Myalepta 3 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje metreleptinum 3 mg*. Po rekonstituci s 0,6 ml vody pro injekci (viz bod 6.6) obsahuje jeden ml roztoku metreleptinum 5 mg. Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje metreleptinum 5,8 mg*. Po rekonstituci s 1,1 ml vody pro injekci (viz bod 6.6) obsahuje jeden ml roztoku metreleptinum 5 mg. Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje metreleptinum 11,3 mg*. Po rekonstituci s 2,2 ml vody pro injekci (viz bod 6.6) obsahuje jeden ml roztoku metreleptinum 5 mg. *Metreleptin je rekombinantní analog lidského leptinu (produkovaný v buňkách Escherichia coli prostřednictvím rekombinantní technologie DNA k vytvoření rekombinantního lidského methionyl-leptinu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok (prášek pro injekci). Bílý lyofilizovaný koláč nebo prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Myalepta je indikován doplňkově k dietním opatřením jako substituční léčba komplikací při nedostatku leptinu u pacientů s lipodystrofií (LD):

s potvrzenou vrozenou generalizovanou LD (Berardinelliho-Seipův syndrom) nebo získanou generalizovanou LD (Lawrencův syndrom) u dospělých a dětí ve věku od 2 let,

s potvrzenou familiární parciální LD nebo získanou parciální LD (Barraquerův-Simonsův syndrom) u dospělých a dětí ve věku od 12 let, u kterých při standardní léčbě nebylo dosaženo dostatečné metabolické regulace. 2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit a monitorovat zdravotnický pracovník se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou metabolických poruch. Dávkování Doporučená denní dávka metreleptinu vychází z tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 1. Aby bylo zajištěno, že pacienti a pečovatelé rozumí správnému dávkování, které se má injekčně podávat, musí předepisující lékař předepsat příslušnou dávku jak v miligramech, tak i objem v mililitrech. Aby při léčbě nedocházelo k chybám, včetně předávkování, je třeba řídit se níže uvedenými pokyny pro výpočet dávky a úpravu dávky. Při používání přípravku Myalepta se doporučuje zkontrolovat každých 6 měsíců, jakým způsobem si pacient sám podává lék. Při zahájení léčby je při výpočtu dávky vždy potřeba použít aktuální tělesnou hmotnost. Tabulka 1 Doporučená dávka metreleptin Počáteční denní dávka (objem injekce)

Úpravy dávky (objem injekce)

Maximální denní dávka (objem injekce)

0,06 mg/kg (0,012 ml/kg)

0,02 mg/kg (0,004 ml/kg)

0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)

Muži > 40 kg

2,5 mg (0,5 ml)

1,25 mg (0,25 ml) až 2,5 mg (0,5 ml)

10 mg (2 ml)

Ženy > 40 kg

5 mg (1 ml)

1,25 mg (0,25 ml) až 2,5 mg (0,5 ml)

10 mg (2 ml)

Výchozí tělesná hmotnost Muži a ženy ≤ 40 kg

Úpravy dávky Na základě klinické odpovědi (např. nedostatečná metabolická regulace) nebo jiných faktorů (např. problémy se snášenlivostí, nadměrný úbytek tělesné hmotnosti, zejména u pediatrických pacientů) lze dávku snížit nebo zvýšit až na maximální dávku uvedenou v tabulce 1. Maximální tolerovaná dávka může být nižší než maximální denní dávka uvedená v tabulce 1, což se projeví nadměrným úbytkem tělesné hmotnosti, i když je metabolická odpověď nekompletní. Minimální klinická odpověď je definována jako alespoň:

0,5% snížení hodnoty HbA1c a/nebo 25% snížení potřebného inzulinu a/nebo

15% snížení hladiny triglyceridů (TG) Pokud se klinická odpověď nedostaví po 6 měsících léčby, musí lékař zjistit, zda pacient dodržuje způsob podávání léku, zda dostává správnou dávku a zda dodržuje dietu. Před ukončením léčby se má zvážit zvýšení dávky. Zvýšení dávky metreleptinu u dospělých a dětí na základě nedostatečné klinické odpovědi lze zvážit po minimálně 6 měsících léčby, což umožňuje snížení dávky souběžně podávaného inzulinu, perorálně podávaného antidiabetika a/nebo hypolipidemika. Snížení hodnoty HbA1c a TG se nemusí projevit u dětí, protože na začátku léčby nemusí být přítomny metabolické abnormality. Očekává se, že většina dětí bude vyžadovat zvyšování dávky na kilogram, zejména když dosáhnou puberty. Mohou se objevit zvýšení abnormální hodnoty TG a HbA1c, což může vyžadovat zvýšení dávky. Úpravy dávky u dětí bez metabolických abnormalit májí být primárně stanoveny podle změny tělesné hmotnosti.

Zvýšení dávky se nemá provádět častěji než jednou za 4 týdny. Snížení dávky na základě úbytku tělesné hmotnosti se může provádět jednou týdně. U pacientů léčených přípravkem Myalepta, kteří jsou léčeni antidiabetiky, existuje riziko hypoglykemie. V počáteční fázi léčby může být zapotřebí provést velké snížení dávek o 50 % i více ze základní požadované dávky inzulinu. Jakmile se požadavky na inzulin stabilizovaly, může být u některých pacientů zapotřebí provést úpravy dávek dalších antidiabetik, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie (viz body 4.4 a 4.8). Ukončení podávání u pacientů s rizikem vzniku pankreatitidy Při ukončení podávání přípravku Myalepta u pacientů s rizikovými faktory, které mohou vést k pankreatitidě (např. pankreatitida v anamnéze, těžká hypertriglyceridemie) se doporučuje postupné snižování dávky v průběhu dvou týdnů ve spojení s dietou s omezeným obsahem tuku. Během průběžného snižování dávky sledujte hladiny triglyceridů, a pokud je to zapotřebí, zvažte započetí podávání nebo úpravu dávky léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů. Známky a/nebo příznaky odpovídající pankreatitidě musí vést k příslušnému klinickému vyhodnocení (viz bod 4.4). Vynechaná dávka Pokud si pacient zapomene vzít dávku, musí ji podat ihned poté, co její vynechání zjistí, a následující den pokračovat běžně plánovanou dávkou. Zvláštní populace Starší osoby Klinická hodnocení metreleptinu nezahrnovala dostatečný počet pacientů ve věku 65 let a starších ke stanovení, zda na léčbu odpovídají jinak než mladší pacienti. U starších pacientů je nutné volit a upravovat dávky s opatrností, avšak nejsou doporučeny žádné specifické úpravy dávky. Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s poruchou funkce ledvin a jater nebyla studie s metreleptinem provedena. Není možno provést doporučení dávky. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost metreleptinu u dětí ve věku od 0 do 2 let s generalizovanou LD a u dětí ve věku od 0 do 12 let s parciální LD nebyla dosud stanovena. U dětí, zejména mladších 6 let, s generalizovanou LD jsou dostupné pouze velmi omezené údaje. Způsob podání Subkutánní podání. Zdravotničtí pracovníci musí pacientům a pečovatelům poskytnout proškolení týkající se rekonstituce přípravku a správné techniky podání subkutánní injekcí, aby nedocházelo k intramuskulární aplikaci injekce u pacientů s minimem subkutánní tukové tkáně. Pacienti a/nebo pečovatelé musí připravit a podat první dávku léčivého přípravku pod dohledem kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Injekce se má podávat každý den ve stejnou dobu. Může se podávat v kteroukoliv denní dobu bez ohledu na načasování jídla. Rekonstituovaný roztok se má injekčně podat do tkáně na břiše, stehnech nebo horní části paže. Pokud pacienti podávají injekci do stejné oblasti, doporučuje se provést vpich vždy do jiného místa. Dávky převyšující objem 1 ml se mohou podávat ve dvou injekcích (celková denní dávka je rovnoměrně rozdělena), aby se minimalizoval potenciální nepříjemný pocit v místě vpichu způsobený objemem injekce. Když se kvůli objemu dávka rozděluje, je možno podat dávky ihned po sobě vpichem do různých míst. 4

Při předepsání malých dávek/objemů (např. u dětí) zůstanou injekční lahvičky po odebrání požadované dávky téměř úplně naplněné přípravkem. Zbývající rekonstituovaný přípravek je nutno po použití zlikvidovat. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6 a informace určené pro pacienty v příbalovém letáku (bod 7). Tabulka 2 Výpočet počáteční dávky Tělesná hmotnost a Výpočet počáteční dávky pohlaví U mužů a žen ≤ 40 kg Tělesná hmotnost (kg) x 0,06 mg/kg = počáteční individuální denní dávka jedna denní dávka pacienta uvedená v mg Tělesná hmotnost (kg) x 0,012 ml/kg = počáteční individuální denní dávka pacienta uvedená v ml

U mužů > 40 kg jedna denní dávka

Příklad: Pacient s tělesnou hmotností 25 kg dostane počáteční dávku přípravku Myalepta 0,06 mg/kg. Individuální dávka pacienta = 1,5 mg Pacient s tělesnou hmotností 25 kg dostane počáteční dávku přípravku Myalepta 0,012 ml/kg = 0,3 ml roztoku přípravku Myalepta k injekčnímu podání Individuální dávka pacienta podávaná jednou denně v mg = 2,5 mg Dávka určená k injekčnímu podání jednou denně = 0,5 ml

U žen > 40 kg jedna denní dávka

Individuální dávka pacienta podávaná jednou denně v mg = 5 mg Dávka určená k injekčnímu podání jednou denně = 1 ml

Tabulka 3 Potřebná injekční stříkačka pro rekonstituci přípravku Myalepta s vodou pro injekci Injekční stříkačka Velikost a délka jehly Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok 1,0 ml 21 gauge 40 mm Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok 3,0 ml 21 gauge 40 mm Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok 3,0 ml 21 gauge 40 mm Tabulka 4 Potřebná injekční stříkačka pro podání dávky přípravku Myalepta Injekční stříkačka Velikost a délka jehly Podávaný rozsah dávek přípravku Myalepta Inzulinová injekční 31 gauge Pro dávky: stříkačka 0,3 ml U100 8 mm ≤ 1,5 mg/objem ≤ 0,3 ml denně 1,0 ml

30 gauge 13 mm

Pro dávky: > 1,5 mg – 5 mg/objem 0,3–1,0 ml denně

3,0 ml

30 gauge 13 mm

Pro dávky: > 5 mg – 10 mg/objem > 1,0 ml denně

U pacientů s tělesnou hmotností pod 40 kg se musí k výpočtu dávky použít aktuální tělesná hmotnost v okamžiku zahájení léčby; pro pacienty s tělesnou hmotností 25 kg nebo nižší je počáteční dávka uvedena v tabulce 5.

5. Tabulka 5 Převodní tabulka pro inzulinovou injekční stříkačku o objemu 0,3 ml U100

Množství Tělesná hmotnost Dávka přípravku Skutečné množství Zaokrouhlené „jednotek“ pro dítěte Myalepta roztoku* množství roztoku injekci v 0,3ml injekční stříkačce 9 kg 0,54 mg 0,108 ml 0,10 ml 10 10 kg 0,60 mg 0,120 ml 0,12 ml 12 11 kg

0,66 mg

0,132 ml

0,13 ml

12 kg

0,72 mg

0,144 ml

0,14 ml

13 kg

0,78 mg

0,156 ml

0,15 ml

14 kg 15 kg

0,84 mg 0,90 mg

0,168 ml 0,180 ml

0,16 ml 0,18 ml

16 kg

0,96 mg

0,192 ml

0,19 ml

17 kg

1,02 mg

0,204 ml

0,20 ml

18 kg

1,08 mg

0,216 ml

0,21 ml

19 kg

1,14 mg

0,228 ml

0,22 ml

20 kg

1,20 mg

0,240 ml

0,24 ml

21 kg

1,26 mg

0,252 ml

0,25 ml

22 kg

1,32 mg

0,264 ml

0,26 ml

23 kg

1,38 mg

0,276 ml

0,27 ml

24 kg

1,44 mg

0,288 ml

0,28 ml

25 kg 1,50 mg 0,300 ml 0,30 ml 30 *Poznámka: Počáteční dávka a zvýšení dávky se musí zaokrouhlit dolů na nejbližší 0,01 ml. Dávku přípravku Myalepta podávanou jednou denně lze postupně zvyšovat tak, jak je uvedeno v tabulce 6, až na maximální denní dávku.

6. Tabulka 6 Výpočet úpravy dávky

Dávku upravte následovně Kroky (pokud je to zapotřebí) Tělesná hmotnost (kg) x 0,02 mg/kg = množství úpravy dávky v mg Celkový denní objem určený k injekčnímu podání je celková dávka v mg vydělená 5.

Muži a ženy ≤ 40 kg

Příklad: Pacient s tělesnou hmotností 15 kg dostane počáteční dávku přípravku Myalepta 0,06 mg/kg. Individuální dávka pacienta = 0,9 mg. Zvýšením dávky o 0,02 mg/kg se zvýší denní dávka na 0,08 mg/kg = 1,2 mg. Celkový denní objem, který se bude podávat injekčně, je celková dávka v mg vydělená 5, v tomto případě to je 1,2 mg / 5 = 0,24 ml, což se rovná 24 jednotkám v 0,3ml inzulinové injekční stříkačce. Maximální denní dávka u mužů a žen činí 0,13 mg/kg nebo 0,026 ml/kg objemu k injekčnímu podání. U všech pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 40 kg bude zvýšení inkrementální úpravy denní dávky 1,25 mg nebo 0,25 ml objemu určeného k injekčnímu podání. Celkový denní objem určený k injekčnímu podání je celková dávka v mg vydělená 5.

Muži a ženy > 40 kg

Příklad: Pacient mužského pohlaví dostane počáteční denní dávku přípravku Myalepta 2,5 mg. Zvýšením dávky o 1,25 mg se zvýší denní dávka na 3,75 mg. Celkový denní objem určený k injekčnímu podání je 3,75 mg / 5 = 0,75 ml. Maximální denní dávka u mužů a žen činí 10 mg nebo 2 ml objemu k injekčnímu podání.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Údaje z klinických hodnocení nepotvrzují bezpečnost a účinnost u pacientů s LD související s HIV. Hypersenzitivní reakce U pacientů léčených přípravkem Myalepta byly hlášeny případy generalizované hypersenzitivity (např. anafylaxe, kopřivka nebo generalizovaná vyrážka) (viz bod 4.8). Anafylaktické reakce se mohou objevit bezprostředně po podání léku. Pokud dojde k anafylaktické reakci nebo jiné závažné alergické reakci, je třeba ihned trvale ukončit podávání a zahájit příslušnou léčbu. Akutní pankreatitida spojená s ukončením podávání přípravku Myalepta Nedodržení pokynů k používání nebo náhlé ukončení podávání přípravku Myalepta může vést ke zhoršení hypertriglyceridemie a související pankreatitidě, zejména u pacientů s rizikovými faktory pro rozvinutí pankreatitidy (např. pankreatitida v anamnéze, těžká hypertriglyceridemie) (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta léčeného metreleptinem rozvine pankreatitida, doporučujeme pokračovat v léčbě metreleptinem bez přerušení, protože při náhlém vysazení se může stav zhoršit. Pokud je zapotřebí z

7. jakéhokoliv důvodu ukončit podávání metreleptinu, doporučujeme během dvou týdnů dávku postupně

snižovat ve spojení s nízkotučnou dietou, viz bod 4.2. Během průběžného snižování dávky sledujte hladiny triglyceridů, a pokud je to zapotřebí, zvažte započetí podávání nebo úpravu dávky léčivých přípravků snižujících hladinu lipidů. Známky a/nebo příznaky odpovídající pankreatitidě musí vést k příslušnému klinickému vyhodnocení. Hypoglykemie při souběžném používání inzulinu a jiných antidiabetik U pacientů léčených přípravkem Myalepta, kteří používají antidiabetické léčivé přípravky, zejména inzulin nebo inzulinová sekretagoga (např. deriváty sulfonylurey), existuje riziko hypoglykemie. V průběhu prvních dvou týdnů léčby může být zapotřebí provést velké snížení dávky o 50 % i více ze základní požadované dávky inzulinu. Jakmile se požadavky na inzulin stabilizovaly, může být u některých pacientů zapotřebí provést úpravu dávky dalších antidiabetik, aby se minimalizovalo riziko hypoglykemie. U pacientů se souběžnou léčbou inzulinem, zejména používají-li vysoké dávky, nebo léky povzbuzující sekreci inzulinu a kombinovanou léčbou, je třeba pečlivě sledovat glykemii. Pacienty a pečovatele je třeba instruovat, aby sledovali známky a příznaky hypoglykemie. V klinických studiích byla hypoglykemie kontrolována pomocí příjmu potravy/nápojů a úpravou dávky antidiabetického léčivého přípravku. V případě hypoglykemických příhod nepříliš závažné povahy lze zvážit regulaci příjmem potravy jako alternativu k úpravě dávky antidiabetik, dle názoru ošetřujícího lékaře. U pacientů, kterým se současně podává inzulin (nebo jiné subkutánně podávané léčivé přípravky) a přípravek Myalepta, doporučujeme střídání míst aplikace injekce. T-buněčný lymfom Při používání metreleptinu v klinických studiích byly hlášeny případy T-buněčného lymfomu (viz bod 4.8). Nebyla stanovena příčinná souvislost mezi léčbou tímto léčivým přípravkem a vznikem a/nebo progresí lymfomu. Přínosy a rizika léčby se musí pečlivě zvážit u pacientů se získanou generalizovanou LD a/nebo u pacientů se závažnými hematologickými abnormalitami (včetně leukopenie, neutropenie, abnormalit kostní dřeně, lymfomu a/nebo lymfadenopatie). Imunogenicita V klinických studiích se u pacientů velmi často vyskytovaly protilátky (ADA) proti metreleptinu (88 %). V krvi většiny pacientů byla pozorována blokující aktivita reakce metreleptinu a rekombinantního leptinového receptoru in vitro, ale vliv na účinnost metreleptinu nebylo možné jasně prokázat (viz bod 4.8). Ačkoli se to v klinických studiích nepotvrdilo, neutralizační protilátky by mohly teoreticky ovlivňovat aktivitu endogenního leptinu, Závažné a těžké infekce U pacientů se závažnými a těžkými infekcemi musí být pokračování léčby metreleptinem na uvážení předepisujícího lékaře. Nelze vyloučit souvislost mezi vznikem blokující aktivity proti metreleptinu a závažnými a těžkými infekcemi (viz bod 4.8). Autoimunitní onemocnění U některých pacientů léčených přípravkem Myalepta byla pozorována progrese/vzplanutí autoimunitní poruchy, včetně závažné autoimunitní hepatitidy, avšak mezi léčbou metreleptinem a progresí

8. autoimunitního onemocnění nebyla prokázána příčinná souvislost. Doporučuje se pečlivé sledování

vzplanutí (náhlého a prudkého nástupu příznaků) základní autoimunitní poruchy. U pacientů s autoimunitním onemocněním je třeba pečlivě zvážit potenciální přínos a rizika léčby přípravkem Myalepta. Těhotenství V důsledku obnovení uvolňování luteinizačního hormonu (LH) může dojít k neplánovanému otěhotnění, viz bod 4.6. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, takže je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí u člověka. Leptin je cytokin a má potenciál měnit tvorbu enzymů P450 (CYP450). Protože není možno vyloučit, že metreleptin může snižovat expozici substrátům CYP3A prostřednictvím indukce enzymu, může se snížit účinnost hormonální antikoncepce, pokud je podávána souběžně s metreleptinem (viz bod 4.6). Proto je během léčby třeba zvážit dodatečnou metodu nehormonální antikoncepce. Účinek metreleptinu na enzymy CYP450 může být klinicky významný pro substráty CYP450 s úzkým terapeutickým indexem, kde se dávka upravuje individuálně. Při započetí nebo ukončení užívání metreleptinu u pacientů, kteří jsou léčeni těmito typy přípravků, se má provádět terapeutické monitorování účinku (např. warfarin) nebo koncentrací léku (např. cyklosporin nebo theofylin) a podle potřeby upravit dávku přípravku. Když se začíná s léčbou přípravkem Myalepta, existuje u pacientů, kteří dostávají antidiabetické léčivé přípravky, zejména inzulin a přípravky vyvolávající sekreci inzulinu, riziko hypoglykemie (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Pacientkám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby v průběhu léčby metreleptinem v případě potřeby používaly vhodnou antikoncepci. Současné podávání přípravku Myalepta s hormonální antikoncepcí může snížit biologickou dostupnost hormonální antikoncepce (viz bod 4.5). Ženám je třeba doporučit, aby při používání přípravku Myalepta souběžně s hormonální antikoncepcí používaly alternativní nehormonální metodu antikoncepce. Těhotenství Podávání přípravku Myalepta se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. U žen, které používaly metreleptin během těhotenství, byly hlášeny potraty, porody mrtvého dítěte a předčasné porody, avšak v současné době neexistuje žádný důkaz příčinné souvislosti s léčbou. Studie na zvířatech prokázaly určité známky reprodukční toxicity (viz bod 5.3). Kojení Není známo, zda se metreleptin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. V lidském mateřském mléce je přítomen endogenní leptin. Riziko pro kojené novorozence/ děti nelze vyloučit.

9. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno

rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Myalepta. Fertilita Data naznačují, že metreleptin může zvyšovat fertilitu, a to v důsledku účinku na LH, s následnou možností neplánovaného těhotenství (viz bod 4.4). Studie prováděné na zvířatech neprokázaly žádné nežádoucí účinky na samčí nebo samičí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Myalepta má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje kvůli únavě a závrati. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Během klinických studií byl metreleptin podán 148 pacientům s generalizovanou a parciální LD. Údaje o bezpečnosti a účinnosti byly analyzovány v podskupině pacientů s parciální LD s následujícími charakteristikami: ve věku od 12 let s hladinou leptinu < 12 ng/ml, TG ≥ 5,65 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 8 %. Nežádoucí účinky hlášené u pacientů s generalizovanou LD a v této podskupině pacientů s parciální LD jsou uvedeny v tabulce 7. Dále jsou uvedeny také nežádoucí účinky ze zdrojů hlášených po uvedení přípravku na trh. K nejčastějším nežádoucím účinkům z klinických studií patřila hypoglykemie (14 %) a snížení tělesné hmotnosti (17 %). Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů podle MedDRA a absolutní frekvence v tabulkce 7. Frekvence je definována jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). Vzhledem k počtu pacientů s generalizovanou a parciální LD léčených v klinických hodnoceních není možno s jistotou určit příhody s četností < 1 %. Tabulka 7 Nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s přípravkem Myalepta u > 1 pacienta během klinických studií u pacientů s generalizovanou LD a v podskupině pacientů s parciální LD a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh Frekvence není Třídy orgánových systémů Velmi časté Časté známa* Infekce a infestace Chřipka, pneumonie Poruchy imunitního systému Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Hypoglykemie Snížená chuť k jídlu Diabetes mellitus, hyperfagie, inzulinová rezistence Poruchy nervového systému Bolest hlavy Srdeční poruchy Tachykardie Cévní poruchy Hluboká žilní trombóza Respirační, hrudní a Kašel, dyspnoe, mediastinální poruchy pleurální výpotek

10. Třídy orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Gastrointestinální poruchy

Bolest břicha, nauzea

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alopecie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Frekvence není známa* Bolest v nadbřišku, průjem, pankreatitida, zvracení Svědění, vyrážka, kopřivka Artralgie, myalgie

Menoragie Únava, podlitina v místě vpichu, erytém v místě injekce, reakce v místě injekce

Pokles tělesné hmotnosti

Neutralizující protilátky

Zvýšení množství tukové tkáně, krvácení v místě injekce, bolest v místě injekce, pruritus v místě injekce, otok v místě injekce, malátnost, periferní otok Abnormální hodnoty glykemie, zvýšená hladina krevních triglyceridů, přítomnost protilátek proti léku, zvýšená hladina glykosylovaného hemoglobinu, zvýšení tělesné hmotnosti

*Globální zkušenosti po uvedení přípravku na trh Popis vybraných nežádoucích účinků Akutní pankreatitida spojovaná s ukončením léčby metreleptinem V klinických studiích došlo u 6 pacientů (4 s generalizovanou LD a 2 s parciální LD) k pankreatitidě vyvolané léčbou. U všech pacientů byla v anamnéze přítomna pankreatitida a hypertriglyceridemie. Existovalo podezření, že ke vzniku pankreatitidy u 2 pacientů přispělo náhlé přerušení a/nebo nedodržení dávkování metreleptinu. Předpokládalo se, že u těchto pacientů spočíval mechanismus vzniku pankreatitidy v návratu hypertriglyceridemie, a tím zvýšeného rizika pankreatitidy při podmínkách ukončené účinné léčby hypertriglyceridemie. Hypoglykemie Metreleptin může u diabetiků snižovat rezistenci vůči inzulinu, což může u pacientů s LD a současně diabetem vést k hypoglykemii. Hypoglykemie, považovaná za související s léčbou metreleptinem, se objevila u 14,2 % hodnocených pacientů. Všechny hlášené hypoglykemie u pacientů s generalizovanou LD a v podskupině pacientů s parciální LD byly mírného charakteru, bez zjevného vzorce nástupu nebo klinických následků. Celkově bylo možné většinu případů regulovat příjmem potravy s pouze relativně malým počtem úprav dávek antidiabetického léčivého přípravku. T-buněčný lymfom Byly hlášeny tři případy T-buněčného lymfomu během používání metreleptinu v klinických studiích. Všichni pacienti měli získanou generalizovanou LD. Při podávání léčivého přípravku byl u dvou z těchto pacientů diagnostikován periferní T-buněčný lymfom. Před započetím léčby oba pacienti vykazovali imunodeficienci a závažné hematologické abnormality, včetně závažných abnormalit kostní dřeně. Byl hlášen samostatný případ anaplastického velkobuněčného lymfomu u pediatrického pacienta, který dostával léčivý přípravek a před léčbou neměl hematologické abnormality.

Imunogenita V klinických hodnoceních (studie NIH 991265/20010769 a FHA101) byla míra výskytu ADA u hodnocených pacientů s generalizovanou LD a s parciální LD, u nichž byly dostupné údaje, 88 % (65 ze 74 pacientů). V krvi většiny z rozšířeného souboru pacientů byla pozorována blokující aktivita reakce metreleptinu a rekombinantního leptinového receptoru in vitro (98 ze 102 pacientů nebo 96 %), ale vliv na účinnost metreleptinu nebylo možné jasně prokázat. Závažné a/nebo těžké infekce, které byly dočasně spojovány s > 80% blokující aktivitou proti metreleptinu, se objevily u 5 pacientů s generalizovanou LD. Tyto případy zahrnovaly 1 příhodu u 1 pacienta se závažnou a těžkou apendicitidou, 2 příhody u pacientů se závažným a těžkým zápalem plic, jedinou příhodu závažné a těžké sepse a nezávažnou, ale těžkou gingivitidou u 1 pacienta a 6 příhod závažné a těžké sepse nebo bakteriémie a 1 příhodu nezávažné, ale těžké infekce ucha u 1 pacienta. Jedna závažná a těžká infekce spojená s apendicitidou byla dočasně spojována s blokující aktivitou proti metreleptinu u pacienta s parciální LD, který nebyl v podskupině pacientů s parciální LD. Přesto, že zde existuje dočasná spojitost, není možné na základě momentálně dostupného souboru důkazů přímou souvislost s léčbou metreleptinem jednoznačně potvrdit nebo vyvrátit. Pacienti s LD s blokující aktivitou proti metreleptinu a souběžnými infekcemi odpovídali na standardní léčbu (viz bod 4.4). Reakce v místě injekce Reakce v místě vpichu byly hlášeny u 3,4 % pacientů s LD léčených metreleptinem. Všechny příhody hlášené v klinických studiích u pacientů s LD byly mírné nebo středně závažné a žádná z nich nevedla k ukončení léčby. K většině příhod došlo během počátečních 1- 2 měsíců zahájení léčby. Pediatrická populace Ve dvou dokončených klinických studiích (NIH 991265/20010769 a FHA101) bylo zařazeno 52 pediatrických pacientů (4 v podskupině pacientů s parciální LD a 48 s generalizovanou LD) a léčeno metreleptinem. K dispozici jsou pouze omezené klinické údaje týkající se dětí mladších 2 let u pacientů s generalizovanou LD a mladších 12 let u pacientů s parciální LD. Celkově je bezpečnost a snášenlivost metreleptinu podobná u dětí i dospělých. U pacientů s generalizovanou LD je celkový výskyt nežádoucích účinků podobný bez ohledu na věk. Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 2 pacientů, šlo o zhoršení hypertenze a o anaplastický velkobuněčný lymfom. U pacientů s parciální LD je hodnocení napříč věkovými skupinami omezené z důvodu malé velikosti vzorku. U pediatrických pacientů z podskupiny pacientů s parciální LD nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V jednom případu hlášeném po uvedení přípravku na trh bylo dítě vystaveno 10násobnému předávkování metreleptinem po dobu 8 měsíců. V tomto případě bylo dlouhodobé předávkování spojeno se závažnou anorexií způsobující nedostatek vitamínů a zinku, anémií způsobenou nedostatkem železa, proteinovou kalorickou podvýživou a nedostatečným přírůstkem tělesné hmotnosti, což bylo vyřešeno následnou podpůrnou léčbou a úpravou dávky. V případě předávkování je třeba pacienty pečlivě monitorovat s ohledem na známky nebo příznaky nežádoucích účinků a zahájit podpůrnou léčbu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, aminokyseliny a jejich deriváty, ATC kód: A16AA07 Mechanismus účinku Metreleptin napodobuje fyziologické účinky leptinu tím, že se váže na receptory lidského leptinu a aktivuje je; ty patří do cytokinové skupiny receptorů třídy I, které signalizují prostřednictvím transdukční cesty JAK/STAT. Byly zkoumány pouze metabolické účinky metreleptinu. Neočekává se účinek na distribuci podkožního tuku. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost léčby metreleptinem byla hodnocena v nezaslepené jednoramenné studii (studie NIH 991265/20010769) u pacientů s vrozenou nebo získanou generalizovanou LD nebo familiární nebo získanou parciální LD. Pacienti byli způsobilí k účasti ve studii, pokud byli starší než 6 měsíců, měli hladinou leptinu < 12 ng/ml a měli alespoň 1 z následujících 3 metabolických abnormalit: ● přítomnost diabetu mellitu, nebo ● koncentrace inzulinu nalačno > 30 μU/ml, nebo ● koncentrace TG nalačno > 2,26 mmol/l nebo zvýšená hladina triglyceridů po jídle > 5,65 mmol/l. Koprimární cílové parametry účinnosti byly v této studii stanoveny takto: ● skutečná změna hladiny HbA1c v 12. měsíci oproti výchozí hodnotě a ● procentuální změna hladiny TG v séru nalačno ve 12. měsíci oproti výchozí hodnotě. Studie NIH 991265/20010769 se prováděla po dobu 14 let, přičemž primární hodnocení účinnosti se provádělo u pacientů s generalizovanou LD i s parciální LD po 12 měsících léčby. V průběhu studie NIH bylo zkoumáno několik režimů dávkování, což vedlo k dávkování doporučenému v bodě 4.2. Během studie nebyly souběžné režimy dávkování antidiabetik a léků na snižování hladiny lipidů udržovány konstantní, ale analýzy neprokázaly žádný významný rozdíl v účinnosti mezi pacienty, kterým se nezvyšovala dávka antidiabetik nebo léků na snižování lipidů ani se jim léky nepřidávaly, a celkovou populací studie. Generalizovaná LD Z 66 zařazených pacientů s generalizovanou LD mělo 45 (68 %) vrozenou generalizovanou LD a 21 (32 %) mělo získanou generalizovanou LD. Z celkového počtu pacientů bylo 51 (77 %) žen, 31 (47 %) bělošské, 11 (17 %) hispánské a 16 (24 %) negroidní rasy. Medián věku ve výchozím stavu byl 15 let (rozsah: 1-68 let), 45 (68 %) pacientů bylo mladších 18 let. Medián koncentrace leptinu nalačno byl ve výchozím stavu 1,0 ng/ml u mužů (rozsah: 0,3–3,3 ng/ml) a 1,1 ng/ml u žen (rozsah: 0,2-5,3 ng/ml) při použití testovací metody LINCO RIA. Medián trvání léčby metreleptinem byl 4,2 roku (rozsah: 3,4 měsíce – 13,8 roku). Léčivý přípravek se podával subkutánně buď jednou denně, nebo dvakrát denně (ve dvou stejných dávkách). Vážený průměr denní dávky (tj. průměrná dávka s ohledem na dobu trvání léčby při různých dávkách) u 48 pacientů s výchozí tělesnou hmotností vyšší než 40 kg byl 2,6 mg u mužů a 5,2 mg u žen během prvního roku léčby a 3,7 mg u mužů a 6,5 mg u žen po celou dobu provádění studie. U 18 pacientů s výchozí tělesnou hmotností rovnající se 40 kg a nižší byla v prvním roce léčby vážená průměrná denní dávka 2,0 mg u mužů a 2,3 mg u žen a po celou dobu provádění studie byla 2,5 mg u mužů a 3,2 mg u žen. 13

Tabulka 8 Výsledky pro primární parametr v nezaslepené jednoramenné studii (NIH 991265/20010769) u hodnotitelných pacientů s generalizovanou LD léčených metreleptinem 12 měsíců n Výchozí hodnota Změna v 12. měsíci oproti výchozí Parametr hodnotě HbA1c (%)

Průměr (SD)

8,6 (2,33)

< 0,001

p TG nalačno (mmol/l) Průměr (SD)

-2,2 (2,15)

58 14,7 (25,6)

-32,1 % (71,28) 0,001

p SD = standardní odchylka

U 45 pacientů s generalizovanou LD, kteří měli výchozí hodnotu HbA1c 7 % a vyšší a dostupné údaje v 12. měsíci, byla průměrná (SD) výchozí hodnota HbA1c 9,6 % (1,63) a průměrné snížení HbA1c v 12. měsíci bylo 2,8 %. U 24 pacientů s generalizovanou LD, kteří měli výchozí hladinu TG 5,65 mmol/l a vyšší a dostupné údaje v 12. měsíci, byla průměrná (SD) výchozí hladina TG 31,7 mmol/l (33,68) a průměrné procentuální snížení triglyceridů v 12. měsíci bylo 72 %. Z 39 pacientů s generalizovanou LD, kteří ve výchozím stavu dostávali inzulin, mohlo 16 (41 %) úplně ukončit používání inzulinu po započetí podávání metreleptinu. Většina z těchto pacientů (13 ze 16) byla schopna přestat užívat inzulin během prvního roku léčby metreleptinem. Z 32 pacientů s generalizovanou LD, kteří ve výchozím stavu dostávali perorálně podávané antidiabetické léčivé přípravky, mohlo 7 (22 %) ukončit jejich užívání. Celkem 8 (24 %) z 34 pacientů s generalizovanou LD, kteří ve výchozím stavu dostávali terapii ke snížení lipidů, v průběhu léčby metreleptinem ukončilo jejich užívání. U pacientů s generalizovanou LD léčených metreleptinem se prokázalo zlepšení funkce ledvin a jater. U 24 pacientů s dostupnými údaji o funkci ledvin byla ve 12. měsíci průměrná změna rychlosti vylučování proteinů -906,1 mg/24 h v porovnání s výchozí hodnotou (1 675,7 mg/24 h). U 43 pacientů s dostupnými jaterními údaji byla ve 12. měsíci průměrná změna u alaninaminotransferázy -53,1 U/l v porovnání s výchozí hodnotou (112,5 U/l) a u aspartátaminotransferázy -23,8 U/l v porovnání s výchozí hodnotou (75,3 U/l). Podskupina s parciální LD Byla analyzována podskupina pacientů s parciální LD s výchozími hodnotami TG ≥ 5,65 mmol/l a/nebo HbA1c ≥ 6,5 %. Z podskupiny 31 hodnocených pacientů s parciální LD mělo 27 (87 %) familiární parciální LD a 4 (13 %) pacienti měli získanou parciální LD. Z celkového počtu pacientů bylo 30 (97 %) žen, 26 (84 %) bělošské, 2 (7 %) hispánské a 0 negroidní rasy. Medián věku ve výchozím stavu byl 38 let (rozsah: 15-64 let), 5 (16 %) pacienti byli mladší 18 let. Ve výchozím stavu byl medián koncentrace leptinu nalačno 5,9 ng/ml (1,6-16,9) při použití testovací metody LINCO RIA. Medián trvání léčby metreleptinem byl 2,4 roku (rozsah: 6,7 měsíce – 14,0 let). Léčivý přípravek se podával subkutánně buď jednou denně, nebo dvakrát denně (ve dvou stejných dávkách). Vážený průměr denní dávky (tj. průměrná dávka s ohledem na dobu trvání léčby při různých dávkách) u všech 31 pacientů s výchozí tělesnou hmotností vyšší než 40 kg byl 7,0 mg během prvního roku léčby a 8,4 mg po celou dobu provádění studie.

Tabulka 9 Výsledky pro primární parametr ve studii (NIH 991265/20010769) hodnotitelných pacientů v podskupině s parciální LD léčených metreleptinem 12 měsíců Parametr n Výchozí hodnota Změna v 12. měsíci oproti výchozí hodnotě HbA1c (%)

Průměr (SD)

8,8 (1,91)

p Triglyceridy nalačno (mmol/l) Průměr (SD)

-0,9 (1,23) < 0,001

27 15,7 (26,42)

p

-37,4 % (30,81) < 0,001

SD = standardní odchylka U 15 pacientů z podskupiny s parciální LD, kteří měli výchozí hladinu TG 5,65 mmol/l a vyšší a dostupné údaje v 12. měsíci, byla průměrná (SD) výchozí hladina triglyceridů 27,6 mmol/l (32,88) a průměrné procentuální snížení triglyceridů v 12. měsíci bylo 53,7 %. U 18 pacientů z podskupiny s parciální LD, kteří měli výchozí hodnotu HbA1c 8 % a vyšší a dostupné údaje v 12. měsíci, byla průměrná (SD) výchozí hodnota HbA1c 9,9 % (1,59) a průměrné snížení HbA1c v 12. měsíci bylo 1,3 %. Pediatrická populace Ve skupině s generalizovanou LD byl následující počet pacientů podle věkových skupin: 5 pacientů < 6 let (včetně jediného pacienta < 2 roky), 12 pacientů ≥ 6 až < 12 let a 28 pacientů ve věku ≥ 12 až < 18 let; v podskupině s parciální LD nebyli žádní pacienti < 12 let a 4 pacienti ≥ 12 až < 18 let. U skupiny pacientů s generalizovanou LD byla průměrná snížení v porovnání s výchozí hodnotou u HbA1c zaznamenána u všech věkových skupin ≥ 6 let; průměrné snížení do 12. měsíce / posledního provedeného pozorování (LOCF) bylo podobné ve dvou starších věkových skupinách (-1,1 % a -2,6 %). Průměrná změna u 5 pacientů z věkové skupiny < 6 let byla 0,2 %. Tyto rozdíly napříč skupinami se pravděpodobně vztahují k rozdílům v průměrné hodnotě HbA1c ve výchozím stavu, která byla v normálním rozmezí u pacientů < 6 let (5,7 %) a nižší u pacientů ≥ 6 až < 12 let (6,4 %), v porovnání se starší věkovou skupinou (9,7 %). Průměrné snížení od výchozího stavu do 12. měsíce / LOCF u TG ve skupině s generalizovanou LD bylo zaznamenáno ve všech věkových skupinách, větší průměrné změny byly pozorovány ve starší skupině (-42,9 %), v porovnání s mladšími skupinami (-10,5 % a -14,1 %). U 4 pacientů z podskupiny s parciální LD ve věku od 12 do 18 let byla průměrná změna do 12. měsíce / LOCF -0,7 % pro HbA1c a -55,1 % pro TG. Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Myalepta u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lipodystrofie (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Výjimečné okolnosti Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 15

Farmakokinetické vlastnosti

Existují pouze omezené údaje týkající se farmakokinetiky metreleptinu u pacientů s lipodystrofií, a proto nebyla prováděna formální analýza odpovědi na expozici. Absorpce Maximální hodnoty koncentrace sérového leptinu (endogenní leptin a metreleptin) (Cmax) se u zdravých dospělých subjektů objevily přibližně 4,0 hodiny po subkutánním podání jedné dávky v rozmezí od 0,1 do 0,3 mg/kg. V podpůrné klinické studii prováděné u pacientů s LD byl medián Tmax 4 hodiny (rozmezí: 2 až 6 hodin; n = 5) po podání jedné dávky metreleptinu. Distribuce Ve studiích u zdravých dospělých subjektů, kterým byl intravenózně podán metreleptin, byl distribuční objem leptinu (endogenního leptinu a metreleptinu) přibližně 4- až 5násobek objemu v plazmě; objemy (průměr ± SD) byly 370 ± 184 ml/kg pro dávku 0,3 mg/kg/den, 398 ± 92 ml/kg pro dávku 1,0 mg/kg/den a 463 ± 116 ml/kg pro dávku 3,0 mg/kg/den. Biotransformace Nebyly provedeny žádné formální metabolické studie. Eliminace Neklinické údaje ukazují, že základní cestou eliminace metreleptinu je renální clearance, bez zjevného přispění systémového metabolismu nebo degradace. Po jediné subkutánní dávce 0,01 až 0,3 mg/kg metreleptinu zdravým dospělým subjektům byl biologický poločas 3,8 až 4,7 hodiny. U zdravých dobrovolníků po i.v. podání byla clearance metreleptinu 79,6 ml/kg/h. Zdá se, že za přítomnosti ADA je clearance metreleptinu opožděná. Vyšší akumulace je pozorována u vyšších hladin ADA. Úpravy dávky se musí provádět na základě klinické odpovědi (viz bod 4.4). Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny žádné formální farmakokinetické studie. Neklinické údaje ukazují, že základní cestou eliminace metreleptinu je renální clearance, bez zjevného přispění systémového metabolismu nebo degradace. A proto může být u pacientů s poruchou funkce ledvin změněná farmakokinetika. Věk, pohlaví, rasa, index tělesné hmotnosti Nebyly provedeny specifické klinické studie k vyhodnocení vlivu věku, pohlaví, rasy nebo indexu tělesné hmotnosti na farmakokinetiku metreleptinu u pacientů s lipodystrofií. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity neodhalily žádná další rizika kromě rizik přičítaných odpovědi nad rámec očekávané farmakodynamické odpovědi, jako je ztráta chuti k jídlu a úbytek tělesné hmotnosti. Dvouleté studie kancerogenity u hlodavců nebyly prováděny. Metreleptin nevykazuje žádný genotoxický potenciál a u myší a psů nebyly po léčbě po dobu až 6 měsíců pozorovány žádné proliferativní nebo preneoplastické léze. 16

Studie reprodukční toxicity prováděné u myší nezjistily žádné nežádoucí účinky na páření, fertilitu nebo embryo-fetální vývoj až do výše maximální testované dávky, přibližně 15násobku maximální doporučované klinické dávky vypočtené na základě plochy povrchu těla pacienta s tělesnou hmotností 60 kg. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje prováděné u myší způsobil metreleptin ve všech testovaných dávkách prodlouženou graviditu a dystokii, počínaje od dávky, která je přibližně stejná jako maximální doporučená klinická dávka vypočtená na základě plochy povrchu těla pacienta s tělesnou hmotností 60 kg. Prodloužení gravidity mělo za následek úmrtí některých samic během porodu a nižší počet přeživších potomků v bezprostředním postnatálním období. Tato zjištění se považují za nepřímo související s farmakologií metreleptinu, která vedla k nutriční deprivaci léčených zvířat, a také možná s inhibičním účinkem na spontánní a oxytocinem vyvolané kontrakce, jak bylo pozorováno na pruzích lidského myometria vystavených leptinu. U všech dávek byla pozorována snížená tělesná hmotnost matek, od gravidity až po laktaci, což vedlo k nižší hmotnosti potomků při porodu, která přetrvávala až do dospělosti. Avšak nebyly pozorovány žádné abnormality vývoje a nebyl ovlivněn reprodukční výkon v první a druhé generaci u žádné dávky. Studie reprodukční toxicity neobsahovaly toxikokinetickou analýzu. Avšak samostatné studie zjistily, že po subkutánním podání metreleptinu gravidní myši byla expozice plodu metreleptu nízká (< 1 %). AUC u expozice gravidních myší byla přibližně 2- až 3krát vyšší, než bylo pozorováno u negravidních myší po subkutánním podání 10 mg/kg metreleptinu. U gravidních myší bylo také zjištěno 4- až 5násobné zvýšení hodnot t1/2 v porovnání s negravidními myšmi. Vyšší expozice metreleptinu a delší t1/2 pozorované u gravidních myší mohou souviset s omezením eliminační kapacity prostřednictvím vazby na receptor rozpustného leptinu, jehož vyšší hodnoty byly zjištěny u gravidních myší. Nebyly prováděny žádné studie s přímým podáváním metreleptinu mladým zvířatům. Avšak v publikovaných studiích vedla léčba euleptinemických prepubertálních samic myší leptinem k časnějšímu nástupu puberty.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Glycin Sacharóza Polysorbát 20 Kyselina glutamová Hydroxid sodný (k úpravě pH) 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky, s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky Po rekonstituci vodou pro injekci se musí léčivý přípravek okamžitě použít a nesmí se uchovávat pro další použití. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 17

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok Injekční lahvička ze skla třídy I (3 ml) s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s červeným plastovým odtrhovacím víčkem. Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok Injekční lahvička ze skla třídy I (3 ml) s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s modrým plastovým odtrhovacím víčkem. Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok Injekční lahvička ze skla třídy I (5 ml) s chlorbutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s bílým plastovým odtrhovacím víčkem. Velikost balení 1 nebo 30 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pacient obdrží krabičku obsahující 1 nebo 30 injekčních lahviček přípravku Myalepta, v závislosti na velikosti balení, které se musí uchovávat v chladničce až do dne použití. Pacient také obdrží odděleně rozpouštědlo pro rekonstituci (tj. vodu pro injekci), injekční stříkačky/jehly pro rekonstituci, injekční stříkačky/jehly pro podání, čisticí tampóny napuštěné alkoholem a nádobku na odkládání ostrých předmětů. Pokyny pro rekonstituci 1. 2. 3.

Vyjměte injekční lahvičku z chladničky a před rekonstitucí ji nechejte po dobu 10 minut stát, aby dosáhla pokojové teploty (20 °C – 25 °C). Vizuálně zkontrolujte injekční lahvičku obsahující léčivý přípravek. Koláč lyofilizovaného prášku musí být nepoškozený a musí mít bílou barvu. Rekonstituce: Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok Pomocí injekční stříkačky o objemu 1 ml a jehly velikosti 21 gauge nebo menšího průměru odeberte 0,6 ml vody pro injekci. Neprovádějte rekonstituci s jiným rozpouštědlem. Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok Pomocí injekční stříkačky o objemu 3 ml a jehly velikosti 21 gauge nebo menšího průměru odeberte 1,1 ml vody pro injekci. Neprovádějte rekonstituci s jiným rozpouštědlem. Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok Pomocí injekční stříkačky o objemu 3 ml a jehly velikosti 21 gauge nebo menšího průměru odeberte 2,2 ml vody pro injekci. Neprovádějte rekonstituci s jiným rozpouštědlem.

Středem uzávěru zaveďte jehlu do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný prášek a nasměrujte proud rozpouštědla na stěnu injekční lahvičky, aby nedošlo k nadměrnému pěnění. Vyjměte jehlu a injekční stříkačku z injekční lahvičky a opatrně kružte obsahem určeným k rekonstituci, dokud nebude tekutina čirá. Neprotřepávejte ani intenzivně nemíchejte. Po méně než 5 minutách bude rekonstituovaný roztok čirý. Správně smíchaný rekonstituovaný roztok přípravku Myalepta musí být čirý, bezbarvý a nesmí obsahovat hrudky nebo suchý prášek, bubliny ani pěnu. Roztok nepoužívejte, pokud je zbarvený, zakalený nebo obsahuje zbytky pevných částeček. Po rekonstituci 1 ml roztoku obsahuje 5 mg metreleptinu. Pokyny k podávání viz bod 4.2.

Přípravek Myalepta rekonstituovaný s vodou pro injekci je určen pouze na jedno použití a musí se podat okamžitě. Likvidace Nepoužitý rekonstituovaný roztok se nesmí uchovávat pro pozdější použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Myalepta 3 mg prášek pro injekční roztok EU/1/18/1276/003 EU/1/18/1276/004 Myalepta 5,8 mg prášek pro injekční roztok EU/1/18/1276/005 EU/1/18/1276/006 Myalepta 11,3 mg prášek pro injekční roztok EU/1/18/1276/001 EU/1/18/1276/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 30. července 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 31. března 2023

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.