným množstvím tekutiny během jídla nebo po jídle. Tablety lze rozdělit bez ztráty jejich prodlouženého účinku a lze je také rozpustit v různých nápojích (jedna sklenice vody, čaje, pomerančového džusu nebo mléka, ale ne v grapefruitovém džusu, viz bod 4.5 a 5.2). Roztok je třeba vypít ihned po přípravě. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Atrioventrikulární blok Útlum kostní dřeně Jaterní porfyrie v anamnéze (např. akutní intermitentní porfyrie, porfyria variegate, porfyria cutanea tarda) - Těžká porucha funkce jater - Karbamazepin se nesmí užívat současně s inhibitory MAO ani 2 týdny po jejich vysazení (viz bod 4.5). -

• 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Obecné doporučení Karbamazepin se může užívat pouze po pečlivém zvážení poměru přínosů a rizika a za zvláštní kontroly:
• u pacientů s poruchou funkce srdce, jater nebo ledvin
• u pacientů s hematologickými reakcemi na jiné léčivé přípravky nebo u pacientů s hematologickými problémy v současnosti nebo v anamnéze
• po ukončení terapie karbamazepinem
• během těhotenství a v období kojení (viz bod 4.6) S opatrností se karbamazepin musí užívat:
• při poruše metabolismu sodíku
• při myotonické dystrofii
• u pacientů, kteří užívají diuretika
• u pacientů s glaukomem
• u pacientů s absencemi nebo myoklonickými záchvaty, protože může navozovat nebo zvyšovat tento typ záchvatů.

3/22

Ačkoliv je vztah mezi dávkou a koncentrací karbamazepinu v plasmě a mezi plasmatickou koncentrací a klinickou účinností nebo snášenlivostí poměrně slabý, může být zapotřebí monitorovat plasmatickou koncentraci v následujících situacích: - výrazné zvýšení četnosti záchvatů a ověření compliance pacienta - v těhotenství a po porodu (viz bod 4.6) - při léčbě dětí a dospívajících - při podezření na malabsorpci - při podezření z toxicity, zejména pokud pacient užívá několik léčivých přípravků současně (viz bod 4.5). Lékové formy s prodlouženým uvolňováním je možné zvážit zejména u pacientů, kteří užívají vysoké dávky a kteří přechodně trpí nežádoucími účinky jako je diplopie, nauzea, závratě a únava a nabízejí tak optimalizaci dávkovacího režimu (viz bod 4.2). Ženy ve fertilním věku Karbamazepin může při podávání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Prenatální expozice karbamazepinu může zvýšit riziko závažných kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu (viz bod 4.6). Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky. Ženy ve fertilním věku musí být informovány v plném rozsahu o možných rizicích pro plod, pokud užívají karbamazepin v těhotenství. Před zahájením léčby karbamazepinem u ženy ve fertilním věku se musí zvážit provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku hormonální antikoncepce, a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání dalších účinných metod antikoncepce (viz body 4.5 a 4.6). Ženy ve fertilním věku musí být informovány o nutnosti poradit se s lékařem v případě plánování těhotenství, aby se před početím a před vysazením antikoncepce zvážilo převedení na alternativní léčbu (viz bod 4.6). Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby v případě, že užívají karbamazepin a otěhotní nebo se domnívají, že mohou být těhotné, ihned kontaktovaly svého lékaře. Monitorování změn krevního obrazu Při užívání karbamazepinu se vyskytla agranulocytóza a aplastická anémie, nicméně vzhledem k velmi nízké incidenci těchto stavů je těžké určit riziko při užívání karbamazepinu. V souvislosti s užíváním karbamazepinu se příležitostně nebo častěji vyskytlo přechodné nebo přetrvávající snížení krevních destiček nebo bílých krvinek. Nicméně tyto změny v krevním obraze jsou přechodné a pravděpodobně neindikují počátek aplastické anémie nebo agranulocytózy. Před zahájením léčby je třeba zkontrolovat krevní obraz a poté pravidelně – první měsíc 1x týdně, později 1x měsíčně, od šestého měsíce 2x až 4x za rok. V průběhu celé léčby je třeba pacienta kontrolovat. Léčba karbamazepinem musí být okamžitě ukončena, jestliže se u pacienta vyskytne závažná leukopenie (zejména neutropenie) nebo trombocytopenie, kterou doprovází klinické příznaky jako je horečka, bolest v krku nebo významný útlum kostní dřeně. Závažné kožní reakce a hypersensitivní reakce (viz také bod 4.8) V průběhu léčby karbamazepinem byly hlášeny závažné a někdy fatální kožní nežádoucí účinky, včetně toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS). Pacienti mají být upozorněni na příznaky těchto závažných kožních reakcí a mají být důkladně sledováni s ohledem na možný výskyt kožních reakcí. Nejvyšší riziko rozvoje SJS nebo TEN je v prvním týdnu léčby. Pokud se vyskytnou příznaky SJS nebo TEN (např. zhoršující se kožní vyrážka, často s puchýři nebo slizničními lézemi), léčba karbamazepinem má být přerušena.

4/22

Nejlepší výsledky při zvládání SJS a TEN je možné dosáhnout včasným stanovením diagnózy a okamžitým vysazením suspektních léčivých přípravků. Časné přerušení léčby je spojeno s lepší prognózou. Frekvence výskytu těchto reakcí se v zemích s převahou kavkazského etnika odhaduje na 1 – 6 z 10 000 nových uživatelů, zatímco v některých asijských zemích se odhaduje asi 10krát vyšší riziko. Je stále více důkazů o roli různých HLA alel v predispozici pacientů k imunitně zprostředkovaným nežádoucím účinkům (viz bod 4.2). Alela HLA-B*1502 – čínská (národnost Han), thajská a ostatní asijské populace Bylo prokázáno, že přítomnost alely HLA-B*1502 u jedinců čínského (národnost Han) či thajského původu léčených karbamazepinem je silně spojená s rizikem výskytu závažných kožních nežádoucích účinků známých pod pojmem Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS). Prevalence alely HLA-B*1502 je v čínské (národnost Han) či thajské populaci okolo 10 %. Pokud je to možné, mají být tito jedinci vyšetřeni na přítomnost výše uvedené alely před zahájením léčby karbamazepinem (viz bod 4.2). Jestliže je test pozitivní, nemá být léčba karbamazepinem započata, pokud je jiná terapeutická možnost. Pacienti, u kterých je test na přítomnost HLA-B*1502 negativní, mají malé riziko SJS, ačkoliv se ve vzácných případech může objevit. Existují údaje, které naznačují zvýšení rizika výskytu závažných nežádoucích účinků zahrnujících Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) spojených s užíváním karbamazepinu v jiných asijských populacích. Vzhledem k prevalenci této alely u jiných asijských populací (např. nad 15 % na Filipínách a v Malajsii) lze zvážit genetické testování na přítomnost alely HLA-B*1502 i u jiných rizikových populací. Prevalence alely HLA-B*1502 je zanedbatelná např. v evropské, africké, hispánské populaci a také u Japonců a Korejců (< 1 %). Alela HLA-A*3101 – evropská a japonská populace Existují údaje, které naznačují, že přítomnost alely HLA-A*3101 je spojena se zvýšeným rizikem karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), léky vyvolané vyrážky s eozinofilií (DRESS), nebo méně závažné akutní generalizované exantematozní pustulózy (AGEP) a makulopapulózní vyrážky (viz bod 4.8) u Evropanů a Japonců. Frekvence výskytu alely HLA-A*3101 se mezi etnickými populacemi značně liší. V evropské populaci má alela HLA-A*3101 prevalenci 2-5 % a v japonské populaci kolem 10 %. Navíc se zdá, že alela HLA-A*3101 má podobnou prevalenci u nativních Američanů, Indů, Arabů a jedinců čínského (národnost Han) a korejského původu, jenž je méně častá u Američanů afrického původu či jedinců thajské či thaiwanské populace. Přítomnost alely HLA-A*3101 může zvyšovat riziko karbamazepinem indukovaných kožních nežádoucích účinků (většinou méně závažných) z 5 % v běžné populaci na 26 % u pacientů evropského původu, zatímco její absence může riziko snížit z 5 % na 3,8 %. Nejsou k dispozici dostatečná data, která by podporovala doporučení screeningu alely HLA-A*3101 před zahájením léčby karbamazepinem. Pokud je o pacientech evropského nebo japonského původu známo, že jsou pozitivní na přítomnost alely HLA-A*3101, může se použití karbamazepinu zvážit v případech, kdy benefit převažuje nad rizikem. Pokud dojde u pacienta k rozvoji SJS nebo TEN po užití karbamazepinu, nesmí být u pacienta karbamazepin nikdy znovu nasazen. Pacienty je třeba informovat o možných známkách a příznacích potenciálních hematologických komplikací stejně tak jako o příznacích hypersenzitivních reakcí kůže a jater. Pacienti musí ihned kontaktovat lékaře, pokud se u nich vyskytnou reakce jako je horečka, bolest v krku, vyrážka, vřídky v dutině ústní, malé hematomy, petechie nebo hemoragická purpura stejně tak jako nauzea, zežloutnutí kůže a/nebo otok jater. Při výskytu známek a příznaků naznačujících hypersenzitivní reakci musí být karbamazepin okamžitě vysazen.

5/22

Pacienty s hypersenzitivní reakcí na karbamazepin je třeba informovat, že u přibližně 25 - 30 % těchto pacientů se vyskytuje také hypersenzitivní reakce na oxcarbazepin, může se vyskytnout také zkřížená hypersenzitivita mezi karbamazepinem a jinými antiepileptiky (např. fenytoin, fenobarbital, primidon). Z důvodu možné fotosenzibilizace se musí pacienti užívající karbamazepin vyvarovat nadměrnému slunění. Další kožní reakce Mohou se vyskytnout také mírné kožní reakce, které jsou obvykle přechodné a bez nebezpečí. Obvykle zmizí v průběhu několika dnů anebo týdnů buď při pokračování léčby anebo při snížení dávky. Nicméně vzhledem k tomu, že je obtížné rozlišit časné příznaky závažnějších kožních reakcí od mírných přechodných reakcí, je třeba pacienta pečlivě sledovat s vědomím, že je třeba přípravek okamžitě vysadit, pokud se reakce při dalším užívání zhorší. Změny v záchvatech Stejně jako u jiných antiepileptik, může se i při užívání karbamazepinu u některých pacientů zvýšit četnost záchvatů nebo se mohou objevit nové typy záchvatů. Tento jev může být důsledek předávkování, snížení plasmatické koncentrace současně podávaných antiepileptik nebo paradoxní efekt. Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení Během léčby antiepileptiky v různých indikacích byly u některých pacientů hlášeny případy sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií antiepileptik rovněž prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných představ a chování. Mechanismus vzniku není znám a dostupná data nevylučují možnost zvýšeného rizika u karbamazepinu. Proto mají být u pacientů sledovány příznaky sebevražedných představ či chování a zvážena vhodná léčba. Pacienti (a osoby poskytující pacientům péči) mají být upozorněni na to, že v případě výskytu symptomů sebevražedného myšlení či chování mají vyhledat lékařskou pomoc. Psychiatrické účinky Vysoké dávky karbamazepinu mohou aktivovat latentní psychózu a u starších pacientů zmatenost nebo agitaci. Glaukom/anticholinergní účinek Pacienti s glaukomem nebo pacienti s retencí moči musí být informováni o zvýšeném riziku z důvodu anticholinergní aktivity karbamazepinu. U těchto pacientů je tedy třeba pravidelně kontrolovat nitrooční tlak (viz bod 4.8). Endokrinní účinek U žen, které užívají hormonální antikoncepci, bylo hlášeno krvácení mimo cyklus. Užívání karbamazepinu může způsobit syndrom nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu (SIADH). Testy funkce jater Na začátku léčby a pravidelně v průběhu léčby je třeba kontrolovat funkci jater, zejména pak u pacientů s onemocněním jater v anamnéze a u starších pacientů. Pokud se objeví příznaky nebo známky jaterní dysfunkce nebo akutní hepatitidy, musí být karbamazepin okamžitě vysazen. Testy funkce ledvin Doporučuje se stanovit základní hodnoty a pravidelně provádět celkovou kontrolu moči a hladinu dusíku močoviny v krvi (BUN). Hyponatremie

6/22

Je známo, že při podávání karbamazepinu se vyskytuje hyponatremie. U pacientů s preexistujícím renálním stavem spojeným s nízkou hladinou sodíku nebo u pacientů léčených současně léčivými přípravky snižujícími hladinu sodíku (např. diuretika, léčivé přípravky určené k léčbě nepřiměřené sekrece ADH) je třeba měřit hladiny sodíku v séru před zahájením terapie karbamazepinem. Poté hladiny sodíku v séru mají být měřeny alespoň po 2 týdnech a potom v měsíčních intervalech po dobu prvních tří měsíců během léčby nebo podle klinické potřeby. Tyto rizikové faktory se mohou týkat zvláště starších pacientů. Pokud je pozorována hyponatremie, je důležitým protiopatřením omezení příjmu vody, pokud je to klinicky indikováno. Hypotyreóza Karbamazepin může snižovat sérové koncentrace hormonů štítné žlázy přes enzymovou indukci, vyžadující zvýšení dávky hormonů štítné žlázy při substituční léčbě u pacientů s hypotyreózou. Z tohoto důvodu se doporučuje kontrolovat funkci štítné žlázy za účelem přizpůsobení dávkování hormonů štítné žlázy při substituční léčbě (viz bod 4.5). Nezbytné testy a opatření v případě výskytu určitých příznaků Kontroly v krátkém intervalu (během 1 týdne) jsou nezbytné v následujících případech: Horečka, infekce Kožní vyrážka Celková astenie Bolest v krku, vřídky v ústech Časté modřiny Zvýšení transamináz Snížení leukocytů pod 3 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 500/mm3 Snížení trombocytů pod 125 000/mm3 Snížení retikulocytů pod 0,3 % (odpovídá 20 000/mm3) Zvýšení železa v séru nad 150 µg/dl. Okamžité přerušení užívání karbamazepinu se musí zvážit v případě: Krvácení typu petechie nebo purpura Snížení červených krvinek pod 4 miliony/mm3 Snížení hematokritu pod 32 % Snížení hemoglobinu pod 11 g/dl Snížení leukocytů pod 2 000/mm3 nebo granulocytů pod 1 000/mm3 nebo trombocytů pod 80 000/mm3 Symptomatická hematopoetická porucha. Přerušení léčby Náhlé přerušení léčby karbamazepinem může vést k záchvatům (viz bod 4.2). Jestliže je třeba u pacienta s epilepsií náhle přerušit léčbu karbamazepinem, přechod na jiné antiepileptikum se musí provést pod ochranou vhodného léčivého přípravku (např. i.v. nebo rektální diazepam nebo i.v. fenytoin). Pády Léčba karbamazepinem může být spojena s ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy zmatenosti a sedací (viz bod 4.8), což může vést k pádům a následně ke zlomeninám nebo jiným zraněním. U pacientů s dlouhodobou léčbou karbamazepinem, kteří trpí onemocněními, stavy nebo užívají takové léčivé přípravky, které mohou zhoršit tyto účinky, je třeba opakovaně hodnotit riziko pádů. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

7/22

Cytochrom P450 Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) je hlavním enzymem, který katalyzuje tvorbu aktivního metabolitu karbamazepin-10,11-epoxidu. Současné podávání inhibitorů CYP3A4 může mít za následek zvýšení plasmatické koncentrace karbamazepinu, což může vyvolat nežádoucí účinky. Současné podávání induktorů CYP3A4 může zvýšit metabolismus karbamazepinu, což může snížit hladinu karbamazepinu v séru a terapeutický účinek. Přerušení podávání induktoru CYP3A4 snižuje metabolismus karbamazepinu, což vede ke zvýšení hladiny karbamazepinu v plasmě. Karbamazepin sám o sobě je silný induktor CYP3A4 a dalších enzymových systémů fáze I a II v játrech a může tak snížit plasmatickou hladinu současně podávaných léčivých přípravků, které se metabolizují zejména CYP3A4 tím, že indukuje jejich metabolismus. Za tvorbu 10,11-transdiol derivátu z karbamazepin-10,11-epoxidu je zodpovědný enzym lidská mikrozomální epoxid hydroxyláza. Současné podávání inhibitorů tohoto enzymu může zvýšit koncentraci karbamazepin-10,11-epoxidu v plasmě. Kontraindikace způsobené interakcemi - Podávání karbamazepinu je kontraindikováno v kombinaci s inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), karbamazepin se může užívat nejdříve za dva týdny po vysazení IMAO (viz bod 4.3). Současné podávání vyžadující zvláštní pozornost - Karbamazepin, stejně jako jiné psychoaktivní látky, může snížit toleranci alkoholu. Na druhou stranu alkohol může zvýšit nežádoucí účinky karbamazepinu na centrální nervový systém. Z toho důvodu nesmí pacienti během léčby konzumovat alkohol. - Současné podávání karbamazepinu a lithia může zvýšit neurotoxický účinek obou látek. Byly zaznamenány následující neurotoxické příznaky: nestabilní chůze, ataxie, horizontální nystagmus, zvýšení mimovolných svalových reflexů, svalové záškuby. Neurotoxické příznaky jsou reverzibilní po vysazení lithia. Aby se předešlo farmakologické interakci, je nezbytné udržet plasmatickou koncentraci karbamazepinu pod 8 µg/ml a lithium na nízké terapeutické dávce (0,3 – 0,8 mEq/l). To platí v případech, že karbamazepin je použit v kombinaci s lithiem jako profylaxe maniodepresivní psychózy, kterou nelze léčit samotným lithiem. Snížení schopnosti rychle reagovat platí zejména pro kombinaci s lithiem (viz bod 4.7). - Současné podávání karbamazepinu a diuretik jako je hydrochlorothiazid a furosemid může vést k symptomatické hyponatrémii. - Současné podávání karbamazepinu a prokarbazinu může zvýšit výskyt hypersenzitivních reakcí (např. exantém, eozinofilie). - Současné podávání karbamazepinu a antiarytmik, cyklických antidepresiv nebo erytromycinu zvyšuje riziko poruch srdečního vedení. - Perorální antikoagulancia jako je warfarin, rivaroxaban, dabigatran, apixaban a edoxaban. Současné užívání karbamazepinu s přímo působícími antikoagulancii může snížit plasmatickou hladinu přímo působících antikoagulancií s rizikem trombózy. Proto, pokud je současné užívání nezbytné, doporučuje se pečlivě monitorovat známky a příznaky trombózy. Další interakce SSRI Fluoxetin a fluvoxamin (CYP3A4 inhibitory) mohou zvýšit plasmatickou hladinu karbamazepinu až na toxické úrovně. Zdá se, že citalopram, paroxetin a sertralin (metabolizované CYP2D6 a v různé úrovni CYP3A4) významně neovlivňují farmakokinetiku karbamazepinu – jejich koncentrace může být karbamazepinem snížena. Jelikož nefazodon zpomaluje metabolismus karbamazepinu, nedoporučuje se užívat karbamazepin v kombinaci s nefazodonem. Užívání karbamazepinu se SSRI vzácně vedlo k hyponatremii, serotoninovému syndromu a parkinsonismu.

8/22

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu Analgetika, protizánětlivé látky Dextropropoxyfen Androgeny Danazol Antibiotika Makrolidová antibiotika ciprofloxacin

(např.

erythromycin,

troleandomycin,

josamycin,

klarithromycin),

Antidepresiva Desipramin, fluoxetin, fluvoxamin, nefazodon (viz také „SSRI“ výše), paroxetin, trazodon, viloxazin Antiepileptika Stiripentol, vigabatrin Antimykotika Azoly (např. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, vorikonazol). V případě současného podávání vorikonazolu a karbamazepinu se zdá být vhodné zvýšit dávku azolového antimykotika a pečlivě monitorovat koncentraci karbamazepinu. V případě současného podávání s itrakonazolem je třeba monitorovat antifungální aktivitu a pokud je třeba, zvýšit dávku itrakonazolu. Antihistaminika Terfenadin Antipsychotika Olanzapin Antivirotika Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. ritonavir) Klozapin Při současném podávání karbamazepinu a klozapinu může dojít ke zvýšení závažných hematologických nežádoucích účinků klozapinu. Inhibitory karboanhydrázy Acetazolamid Kardiovaskulární přípravky Verapamil, diltiazem Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt Omeprazol, pravděpodobně i cimetidin (v dávce 800 mg nebo přechodně na začátku léčby cimetidinem) Myorelaxancia/antispasmodika Oxybutynin, dantrolen Antiagregancia Ticlopidin Ostatní Chinin, chinidin, nikotinamid (ve vysokých dávkách)

9/22

Grapefruitový džus Grapefruitový džus zvyšuje hladinu karbamazepinu. Při užívání karbamazepinu je třeba se vyvarovat konzumaci grapefruitového džusu. Látky, které mohou zvýšit plasmatické hladiny aktivního metabolitu karbamazepin-10,11epoxidu Zvýšení plasmatické hladiny karbamazepin-10,11-epoxidu může způsobit nežádoucí účinky (např. závrať, ospalost, ataxie, diplopie). Dávkování karbamazepinu je třeba odpovídajícím způsobem upravit a/nebo sledovat plasmatické hladiny při souběžném užívání s těmito látkami: Antipsychotika (např. loxapin, kvetiapin), felbamát, fenytoin, primidon, brivaracetam, progabid, kyselina valproová, valnoktamid a valpromid. Látky, které mohou snížit plasmatickou hladinu karbamazepinu Dávka karbamazepinu se musí upravit v případě, že je současně podáván s následujícími látkami: Antiepileptika Felbamát, mesuximid a fensuximid, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin a fosfenytoin, primidon, a ačkoliv jsou data částečně protichůdná, pravděpodobně i klonazepam. Antituberkulotika Rifampicin Bronchodilatační látky nebo antiastmatika Theofylin, aminofylin Léčivé přípravky s účinkem na gastrointestinální trakt Lansoprazol Antineoplastika Např. cisplatina, doxorubicin Tricyklická antidepresiva Tricyklická antidepresiva mohou soutěžit s karbamazepinem o hepatální mikrosomální enzymatický systém. Nicméně tricyklická antidepresiva mohou snížit křečový práh, a proto se mají u pacientů s epilepsií užívat s opatrností. Další interakce Rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum) Vliv karbamazepinu na plasmatickou koncentraci současně podávaných léčivých přípravků Karbamazepin může snížit – nebo v některých případech dokonce i zrušit – účinek mnoha léčivých přípravků. Proto při současném podávání karbamazepinu s následujícími látkami může být zapotřebí k získání požadované klinické odpovědi upravit dávku, zejména na začátku nebo při přerušení léčby karbamazepinem: Neuroleptika nebo metoklopramid Současné užívání karbamazepinu s neuroleptiky nebo metoklopramidem může přispět k výskytu nežádoucích neurologických účinků. Jakákoliv předchozí léčba neuroleptiky musí skončit minimálně 8 týdnů předem. Dále je při společném užívání s neuroleptiky zvýšené riziko rozvoje StevensovaJohnsonova syndromu nebo neuroleptického maligního syndromu. U pacientů léčených neuroleptiky se musí vzít v úvahu, že karbamazepin může snížit plasmatickou hladinu těchto léčivých látek a tím zhoršit klinický obraz. Může být zapotřebí upravit případnou dávku neuroleptik.

10/22

Analgetika, protizánětlivé látky Buprenorfin, metadon, paracetamol (dlouhodobé užívání karbamazepinu může být hepatotoxické), fenazon, tramadol

paracetamolu

(acetaminofenu)

a

Anthelmintika Albendazol, mebendazol, prazikvantel Antibiotika Doxycyklin, rifabutin Antituberkulotika Isoniazid výrazně a velmi rychle zvyšuje koncentraci karbamazepinu a může se vyskytnout (hepato)toxicita. Antidepresiva Bupropion (karbamazepin může snížit plasmatickou koncentraci bupropionu a zvýšit metabolit hydroxybupropion, čímž se sníží klinický účinek a bezpečnost bupropionu), citalopram, mianserin, mirtazapin, nefazodon (viz také „SSRI“), paroxetin, trazodon, sertralin a tricyklická antidepresiva (např. imipramin, amitriptylin, nortriptylin, klomipramin) Antiemetika Aprepitant Antiepileptika Klobazam (podle hlášení může klobazam současně zvýšit plasmatickou koncentraci karbamazepinu a jeho metabolitu), klonazepam, diazepam, etosuximid, felbamát, lamotrigin, eslikarbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, primidon, tiagabin, topiramát, kyselina valproová, zonisamid. Bylo hlášeno, že karbamazepin může buď zvýšit, nebo snížit plasmatickou koncentraci fenytoinu. Antimykotika Itrakonazol (viz také výše) Antipsychotika Klozapin (může se vyskytnout zvýšení závažných hematologických nežádoucích účinků klozapinu), haloperidol, bromperidol, olanzapin, kvetiapin, risperidon, sertindol, ziprasidon, aripiprazol, paliperidon Antivirotika Inhibitory proteázy k léčbě HIV (např. indinavir, ritonavir, sachinavir), nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin) Anxiolytika Alprazolam, midazolam Bronchodilatancia, antiastmatika Theofylin Kardiovaskulární přípravky Blokátory kalciových kanálů (dihydropyridin), např. felodipin, digoxin, ivabradin Kortikosteroidy Např. prednisolon, dexamethason (karbamazepin zvyšuje metabolismus kortikosteroidů, karbamazepin může způsobit falešné výsledky supresního dexamethasonového testu)

11/22

Přípravky určené k léčbě erektilní dysfunkce Tadalafil Imunosupresiva Cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus Cytostatika Např. imatinib, irinotekan, methotrexát, paklitaxel, teniposid, cyklofosfamid, lapatinib, temsirolimus Přípravky k léčbě onemocnění štítné žlázy Karbamazepin zvyšuje eliminaci hormonů štítné žlázy u pacientů s hypotyroidismem. Proto je třeba u pacientů, kteří užívají substituční terapii (např. levotyroxin), na začátku a na konci léčby karbamazepinem stanovit tyroidální parametry. Může být zapotřebí upravit dávku substituční léčby. Neuromuskulární blokátory Karbamazepin může ovlivnit účinnost myorelaxancií jako je pankuronium. Díky tomu je možná rychlá reversní neuromuskulární blokáda. Pacienty je třeba z tohoto důvodu monitorovat a v případě potřeby je nutné zvýšit dávku myorelaxancia. Estrogen a/nebo progesteron Léčivé přípravky obsahující estrogen a/nebo progesteron, včetně perorální antikoncepce a hormonální substituční léčby (viz bod 4.4 a 4.6): U pacientek užívajících tuto léčbu může dojít ke snížení antikoncepčního účinku pravděpodobně indukcí jejich metabolismu a dále ke krvácení mimo cyklus a špinění. Interference se serologickým testováním Karbamazepin a metabolit 10,11-epoxid může způsobit falešně pozitivní výsledek koncentrace tricyklických antidepresiv při použití metody fluorescenční polarizační imunoeseje. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Riziko související s antiepileptiky obecně Všem ženám ve fertilním věku léčeným antiepileptiky musí být poskytnuta odborná lékařská doporučení týkající se potenciálních rizik pro plod způsobených jak epileptickými záchvaty, tak léčbou antiepileptiky, a to zejména ženám plánujícím těhotenství a těhotným ženám. Je nutné se vyvarovat náhlého ukončení léčby antiepileptiky (AED), protože to by mohlo vést k epileptickým záchvatům, které by mohly mít závažné následky pro ženu i nenarozené dítě. Při léčbě epilepsie v těhotenství se upřednostňuje monoterapie, kdykoli to je možné, protože léčba několika AED může být spojena s vyšším rizikem vrozených malformací než monoterapie, v závislosti na společně podávaných AED. Rizika související s karbamazepinem Přípravek Neurotop retard prochází u člověka placentou. Prenatální expozice karbamazepinu může zvýšit riziko kongenitálních malformací a dalšího nepříznivého ovlivnění vývoje plodu. U člověka je expozice karbamazepinu v těhotenství spojena s 2- až 3krát vyšší frekvencí závažných malformací než u běžné populace, kde je frekvence 2–3 %. U potomků žen, které užívaly karbamazepin v těhotenství, byly hlášeny malformace, jako jsou defekty neurální trubice (spina bifida), kraniofaciální defekty, jako je rozštěp rtu/patra, kardiovaskulární malformace, hypospadie, hypoplazie prstů a další anomálie týkající se různých tělesných systémů. S ohledem na tyto malformace se doporučují specializované předporodní kontroly. U dětí narozených ženám s epilepsií, které v těhotenství užívaly karbamazepin samostatně nebo v kombinaci s jinými antiepileptiky (AED), byly hlášeny poruchy vývoje nervového systému. Studie týkající se rizika poruch vývoje nervového systému u dětí vystavených karbamazepinu během těhotenství jsou protichůdné a riziko nelze vyloučit.

12/22

Karbamazepin se může používat v těhotenství pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných alternativních možností léčby má za to, že přínos převáží nad riziky. Žena musí být informována v plném rozsahu o rizicích spjatých s užíváním karbamazepinu v těhotenství a dostatečně jim porozumět. Důkazy naznačují, že riziko malformací může být u karbamazepinu závislé na dávce. Pokud po důkladném posouzení rizik a přínosů není vhodná žádná alternativní možnost léčby a léčba karbamazepinem pokračuje, má být použita monoterapie a nejnižší účinná dávka karbamazepinu a doporučuje se monitorovat plazmatické hladiny. Plazmatickou koncentraci lze udržovat na dolní úrovni terapeutického rozmezí 4 až 12 mikrogramů/ml za předpokladu, že kontrola záchvatů je zachována. U některých antiepileptik, jako je karbamazepin, bylo hlášeno snížení hladiny folátu v séru. Tento nedostatek může přispívat ke zvýšení incidence vrozených vad u potomků léčených epileptiček. Před a v průběhu těhotenství se doporučuje doplňovat kyselinu listovou. Za účelem prevence poruch krvácivosti u potomků se také doporučuje podávat matce v posledních týdnech těhotenství a poté i novorozencům vitamin K1.Pokud žena plánuje otěhotnět, musí se vyvinout veškeré úsilí k převedení na vhodnou alternativní léčbu před početím a před vysazením antikoncepce. Pokud žena během užívání karbamazepinu otěhotní, musí být odeslána ke specialistovi, který přehodnotí léčbu karbamazepinem a zváží alternativní možnosti léčby. V souvislosti s užíváním karbamazepinu a jiných současně užívaných antiepileptik u matky se vyskytly případy záchvatů a/nebo respirační tísně u novorozence, ale bylo hlášeno také několik případů zvracení, průjmu a/nebo snížené chuti k jídlu u novorozence. Tyto reakce mohou být známkou syndromu odnětí u novorozence. Kojení Karbamazepin a jeho aktivní metabolit přecházejí do mateřského mléka v různém, i vyšším množství (asi 25-60 % plasmatické koncentrace matky). U kojených dětí byly v několika případech plasmatické hladiny karbamazepinu pod limitem detekce, v některých případech byly detekovatelné, ale zpravidla výrazně nižší, než jsou hladiny s léčebným účinkem. U několika kojených dětí byly hlášeny nežádoucí účinky, jako spavost, slabé sání, zvracení či cholestatická žloutenka (zpravidla matka užívala ještě další léky nebo karbamazepin i během těhotenství). Možné riziko pro kojence je třeba dobře zvážit vzhledem k přínosům kojení. Žena léčená karbamazepinem může kojit za předpokladu pečlivého sledování dítěte; pokud se objeví závažnější potíže jako nadměrná spavost, výraznější neprospívání, alergická kožní reakce či žloutenka, je třeba zvážit přerušení kojení. V takovém případě má být kojení ukončeno postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení. Dle několika dlouhodobých studií kojené děti matek léčených karbamazepinem nevykazují odchylky v růstu, vývoji ani v IQ. Ženy ve fertilním věku Karbamazepin se může používat u žen ve fertilním věku pouze tehdy, pokud se po pečlivém zvážení vhodných alternativních možností léčby má za to, že potenciální přínos převáží nad riziky. Žena musí být informována v plném rozsahu a dostatečně porozumět riziku možného poškození plodu při užívání karbamazepinu v těhotenství, a o tom, jak je důležité plánovat případné těhotenství. U žen ve fertilním věku se musí před zahájením léčby karbamazepinem zvážit provedení těhotenského testu. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a dva týdny po ukončení léčby používat účinnou antikoncepci. Vzhledem k indukci enzymů může karbamazepin způsobit selhání terapeutického účinku hormonální antikoncepce (viz bod 4.5), a proto ženy ve fertilním věku musí být poučeny o používání dalších účinných metod antikoncepce. Musí se používat alespoň jedna účinná metoda antikoncepce (jako je nitroděložní tělísko) nebo dvě doplňkové formy antikoncepce včetně bariérové metody. Při výběru metody antikoncepce se musí u každého případu posuzovat individuální okolnosti a do diskuse zapojit i pacientku. Fertilita Velmi vzácně byly hlášeny případy poruchy mužské fertility a/nebo abnormální spermatogeneze, kauzální vztah nebyl nalezen.

13/22

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacientova schopnost reagovat může být ovlivněna onemocněním vyvolávajícím záchvaty a nežádoucími účinky karbamazepinu včetně závratí, ospalosti, ataxie, diplopie, narušené akomodace a rozmazaného vidění, zejména na začátku léčby nebo v souvislosti s úpravou dávkování. Pacienti proto musí být obezřetní, pokud řídí nebo obsluhují stroje. Schopnost řídit a obsluhovat stroje musí individuálně zhodnotit lékař. 4.8 Nežádoucí účinky Následující nežádoucí účinky jsou obecně závislé na dávce a vyskytují se zejména na začátku léčby a/nebo u starších pacientů. Obvykle spontánně vymizí během několika dní nebo po přechodném snížení dávky: závrať, bolest hlavy, ataxie, ospalost, únava, diplopie, nauzea a zvracení stejně jako alergické kožní reakce. Výskyt nežádoucích účinků postihujících CNS může být projevem předávkování nebo výrazného kolísání plasmatických hladin. V těchto případech se doporučuje kontrolovat plasmatickou hladinu. Klasifikace četnosti nežádoucích účinků: Velmi časté (1/10) Časté (1/100 až <1/10) Méně časté (1/1 000 až <1/100) Vzácné (1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Není známo

Reaktivace infekce herpesvirem (HHV-6)

Velmi časté

Leukopenie1

Časté

Trombocytopenie Eosinofilie

Vzácné

Leukocytóza Lymfadenopatie

Velmi vzácné

Krevní dyskrázie2: Agranulocytóza Aplastická anémie Pancytopenie Hemolytická anémie Megaloblastická anémie Neregenerativní anémie Retikulocytóza

Není známo

Útlum kostní dřeně

Poruchy krve a lymfatického systému

14/22

Nežádoucí účinek

Třídy orgánových systémů

Četnost

Vzácné

Nežádoucí účinek

Opožděné hypersensitivní reakce3

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné

Akutní alergická/anafylaktická reakce Angioedém Hypersenzitivní reakce plic4

Časté

Retence tekutiny Hyponatremie Anorexie

Vzácné

Snížená chuť k jídlu

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Velmi vzácné

Akutní intermitentní porfyrie Porfyria variegate Porfyria cutanea tarda Nedostatek kyseliny listové5 Poruchy metabolismu kostí

Není známo

Hyperamonemie

Vzácné

Velmi vzácné Poruchy nervového systému

Velmi časté Časté

15/22

Halucinace (vizuální nebo sluchové) Deprese Agresivita Neklid Agitace Zmatenost Aktivace latentní psychózy Závratě Ataxie Somnolence Bolest hlavy

Třídy orgánových systémů

Četnost

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné Není známo

Časté Poruchy oka Velmi vzácné

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi vzácné

Vzácné Srdeční poruchy Velmi vzácné

Vzácné Cévní poruchy Velmi vzácné Velmi časté Časté Gastrointestinální poruchy Méně časté Vzácné

16/22

Nežádoucí účinek Mimovolní pohyby: Asterixis Dystonie Škubání svalů Tiky Nystagmus Poruchy pohybu: Orofaciální dyskineze Poruchy očních pohybů Poruchy řeči (např. dysartrie, špatně srozumitelná řeč) Choreoatetóza Neuropatie Periferní parestézie Paréza Dysgeusie Neuroleptický maligní syndrom Aseptická meningitida6 Sedace Poruchy paměti Exacerbace sclerosis multiplex Přechodné poruchy zraku: Porucha akomodace Diplopie Rozmazané vidění Zákal čočky Konjunktivitida Retinopatie Poruchy sluchu: Tinitus Hyperakuze Hypoakuze Změna vnímání zvuku Porucha vedení Bradykardie Arytmie AV blok7 Zhoršení koronárního onemocnění srdce8 Městnavé srdeční selhání Zhoršení onemocnění věnčitých tepen Hypertenze Hypotenze Oběhový kolaps Tromboembolie9 Trombofebitida Nauzea Zvracení Nedostatek apetitu Sucho v ústech Průjem Zácpa Bolest břicha

Třídy orgánových systémů

Četnost

Velmi vzácné Není známo Poruchy jater a žlučových cest

Vzácné Velmi vzácné Velmi časté Méně časté Vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné

Není známo

Vzácné Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi vzácné

Není známo

Poruchy ledvin a močových cest

17/22

Velmi vzácné

Nežádoucí účinek Stomatitida Gingivitida Glositida Pankreatitida Kolitida Hepatitida 10 Žloutenka Syndrom mizejících žlučovodů Granulomatózní hepatitida Selhání jater Alergická dermatitida Urtikárie11 Exfoliativní dermatitida Erytrodermie Systémový lupus erythematodes Pruritus Závažné kožní nežádoucí reakce (SCARs): Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS)12 Toxická epidermální nekrolýza (TEN, Lyellův syndrom) Reakce fotosensitivity Erythema multiforme, erythema nodosum Změny pigmentace Purpura Akné Hyperhydróza Alopécie Hirsutismus Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Léková vyrážka s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) Lichenoidní keratóza13 Onychomadéza Svalová slabost Osteomalacie Osteoporóza Artralgie Myalgie Svalové spasmy Zlomeniny Intersticiální nefritida Renální selhání Renální poškození Albuminurie Proteinurie Hematurie Oligurie Azotémie Poruchy mikce: Dysurie

Třídy orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinek Polakisurie Retence moči

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Celkové poruchy a reakce v místě podání

Velmi vzácné

Sexuální dysfunkce: Impotence Snížené libido Porucha fertility u mužů Abnormální spermatogenese14 Galaktorea Gynekomastie

Velmi časté

Únava

Časté

Edém

Velmi časté Časté Méně časté

Vyšetření Velmi vzácné

Není známo Poranění, otravy a procedurální komplikace

Není známo

Hypogamaglobulinemie Zvýšení gama-GT15 Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Zvýšení tělesné hmotnosti Snížení osmolality krve16 Zvýšení transamináz Zvýšení nitroočního tlaku Zvýšený cholesterol v krvi Zvýšení HDL Zvýšené triglyceridy v krvi Abnormální funkce štítné žlázy: Snížení L-tyroxinu17 Zvýšená hladina TSH18 Zvýšení prolaktinu v krvi Snížení kalcia v plasmě Snížení 25-hydroxycholekalciferolu v krvi Zvýšení hladiny BUN Snížení kostní denzity Snížení hladiny kyseliny listové Snížená koncentrace vitaminu B12 Zvýšení koncentrace homocysteinu v plasmě Pády19

1) Podle údajů z literatury se benigní leukopenie přechodně vyskytuje u přibližně 10 % a trvale u 2 % případů 2) Někdy život ohrožující 3) Postihují více orgánů s horečkou, vyrážkou, vaskulitidou, lymfadenopatií, pseudolymfom, bolest kloubů (artralgie), eosinofilie, zvětšení jater a sleziny nebo abnormální funkční testy jater a syndrom mizejících žlučovodů (destrukce a mizení intrahepatálních žlučovodů) v různé kombinaci. Další orgány jako jsou plíce, ledviny, pankreas, srdeční sval a střevo mohou být také postiženy. 4) Doprovázené horečkou, dušností, pneumonitidou nebo pneumonií (alveolitida). 5) Viz bod 4.6 a tabulka nežádoucích účinků „Endokrinní poruchy“

18/22

6) Doprovázená myoklonem a periferní eozinofilií 7) V individuálních případech se synkopou a hypotenzí nebo hypertenzí 8) Zejména u starších pacientů nebo pacientů se známou srdeční dysfunkcí 9) Např. plicní embolie 10) Cholestatická, hepatocelulární nebo smíšený typ 11) Někdy závažná 12) Vzácně hlášený v některých asijských zemích (viz bod 4.4) 13)Více informací viz bod 4.2 a 4.4 14) Doprovázeno sníženým počtem spermií a/nebo jejich pohyblivostí 15) Z důvodu indukce jaterních enzymů – obvykle bez klinické důležitosti. 16) Z důvodu účinku podobnému antidiuretickému hormonu, v individuálních případech může vést k intoxikaci vodou, doprovázenou letargií, zvracením, bolestí hlavy, zmateností, neurologickými poruchami. 17) Volný tyroxin FT4, tyroxin T4, trijodotyronin T3 18) Obvykle bez klinické manifestace 19) Ve spojení s léčbou karbamazepinem indukovanou ataxií, závratěmi, somnolencí, hypotenzí, stavy zmatenosti, sedací (viz bod 4.4) Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10 Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek 4.9 Předávkování Při vyhodnocování intoxikace se musí vzít v úvahu možnost mnohonásobné intoxikace, např. požitím více léčivých přípravků např. při sebevražedném pokusu. Předávkování karbamazepinem bylo hlášeno při velmi vysokých dávkách (4 – 20 g). Plasmatická koncentrace u těchto hlášených případů byla vždy vyšší než 20 µg/ml. Plasmatická koncentrace 38 µg/ml nebyla pro pacienta fatální. V literatuře byly popsány fatální případy předávkování karbamazepinem. Příznaky Známky a příznaky předávkování obvykle zahrnují postižení centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému a respiračního systému. Centrální nervový systém: deprese CNS, desorientace, snížená úroveň vědomí, agitace, halucinace, kóma, rozmazané vidění, špatně srozumitelná mluva, dysartrie, nystagmus, tremor, ataxie, dyskineze, na počátku hyperreflexie, později hyporeflexie, křeče, poruchy psychomotoriky, myoklonus, hypotermie, mydriáza. Kardiovaskulární systém: tachykardie, kolísání krevního tlaku (hypotenze, někdy hypertenze), srdeční arytmie, poruchy vedení s rozšířením QRS komplexu, synkopa. Respirační systém: respirační deprese, plicní edém. Gastrointestinální systém: zvracení, opožděné vyprazdňování žaludku, snížená motilita střev. Renální funkce: retence moči, oligurie nebo anurie, retence tekutin, intoxikace vodou z důvodu podobného účinku karbamazepinu jako má antidiuretický hormon. Laboratorní výsledky: hyponatremie, je možný výskyt metabolické acidózy, hyperglykemie, zvýšení svalové kreatinfosfokinázy. Léčba Neexistuje žádné specifické antidotum při předávkování karbamazepinem.

19/22

Léčba příznaků předávkování závisí na stavu pacienta. To zahrnuje hospitalizaci a zjištění plasmatické koncentrace k potvrzení intoxikace karbamazepinem a ke zjištění rozsahu předávkování. Pokud je třeba, lze zvážit laváž žaludku co nejdříve po požití s podáním aktivního uhlí. Opožděné vyprazdňování žaludku může vést k opožděné absorpci, a tak i k relapsu během zotavování. Může být zapotřebí podpůrná léčba na jednotce intenzivní péče, monitorování srdce a úprava elektrolytové rovnováhy. Zvláštní doporučení Hypotenze: podání dopaminu nebo dobutaminu i.v. Poruchy srdečního rytmu: individuální léčba. Křeče: podání benzodiazepinu (např. diazepam) nebo jiných antiepileptik, např. fenobarbital (pouze s opatrností z důvodu dalšího zvýšení respirační deprese) nebo paraldehydu. Hyponatremie (intoxikace vodou): omezení tekutin a pomalá, opatrná infuze 0,9% roztoku NaCl i.v. Tato opatření mohou být užitečná jako prevence poškození mozku. Doporučuje se hemoperfuze s aktivním uhlím. Zvýšená diuréza, hemodialýza a peritoneální dialýza není účinná z důvodu vysoké vazby karbamazepinu na bílkoviny. Z důvodu opožděné absorpce lze očekávat možný relaps nebo zhoršení příznaků 2. – 3. den po předávkování. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, deriváty karboxamidu ATC kód: N03AF01 Mechanismus účinku karbamazepinu je objasněn jen částečně. Karbamazepin stabilizuje podrážděnost buněčné membrány, zabraňuje opakovaným neuronálním výbojům a snižuje šíření excitačních impulzů na synapsích. Zdá se, že zabraňuje opakovanému spouštění na sodíku závislého akčního potenciálu depolarizovaného neuronu a blokáda napětí senzitivních sodíkových kanálků může být hlavním mechanismem působení karbamazepinu. Zatímco snížení uvolňování glutamátu a stabilizace neuronálních membrán může být zodpovědná za antiepileptický efekt, brzdící vliv na obrat dopaminu a noradrenalinu by mohl být zodpovědný za antimanické vlastnosti karbamazepinu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Rychlost absorpce karbamazepinu se u různých pacientů liší, ale vstřebávání je téměř kompletní. Rychlost se dá zpomalit podáváním po jídle, což napomáhá tolerovat vyšší dávky. Distribuce a biotransformace Po podání jednorázové dávky má karbamazepin relativně dlouhý biologický poločas (25-65 hodin), který se ale zkracuje autoindukcí jaterních enzymů při opakovaném podání až na 12-17 hodin. Během prvních týdnů podávání lze předpokládat značnou úpravu dávek. Distribuce je pomalá a omezená pouze na bohatě perfundované tkáně. Distribuční objem je přibližně 1 l/kg tělesné hmotnosti. 70-80 % karbamazepinu se váže na plasmatické bílkoviny. Karbamazepin se metabolizuje v játrech, z části na 10,11-dihydro-derivát, který je potom konjugován. Tento derivát se tvoří přes stabilní epoxid, karbamazepin-10,11-epoxid, který má antikonvulzivní účinky. Eliminace 2-3 % podaného karbamazepinu se vylučují v nezměněné formě močí.

20/22

Terapeutické rozmezí stabilní plasmatické koncentrace karbamazepinu je 3-12 g/ml. Mnoho pacientů si stěžuje na diplopii při koncentraci nad 7 g/ml, jiní tolerují i koncentrace nad 10 g/ml, zvláště pokud jde o monoterapii. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Z důvodu vyšší eliminace karbamazepinu může být u dětí k udržení terapeutické koncentrace zapotřebí vyšší dávky karbamazepinu (v mg/kg) než u dospělých. Starší osoby (65 let a starší) V porovnání s dospělými pacienty nejsou žádné známky jiné farmakokinetiky u starších pacientů v porovnání s mladšími dospělými. Porucha funkce jater nebo ledvin Nejsou dostupné žádné údaje o farmakokinetice u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Orální LD50 u myší je 1100-3750 mg/kg tělesné hmotnosti, u potkanů 3850-4025 mg/kg, u králíků 1500-2680 mg/kg a u morčat 920 mg/kg tělesné hmotnosti. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek granulovaný methakrylátový kopolymer RS kopolymer MA/MMA 1:1 koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát mastek sodná sůl karboxymethylškrobu mikrokrystalická celulosa 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3. Doba použitelnosti 5 let 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 oC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5. Druh obalu a obsah balení PVC/PVDC/Al blistr, krabička. Velikost balení: 50 tablet 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky.

21/22

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, Lannach, Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA Neurotop retard 300 mg: 21/007/91-A/C Neurotop retard 600 mg: 21/007/91-B/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 17.6.1991/31.12.2006 10. DATUM REVIZE TEXTU 17. 1. 2022

22/22