Myocet liposomal 50 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Myocet liposomal 50 mg prášek, disperze a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní disperzi

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Doxorubicini citratis complexus enkapsulovaný do lipozomů odpovídající 50 mg doxorubicini hydrochloridum. Pomocné látky se známým účinkem: Rekonstituovaný léčivý přípravek obsahuje asi 108 mg sodíku v dávce 50 mg doxorubicinu HCl. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek, disperze a rozpouštědlo koncentrátu pro infuzní disperzi Myocet liposomal se dodává jako sada tří injekčních lahviček následně: Injekční lahvička 1 – doxorubicin HCl je červený lyofilizovaný prášek. Injekční lahvička 2 – lipozomy je bílá až bělavá neprůhledná homogenní disperze. Injekční lahvička 3 – pufr je čirý bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Myocet liposomal, v kombinaci s cyklofosfamidem, je indikován pro primární léčbu (first line) metastatického karcinomu prsu u dospělých žen. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Myocet liposomal se smí podávat pouze na pracovištích, která se specializují na poskytování cytotoxické chemoterapie. Přípravek se smí podávat pouze pod dohledem lékaře s praktickými zkušenostmi v oblasti chemoterapie. Dávkování Pokud se přípravek Myocet liposomal podává v kombinaci s cyklofosfamidem (600 mg/m2), činí počáteční doporučená dávka přípravku Myocet liposomal 60-75 mg/m2 každé tři týdny. Starší lidé Bezpečnost a účinnost přípravku Myocet liposomal byla posuzována u 61 pacientek ve věku ≥ 65 let s metastatickým karcinomem prsu. Údaje z randomizovaných kontrolovaných klinických studií ukazují, že účinnost přípravku Myocet liposomal a bezpečnost jeho působení na srdce je u této populace srovnatelná s populací pacientek mladších 65 let. Pacientky s poruchou funkce jater Vzhledem k tomu, že metabolismus a vylučování doxorubicinu se děje především hepatobiliární cestou, je třeba před zahájením léčby přípravkem Myocet liposomal a v jejím průběhu provádět hodnocení hepatobiliární činnosti. Vycházejíc z omezených údajů u pacientek s metastázami jater je doporučováno snižovat původní dávku přípravku Myocet liposomal a to dle následující tabulky.

Testy funkce jater Bilirubin < ULN a normální AST Bilirubin < ULN a zvýšenéAST Bilirubin > ULN nebo< 50 μmol/l Bilirubin > 50 μmol/l

dávka Standardní dávka 60-75 mg/m2 uvážit 25% snížení dávky 50% snížení dávky 75% snížení dávky

Myocet liposomal by neměl být podáván pacientkám s bilirubinem > 50 μmol/l, protože doporučené dávkování je založeno hlavně na extrapolacích. Snížení dávek s ohledem na další toxicity je uvedeno v bodě 4.4. Pacientky s poruchou funkce ledvin Doxorubicin se metabolizuje především v játrech a vylučuje se žlučí. U pacientek trpících poruchou činnosti ledvin tedy není úprava dávkování nutná. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Myocet liposomal u dětí do 17 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Myocet liposomal musí být před podáním rekonstituován a dále ředěn. Konečná požadovaná koncemtrace je od 0,4 mg/ml do 1,2 mg/ml doxorubicinu HCl. Myocet liposomal je podáván intravenózní infuzí po dobu 1 hodiny. Myocet liposomal nesmí být podáván intramuskulárně, subkutánně nebo jako bolusová injekce. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Myelosuprese Léčba přípravkem Myocet liposomal způsobuje myelosupresi. Přípravek Myocet liposomal by neměl být podáván osobám, u nichž je před dalším cyklem absolutní počet neutrofilů (ANC) nižší než 1 500 buněk/µl nebo které mají méně trombocytů než 100 000/µl. Během léčby přípravkem Myocet liposomal musí být pacientka pod přísným hematologickým dohledem (včetně sledování počtů leukocytů a trombocytů a hemoglobinu). U pacienek léčených přípravkem Myocet liposomal bylo metaanalýzou prokázáno statisticky významné snížení neutropenie stupně 4 (RR=0,82, p=0,005) v porovnání s konvenční léčbou doxorubicinem. Signifikantní rozdíly však nebyly nalezeny ve výskytu případů anémie, trombocytopenie a neutropenické horečky. Hematologická toxicita i jiné toxicity mohou vyžadovat snížené dávky nebo prodloužení intervalu mezi dávkami. V průběhu léčby se doporučuje následná úprava dávkování, která by měla být aplikována současně na přípravek Myocet liposomal i na cyklofosfamid. V případě snížení dávky další dávkování určí ošetřující lékař. Stupeň 1 2

Nadir ANC (buňky/µl) 1 500-1 900 1 000-méně než 1 500

Hematologická toxicita Nadir trombocytů (buňky/µl) 75 000-15 0000 50 000-méně než 75 000 3

Úprava Žádná Žádná

Nadir ANC (buňky/µl) 500-999

Hematologická toxicita Nadir trombocytů (buňky/µl) 25 000-méně než 50 000

Méně než 500

Méně než 25 000

Stupeň

Úprava Vyčkejte až ANC dosáhne 1 500 a více a/nebo počet trombocytů dosáhne 10 0000 a více, potom podávejte dávku sníženou o 25 % Vyčkejte až ANC dosáhne 1 500 a/nebo počet trombocytů dosáhne 10 0000, potom podávejte dávku sníženou o 50 %

Pokud se vlivem myelotoxicity léčba zpozdí o více než 35 dní od první dávky předchozího cyklu, je třeba zvážit ukončení léčby. Stupeň 1 2 3 4

Mukositida Symptomy Úprava Nebolestivé vředy, erytém či mírná Žádná bolestivost Bolestivý erytém, edémy nebo vředy, ale Vyčkejte jeden týden, pokud se pacientka může jíst symptomy zlepší, pokračujte se 100% dávkou Bolestivý erytém, edémy nebo vředy a Vyčkejte jeden týden, pokud se pacientka nemůže jíst symptomy zlepší, podávejte dávku sníženou o 25 % Pacientka vyžaduje parenterální nebo Vyčkejte jeden týden, pokud se enterální podporu symptomy zlepší, podávejte dávku sníženou o 50 %

Snížení dávek přípravku Myocet liposomal v souvislosti s poruchami činnosti jater je uvedeno v bodě 4.2. Srdeční toxicita Doxorubicin a jiné antracykliny mohou vyvolat kardiotoxicitu. Riziko toxicity se zvyšuje se zvyšujícími se kumulativními dávkami těchto léčivých přípravků a je vyšší u osob s kardiomyopatií či srdeční chorobou v anamnéze a u osob, které prodělaly ozařování mediastina. Analýzy kardiotoxicity v klinických studiích prokázaly statisticky významné snížení výskytu srdečních příhod u pacientek léčených přípravkem Myocet liposomal ve srovnání s pacientkami léčenými konvenčním doxorubicinem ve stejných dávkách v mg. U pacientek léčených přípravkem Myocet liposomal bylo metaanalýzou prokázáno statisticky významné snížení výskytu srdečního selhání s klinickými příznaky (RR=0,20, p=0,02) a kombinovaného srdečního selhání s klinickými příznaky a bez nich (RR=0,38, p=0,0001) v porovnání s konvenční léčbou doxorubicinem. V retrospektivní analýze u pacientek léčených nejdříve adjuvantně doxorubicinem bylo také prokázáno snížení rizika výskytu kardiotoxicity (long-rank P=0,001, poměr rizik=5,42). Ve studii fáze III v kombinaci s cyklofosfamidem (CPA) porovnávající kombinaci Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) s kombinací doxorubicin (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) se u 6 % pacientek užívajících kombinaci Myocet liposomal + CPA oproti 21 % pacientek užívajících kombinaci doxorubicin + CPA projevilo výrazné snížení ejekční frakce levé komory (LVEF). Ve studii fáze III porovnávající samostatně působící Myocet liposomal (75 mg/m2) se samostatně působícím doxorubicinem (75 mg/m2), se u 12 % pacientek užívajících Myocet liposomal oproti 27 % pacientek užívajících doxorubicin projevilo výrazné snížení LVEF. Odpovídající údaje u městnavého srdečního selhání, jehož posouzení bylo méně přesné, činily 0 % u kombinace Myocet liposomal + CPA oproti 3 % u kombinace doxorubicin + CPA, a 2 % u samostatně působícího přípravku Myocet 4

liposomal oproti 8 % u samostatně působícího doxorubicinu. Medián celoživotní kumulativní dávky kombinace Myocet liposomal + CPA do srdeční příhody činil > 1 260 mg/m2 oproti 480 mg/m2 pro doxorubicin kombinovaný s CPA. Zkušenosti s podáváním přípravku Myocet liposomal pacientkám s anamnézou kardiovaskulárních chorob, např. infarktu myokardu během šesti měsíců před zahájením léčby, nejsou k dispozici. U pacientek trpících poruchami srdeční činnosti je tedy třeba postupovat opatrně; Je nutné náležitě monitorovat srdeční funkce pacientek, léčených současně přípravkem Myocet liposomal a trastuzumabem, tak jak je popsáno níže. Celková dávka přípravku Myocet liposomal by měla zohlednit i veškerou předchozí či souběžnou léčbu jinými kardiotoxickými látkami, včetně antracyklinů a antrachinonů. Před zahájením léčby přípravkem Myocet liposomal se běžně doporučuje provést měření ejekční frakce levé komory (LVEF), a to buď MUGA scanem nebo echokardiografií. Tyto metody by se měly také běžně používat v průběhu léčby přípravkem Myocet liposomal. Vyhodnocení funkce levé komory se před každým dalším podáním přípravku Myocet liposomal považuje za povinné, jakmile pacientka přesáhne celoživotní kumulativní dávku antracyklinu ve výši 550 mg/m2 nebo kdykoliv se vyskytne podezření na kardiomyopatii. Pokud se hodnota LVEF výrazně sníží oproti základní hodnotě, např. o více než 20 bodů na konečnou hodnotu převyšující 50 % nebo o více než 10 bodů na konečnou hodnotu nižší než 50 %, je třeba pečlivě zvážit přínosy pokračující léčby s ohledem na riziko vzniku nezvratného poškození srdce. Měla by být ovšem zvážena možnost provedení definitivního vyšetření na poškození myokardu vlivem antracyklinů, a to endomyokardiální biopsie. Všechny pacientky, které dostávají přípravek Myocet liposomal, by měly být pravidelně podrobovány také kontrolnímu EKG. Přechodné změny v EKG, jako je snížení T-vlny, deprese ST segmentu a benigní arytmie se nepovažují za absolutní indikace pro ukončení léčby přípravkem Myocet liposomal. Nicméně, snížení komplexu QRS je považováno za více průkaznou známku srdeční toxicity. Městnavé srdeční selhání vlivem kardiomyopatie se může projevit náhle, a to i po přerušení léčby. Gastrointestinální poruchy U pacientek léčených přípravkem Myocet liposomal bylo metaanalýzou prokázáno statisticky významné snížení výskytu nauzey/zvracení ≥ 3 (RR=0,65; p=0,04) a průjmu stupně ≥ 3 (RR=0,33; p=0,03) v porovnání s konvenční léčbou doxorubicinem. Reakce v místě vpichu Myocet liposomal by měl být považován za dráždivou látku a je třeba učinit opatření zabraňující vzniku extravazace. Pokud dojde k extravazaci, je třeba infuzi okamžitě přerušit. Na postiženou oblast lze na dobu přibližně 30 minut přiložit led. Poté lze v infuzi přípravku Myocet liposomal pokračovat, ovšem do jiné žíly, než kde došlo k extravazaci. Povšimněte si, že přípravek Myocet liposomal lze podávat do centrálních i periferních žil. V klinickém programu se vyskytlo devět případů nežádoucí extravazace přípravku Myocet liposomal, ovšem v žádném případě nedošlo k vážnému poškození kůže, ulceraci, nebo nekróze. Reakce související s podáním infuze Při rychlých infuzích byly hlášeny akutní reakce vyvolané lipozomálními infuzemi. Mezi hlášené symptomy patřily návaly, dušnost, horečka, otoky v obličeji, bolesti hlavy, bolesti v zádech, zimnice, tlak na prsou a stažené hrdlo a/nebo hypotenze. Výskytu těchto akutních jevů lze zabránit podáváním infuze po dobu jedné hodiny. Jiné Zvláštní opatření pro používání přípravku Myocet liposomal v kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedena v bodě 4.5. Stejně jako u jiných antracyklinů a doxorubicinu se může vyskytnout reakce z ozáření v oblastech vystavených dříve radiační léčbě.

5. Účinnost a bezpečnost přípravku Myocet liposomal v adjuvatní terapii rakoviny prsu nebyly

stanoveny. Význam zřejmých rozdílů v tkáňové distribuci u přípravku Myocet liposomal a u konvenčního doxorubicinu nebyl osvětlen s ohledem na dlouhodobý protinádorový účinek. Pomocné látky Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 108 mg sodíku v 50 mg doxorubicinu HCl, což odpovídá 5,4 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Specifické studie kompatibility přípravku Myocet liposomal s jinými léčivými přípravky nebyly prováděny. Je pravděpodobné, že přípravek Myocet liposomal bude interagovat s látkami, o nichž je známo, že interagují s konvenčním doxorubicinem. Hladina doxorubicinu a jeho metabolitu doxorubicinolu v plasmě se může zvýšit, pokud se doxorubicin podává s cyklosporinem, verapamilem, paklitaxelem nebo jinými látkami, které inhibují P-glykoprotein (P-Gp). Interakce s doxorubicinem byly dále hlášeny u streptozocinu, fenobarbitalu, fenytoinu a warfarinu. Studie účinku přípravku Myocet liposomal na jiné látky také nejsou k dispozici. Doxorubicin ovšem může umocnit toxicitu jiných antineoplastik. Souběžná terapie jinými látkami, u nichž byla hlášena kardiotoxicita, nebo s látkami účinnými z kardiologického hlediska (např. antagonisty vápníku) může riziko kardiotoxicity zvýšit. Souběžná terapie jinými lipozomálními látkami nebo látkami obsahujícími komplexy lipidů či intravenózní tukové emulze by mohla změnit farmakokinetický profil přípravku Myocet liposomal. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby přípravkem Myocet liposomal a ještě 6,5 měsíce po ukončení terapie účinnou antikoncepci. Ženám, které si po skončení terapie přejí mít děti, je nutné doporučit, aby před léčbou vyhledaly služby genetického poradenství a informovaly se o možnostech zachování fertility. Těhotenství Vzhledem ke známým cytotoxickým, mutagenním a embryotoxickým vlastnostem doxorubicinu by přípravek Myocet liposomal měl být během těhotenství použit pouze tehdy, když je to nezbytně nutné. Kojení Ženy, jimž je přípravek Myocet liposomal podáván, nemají kojit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Po podání přípravku Myocet liposomal byly hlášeny závratě. Pacientky, které trpí tímto příznakem, by neměly řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastější nežádoucí účinky v klinických zkouškách byly nauzea/zvracení (73 %), leukopenie (70 %), alopecie (66 %), neutropenie (46 %), astenie/únava (46 %), stomatitis/mukositis (42 %), trombocytopenie (31 %) a anémie (30 %). Následující nežádoucí účinky byly hlášeny při užívání přípravku Myocet liposomal v klinických zkouškách a postmarketingovém sledování. Frekvence a třídy orgánových systémů nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle MedDRA. Vyjadřování frekvence podle MedRA: velmi časté ≥ 1/10, časté ≥ 1/100 až < 1/10, méně časté ≥ 1/1 000 až < 1/100, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

6. Všechny stupně

Infekce a infestace Velmi časté Neutropenická horečka Velmi časté Infekce Méně časté Herpes zoster Méně časté Sepse Méně časté Infekce v místě vpichu injekce Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté Neutropenie Velmi časté Trombocytopenie Velmi časté Anémie Velmi časté Leukopenie Časté Lymfopenie Časté Pancytopenie Méně časté Neutropenická sepse Méně časté Purpura Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Anorexie Časté Dehydratace Časté Hypokalémie Méně časté Hyperglykémie Psychiatrické poruchy Méně časté Agitace Poruchy nervového systému Časté Insomnie Méně časté Abnormální chůze Méně časté Dysfonie Méně časté Somnolence Srdeční poruchy Časté Arytmie Časté Kardiomyopatie Časté Městnavé srdeční selhání Méně časté Perikardiální výpotek Cévní poruchy Časté Návaly horka Méně časté Hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Bolest na hrudi Časté Dyspnoe Časté Epistaxe Méně časté Hemoptýza Méně časté Faryngitida Méně časté Pleurální výpotek Méně časté Pneumonitida Gastrointestinální poruchy Nauzea/zvracení

Velmi časté

7. Stupně ≥ 3

Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Velmi časté Velmi časté Méně časté Méně časté Není známo Méně časté Méně časté Není známo Není známo Méně časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Není známo Není známo Méně časté Méně časté Velmi časté

Všechny stupně Velmi časté Velmi časté Časté Časté Méně časté

Stomatitida/mukositida Průjem Zácpa Esofagitida Žaludeční vřed Poruchy jater a žlučových cest Časté Zvýšení jaterních transamináz Méně časté Zvýšená alkalická fosfatáza Méně časté Žloutenka Méně časté Zvýšený sérový bilirubin Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Alopecie Časté Vyrážka Není známo Syndrom palmoplantární erytrodysestézie Časté Poruchy nehtů Méně časté Pruritus Méně časté Folikulitida Méně časté Suchá kůže Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté Bolesti zad Časté Myalgie Méně časté Svalová slabost Poruchy ledvin a močových cest Méně časté Hemoragická cystitida Méně časté Oligurie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Astenie/Únava Velmi časté Horečka Velmi časté Bolest Velmi časté Rigor Časté Závratě Časté Bolest hlavy Časté Úbytek hmotnosti Méně časté Reakce v místě vpichu Méně časté Malátnost

Stupně ≥ 3 Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Není známo Časté Není známo Není známo Méně časté Méně časté Méně časté Není známo Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Akutní předávkování přípravkem Myocet liposomal zhorší toxické nežádoucí účinky. Léčba akutního předávkování by se měla zaměřit na podpůrnou léčbu předpokládané toxicity a může zahrnovat hospitalizaci, antibiotika, transfuze trombocytů a granulocytů a symptomatickou léčbu mukositidy.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, antracykliny a příbuzné látky, ATC kód: L01DB01 Léčivou látkou přípravku Myocet liposomal je doxorubicin-hydrochlorid. Doxorubicin může působit protinádorově a toxicky prostřednictvím mnoha mechanismů, včetně inhibice topoizomerázy II, interkalace s polymerázami DNA a RNA, tvorby volných radikálů a vazby k membránám. Bylo zjištěno, že ve srovnání s konvenčním doxorubicinem není doxorubicin enkapsulovaný do lipozomů aktivnější in vitro v buněčných liniích rezistentních vůči doxorubicinu. U zvířat doxorubicin enkapsulovaný do lipozomů snižoval, ve srovnání s konvenčním doxorubicinem, distribuci v srdci a ve sliznici gastrointestinálního traktu, přičemž protinádorový účinek zůstával u experimentálních tumorů zachován. Kombinace Myocet liposomal (60 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) byla porovnávána s kombinací konvenční doxorubicin + CPA (ve stejných dávkách) a kombinace Myocet liposomal (75 mg/m2) + CPA (600 mg/m2) byla porovnávána s kombinací epirubicin + CPA (ve stejných dávkách). Ve třetí studii byla porovnávána monoterapie přípravkem Myocet liposomal (75 mg/m2) s monoterapií konvenčním doxorubicinem (ve stejných dávkách). Poznatky vztahující se k procentu odpovědi tumoru na přípravky a přežití bez progrese onemocnění (PFS) jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3 Shrnutí protinádorové účinnosti ve studiích kombinované terapie a v monoterapii

Procento odpovědi tumoru na přípravky Relativní riziko (95% konf. int.) Medián PFS (měsíce)a

Myocet Dox 60/CPA liposomal/C (60/600 PA mg/m2) (60/600 (n=155) 2 mg/m ) (n=142) 43 %

43 %

1,01 (0,78-1,31)

Myocet liposomal/C PA (75/600 mg/m2) (n=80)

Epi/CPA (75/600 mg/m2) (n=80)

46 %

39 %

1,19 (0,83-1,72)

Myocet Dox liposomal (75 mg/m2) (75 mg/m2) (n=116) (n=108)

26 %

26 %

1,00 (0,64-1,56)

5,1 5,5 7,7 5,6 2,9 3,2 Poměr rizika 1,03 1,52 0,87 (95% konf. int.) (0,80-1,34) (1,06-2,20) (0,66-1,16) Zkratky: PFS – přežití bez progrese; Dox - doxorubicin; Epi - epirubicin; Relativní riziko – jako reference použit srovnávací přípravek; Poměr rizika – jako reference použit přípravek Myocet liposomal a Sekundární cílový parametr 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika celkového doxorubicinu v plasmě u pacientek, jimž byl podáván přípravek Myocet liposomal, vykazuje vysoký stupeň variability mezi pacientkami. Obecně ovšem platí, že celková hladina doxorubicinu v plasmě je u přípravku Myocet liposomal výrazně vyšší než u konvenčního doxorubicinu, přičemž údaje poukazují na to, že vrcholová hladina volného (tj. nikoliv enkapsulovaného do lipozomů) doxorubicinu je u přípravku Myocet liposomal nižší než u konvenčního doxorubicinu. Dostupné farmakokinetické údaje neumožňují vyvozovat závěry v otázce vztahu mezi hladinou celkového/volného doxorubicinu v plasmě a jeho vlivu na účinnost/bezpečnost přípravku Myocet liposomal. Clearance celkového doxorubicinu činila 5,1 ± 4,8 l/h a distribuční objem v ustáleném stavu (Vd) činil 56,6 ± 61,5 l, zatímco po podání konvenčního doxorubicinu byla 9

clearance 46,7 ± 9,6 l/h a Vd 1451 ± 258 l. Hlavní metabolit doxorubicinu v krevním oběhu, doxorubicinol, se tvoří prostřednictvím reduktázy aldóz a ketóz. Vrcholové hladiny doxorubicinolu v plasmě je dosaženo u přípravku Myocet liposomal později než u konvenčního doxorubicinu. Farmakokinetika přípravku Myocet liposomal nebyla speciálně studována u pacientek s poruchami ledvin. Je známo, že doxorubicin je eliminován především játry. Snížení dávky přípravku Myocet liposomal se ukázalo vhodné u pacientů s narušenou hepatickou funkcí (viz bod 4.2, co se týče doporučení dávkování). Bylo prokázáno, že látky, které inhibují P-glykoprotein (P-Gp), mění dispozici doxorubicinu a doxorubicinolu (viz též bod 4.5). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie genotoxicity, kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity přípravku Myocet liposomal nebyly provedeny, ale je známo, že doxorubicin je mutagenní i kancerogenní a může být i zdrojem reprodukční toxicity. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Injekční lahvička 1 – doxorubicin HCl

• laktóza Injekční lahvička 2 – lipozomy
• fosfatidylcholin
• cholesterol
• kyselina citrónová
• hydroxid sodný
• voda na injekci Injekční lahvička 3 – pufr
• uhličitan sodný
• voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců Chemická a fyzikální stabilita přípravku po rekonstituci byla prokázána až do 8 hodin při 25 °C a až do 5 dnů při 2 °C-8 οC. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, přechází odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání přípravku na uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 οC-8 οC, pokud rekonstituce a naředění neproběhly za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC-8 ºC). Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Myocet liposomal se dodává v krabičkách obsahujících 1 nebo 2 soupravy všech tří složek injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Injekční lahvička 1 – doxorubicin HCl Skleněné injekční lahvičky typu I uzavřené šedými zátkami z butylové pryže a oranžovými hliníkovými flip-off těsnícími uzávěry, obsahující 50 mg doxorubicinu HCl lyofilizovaného prášku. Injekční lahvička 2 – lipozomy Úzké injekční lahvičky typu I z SiO2 skla, uzavřené silikonizovanými šedými zátkami a zelenými hliníkovými flip-off těsnícími uzávěry, obsahující nejméně 1,9 ml lipozomů. Injekční lahvička 3 – pufr Skleněné injekční lahvičky uzavřené silikonizovanými šedými zátkami a modrými hliníkovými flipoff těsnicími uzávěry, obsahující minimálně 3 ml pufru. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Příprava léčivého přípravku Myocet liposomal Při manipulaci s přípravkem Myocet liposomal musí být přísně dodržovány aseptické postupy, neboť přípravek neobsahuje žádnou konzervační látku. Při manipulaci s přípravkem Myocet liposomal a při jeho přípravě je třeba zvýšené opatrnosti. Je nutné používat rukavice. Krok 1. Příprava Lze využít dva různé postupy zahřívání: pomocí ohřívače Techne DB-3 Dri Block nebo ve vodní lázni:

• Zapněte ohřívač Techne DB-3 Dri Block a nastavte teplotu na 75 °C-76 °C. Ověřte nastavenou teplotu kontrolou teploměru (teploměrů) v každém vstupu topného bloku.
• Pokud používáte vodní lázeň, zapněte ji a vyrovnejte teplotu na 58 °C (55 °C-60 °C). Ověřte nastavenou teplotu kontrolou teploměru. (Pozor: Ačkoliv je nastavení teploty vodní lázně a ohřívače odlišné, teplota obsahu injekční lahvičky se pohybuje ve stejném rozmezí (55 °C-60 °C)). Vyjměte krabičku obsahující složky z chladničky. Krok 2. Proveďte rekonstituci doxorubicinu HCl
• Natáhněte 20 ml injekčního roztoku chloridu sodného (0,9%) (není součástí balení) a vpíchněte do každé injekční lahvičky s doxorubicinem HCl, který je určen k přípravě.
• V obrácené poloze řádně protřepejte, aby se doxorubicin úplně rozpustil. Krok 3. Zahřejte ve vodní lázni nebo suchým teplem v topném bloku
• Zahřívejte injekční lahvičku obsahující rekonstituovaný doxorubicin HCl v ohřívači Techne DB-3 Dri Block po dobu 10 minut (nezahřívejte déle než 15 minut), při teplotě snímané teploměrem v topném bloku v rozmezí 75 °C-76 °C. Pokud používáte vodní lázeň, zahřívejte injekční lahvičku 11

obsahující doxorubicin HCl po dobu 10 minut (nezahřívejte déle než 15 minut), při teplotě snímané teploměrem v rozmezí 55 °C-60 °C. V průběhu zahřívání přistupte ke kroku 4.

Krok 4. Upravte pH lipozomů

• Natáhněte 1,9 ml lipozomů. Vpíchněte do injekční lahvičky obsahující pufr, aby došlo k úpravě pH lipozomů. Vzrůstající tlak může vyvolat nutnost odvzdušnění.
• Dobře protřepejte. Krok 5. Přidejte lipozomy s upraveným pH k doxorubicinu
• Pomocí injekční stříkačky natáhněte z injekční lahvičky obsahující pufr celý obsah lipozomů s upraveným pH.
• Vyjměte injekční lahvičku obsahující rekonstituovaný doxorubicin HCl z vodní lázně či z topného bloku pro zahřívání suchým teplem. INTENZIVNĚ PROTŘEPEJTE. Opatrně zasuňte bezpečnostní tlakový ventil opatřený hydrofobním filtrem. Potom IHNED (do dvou minut) vstříkněte lipozomy s upraveným pH do injekční lahvičky obsahující rekonstituovaný doxorubicin HCl. Odstraňte bezpečnostní tlakový ventil.
• INTENZIVNĚ PROTŘEPEJTE.
• Před použitím ponechte léčivý přípravek při pokojové teplotě, VYČKEJTE minimálně 10 MINUT.

Ohřívač Techne DB-3 Dri Block je plně validován pro použití při konstituci přípravku Myocet liposomal. Je třeba použít tři vložené bloky, každý se dvěma otvory 43,7 mm. Aby byla zajištěna správná teplota, doporučuje se použití 35mm ponorného teploměru.

Výsledný rekonstituovaný přípravek Myocet liposomal obsahuje 50 mg doxorubicinuhydrochloridu/25 ml lipozomální disperze (2 mg/ml). Po rekonstituci je třeba přípravek dále naředit 0,9% (w/v) injekčním roztokem chloridu sodného nebo 5% (w/v) injekčním roztokem glukózy na konečný objem 40-120 ml, takže je dosaženo konečné koncentrace doxorubicinu 0,4 mg/ml až 1,2 mg/ml. Konstituovaná infuzní lipozomální disperze obsahující doxorubicin enkapsulovaný v lipozomech by měla být červeně oranžová, neprůhledná a homogenní. Veškeré parenterální roztoky musí být před podáním podrobeny vizuální kontrole, aby se zjistilo, zda neobsahují částice či nežádoucí zbarvení. Pokud zjistíte přítomnost cizorodých částic, přípravek nepoužívejte. Správná likvidace přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald

Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/141/001-002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. červenec 2000 12

Datum posledního prodloužení registrace: 2. červenec 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.