Nesyrgy 5 mg/10 mg

Sp. zn. sukls241592/2025 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nesyrgy 5 mg/5 mg potahované tablety Nesyrgy 5 mg/10 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta přípravku Nesyrgy 5 mg/5 mg potahované tablety obsahuje 5 mg nebivololu (ve formě 5,45 mg nebivolol-hydrochloridu) a 5 mg amlodipinu (ve formě 6,94 mg amlodipin-besilátu). Jedna tableta přípravku Nesyrgy 5 mg/10 mg potahované tablety obsahuje 5 mg nebivololu (ve formě 5,45 mg nebivolol-hydrochloridu) a 10 mg amlodipinu (ve formě 13,9 mg amlodipin-besilátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety Nesyrgy 5 mg/5 mg potahované tablety Žluté, oválné, potahované tablety (délka přibližně 12 mm, šířka přibližně 6 mm). Nesyrgy 5 mg/10 mg potahované tablety Bílé, oválné, potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně (délka přibližně 12 mm, šířka přibližně 6 mm). Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze, jako substituční terapie u dospělých pacientů adekvátně kontrolovaných nebivololem a amlodipinem podávanými současně ve stejné dávce jako v kombinaci, ale jako samostatné tablety. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je jedna tableta denně, nejlépe ve stejnou denní dobu. Fixní kombinace dávek není vhodná pro počáteční terapii. Je-li nutná změna dávkování, má být provedena titrace s jednotlivými složkami. Zvláštní populace Starší pacienti

Vzhledem k omezeným zkušenostem u pacientů starších 75 let je třeba postupovat opatrně a tyto pacienty pečlivě sledovat. Porucha funkce ledvin V případě lehké až středně těžké poruchy funkce ledvin má být úprava dávky u jednotlivých složek provedena před přechodem na fixní kombinaci. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nesouvisejí se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Přípravek Nesyrgy je u pacientů s jaterní insuficiencí nebo poruchou funkce jater kontraindikován. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Nesyrgy u dětí a dospívajících do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Proto se použití u dětí a dospívajících nedoporučuje. Způsob podání Perorální podání. Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky, deriváty dihydropyridinu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Jaterní nedostatečnost nebo porucha funkce jater Akutní srdeční selhání Šok (včetně kardiogenního šoku) Epizody dekompenzace srdečního selhání (také po akutním infarktu myokardu) vyžadující i.v. inotropní léčbu Sick sinus syndrom včetně sinoatriálního bloku Atrioventrikulární blok druhého a třetího stupně (bez kardiostimulátoru) Bronchospasmus a astma bronchiale v anamnéze Neléčený feochromocytom Metabolická acidóza Bradykardie (srdeční frekvence < 60 tepů za minutu před zahájením léčby) Hypotenze (systolický krevní tlak < 90 mmHg) Těžké poruchy periferní cirkulace Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. aortální stenóza vysokého stupně)

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zvláštní upozornění a opatření uvedená níže a vztahující se ke každé ze složek přípravku se týkají také fixní kombinace přípravku Nesyrgy. Nebivolol Anestézie Pokračování beta-blokády snižuje během indukce a intubace riziko arytmií. Pokud je beta-blokáda přerušena při přípravě k operaci, podávání beta-adrenergních antagonistů musí být přerušeno alespoň 24 hodin předem. Opatrnosti je třeba u některých anestetik, která způsobují útlum myokardu (viz bod 4.5). Pacienta lze chránit před vagovými reakcemi intravenózním podáním atropinu.

Kardiovaskulární Obecně platí, že beta-blokátory nesmí být podávány pacientům s neléčeným městnavým srdečním selháním (MSS), pokud nebyl jejich stav stabilizován. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční má být léčba beta-blokátory vysazována postupně, tj. během 1–2 týdnů. V případě potřeby má být současně zahájena náhradní léčba za účelem prevence exacerbace anginy pectoris. Beta-blokátory mohou vyvolávat bradykardii: pokud tepová frekvence klesne pod 50–55 tepů/min v klidu a/nebo se u pacienta objeví symptomy naznačující bradykardii, dávka má být snížena. Beta-blokátory je třeba používat s opatrností u pacientů:

• s poruchami periferního oběhu (Raynaudova nemoc nebo syndrom, intermitentní klaudikace), jelikož může dojít ke zhoršení těchto poruch;
• s atrioventrikulárním blokem prvního stupně, a to z důvodu negativního působení beta-blokátorů na dobu vedení;
• s Prinzmetalovou anginou pectoris z důvodu nekontrolované vazokonstrikce koronárních tepen zprostředkované alfa-receptory: beta-blokátory mohou zvyšovat počet a trvání záchvatů anginy pectoris. Kombinace nebivololu s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu a diltiazemu, s antiarytmiky třídy I a s centrálně působícími antihypertenzivy se obecně nedoporučuje, viz bod 4.5. Metabolické/endokrinologické Nebivolol neovlivňuje hladiny glukózy u diabetických pacientů. U pacientů s diabetem je však třeba opatrnosti, protože nebivolol může maskovat některé příznaky hypoglykémie (tachykardii, palpitace). Beta-blokátory by při současném podávání s deriváty sulfonylurey mohly dále zvýšit riziko závažné hypoglykémie. Pacientům s diabetem je třeba doporučit pečlivé sledování glykémie (viz bod 4.5). Beta-blokátory mohou maskovat příznaky tachykardie při hypertyreóze. Náhlé vysazení může příznaky zesílit. Respirační Pacienti s chronickou obstrukční plicní nemocí mají beta-blokátory užívat s opatrností, protože může dojít ke zhoršení konstrikce dýchacích cest. Ostatní: Pacientům s psoriázou v anamnéze mají být beta-blokátory podávány pouze po pečlivém uvážení. Beta-blokátory mohou zvyšovat citlivost na alergeny a závažnost anafylaktických reakcí. Amlodipine Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u jiných vazodilatancií, je vzhledem k amlodipinové složce v přípravku Nesyrgy, nutná zvláštní opatrnost u pacientů s aortální nebo mitrální stenózou nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Srdeční selhání Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni s opatrností. V dlouhodobé, placebem kontrolované studii s amlodipinem u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA III a IV) byla hlášená vyšší incidence plicního edému ve skupině s amlodipinem než ve skupině s placebem (viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být používány s opatrností u pacientů s městnavým srdečním selháním, protože mohou zvýšit riziko budoucích kardiovaskulárních příhod a mortalitu. Ostatní

Stejně jako u jiných antihypertenziv může nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým cerebrovaskulárním onemocněním vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě. Selhání ledvin Amlodipin může být u těchto pacientů použit v normálních dávkách. Změny plazmatických koncentrací amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Amlodipin není dialyzovatelný. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinická studie hodnotící lékové interakcene nebyla s přípravkem Nesyrgy provedena. U přípravku Nesyrgy se mohou objevit interakce, které byly identifikovány ve studiích s jednotlivými složkami přípravku Nesyrgy (nebivolol nebo amlodipin). Na základě známých charakteristik nebivololu a amlodipinu se neočekává žádná klinicky relevantní farmakokinetická interakce mezi jednotlivými složkami v přípravku Nesyrgy. Farmakokinetické interakce Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Nesyrgy Jelikož se metabolismu nebivololu účastní isoenzym CYP2D6, může současné užívání léčiv inhibujících tento enzym, zvláště paroxetinu, fluoxetinu, thioridazinu a chinidinu, vést ke zvýšení hladiny nebivololu v plasmě spojenému se zvýšeným rizikem nadměrné bradykardie a nežádoucích účinků. Současné podávání cimetidinu zvýšilo plazmatické hladiny nebivololu bez změny klinického účinku. Současné podávání s ranitidinem neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Je-li nebivolol podáván s jídlem a antacidum je užíváno mezi jídly, je možné obě léčby předepsat společně. Kombinace nebivololu s nikardipinem mírně zvýšila plazmatické hladiny obou léků bez změny v klinickém účinku. Současné podávání alkoholu, furosemidu nebo hydrochlorothiazidu neovlivnilo farmakokinetiku nebivololu. Inhibitory CYP3A4: Současné užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může vést k významnému zvýšení expozice amlodipinu. Klinický dopad těchto farmakokinetických změn může být výraznější u starších osob. Existuje zvýšené riziko hypotenze. Doporučuje se pečlivé sledování pacientů, a může být nutná úprava dávky. Induktory CYP3A4: Při současném podávání známých induktorů CYP3A4 se plazmatická koncentrace amlodipinu může měnit. Proto má být monitorován krevní tlak a má být zvážena regulace dávky během a po souběžné léčbě, zejména se silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka tečkovaná). Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem se nedoporučuje, protože se u některých pacientů může zvýšit biologická dostupnost, což vede ke zvýšení účinků na snížení krevního tlaku. Účinky přípravku Nesyrgy na jiné léčivé přípravky Nebivolol neovlivňuje farmakokinetiku warfarinu.

V klinických studiích interakcí amlodipin neovlivnil farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu nebo warfarinu. Simvastatin: Současné podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77% zvýšení expozice simvastatinu ve srovnání se samotným simvastatinem. U pacientů užívajících amlodipin je třeba snížit dávku simvastatinu na 20 mg denně. Takrolimus: Při současném podávání s amlodipinem existuje riziko zvýšených hladin takrolimu v krvi. Aby se zabránilo toxicitě takrolimu, vyžaduje podávání amlodipinu pacientům léčeným takrolimem monitorování hladin takrolimu v krvi a případně úpravu dávky takrolimu. Inhibitory savčího cíle rapamycinu (mTOR): Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je slabý inhibitor CYP3A. Při současném užívání inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici inhibitorů mTOR. Cyklosporin: V prospektivní studii u pacientů po transplantaci ledviny bylo pozorováno průměrné 40% zvýšení spodních hladin cyklosporinu, když byl podáván současně s amlodipinem. Současné podávání přípravku Nesyrgy s cyklosporinem může zvýšit expozici cyklosporinu. Během současného užívání je třeba monitorovat spodní hladiny cyklosporinu a podle potřeby je třeba snížit dávku cyklosporinu. Farmakodynamické interakce Účinek amlodipinu a nebivololu na snížení krevního tlaku se přidává k účinkům jiných antihypertenziv na snížení krevního tlaku. Následující interakce se vztahují na beta-blokátory obecně.

• Nedoporučované kombinace: Antiarytmika I třídy (chinidin, hydrochinidin, cibenzolin, flekainid, disopyramid, lidokain, mexiletin, propafenon): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen a negativně inotropní účinek zvýšen (viz bod 4.4). Blokátory kalciových kanálů typu verapamil/diltiazem: negativní vliv na kontraktilitu a atrioventrikulární vedení. Intravenózní podání verapamilu pacientům léčeným beta-blokátory může vést k hluboké hypotenzi a atrioventrikulárnímu bloku (viz. bod 4.4). Centrálně působící antihypertenziva (klonidin, guanfacin, moxonidin, methyldopa, rilmenidin): Současné užívání centrálně působících antihypertenziv může zhoršit srdeční selhání snížením tonu centrálního sympatického systému (snížení srdeční frekvence a srdečního výdeje, vazodilatace) (viz. bod 4.4). Rychlé vysazení, a to zejména před vysazením beta-blokátoru, může zvyšovat riziko „rebound hypertenze“. -Kombinace, které vyžadují opatrnost: Antiarytmika III třídy (amiodaron): Účinek na dobu atrioventrikulárního vedení může být zesílen. Anestetika – těkavé halogenidy: Současné použití beta-blokátorů a anestetik může tlumit reflexní tachykardii a zvýšit riziko hypotenze (viz bod 4.4). Obecně platí, že léčba beta-blokátorem nesmí být náhle ukončena. Pokud pacient užívá přípravek nebivolol, anesteziolog o tom musí být informován. Inzulin a perorální antidiabetika: I když nebivolol neovlivňuje hladinu glukózy, současné podávání může maskovat některé příznaky hypoglykémie (palpitace, tachykardie). Současné podávání beta-blokátorů s deriváty sulfonylurey může zvýšit riziko závažné hypoglykémie (viz bod 4.4).

5. Baklofen (spasmolytikum),amifostin (doplněk cytostatik): souběžné užívání s antihypertenzivy pravděpodobně

zvyšuje pokles krevního tlaku, a proto má být dávkování antihypertenziva patřičně upraveno.

• Kombinace, které je třeba zvážit Srdeční glykosidy: současné užívání může prodlužovat dobu atrioventrikulárního vedení. V klinických studiích s nebivololem nebyly prokázány klinické známky interakce. Nebivolol nemá vliv na kinetiku digoxinu. Blokátory kalciových kanálů dihydropyridinového typu (amlodipin, felodipin, lacidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin): současné podávání může zvyšovat riziko hypotenze a nelze vyloučit ani zvýšení rizika dalšího zhoršení přečerpávací funkce komor u pacientů se srdečním selháním. Antipsychotika, antidepresiva (tricyklická, barbituráty a fenothiaziny): současné užívání může zvyšovat hypotenzní účinek beta-blokátorů (aditivní účinek). Nesteroidní antirevmatika (NSA): Nemají žádný vliv na hypotenzivní účinek nebivololu. Sympatomimetika: Současné užívání může působit proti účinku beta-blokátorů. Beta-blokátory mohou způsobit nekontrolovanou alfa-adrenergní aktivitu sympatomimetik s alfa- i beta-adrenergními účinky (riziko hypertenze, závažné bradykardie a srdečního bloku). Nebivolol neovlivňuje farmakodynamiku warfarinu. Dantrolen (infuze): U zvířat je po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorována letální fibrilace komor a kardiovaskulární kolaps ve spojení s hyperkalémií. Vzhledem k riziku hyperkalémie se doporučuje vyhnout se současnému podávání blokátorů kalciových kanálů, jako je amlodipin, u pacientů náchylných k maligní hypertermii a při léčbě maligní hypertermie. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Adekvátní údaje o podávání přípravku Nesyrgy těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie provedené na zvířatech s ohledem na reprodukční toxicitu přípravku Nesyrgy jsou nedostatečné (viz bod 5.3). Podávání přípravku Nesyrgy v těhotenství se nedoporučuje. Nebivolol Beta-blokátory mají farmakologické účinky, které mohou mít škodlivý vliv na těhotenství a/nebo plod/novorozence. Beta-blokátory obecně snižují prokrvení placenty, což bývá spojeno s růstovou retardací, nitroděložním úmrtím, potratem nebo předčasným porodem. Nežádoucí účinky (např. hypoglykémie a bradykardie) se mohou objevit i u plodu a novorozeného dítěte. Pokud je léčba beta-blokátory nutná, upřednostňují se beta1-selektivní blokátory jako nebivolol. Nebivolol nemá být v těhotenství podáván, pokud to není nezbytně nutné. Je-li léčba nebivololem považována za nevyhnutelnou, má být sledován uteroplacentální průtok krve a růst plodu. Při škodlivém účinku na těhotenství nebo plod má být zvážena alternativní léčba. Novorozenec musí být pečlivě sledován. Příznaky hypoglykémie a bradykardie lze obvykle očekávat v prvních 3 dnech. Amlodipin Bezpečnost podávání amlodipinu v těhotenství nebyla stanovena. Ve studiích na zvířatech byla při vysokých dávkách pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Podávání v těhotenství se doporučuje pouze v případě, když neexistuje žádná bezpečnější alternativa a pokud onemocnění samo o sobě přináší větší riziko pro matku a plod.

6. Kojení

Užívání přípravku Nesyrgy se během kojení nedoporučuje. Nebivolol Studie na zvířatech prokázaly, že se nebivolol vylučuje do mateřského mléka. Zda se nebivolol vylučuje do lidského mateřského mléka, není známo. Většina beta-blokátorů, zejména lipofilních látek jako je nebivolol a jeho aktivní metabolity, prostupuje do mateřského mléka, i když v různém množství. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto matky užívající nebivolol nemají kojit. Amlodipin Amlodipin se vylučuje do lidského mateřského mléka. Podíl dávky, kterou kojenec dostal, byl odhadnut s interkvartilním rozmezím 3–7 %, maximálně 15 %. Účinek amlodipinu na kojence není znám. Fertilita Neexistují žádné klinické údaje o fertilitě při užívání přípravku Nesyrgy. Nebivolol Nebivolol neměl žádný vliv na fertilitu potkanů s výjimkou dávek několikanásobně vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka, kdy byly pozorovány nežádoucí účinky na samčí a samičí reprodukční orgány u potkanů a myší (viz bod 5.3). Účinek nebivololu na lidskou fertilitu není znám. Amlodipin U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly hlášeny reverzibilní biochemické změny na hlavičce spermií. Klinické údaje týkající se potenciálního účinku amlodipinu na fertilitu jsou nedostatečné. V jedné studii na potkanech byly zjištěny nežádoucí účinky na samčí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie zabývající se vlivem na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly s přípravkem Nesyrgy provedeny. Amlodipin může mít malý nebo střední vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud pacienti trpí závratěmi, bolestmi hlavy, únavou nebo nauzeou, může být narušena reakční schopnost. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nežádoucí účinky jednotlivých složek nebivololu a amlodipinu v klinických studiích, poregistračních studiích bezpečnosti a spontánních hlášeních jsou shrnuty v níže uvedené tabulce. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Pro klasifikaci výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie: Velmi časté (≥1/10) Časté (≥1/100 až <1/10) Méně časté (≥1/1 000 až <1/100) Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) Velmi vzácné (<1/10 000) Není známo (z dostupných údajů nelze určit) Tabulka 1: Přehled nežádoucích účinků jednotlivých složek přípravku Nesyrgy

7. Třída orgánových systémů dle MedDRA

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Srdeční poruchy

Cévní poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Frekvence Nežádoucí účinky

Nebivolol

Leukopenie

Amlodipin Velmi vzácné

Trombocytopenie

Velmi vzácné

Léková hypersenzitivita

Není známo

Velmi vzácné

Hyperglykémie

Velmi vzácné

Zmatenost Deprese Insomnie Změny nálad (včetně úzkosti) Noční můry Závrať Dysgeuzie Bolest hlavy

Méně časté

Vzácné Méně časté Méně časté

Méně časté

Méně časté Časté

Hypertonie Hypoestezie Parestezie Periferní neuropatie Somnolence Synkopa Třes Extrapyramidová porucha

Časté Velmi vzácné Méně časté

Časté Méně časté Časté (zejména na začátku léčby) Velmi vzácné Méně časté Méně časté Velmi vzácné Časté Méně časté Méně časté Není známo

Časté

Zhoršené vidění Porucha zraku (včetně diplopie) Tinitus Arytmie (včetně bradykardie, ventrikulární tachykardie a atrialní fibrilace) Bradykardie Srdeční selhání Infarkt myokardu Palpitace Zpomalené AV vedení / AV-blok Hypotenze Zrudnutí (Zvýšení) Intermitentní klaudikace Vaskulitida Bronchospasmus Kašel Dyspnoe Rinitida Bolest břicha Změna způsobu vyprazdňování stolice (včetně průjmu a zácpy) Zácpa

8. Časté

Méně časté

Méně časté

Méně časté Méně časté

Velmi vzácné Časté

Méně časté Méně časté Méně časté

Méně časté Časté

Méně časté Časté

Velmi vzácné Méně časté Časté Méně časté Časté

Časté

Časté

Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Průjem Sucho v ústech Dyspepsie Flatulence Gastritida Hyperplazie dásně Nauzea Pankreatitida Zvracení Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté

Hepatitida Žloutenka Alopecie Angioedém Erythema multiforme Exantém Exfoliativní dermatitida Hyperhidróza Fotosenzitivita Pruritus Zhoršená psoriáza Purpura Vyrážka Odlišné zbarvení kůže Stevensův-Johnsonův syndrom Toxická epidermální nekrolýza Kopřivka Otok hlezna Artralgie Bolest zad Svalová křeč Myalgie Porucha močení Nokturie Zvýšená frekvence močení Erektilní dysfunkce Gynekomastie Astenie Bolest na hrudi Únava Malátnost Edém Bolest Snížení tělesné hmotnosti Zvýšení tělesné hmotnosti

Není známo Méně časté Velmi vzácné Méně časté

Méně časté Časté Velmi vzácné Velmi vzácné Časté Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné (většinou v souvislosti s cholestázou) Velmi vzácné Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné Méně časté Velmi vzácné Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Velmi vzácné

Není známo

Není známo

Méně časté Časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Méně časté Časté Časté

Méně časté Méně časté Časté Méně časté Časté Méně časté Velmi časté Méně časté Méně časté Méně časté

U některých beta-blokátorů byly hlášeny také následující nežádoucí účinky: halucinace, psychózy, zmatenost, studené/cyanotické končetiny, Raynaudův fenomén, suché oči a okulomukokutánní toxicita praktolového typu.

9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím webového formuláře sukl.gov.cz/nezadouciucinky případně na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 49/48 100 00 Praha 10 e-mail: farmakovigilance@sukl.gov.cz

Předávkování

Neexistují žádné informace o předávkování přípravkem Nesyrgy u lidí. Nebivolol Příznaky Příznaky předávkování beta-blokátory jsou: bradykardie, hypotenze, bronchospasmus a akutní srdeční insuficience. Léčba V případě předávkování nebo hypersenzitivity má být pacient pod pečlivým dohledem a má být léčen na jednotce intenzivní péče. Má mu být zkontrolována hladina glukosy v krvi. Vstřebání případných reziduí léku, která mohou být ještě přítomna v zažívacím ústrojí, lze zabránit výplachem žaludku a podáním aktivního uhlí a laxativ. Může být nutné i umělé dýchání. Bradykardie nebo silné vagové reakce mají být léčeny podáním atropinu nebo methylatropinu. Hypotenze a šokový stav mají být léčeny podáním plasmy / náhražek plasmy a, je-li to nutné, také katecholaminy. Proti účinku beta-blokátorů lze působit pomalým intravenózním podáváním isoprenalin hydrochloridu, počínaje dávkou přibližně 5 g/min, nebo dobutaminu, počínaje dávkou 2,5 g/min, dokud není dosaženo žádoucího účinku. V obtížných případech lze isoprenalin kombinovat s dopaminem. Pokud se ani tímto způsobem nedosáhne žádoucího účinku, je třeba zvážit intravenózní podání glukagonu 50–100 g/kg i.v. Je-li to nutné, tato injekce se aplikuje znovu během jedné hodiny a poté následuje

• je-li to nutné – i.v. infúze glukagonu 70 g/kg/hod. V extrémních případech - rezistentní bradykardie lze aplikovat kardiostimulátor. Amlodipin Příznaky Lze očekávat, že předávkování amlodipinem povede k nadměrné periferní vazodilataci s výraznou hypotenzí a možnou reflexní tachykardií. Byla hlášena výrazná a potenciálně prolongovaná systémová hypotenze až po šok s fatálním koncem. Jako důsledek předávkování amlodipinem byl vzácně hlášen nekardiogenní plicní edém, který se může projevit s opožděným nástupem (24–48 hodin po požití) a vyžaduje podpůrnou ventilaci. Včasná resuscitační opatření (včetně zavodnění tekutinami) k udržení perfuze a srdeční činnosti mohou být podpůrné faktory. Léčba Pokud došlo k nedávnému užití, lze zvážit výplach žaludku. U zdravých subjektů bylo prokázáno, že podání aktivního uhlí okamžitě nebo do 2 hodin po požití amlodipinu podstatně snižuje absorpci amlodipinu.

10. Klinicky významná hypotenze v důsledku předávkování vyžaduje aktivní podporu kardiovaskulárního

systému, včetně pečlivého sledování funkce srdce a plic, elevace končetin a sledování objemu cirkulujících tekutin a výdeje moči. Vasokonstriktor může být nápomocný při obnově cévního tonu a krevního tlaku za předpokladu, že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní calcium-glukonát může být prospěšný při potlačení účinků blokády vápníkových kanálů. Vzhledem k tomu, že se amlodipin silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že by dialýza byla přínosná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Betablokátory a blokátory kalciového kanálu, ATC kód: C07FB12 Nesyrgy je kombinací selektivního beta-blokátoru, nebivololu (jako nebivolol-hydrochloridu) a blokátoru kalciového kanálu, amlodipinu (jako amlodipin-besilátu). Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než každá z látek samostatně. Nebivolol/amlodipin Klinická účinnost a bezpečnost Otevřená intervenční studie fáze IV (MEIN/21/AmNe-Hyp/001; studie BOTTICELLI) hodnotila účinnost a bezpečnost kombinace 5 mg nebivololu a 5 mg nebo 10 mg amlodipinu u pacientů s hypertenzí, jejichž krevní tlak nebyl kontrolován monoterapií betablokátorem nebo blokátorem kalciového kanálu. Po 8 týdnech léčby poskytla kombinace statisticky významné průměrné snížení o -15,2 mmHg (± 8,32) a -24,2 mmHg (± 11,75) diastolického a systolického krevního tlaku vsedě, v tomto pořadí, oproti výchozí hodnotě (tj. hodnoty naměřené po 4 týdnech monoterapie buď nebivololem 5 mg nebo amlodipinem 5 mg). Kombinace nebivololu 5 mg a amlodipinu 5 mg nebo 10 mg jednou denně byla bezpečná a dobře tolerovaná a byla v souladu s dobře známým bezpečnostním profilem obou monoterapií. Nebivolol Nebivolol je racemát dvou enantiomerů, SRRR-nebivololu (nebo d-nebivololu) a RSSS-nebivololu (nebo lnebivololu). Kombinuje dva farmakologické účinky: Je kompetitivním a vysoce selektivním beta-blokátorem: tento účinek je přičítán SRRR-enantiomeru (denantiomeru). V důsledku interakce s metabolickou cestou L-argininu/oxidu dusnatého má vazodilatační vlastnosti. Jednorázové a opakované podání nebivololu snižuje u normotenzních jedinců i hypertenzních pacientů srdeční frekvenci a krevní tlak v klidu i během námahy. Hypotenzivní účinek je zachován i při chronické léčbě. Při podávání terapeutických dávek postrádá nebivolol alfa-adrenergní antagonismus. Během akutní a chronické léčby nebivololem je u pacientů s hypertenzí systémová cévní rezistence snížená. Navzdory snížení srdeční frekvence může být snížení srdečního výdeje v klidu a při námaze omezeno v důsledku zvýšení tepového objemu. Klinický význam těchto hemodynamických rozdílů ve srovnání s dalšími beta1-blokátory nebyl plně objasněn. U pacientů s hypertenzí zvyšuje nebivolol vaskulární odpověď na acetylcholin (ACh) zprostředkovanou NO, která je u pacientů s endoteliální dysfunkcí snížená. Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že nebivolol nemá žádnou vnitřní sympatomimetickou aktivitu. Experimenty in vitro a in vivo u zvířat ukázaly, že farmakologické dávky nebivololu nemají žádný membrány stabilizující účinek. U zdravých dobrovolníků nemá nebivolol žádný významný vliv na maximální výkonnost při námaze nebo na vytrvalost.

Dostupné klinické a preklinické údaje u hypertoniků neprokázaly škodlivý vliv nebivololu na erektilní funkci. Amlodipin Amlodipinová složka přípravku Nesyrgy je blokátor kalciových kanálů, který inhibuje transmembránový tok vápníkových iontů přes potenciálně dependentní kanály typu L do srdce a hladkého svalstva. Experimentální údaje ukazují, že amlodipin se váže na dihydropyridinová i nedihydropyridinová vazebná místa. Amlodipin je relativně cévně selektivní, s větším účinkem na buňky hladkého svalstva cév než na buňky srdečního svalu. Antihypertenzní účinek amlodipinu je odvozen od přímého relaxačního účinku na hladké svalstvo tepen, což vede ke snížení periferní rezistence a tím i krevního tlaku. U pacientů s hypertenzí způsobuje amlodipin na dávce závislé, dlouhodobé snížení arteriálního krevního tlaku. Nebyla prokázána hypotenze po první dávce, tachyfylaxe během dlouhodobé léčby nebo rebound hypertenze po náhlém ukončení léčby. Po podání terapeutických dávek pacientům s hypertenzí způsobuje amlodipin účinné snížení krevního tlaku v poloze na zádech, vsedě a ve stoje. Chronické podávání amlodipinu není spojeno s významnými změnami srdeční frekvence nebo plazmatických hladin katecholaminů. U pacientů s hypertenzí s normální funkcí ledvin snižují terapeutické dávky amlodipinu renální vaskulární rezistenci a zvyšují rychlost glomerulární fitrace a účinný průtok plazmy ledvinami, aniž by se změnila filtrační frakce nebo proteinurie. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Byla provedena jedna bioekvivalenční studie u zdravých dobrovolníků za účelem srovnání přípravku Nesyrgy 5mg/5mg a 5mg/10mg se dvěma samostatnými látkami, podávanými jako volná kombinace, což prokázalo bioekvivalenci z hlediska parametrů AUC a Cmax. Absorpce Oba enantiomery nebivololu se po perorálním podání rychle vstřebávají. Vstřebávání nebivololu není ovlivněno potravou; nebivolol může být podáván s jídlem nebo nezávisle na jídle. Biologická dostupnost nebivololu po perorálním podání je v průměru 12% u jedinců s rychlým metabolismem a je v podstatě úplná u jedinců s pomalým metabolismem. V ustáleném stavu a při stejných dávkách je maximální plasmatická koncentrace nezměněného nebivololu přibližně 23krát vyšší u jedinců s pomalým metabolismem než u než u jedinců s rychlým metabolismem. Pokud vezmeme v úvahu nezměněné léčivo s účinnými metabolity, je rozdíl v maximální plazmatické koncentraci 1,3 až 1,4 násobný. S ohledem na variabilitu rychlosti metabolismu musí být dávkování nebivololu vždy upraveno podle individuálních požadavků každého pacienta: jedinci se pomalým metabolismem mohou proto potřebovat nižší dávky. Po perorálním podání terapeutických dávek se amlodipin dobře vstřebával s maximálními hladinami v krvi mezi 6-12 hodinami po dávce. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje na 64 až 80 %. Absorpce amlodipinu není ovlivněna současným příjmem potravy. Distribuce V plazmě jsou oba enantiomery nebivololu vázány převážně na albumin. Vazba na plazmatické bílkoviny činí 98,1 % u SRRR-nebivololu a 97,9 % u RSSS-nebivololu. Distribuční objem amlodipinu je přibližně 21 l/kg. Studie in vitro prokázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího amlodipinu se váže na plazmatické proteiny. Biotransformace Nebivolol je rozsáhle metabolizován, a to z části na účinné hydroxymetabolity. Nebivolol je metabolizován cestou alicyklické a aromatické hydroxylace, N-dealkylace a glukuronidace; kromě toho vznikají také

glukuronidy hydroxymetabolitů. Metabolismus nebivololu skrze aromatickou hydroxylaci podléhá CYP2D6 geneticky závislému oxidativnímu polymorfismu. Amlodipin je ve velké míře metabolizován v játrech na neaktivní metabolity, přičemž 10 % původní látky a 60 % metabolitů se vylučuje močí. Eliminace U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas enantiomerů nebivololu v průměru 10 hodin. U jedinců s pomalým metabolismem je 3 - 5krát delší. U jedinců s rychlým metabolismem jsou plazmatické hladiny RSSS-enantiomeru mírně vyšší než hladiny SRRR-enantiomeru. U jedinců s pomalým metabolismem je tento rozdíl větší. U jedinců s rychlým metabolismem je eliminační poločas hydroxymetabolitů obou enantiomerů v průměru 24 hodin a je asi dvakrát delší než u jedinců s pomalým metabolismem. Ustálených plazmatických hladin nebivololu je u většiny jedinců (s rychlým metabolismem) dosaženo do 24 hodin a u hydroxymetabolitů pak do několika dnů. Jeden týden po podání se 38 % dávky vylučuje močí a 48 % stolicí. Množství nezměněného nebivololu vyloučené močí je nižší než 0,5 % dávky. Terminální plazmatický eliminační poločas je u amlodipinu asi 35-50 hodin a odpovídá dávkování jednou denně. Linearita Plazmatické koncentrace nebivololu jsou úměrné dávce mezi 1 a 30 mg. Farmakokinetika nebivololu není ovlivněna věkem. Amlodipin vykazuje lineární farmakokinetické charakteristiky závislé na dávce a v ustáleném stavu dochází k relativně malým fluktuacím plazmatických koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu. Zvláštní populace Farmakokinetika u starších pacientů: Doba k dosažení maximálních plazmatických koncentrací amlodipinu je u starších a mladších jedinců podobná. Clearance amlodipinu má tendenci se snižovat, což má za následek zvýšení AUC a eliminačního poločasu u starších lidí. Farmakokinetika u renální dysfunkce: Změny plazmatické koncentrace amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin. Těmto pacientům může být amlodipin podáván v normální dávce. Amlodipin není dialyzovatelný. Farmakokinetika u jaterní dysfunkce: O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater jsou k dispozici velmi omezené klinické údaje. Pacienti s jaterní insuficiencí mají sníženou clearance amlodipinu, což má za následek delší poločas a zvýšení AUC přibližně o 40-60 %. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech s kombinací nebivolol/amlodipin. Nebivolol Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií genotoxicity, kancerogenního potenciálu, reprodukční toxicity a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky na reprodukční funkce byly zaznamenány pouze při vysokých dávkách, několikanásobně překračujících maximální doporučenou dávku pro člověka (viz bod 4.6). Amlodipin

Reprodukční toxikologie Reprodukční studie na potkanech a myších prokázaly opoždění data porodu, prodloužené trvání porodu a snížené přežití mláďat při dávkách přibližně 50krát vyšších, než je maximální doporučená dávka pro člověka v mg/kg. Porucha fertility Neprokázal se žádný účinek na fertilitu potkanů léčených amlodipinem (samci 64 dní a samice 14 dní před pářením) v dávkách až 10 mg/kg/den (8násobek* maximální doporučené dávky pro člověka 10 mg na základě mg /m²). V jiné studii na potkanech, ve které byli samci potkanů léčeni amlodipin-besilátem po dobu 30 dnů v dávce srovnatelné s dávkou u člověka založenou na mg/kg, bylo zjištěno snížení plazmatického folikuly stimulujícího hormonu a testosteronu, stejně jako snížení hustoty spermií a počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk. Kancerogeneze, mutageneze Neexistují žádné důkazy pro genotoxický a karcinogenní účinek amlodipinu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

• Mikrokrystalická celulóza, typ 101
• Sodná sůl kroskarmelózy
• Kukuřičný škrob
• Hypromelóza, typ 2910
• Polysorbát 80
• Koloidní bezvodý oxid křemičitý
• Magnesium-stearát Potah tablety: OPADRY 02B220019 žlutá, u Nesyrgy 5 mg/5 mg, složená z: ● Hypromelózy ● Oxidu titaničitého (E 171) ● Makrogolu 400 ● Žlutého oxidu železitého (E 172) OPADRY Y-1-7000 bílá, u Nesyrgy 5 mg/10 mg, složená z: ● Hypromelózy ● Oxidu titaničitého ● Makrogolu 400 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tablety jsou dodávány v blistrech (PVC/PVDC-Al blistr nebo OPA/Al/PVC-Al blistr, zkráceně Al-Al blistr). Velikosti balení: 14, 28, 30, 56, 84, 90 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku <a pro zacházení s ním>

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Menarini International Operations Luxembourg S.A., Avenue de la Gare 1, 1611 Luxembourg, Lucembursko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Nesyrgy 5 mg/5 mg potahované tablety: 41/413/23-C Nesyrgy 5 mg/10 mg potahované tablety : 41/414/23-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 11. 2024 10.

DATUM REVIZE TEXTU