Nerlynx 40 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Nerlynx 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje neratinibi maleas odpovídající neratinibum 40 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Oválná červená potahovaná tableta s vyraženým označením „W104“ na jedné straně. Tableta má rozměry 10,5 mm x 4,3 mm a tloušťku 3,1 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Nerlynx je indikován k prodloužené adjuvantní léčbě dospělých pacientů s karcinomem prsu v časném stadiu pozitivním na hormonální receptory s nadměrnou expresí/amplifikací HER2, kteří dokončili adjuvantní léčbu založenou na trastuzumabu před méně než jedním rokem. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Nerlynx má zahájit a má na ni dohlížet lékař se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků. Dávkování Doporučená dávka přípravku Nerlynx je 240 mg (šest 40mg tablet) užívaných perorálně jednou denně, a to nepřetržitě po dobu jednoho roku. Přípravek Nerlynx se má užívat s jídlem, pokud možno ráno. Pacienti mají léčbu zahájit během 1 roku od dokončení léčby trastuzumabem. Úprava dávky v případě nežádoucích účinků Úprava dávky přípravku Nerlynx se doporučuje na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Léčba některých nežádoucích účinků může vyžadovat přerušení podávání přípravku a/nebo snížení dávky, jak je uvedeno v tabulkách 1, 2, 3 a 4. Podávání přípravku Nerlynx je nutné přerušit:

• u pacientů, kteří se nezotaví na stupeň 0 nebo 1 z toxicity související s léčbou,
• v případě toxicity, která vede ke zpoždění léčby o více než 3 týdny, nebo
• u pacientů, kteří nejsou schopni snášet dávku 120 mg denně. K úpravám dávky dle klinické indikace mohou vést také další klinické situace (např. netolerovatelné toxicity, přetrvávající nežádoucí účinky stupně 2 atd.).

Tabulka 1:

Úpravy dávky přípravku Nerlynx v případě nežádoucích účinků

Úroveň dávky

Dávka přípravku Nerlynx

Doporučená počáteční dávka

240 mg denně

První snížení dávky

200 mg denně

Druhé snížení dávky

160 mg denně

Třetí snížení dávky

120 mg denně

Tabulka 2:

Úpravy dávky přípravku Nerlynx a postup – obecné toxicity*

Závažnost toxicity†

Opatření

Stupeň 3

Je třeba přerušit podávání přípravku Nerlynx, dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav do 3 týdnů od ukončení léčby, a poté znovu zahájit podávání přípravku Nerlynx na nejbližší nižší úrovni dávky. Pokud se toxicita stupně 3 neupraví do 3 týdnů, je třeba podávání přípravku Nerlynx trvale ukončit.

Stupeň 4

Je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.

* Postup v případě průjmu a hepatotoxicity naleznete níže v tabulkách 3 a 4. † Dle kritérií CTCAE v4.0.

Úpravy dávky v případě průjmu Léčba průjmu vyžaduje správné použití léčivého přípravku proti průjmu, úpravu stravy a náležité úpravy dávky přípravku Nerlynx. Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě průjmu jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3:

Úpravy dávky v případě průjmu

Závažnost průjmu*

Průjem stupně 1 [zvýšení o < 4 stolice za den oproti výchozímu stavu] Průjem stupně 2 [zvýšení o 4–6 stolic za den oproti výchozímu stavu] trvající < 5 dnů Průjem stupně 3 [zvýšení o ≥ 7 stolic za den oproti výchozímu stavu; inkontinence, indikována hospitalizace; omezení schopnosti postarat se o sebe v rámci každodenního života] trvající ≤ 2 dny

Opatření

Je třeba upravit protiprůjmovou léčbu. Úprava stravy Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby se zabránilo dehydrataci. Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení protiprůjmové profylaxe při každém následném podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné (viz bod 4.4).

Závažnost průjmu*

Průjem jakéhokoli stupně s komplikacemi† Průjem stupně 2 trvající 5 dnů nebo déle‡ Průjem stupně 3 trvající 2 dny až 3 týdny‡

Opatření

Přerušení léčby přípravkem Nerlynx Úprava stravy Je zapotřebí udržovat příjem tekutin ~2 l/den, aby se zabránilo dehydrataci. Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 do jednoho týdne nebo dříve, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Nerlynx ve stejné dávce. Pokud se průjem upraví na stupeň ≤1 za delší dobu než jeden týden, je třeba znovu zahájit léčbu přípravkem Nerlynx v nižší dávce (viz tabulka 1). Jakmile příhoda odezní na stupeň ≤1 nebo na výchozí stav, je třeba zvážit opětovné zahájení protiprůjmové profylaxe při každém následném podání přípravku Nerlynx, je-li to vhodné (viz bod 4.4). Pokud průjem stupně 3 přetrvává déle než 3 týdny, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx.

Průjem stupně 4 [život ohrožující následky; indikována naléhavá intervence]

Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.

Průjem se při dávce 120 mg za den vrátí na stupeň 2 nebo vyšší

Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx.

* Dle kritérií CTCAE v4.0. † Komplikace zahrnují dehydrataci, horečku, hypotenzi, renální selhání nebo neutropenii stupně 3 či 4. ‡ Navzdory léčbě optimální lékařskou terapií.

Úpravy dávky v případě hepatotoxicity Pokyny pro úpravu dávky přípravku Nerlynx v případě jaterní toxicity jsou uvedeny v tabulce 4 (viz bod 4.4). Tabulka 4:

Úpravy dávky v případě hepatotoxicity

Závažnost hepatotoxicity*

ALT stupně 3 (> 5–20násobek ULN) NEBO Bilirubin stupně 3 (> 3–10násobek ULN)

Opatření

ALT stupně 4 (> 20násobek ULN) NEBO Bilirubin stupně 4 (> 10násobek ULN)

Je třeba ukončit podávání přípravku Nerlynx, dokud nedojde k zotavení na stupeň ≤1. Je nutné vyšetřit alternativní příčiny. Jestliže dojde k zotavení na stupeň ≤1 do 3 týdnů, je třeba znovu zahájit podávání přípravku Nerlynx na nejbližší nižší úrovni dávky. Jestliže se navzdory jednomu snížení dávky znovu objeví ALT nebo bilirubin stupně 3, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx. Pokud hepatotoxicita stupně 3 přetrvává déle než 3 týdny, je třeba trvale ukončit podávání přípravku Nerlynx. Je třeba trvale ukončit léčbu přípravkem Nerlynx. Je nutné vyšetřit alternativní příčiny.

ULN = horní hranice normálního rozmezí (upper limit of normal); ALT = alaninaminotransferáza * Dle kritérií CTCAE v4.0. 4

Vynechaná dávka Vynechané dávky se nemají nahrazovat a v léčbě se má pokračovat následující plánovanou denní dávkou (viz bod 4.9). Grapefruit a granátové jablko Podávání neratinibu a současná konzumace grapefruitů nebo granátových jablek nebo džusu obsahujícího grapefruity/granátová jablka se nedoporučuje (viz body 4.4 a 4.5). Podávání inhibitorů CYP3A4/P-gp Není-li možné vyhnout se podávání inhibitoru, je třeba snížit dávku přípravku Nerlynx:

• na 40 mg (jedna 40mg tableta) užívaných jednou denně se silným inhibitorem CYP3A4/P-gp.
• na 40 mg (jedna tableta) užívaných jednou denně se středně silným inhibitorem CYP3A4/Pgp. V případě dobré tolerance je možné zvýšit dávku na 80 mg alespoň po dobu 1 týdne, pak na 120 mg alespoň po dobu 1 týdne, a poté na maximální denní dávku 160 mg. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat, zejména GI účinky včetně průjmu a hepatotoxicity. Po ukončení podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4/P-gp je nutné se vrátit k podávání předchozí dávky přípravku Nerlynx 240 mg (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Antagonisté H2-receptorů a antacida Při užívání antagonistů H2-receptorů je třeba podat přípravek Nerlynx nejméně 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití antagonisty H2-receptorů. Mezi podáním dávky přípravku Nerlynx a antacid se má dodržet odstup alespoň 3 hodiny (viz body 4.4, 4.5 a 5.2). Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce ledvin U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná. Přípravek Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů na dialýze. Léčba pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo pacientů na dialýze se nedoporučuje (viz bod 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater třídy A nebo B dle Childa a Pugha (lehká až středně těžká) není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Starší pacienti Úprava dávky není nutná. Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech ve věku ≥ 85 let. Pediatrická populace Použití přípravku Nerlynx v indikaci karcinomu prsu u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek Nerlynx je určen k perorálnímu podání. Tablety se mají spolknout celé a pokud možno zapít vodou, nemají se drtit ani rozpouštět. Tablety se mají užívat s jídlem, nejlépe ráno (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory izoformy CYP3A4/P-gp cytochromu P450, například (viz body 4.5 a 5.2):

• karbamazepin, fenytoin (antiepileptika),
• třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum) (rostlinný přípravek),
• rifampicin (antimykobakteriální přípravek). Těžká porucha funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) (viz bod 5.2).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Průjem Během léčby přípravkem Nerlynx byl hlášen průjem (viz body 4.2 a 4.8). Průjem může být těžký a spojený s dehydratací. Průjem se obvykle vyskytuje brzy během prvního nebo druhého týdne léčby přípravkem Nerlynx a může být rekurentní. Pacienty je třeba informovat, aby zahájili profylaktickou léčbu léčivým přípravkem proti průjmu zároveň s první dávkou přípravku Nerlynx a dodržovali pravidelné dávkování léčivého přípravku proti průjmu během prvních 1–2 měsíců léčby přípravkem Nerlynx s dávkou upravenou tak, aby měli 1–2 stolice za den. Starší pacienti Starší pacienti (ve věku ≥ 65 let) jsou vystaveni vyššímu riziku renální insuficience a dehydratace, což může být komplikací průjmu. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou Pacienti s významnou chronickou gastrointestinální poruchou s průjmem jakožto hlavním příznakem nebyli do pivotní studie zařazeni. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat. Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu riziku komplikací dehydratace, jestliže se u nich rozvine průjem. Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.2 a 5.2). Jaterní funkce U pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla hlášena hepatotoxicita. Je zapotřebí sledovat výsledky jaterních testů včetně hodnot alaninaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST) a celkového bilirubinu, a sice po týdnu a poté jednou měsíčně po dobu prvních 3 měsíců a následně každých 6 týdnů, dokud je pacient léčen, nebo dle klinické indikace (viz bod 4.2). Pacienti, u kterých dojde k průjmu stupně ≥ 3 vyžadujícímu léčbu intravenózními tekutinami nebo k jakýmkoli známkám či příznakům hepatotoxicity, jako je zhoršení únavy, nauzea, zvracení, žloutenka, bolest nebo citlivost v pravém horním kvadrantu břicha, horečka, vyrážka nebo eozinofilie, mají být vyšetřeni s ohledem na změny v jaterních testech. Během vyšetření hepatotoxicity se má rovněž změřit frakcionovaný bilirubin a protrombinový čas. Funkce levé komory Dysfunkce levé komory je spojena s inhibicí HER2. Přípravek Nerlynx nebyl zkoumán u pacientů s LVEF (left ventricular ejection fraction, ejekční frakce levé komory) menší, než je spodní limit normální LVEF, ani u pacientů s významnými onemocněními srdce v anamnéze. U pacientů se známými rizikovými faktory onemocnění srdce je třeba provést monitorování srdce, včetně posouzení LVEF, dle klinické indikace. Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida Přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH, mohou snižovat absorpci neratinibu, a tudíž snižovat systémovou expozici. Souběžné podávání s inhibitory protonové pumpy (PPI) se nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.2). V případě antagonistů H2-receptorů nebo antacid se má upravit podávání (viz body 4.2, 4.5 a 5.2). Těhotenství Neratinib může způsobit poškození plodu, pokud se podává těhotným ženám (viz bod 4.6).

Poruchy kůže a podkožní tkáně Přípravek Nerlynx je spojen s poruchami kůže a podkožní tkáně. Pacienty se symptomatickými poruchami kůže a podkožní tkáně je třeba pečlivě sledovat (viz bod 4.8). Souběžná léčba inhibitory CYP3A4 a P-gp Kvůli riziku zvýšené expozice neratinibu se nedoporučuje souběžná léčba silnými a středně silnými inhibitory CYP3A4 a P-gp. Pokud se podávání inhibitoru nelze vyhnout, je třeba upravit dávku přípravku Nerlynx (viz body 4.2, 4.5 a 5.2). Grapefruit a granátové jablko Během léčby přípravkem Nerlynx se nemá konzumovat šťáva z grapefruitů nebo granátových jablek (viz body 4.2 a 4.5). Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp Souběžná léčba středně silnými induktory CYP3A4 a P-gp se nedoporučuje, protože může vést ke ztrátě účinnosti neratinibu (viz body 4.5 a 5.2). Souběžná léčba substráty P-gp Je zapotřebí pečlivě sledovat pacienty, kteří současně užívají léčivé látky s úzkým terapeutickým oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním traktu se podílejí P-gp transportéry (viz body 4.5 a 5.2). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných látek na neratinib Neratinib je primárně metabolizován prostřednictvím CYP/3A4 a je substrátem P-gp. Induktory CYP3A4/P-gp Klinická studie prokázala, že při současném užívání silných induktorů CYP3A4/P-gp je signifikantně snížena expozice neratinibu, proto je kontraindikováno souběžné užívání neratinibu a silných induktorů CYP3A4/P-gp (příklady silných induktorů: fenytoin, karbamazepin, rifampicin nebo rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou / Hypericum perforatum). Souběžné užívání neratinibu a středně silných induktorů CYP3A4/P-gp se nedoporučuje, protože může také vést ke ztrátě účinku (příklady středně silných induktorů: bosentan, efavirenz, etravirin, fenobarbital, primidon, dexamethason) (viz body 4.3 a 5.2). Inhibitory CYP3A4/P-gp Klinická studie a modelové předpovědi prokázaly, že při současném užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4/P-gp je signifikantně zvýšena systémová expozice neratinibu; proto se nedoporučuje souběžné podávání neratinibu a silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4/P-gp (příklady silných inhibitorů: atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sachinavir, lopinavir, ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin, troleandomycin, vorikonazol a kobicistat; středně silné inhibitory: ciprofloxacin, cyklosporin, diltiazem, flukonazol, erythromycin, fluvoxamin, a verapamil). Pokud se podání inhibitoru nelze vyhnout, je zapotřebí upravit dávku přípravku Nerlynx (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Grapefruit a granátové jablko nebo šťáva obsahující grapefruity/granátová jablka mohou rovněž zvýšit plazmatické koncentrace neratinibu a je třeba se jich vyvarovat (viz body 4.2 a 4.4). Inhibitory protonové pumpy, antagonisté H2-receptorů a antacida Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Při souběžné léčbě látkami, které zvyšují žaludeční pH, se může snížit absorpce neratinibu, a tudíž i jeho systémová expozice. Souběžné podávání s inhibitory protonové pumpy (PPI) (jako je omeprazol nebo lansoprazol) se nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Přípravek Nerlynx se má užívat alespoň 2 hodiny před nebo 10 hodin po užití antagonisty H2receptoru (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). 7

Přípravek Nerlynx a antacida je třeba podávat s odstupem alespoň 3 hodin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2). Loperamid proti průjmu V klinické studii bylo prokázáno, že mezi subjekty současně léčenými neratinibem a loperamidem nebo bez loperamidu nejsou žádné klinicky významné rozdíly v expozici neratinibu (viz bod 5.2). Účinky neratinibu na jiné látky Hormonální antikoncepce V současnosti není známo, zda přípravek Nerlynx snižuje účinnost systémově působící hormonální antikoncepce. Proto mají ženy užívající systémově působící hormonální antikoncepci používat také bariérovou metodu (viz bod 4.6). Efluxní transportéry P-glykoproteinu Studie in vitro prokázaly, že neratinib je inhibitorem efluxních transportérů P-glykoproteinu (P-gp). Tato skutečnost byla potvrzena v klinické studii využívající digoxin jako zkoumaný substrát, kde došlo ke zvýšení Cmax o 54 % a AUC o 32 %. To může být klinicky relevantní u pacientů, kteří jsou souběžně léčeni látkami s úzkým terapeutickým oknem, na jejichž absorpci v gastrointestinálním traktu se podílejí transportéry P-gp (jako je digoxin, kolchicin, dabigatran, fenytoin, statiny, cyklosporin, everolimus, sirolimus, takrolimus). Tyto pacienty je třeba pečlivě sledovat (viz body 4.4 a 5.2). Efluxní transportér BCRP (protein rezistence karcinomu prsu) Jak naznačují studie in vitro, neratinib může inhibovat protein rezistence karcinomu prsu (BCRP, breast cancer resistance protein). Klinické studie se substráty BCRP nebyly provedeny. Protože současné podávání neratinibu a substrátů BCRP může vést ke zvýšení jejich expozice, je zapotřebí pečlivě sledovat pacienty, kteří jsou léčeni substráty BCRP (jako je rosuvastatin, sulfasalazin a irinotekan) (viz bod 5.2). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen a mužů Na základě nálezů u zvířat může neratinib při podání těhotným ženám způsobit poškození plodu. Ženy se musí vyvarovat otěhotnění během užívání přípravku Nerlynx a po dobu až 1 měsíce po ukončení léčby. Ženy ve fertilním věku proto musí používat vysoce účinné antikoncepční opatření během užívání přípravku Nerlynx a po dobu 1 měsíce po ukončení léčby. V současnosti není známo, zda může neratinib snížit účinnost systémově účinkujících hormonálních antikoncepčních přípravků, a proto mají ženy užívající systémově účinkující hormonální antikoncepci používat také bariérovou metodu. Muži mají používat bariérovou metodu antikoncepce během léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Nerlynx těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly embryofetální letalitu a fetální morfologické anomálie (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. Přípravek Nerlynx lze v těhotenství použít pouze tehdy, pokud klinický stav ženy vyžaduje léčbu neratinibem. Podává-li se neratinib během těhotenství nebo pokud pacientka při užívání neratinibu otěhotní, je třeba pacientku informovat o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se neratinib vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Na základě posouzení důležitosti léčby přípravkem Nerlynx pro matku a prospěšnosti kojení pro dítě je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit podávání přípravku Nerlynx. 8

Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u žen ani u mužů. Při podávání dávek až 12 mg/kg/den samcům a samicím potkanů nebyly zjištěny žádné významné změny v parametrech fertility (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Nerlynx má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Jako nežádoucí účinky neratinibu byly hlášeny únava, závratě, dehydratace a synkopa. Při posuzování schopnosti pacienta vykonávat úkoly, které vyžadují úsudek, motorické nebo kognitivní dovednosti, je nutné vzít v úvahu klinický stav pacienta. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly průjem (93,6 %), nauzea (42,5 %), únava (27,3 %), zvracení (26,8 %), bolest břicha (22,7 %), vyrážka (15,4 %), snížená chuť k jídlu (13,7 %), bolest horní poloviny břicha (13,2 %), stomatitida (11,2 %) a svalové spasmy (10,0 %). Nejčastějšími nežádoucími účinky stupně 3–4 byly průjem (stupně 3: 36,9 % a stupně 4: 0,2 %) a zvracení (stupně 3: 3,4 % a stupně 4: 0,1 %). Nežádoucí účinky hlášené jako závažné zahrnovaly průjem (1,9 %), zvracení (1,3 %), dehydrataci (1,1 %), nauzeu (0,5 %), zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (0,4 %), zvýšenou hladinu aspartátaminotransferázy (0,4 %), bolest břicha (0,3 %), únavu (0,3 %) a sníženou chuť k jídlu (0,2 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tabulce níže jsou uvedeny nežádoucí účinky pozorované při podávání neratinibu na základě vyhodnocení sloučených údajů od 1 710 pacientů. Ke klasifikaci frekvence bylo použito vyjadřování frekvence a tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (> 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé kategorie frekvence výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 5:

Nežádoucí účinky přípravku Nerlynx ve studiích monoterapie karcinomu prsu

Třídy orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Frekvence Časté Velmi časté Časté Časté

Nežádoucí účinek léčivého přípravku Infekce močových cest Snížená chuť k jídlu Dehydratace Synkopa

Časté

Epistaxe

Velmi časté Časté 9

Průjem, zvracení, nauzea, bolest břicha, bolest horní poloviny břicha a stomatitida1 Břišní distenze, sucho v ústech a dyspepsie

Třídy orgánových systémů Poruchy jater a žlučových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Frekvence Časté Méně časté Velmi časté Časté

Nežádoucí účinek léčivého přípravku Zvýšená hladina alaninaminotransferázy a zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšená hladina bilirubinu v krvi Vyrážka2 Porucha nehtů3, kožní fisury a suchá kůže

Velmi časté

Svalové spasmy

Časté Méně časté

Zvýšená hladina kreatininu v krvi Renální selhání

Velmi časté

Únava

Časté

Snížení tělesné hmotnosti

Zahrnuje stomatitidu, aftózní stomatitidu, ulceraci úst, puchýře ústní sliznice a zánět sliznice. 2 Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku, generalizovanou vyrážku, svědící vyrážku a pustulózní vyrážku. 3 Zahrnuje poruchu nehtů, paronychium, lámavost nehtů a změnu zbarvení nehtu. 1

Popis vybraných nežádoucích účinků Průjem Z 1 660 pacientů léčených v monoterapii přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem došlo u 94,6 % z nich k alespoň 1 epizodě průjmu. Průjem stupně 3 byl hlášen u 37,5 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx. Celkem 0,2 % pacientů měla průjem klasifikovaný jako stupně 4. Průjem vedl k hospitalizaci u 1,9 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx. Průjem se obvykle objevil v prvním měsíci léčby, přičemž 83,6 % pacientů hlásilo tuto toxicitu v prvním týdnu, 46,9 % ve druhém týdnu, 40,2 % ve třetím týdnu a 43,2 % ve čtvrtém týdnu (medián doby do prvního nástupu byl 2 dny). Medián trvání jedné epizody průjmu jakéhokoli stupně byl 2 dny. Medián kumulativního trvání průjmu jakéhokoli stupně byl 59 dnů a medián kumulativního trvání průjmu stupně 3 byl 5 dnů. Průjem byl rovněž nejčastějším nežádoucím účinkem vedoucím k ukončení léčby, 14,4 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx bez profylaxe loperamidem léčbu ukončilo kvůli průjmu. U 24,7 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx byla snížena dávka. Vyrážka Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 16,7 % pacientů objevila vyrážka. Incidence vyrážky stupně 1 byla 13,3 % a stupně 2 byla 2,9 %. U 0,4 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx se vyskytla vyrážka stupně 3. Poruchy nehtů Ve skupině s monoterapií přípravkem Nerlynx se u 7,8 % pacientů objevily poruchy nehtů. Incidence stupně 1 byla 6,2 % a stupně 2 byla 1,4 %. U 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx se vyskytla porucha nehtů stupně 3. Jak vyrážka, tak poruchy nehtů vedly k ukončení léčby u 0,6 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx. Hepatotoxicita Nežádoucí účinky související s játry byly v pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), hlášeny častěji v rameni léčeném přípravkem Nerlynx v porovnání s ramenem užívajícím placebo (12,4 % oproti 6,6 %), především kvůli zvýšené hladině alaninaminotransferázy (ALT) (8,5 % oproti 3,2 %), zvýšené hladině aspartátaminotransferázy (AST) (7,4 % oproti 3,3 %) a zvýšené hladině alkalické fosfatázy v krvi (2,1 % oproti 1,1 %). Nežádoucí účinky stupně 3 byly hlášeny u 1,6 % pacientů léčených 10

přípravkem Nerlynx oproti 0,5 % pacientů užívajících placebo a nežádoucí účinky stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,1 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina ALT stupně 3 byla hlášena u 1,1 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,2 % pacientů užívajících placebo a zvýšená hladina ALT stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,0 % pacientů užívajících placebo. Zvýšená hladina AST stupně 3 byla hlášena u 0,5 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,3 % pacientů užívajících placebo a zvýšená hladina AST stupně 4 u 0,2 % pacientů léčených přípravkem Nerlynx oproti 0,0 % pacientů užívajících placebo. Nevyskytly se žádné nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 týkající se zvýšené hladiny bilirubinu v krvi. Jiné zvláštní populace Starší pacienti V pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), byl průměrný věk v rameni léčeném přípravkem Nerlynx 52 let, přičemž 1 236 pacientů bylo < 65 let, 172 bylo ≥ 65 let a z nich bylo 25 ve věku 75 let nebo starší. Ve věkové skupině ≥ 65 let byla frekvence ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům vyšší než ve věkové skupině < 65 let. V rameni léčeném přípravkem Nerlynx činily příslušné procentní podíly 44,8 % v porovnání s 25,2 %. Incidence závažných nežádoucích účinků v rameni léčeném přípravkem Nerlynx oproti ramenu užívajícímu placebo byla 7,0 % oproti 5,7 % (věk < 65 let) a 9,9 % oproti 8,1 % (věk ≥ 65 let). Nejčastěji hlášené závažné nežádoucí účinky ve věkové skupině ≥ 65 let byly zvracení (2,3 %), průjem (1,7 %), dehydratace (1,2 %) a renální selhání (1,2 %). Nežádoucí účinky, které se objevily během léčby a vedly k hospitalizaci, byly ve věkové skupině < 65 let zaznamenány u 6,3 % pacientů v rameni léčeném přípravkem Nerlynx a u 4,9 % pacientů v rameni užívajícím placebo, zatímco ve věkové skupině ≥ 65 let u 8,7 % pacientů v rameni léčeném přípravkem Nerlynx a u 8,1 % pacientů v rameni užívajícím placebo. Vliv rasy V pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), byla frekvence nežádoucích příhod, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských pacientů léčených přípravkem Nerlynx vyšší než u pacientů bělošské rasy (56,4 % oproti 34,5 %), u pacientů užívajících placebo však byla srovnatelná (24,9 % oproti 22,8 %). Sloučené údaje o bezpečnosti od 1 710 pacientů léčených monoterapií přípravkem Nerlynx prokázaly vyšší incidenci dermatologických toxicit u asijských pacientů (57,1 %) v porovnání s pacienty bělošské rasy (34,6 %). V analýze sloučených údajů o bezpečnosti byla většina nežádoucích příhod, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ u asijských pacientů stupně 1 (43,3 %) a stupně 2 (12,3 %), zatímco u pacientů bělošské rasy byla incidence stupně 1 25,6 % a incidence stupně 2 byla 7,8 %. Frekvence příhod stupně 3 byla u asijských a bělošských pacientů podobná (1,6 % oproti 1,0 %). Ve frekvenci závažných nežádoucích příhod ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“ nebyl mezi asijskými a bělošskými pacienty žádný rozdíl. Nejčastějšími nežádoucími příhodami, které se objevily během léčby ve třídě orgánových systémů s názvem „poruchy kůže a podkožní tkáně“, které se vyskytovaly častěji u asijských než u bělošských pacientů, byly vyrážka (29,4 % oproti 13,5 %), syndrom palmoplantární erytrodysestezie (9,9 % oproti 1,0 %) a akneiformní dermatitida (6,0 % oproti 1,0 %). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Neexistuje žádná speciální protilátka a přínos hemodialýzy při léčbě předávkování přípravkem Nerlynx není znám. V případě předávkování se má pozastavit podávání přípravku a mají se přijmout obecná podpůrná opatření. V klinických studiích byly nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s předávkováním průjem s nauzeou nebo bez ní, zvracení a dehydratace. Ve studii s postupným zvyšováním dávky u zdravých dobrovolníků byly podávány jednorázové perorální dávky přípravku Nerlynx až do 800 mg. Zdálo se, že frekvence a závažnost gastrointestinálních poruch (průjem, bolest břicha, nauzea a zvracení) souvisejí s dávkou. Jednorázové dávky přípravku Nerlynx vyšší než 800 mg nebyly v klinických studiích podávány.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EH02 Mechanismus účinku Neratinib je ireverzibilní inhibitor tyrozinkinázy virového onkogenního homologu panerytroblastické leukemie (ERBB), který blokuje transdukci signálu mitogenního růstového faktoru prostřednictvím kovalentní vazby s vysokou afinitou na vazebné místo pro ATP 3 receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFR): EGFR (kódovaného ERBB1), HER2 (kódovaného ERBB2) a HER4 (kódovaného ERBB4) nebo jejich aktivních heterodimerů s HER3 (kódovaných ERBB3). To vede k trvalé inhibici těchto drah podporujících růst u karcinomů prsu s amplifikovanými nebo nadměrně exprimovanými HER2 receptory nebo s mutantními HER2 receptory. Neratinib se váže na HER2 receptor, snižuje autofosforylaci EGFR a HER2, následné signální dráhy MAPK a AKT a účinně inhibuje proliferaci nádorových buněk in vitro. Neratinib inhiboval buněčné linie karcinomu exprimující EGFR a/nebo HER2 při celulární IC50 < 100 nM. Klinická účinnost a bezpečnost V multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, pivotní studii fáze III, ExteNET (3004), bylo 2 840 žen s HER2-pozitivním karcinomem prsu v časném stadiu (potvrzeno místně testem), které dokončily adjuvantní léčbu trastuzumabem, randomizováno v poměru 1:1 buď do skupiny užívající přípravek Nerlynx, nebo placebo denně po dobu jednoho roku. Medián věku v populaci s léčebným záměrem (ITT, intention-to-treat) byl 52 let (59,9 % bylo ve věku ≥ 50 let, 12,3 % bylo ve věku ≥ 65 let); 81,0 % byly bělošky, 2,6 % černošky nebo Afroameričanky, 13,6 % Asiatky a 2,9 % bylo jiné rasy. Na počátku studie (výchozí stav) vykazovalo 57,7 % pacientek onemocnění pozitivní na hormonální receptory (definované jako ER-pozitivní a/nebo PgR-pozitivní), 27,2 % mělo negativní uzliny, 41,5 % mělo jednu až tři pozitivní uzliny a 29,4 % mělo čtyři nebo více pozitivních uzlin. Přibližně 10 % pacientek mělo nádory stadia I, přibližně 40 % nádory stadia II a přibližně 30 % nádory stadia III. Medián doby od poslední adjuvantní léčby trastuzumabem do randomizace byl 4,5 měsíce. Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez invazivního onemocnění. Sekundární cílové parametry studie zahrnovaly přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ, doba do rekurence na vzdáleném místě, přežití bez onemocnění na vzdáleném místě, kumulativní incidence rekurence v centrálním nervovém systému a celkové přežití. Primární analýza studie po 2 letech od randomizace prokázala, že přípravek Nerlynx v populaci s léčebným záměrem významně snížil riziko rekurence invazivního onemocnění nebo úmrtí o 33 % (HR = 0,67 s 95% CI (0,49; 0,91), dvoustranná p = 0,011).

Tabulka 6: Výsledky primární účinnosti po 2 letech – populace s léčebným záměrem a pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem Proměnná

Odhadované četnosti případů bez příhody1 za 2 roky (%)

Poměr rizik (HR) (95% CI)2

p-hodnota 3

Populace s léčebným záměrem Nerlynx (n = 1420)

Placebo (n = 1420)

Přežití bez invazivního onemocnění

94,2

91,9

0,67 (0,49; 0,91)

0,011

Přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ

94,2

91,3

0,62 (0,46; 0,84)

0,002

Přežití bez onemocnění na vzdáleném místě

95,3

94,0

0,75 (0,53; 1,06)

0,110

Doba do rekurence na vzdáleném místě

95,5

94,2

0,74 (0,52; 1,06)

0,102

Rekurence v CNS

0,92 1,16

0,586 Populace pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem Nerlynx Placebo Poměr rizik (n = 671) (n = 668) (HR) p-hodnota 5 4 (95% CI)

Přežití bez invazivního onemocnění

95,3

90,9

0,50 (0,31; 0,78)

0,003

Přežití bez onemocnění včetně duktálního karcinomu in situ

95,3

90,1

0,45 (0,28; 0,71)

< 0,001

Přežití bez onemocnění na vzdáleném místě

96,1

93,0

0,53 (0,31; 0,88)

0,015

Doba do rekurence na vzdáleném místě

96,3

93,3

0,53 (0,30; 0,89)

0,018

Rekurence v CNS

0,34

1,01

0,189

CNS = centrální nervový systém. 1 Četnosti případů bez příhody pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které je uvedena kumulativní incidence. 2 Stratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. 3 Stratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla použita Grayova metoda. 4 Nestratifikovaný Coxův model proporcionálních rizik. 5 Nestratifikovaný 2stranný log-rank test pro všechny cílové parametry vyjma rekurence v CNS, u které byla použita Grayova metoda.

Obrázek 1:

Kaplan-Meierova křivka přežití bez invazivního onemocnění – populace pozitivní na hormonální receptory, u které uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem

Na obrázku 2 je znázorněn relativní přínos léčby přípravkem Nerlynx v předem specifikovaných podskupinách pacientek pozitivních na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem.

Obrázek 2:

Pacientky pozitivní na hormonální receptory, u kterých uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem; přežití bez invazivního onemocnění u jednotlivých podskupin pacientek

Pozn: Nezahrnuje pacientky (n=30), u kterých nebyl znám stav uzlin, neboť nebylo možné odhadnout poměr rizik.

U pacientek negativních na hormonální receptory byl poměr rizik pro přežití bez invazivního onemocnění po 2 letech 0,94 s 95% CI (0,61; 1,46), bez ohledu na dobu uplynulou od léčby trastuzumabem. V této populaci nebyla účinnost prokázána.

Přibližně 75 % pacientek vyjádřilo znovu souhlas s prodlouženým následným sledováním přesahujícím 24 měsíců. Pozorování s chybějícími údaji byla cenzorována k poslednímu datu vyhodnocení. Zatímco přínos léčby přípravkem Nerlynx oproti placebu byl po pěti letech zachován, rozsah účinku není možné spolehlivě odhadnout. Medián doby sledování celkového přežití v ITT populaci byl 8,06 roku; ve skupině s neratinibem to bylo 8,03 roku a ve skupině s placebem 8,10 roku; přežití bylo sledováno celkem u 1542 pacientek (54,3 %) po dobu 8 nebo více let, z toho 746 pacientek (52,5 %) bylo ve skupině léčené neratinibem a 796 pacientek (56,1 %) ve skupině s placebem. Počet úmrtí byl 264 (9,3 %), z toho 127 (8,9 %) u pacientek léčených neratinibem a 137 (9,6 %) u pacientek ze skupiny s placebem. Nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkovém přežití mezi skupinou léčenou přípravkem Nerlynx a skupinou s placebem [HR 0,96 (95% CI: 0,75; 1,22)] v ITT populaci s mediánem doby sledování 8,06 roku. V populaci pozitivní na hormonální receptory, kde uplynul méně než jeden rok od dokončení léčby trastuzumabem, byl medián doby sledování 8,0 let ve skupině s neratinibem a 8,1 roku ve skupině s placebem; přežití bylo sledováno celkem u 1339 pacientek (47,1 %) po dobu 8 nebo více let, z toho 671 pacientek (23,6 %) bylo ve skupině léčené neratinibem a 668 pacientek (23,5 %) ve skupině s placebem. V této subpopulaci došlo k úmrtí 55 pacientek (8,2 %) léčených neratinibem a 68 pacientek (10,2 %) ze skupiny s placebem [HR 0,83 (95% CI, 0,58; 1,18)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Nerlynx u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu karcinomu prsu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Hmotnostní bilance po podání jednorázové perorální dávky 200 mg neratinibu byla zkoumána u šesti zdravých subjektů. Absorpce Po perorálním podání 240 mg neratinibu byla absorpce pomalá a maximální plazmatické koncentrace neratinibu se objevily přibližně 7 hodin po podání. Při užití jednorázové dávky 240 mg neratinibu s jídlem se v porovnání s podáním nalačno zvýšila Cmax o přibližně 17 % a AUC o přibližně 13 %. Při užití jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu s jídlem s vysokým obsahem tuků se zvýšila Cmax i AUC o přibližně 100 %. Ve studii hmotnostní bilance bylo na základě celkového množství (vylučování močí a stolicí) intaktního neratinibu a metabolitů prokázáno, že absorbovaná frakce neratinibu je alespoň 10 % a pravděpodobně více než 20 %. Modelové předpovědi navíc navrhovaly 26 % pro celkovou absorbovanou frakci ve střevě (fa). Rozpustnost neratinibu in vitro závisí na pH. Léčivé přípravky, které zvyšují gastrointestinální pH, mohou snížit absorpci neratinibu, a tudíž i snížit systémovou expozici. Distribuce Vázání neratinibu na lidské plazmatické proteiny, včetně kovalentní vazby na lidský sérový albumin, bylo vyšší než 98 % a nezáviselo na testované koncentraci neratinibu. Neratinib se vázal převážně na lidský sérový albumin a lidský alfa-1 kyselý glykoprotein. Vazba hlavního metabolitu M6 na proteiny lidské plazmy byla vyšší než 99 % a nezávisela na testovaných koncentracích M6. Studie in vitro prokázaly, že neratinib je substrátem P-glykoproteinu (P-gp) (viz body 4.2, 4.3, 4.4 a 4.5) a BCRP. Studie in vitro prokázaly, že neratinib ani jeho hlavní metabolit M6 nejsou substráty jaterních absorpčních transportérů OATP1B1*1a, OATP1B3 při klinicky relevantní koncentraci. Biotransformace Neratinib je metabolizován především v jaterních mikrozomech pomocí CYP3A4 a v menší míře monooxygenázou obsahující flavin. Předběžné profilování metabolitů v lidské plazmě naznačuje, že po perorálním podání podléhá neratinib oxidačnímu metabolismu prostřednictvím CYP3A4. Cirkulující metabolity zahrnují 15

neratinib-pyridin-N-oxid (M3), N-desmethyl-neratinib (M6), neratinib-dimethylamin-N-oxid (M7) a stopy hydroxyl-neratinib-N-oxidu a neratinib-bis-N-oxidu (M11). Neratinib představuje nejvýraznější složku v plazmě a žádný z jeho cirkulujících metabolitů (M2, M3, M6, M7 a M11) nepřevyšuje 8 % celkové expozice neratinibu plus metabolitu po perorálním podání neratinibu. V enzymových (stanovení vazebné aktivity) nebo buněčných testech in vitro na buňkách exprimujících ERBB1, ERBB2 (HER2) a ERBB4 bylo prokázáno, že metabolity neratinibu M3, M6, M7 a M11 mají podobnou účinnost jako neratinib. Podle expozice v ustáleném stavu jde většina farmakologické aktivity (73 %) na vrub neratinibu, 20 % AUC představuje expozice M6, 6 % expozice M3 a zanedbatelně (<1% AUC) se podílí M7 a M11. Eliminace Po jednorázových dávkách neratinibu byl průměrný zdánlivý poločas eliminace neratinibu u pacientů 17 hodin. K vylučování neratinibu dochází především stolicí Po podání jednorázové radioaktivně značené dávky 240 mg perorálního roztoku neratinibu se 95,5 % podané dávky získalo zpět ze stolice a 0,96 % z moči. Vylučování bylo rychlé a úplné, přičemž většina dávky se objevila ve stolici během 48 hodin a 96,5 % z celkové radioaktivity se vyloučilo po 8 dnech. Nejvíce byl v exkrementech zastoupen nezměněný neratinib, a to 62,1 % z celkové dávky vyloučené v exkrementech. Z metabolitů byl ve stolici v největší míře obsažen M6 (19,7 % podané dávky), a následně M2, M3 a M7, všechny méně než 10 % podané dávky. Interakce s léčivými přípravky Účinek induktoru CYP3A4/P-gp na neratinib Při současném podání 240 mg neratinibu a opakovaných dávek 600 mg rifampicinu, který je silným induktorem CYP3A4/P-gp, se expozice neratinibu signifikantně snížila. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu poklesla Cmax o 76 % a AUC o 87 % (viz body 4.3 a 4.5). Účinek inhibitoru CYP3A4/P-gp na neratinib Při současném podání jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti ketokonazolu (400 mg jednou denně po dobu 5 dní), který je silným inhibitorem CYP3A4/P-gp, se systémová expozice neratinibu zvýšila. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu se Cmax zvýšila 3,2krát a AUC 4,8krát. Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémové expozice neratinibu při současném podání jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti flukonazolu (200 mg jednou denně po dobu 8 dní), který je středně silným inhibitorem CYP3A4. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu se Cmax zvýšila 1,3krát a AUC 1,7krát. Modelové předpovědi naznačily zvýšení systémová expozice neratinibu při současném podání jednorázové perorální dávky 240 mg neratinibu v přítomnosti verapamilu (120 mg dvakrát denně po dobu 8 dní), který je středně silným inhibitorem CYP3A4 a silným inhibitorem P-gp. Při srovnání s podáváním samotného neratinibu se Cmax se zvýšila 3,0krát a AUC 4,0krát (viz body 4.2, 4.4 a 4.5). Účinek přípravků upravujících žaludeční pH na neratinib U zdravých dobrovolníků vedlo současné podání lansoprazolu nebo ranitidinu (1x300 mg) a jednorázové dávky 240 mg neratinibu ke snížení expozice neratinibu zhruba o 70 % u lansoprazolu a o 50 % u ranitidinu. Rozsah účinku ranitidinu na AUC neratinibu se snížil přibližně o 25 %, pokud byla dávka ranitidinu podávána rozloženě (2x150 mg) 2 hodiny po podání neratinibu (viz body 4.2, 4.4 a 4.5). Účinek jiných léčivých přípravků na neratinib Při současném podávání neratinibu s kapecitabinem, paklitaxelem, trastuzumabem, vinorelbinem nebo s přípravky proti průjmu (loperamid) nebyly pozorovány žádné zjevné klinicky relevantní lékové interakce (viz bod 4.5). 16

Účinek neratinibu na substráty CYP Neratinib a jeho metabolit M6 nebyly účinnými přímými inhibitory CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ani 3A4 a nečekává se časově závislá inhibice. Neratinib neindukuje CYP1A2, 2B6, 2C9 ano 3A4. Účinek neratinibu na transportéry Nebyla zjištěna žádná klinicky relevantní inhibice aktivity lidského efluxního transportéru BSEP in vitro; hlášená hodnota IC50 byla > 10 µM. Neratinib v koncentraci 10 µM zřejmě inhiboval efluxní transportér BCRP, což by mohlo být na intestinální úrovni klinicky relevantní (viz bod 4.5). Ve studiích in vitro byl neratinib inhibitorem P-glykoproteinových (P-gp) efluxních transportérů, což bylo následně potvrzeno klinickou studií. Při podávání vícečetných perorálních dávek 240 mg neratinibu se zvyšovala expozice digoxinu (zvýšení Cmax o 54 %, AUC o 32 %), avšak nedošlo k ovlivnění jeho renální clearance (viz body 4.4 a 4.5). Neratinib nevykazoval žádnou inhibiční aktivitu vůči absorpčním transportérům OATP1B1*1a, OATP1B3, OAT1, OAT3 a OCT2, hlášené hodnoty IC50 byly > 10 µM. Neratinib vykazoval inhibiční aktivitu vůči absorpčnímu transportéru OCT1, hodnota IC50 byla 2,9 µM. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyly provedeny. Populační farmakokinetické modelování ukázalo, že clearance kreatininu nevysvětluje variabilitu mezi pacienty, u pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin tudíž nejsou doporučeny žádné úpravy dávky (viz body 4.2 a 4.4). Porucha funkce jater Neratinib je rozsáhle metabolizován v játrech. U subjektů s těžkou preexistující poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) bez nádorového onemocnění byla clearance neratinibu snížena o 36 % a expozice neratinibu zvýšena až přibližně 3násobně v porovnání se zdravými dobrovolníky (viz bod 4.2 a 4.3). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: Kancerogeneze, mutageneze Ve standardní sérii studií genotoxicity nebyl přípravek Nerlynx ani klastogenní, ani mutagenní. Ve standardní sérii studií genotoxicity in vitro byly metabolity neratinibu M3, M6, M7 a M11 negativní. Šestiměsíční studie kancerogenity u transgenních myší Tg.rasH2 a údaje z 2leté studie u potkanů neukázaly žádné známky kancerogenního potenciálu. Reprodukční toxicita U králíků se nevyskytly žádné účinky na páření nebo schopnost zvířat zabřeznout, při dávkách, které se považují za klinicky relevantní, však byla pozorována embryofetální letalita a fetální morfologické anomálie (např. vyklenutá hlava, dilatace mozkových komor a deformované přední fontanely a zvětšení přední a/nebo zadní fontanely). Hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA) Studie hodnocení rizika pro životní prostředí prokázaly, že neratinib má evidentní potenciál být perzistentní, bioakumulativní a toxický pro životní prostředí (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety mannitol (E 421) mikrokrystalická celulosa krospovidon povidon koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Potahová vrstva tablety polyvinylalkohol oxid titaničitý (E 171) makrogol mastek červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

60ml bílá kulatá lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem a foliovou indukční těsnící vložkou. Do každé lahvičky s tabletami je vložena nádobka z HDPE s vysoušedlem obsahující jeden gram silikagelu. Lahvička obsahuje 180 tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie 18

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/18/1311/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 31. srpna 2018 Datum posledního prodloužení: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.