Mounjaro kwikpen 15 mg/dáv

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mounjaro 2,5 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 5 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 10 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 12,5 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 15 mg injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 2,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 7,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 10 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 12,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 15 mg injekční roztok v injekční lahvičce Mounjaro 2,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 7,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 10 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 12,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Mounjaro 15 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Předplněné pero, jednodávkové Mounjaro 2,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 2,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (5 mg/ml). Mounjaro 5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (10 mg/ml). Mounjaro 7,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 7,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (15 mg/ml). Mounjaro 10 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 10 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (20 mg/ml). Mounjaro 12,5 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 12,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (25 mg/ml). Mounjaro 15 mg injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 15 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (30 mg/ml). Injekční lahvička, jednodávková Mounjaro 2,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 2,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (5 mg/ml). Mounjaro 5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (10 mg/ml). 2

Mounjaro 7,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 7,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (15 mg/ml). Mounjaro 10 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 10 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (20 mg/ml). Mounjaro 12,5 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 12,5 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (25 mg/ml). Mounjaro 15 mg injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 15 mg tirzepatidu v 0,5 ml roztoku (30 mg/ml). Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Mounjaro 2,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 2,5 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 10 mg tirzepatidu v 2,4 ml (4,17 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 2,5 mg. Mounjaro 5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 5 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 20 mg tirzepatidu v 2,4 ml (8,33 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 5 mg. Mounjaro 7,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 7,5 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 30 mg tirzepatidu v 2,4 ml (12,5 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 7,5 mg. Mounjaro 10 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 10 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 40 mg tirzepatidu v 2,4 ml (16,7 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 10 mg. Mounjaro 12,5 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 12,5 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 50 mg tirzepatidu v 2,4 ml (20,8 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 12,5 mg. Mounjaro 15 mg/dávka KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedna dávka obsahuje 15 mg tirzepatidu v 0,6 ml roztoku. Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje 60 mg tirzepatidu v 2,4 ml (25 mg/ml). Jedno pero podá 4 dávky po 15 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce). Čirý, bezbarvý až slabě žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Diabetes mellitus 2.typu Přípravek Mounjaro je indikován k léčbě dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s nedostatečně kontrolovaným diabetem mellitem 2. typu jako doplněk ke stravě a cvičení

v monoterapii, pokud není podávání metforminu vhodné z důvodu nesnášenlivosti nebo kontraindikací, jako doplněk k dalším léčivým přípravkům pro léčbu diabetu.

Výsledky studií týkající se kombinací, účinků na kontrolu glykémie a hodnocených populací viz body 4.4, 4.5 a 5.1. Kontrola tělesné hmotnosti Přípravek Mounjaro je indikován jako doplněk k nízkokalorické stravě a zvýšené fyzické aktivitě pro kontrolu tělesné hmotnosti, včetně snížení a udržení tělesné hmotnosti u dospělých s počátečním indexem tělesné hmotnosti (BMI)

• ≥ 30 kg/m2 (obezita) nebo
• ≥ 27 kg/m2 až <30 kg/m2 (nadváha) za přítomnosti alespoň jednoho komorbidního stavu souvisejícího s tělesnou hmotností (např. hypertenze, dyslipidemie, obstrukční spánková apnoe, kardiovaskulární onemocnění, prediabetes nebo diabetes mellitus 2. typu). Výsledky studií týkajících se obstrukční spánkové apnoe (OSA) a srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí (HFpEF) jsou uvedeny v bodě 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Počáteční dávka tirzepatidu je 2,5 mg jednou týdně. Po 4 týdnech má být dávka zvýšena na 5 mg jednou týdně. V případě potřeby je možné dávku zvyšovat postupně po 2,5 mg po uplynutí alespoň 4 týdnů užívání současné dávky. Dospělí Doporučené udržovací dávky jsou 5 mg, 10 mg a 15 mg. Maximální dávka je 15 mg jednou týdně. Pediatrická populace ve věku 10 let a více let (léčba diabetu mellitu 2.typu) Doporučené udržovací dávky jsou 5 mg a 10 mg. Maximální dávka je 10 mg jednou týdně. Kombinační terapie Pokud se tirzepatid přidává k existující léčbě metforminem a/nebo inhibitorem sodíko-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i), je možné pokračovat ve stávající dávce metforminu a/nebo SGLT2i. Pokud se tirzepatid přidává k existující léčbě deriváty sulfonylmočoviny a/nebo inzulinem, může být zváženo snížení dávky derivátu sulfonylmočoviny nebo inzulinu, aby se snížilo riziko hypoglykémie. Pro úpravu dávky derivátů sulfonylmočoviny a inzulinu je zapotřebí selfmonitoring glykémie. Dávku inzulinu se doporučuje snižovat postupně (viz body 4.4 a 4.8). Vynechané dávky V případě vynechání dávky je třeba dávku podat co nejdříve v průběhu 4 dní po vynechané dávce. Pokud uplynuly více než 4 dny, vynechanou dávku nepodávejte a další dávku podejte v pravidelný naplánovaný den. V každém případě mohou pacienti pokračovat v pravidelném dávkovacím schématu jednou týdně. 4

Změna dávkovacího schématu Den podávání týdenní dávky je možné v případě potřeby změnit, pokud mezi dvěma dávkami uplynuly alespoň 3 dny. Zvláštní populace Starší populace, pohlaví, rasa, etnický původ nebo tělesná hmotnost Na základě věku, pohlaví, rasy, etnického původu nebo tělesné hmotnosti není zapotřebí žádná úprava dávky (viz body 5.1 a 5.2). O pacientech ve věku ≥ 85 let jsou k dispozici pouze velmi omezené údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin včetně pacientů v terminálním stadiu selhání ledvin (End Stage Renal Disease, ESRD) není zapotřebí žádná úprava dávky. Zkušenosti s používáním tirzepatidu u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin a ESRD jsou omezené. Při léčbě těchto pacientů tirzepatidem je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není zapotřebí žádná úprava dávky. Zkušenosti s používáním tirzepatidu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater jsou omezené. Při léčbě těchto pacientů tirzepatidem je třeba dbát zvýšené opatrnosti (viz bod 5.2). Pediatrická populace Není potřeba úprava dávky na základě věku, pohlaví, rasy, etnicity nebo tělesné hmotnosti u dětí a dospívajících ve věku 10 až méně než 18 let, kteří jsou léčeni pro diabetes mellitus 2. typu. Nejsou k dispozici žádné údaje pro děti a dospívající s diabetem mellitem 2. typu a tělesnou hmotností <50 kg nebo BMI při zahájení léčby pod 85. percentilem. U dětí s hmotností <60 kg je při zvýšení dávky na 10 mg doporučena opatrnost, protože bezpečnostní údaje jsou omezené. Bezpečnost a účinnost tirzepatidu nebyla dosud stanovena u dětí mladších než 10 let pro léčbu diabetu 2.typu a u dětí a dospívajících ve věku do 18 let pro kontrolu tělesné hmotnosti Způsob podání Přípravek Mounjaro se podává ve formě subkutánní injekce do břicha, stehna nebo jiná osoba může podat injekci do zadní části horní části paže. Dávku je možné podat kdykoli v průběhu dne s jídlem nebo bez jídla. Místa podání injekce je třeba při každé dávce střídat. Pokud si pacient také podává injekce inzulinu, injekci přípravku Mounjaro je třeba podat do jiného místa. Pacienty a pečovatele je třeba poučit, aby si před podáním léčivého přípravku pečlivě přečetli návod k použití, který je součástí příbalové informace. U pediatrických pacientů může podávat injekce pečovatel nebo si pacient může podávat injekce sám, pokud to lékař považuje za vhodné. Před použitím přípravku Mounjaro KwikPen je nutné pečlivě přečíst návod k použití. Injekční lahvička Pacienti a jejich pečovatelé mají být před podáním přípravku Mounjaro proškoleni v technice subkutánní injekce. Pro více informací před podáním viz bod 6.6.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Akutní pankreatitida Tirzepatid nebyl hodnocen u pacientů s pankreatitidou v anamnéze. U těchto pacientů je třeba jej používat s opatrností. U pacientů léčených tirzepatidem byla hlášena akutní pankreatitida. Pacienty je třeba poučit o příznacích akutní pankreatitidy. Při podezření na pankreatitidu je třeba užívání tirzepatidu ukončit. Pokud se diagnóza pankreatitidy potvrdí, užívání tirzepatidu nesmí být znovu zahájeno. V nepřítomnosti dalších známek a příznaků akutní pankreatitidy není samotné zvýšení pankreatických enzymů prediktivním znakem akutní pankreatitidy (viz bod 4.8). Hypoglykémie U pacientů, kteří užívají tirzepatid v kombinaci s inzulinovým sekretagogem (např. s derivátem sulfonylmočoviny) nebo s inzulinem, je zvýšené riziko hypoglykémie. Riziko hypoglykémie je možné snížit snížením dávky inzulinového sekretagoga nebo inzulinu (viz body 4.2 a 4.8). Gastrointestinální účinky Tirzepatid byl spojen s gastrointestinálními nežádoucími účinky, mezi něž patří nauzea, zvracení a průjem (viz bod 4.8). Tyto nežádoucí účinky mohou vést k dehydrataci, což může vést ke zhoršení funkce ledvin včetně akutního selhání ledvin. Pacienty, kteří jsou léčeni tirzepatidem, je třeba poučit o možném riziku dehydratace v důsledku gastrointestinálních nežádoucích účinků a také o tom, jaká přijmout opatření, aby se zabránilo ztrátě tekutin a poruše elektrolytové rovnováhy. Toto je třeba zvážit zejména u starších osob, které k takovým komplikacím mohou být náchylnější. Těžké gastrointestinální onemocnění Tirzepatid nebyl hodnocen u pacientů s těžkým gastrointestinálním onemocněním včetně těžké gastroparézy. U těchto pacientů je třeba jej používat s opatrností. Diabetická retinopatie Tirzepatid nebyl hodnocen u pacientů s neproliferativní diabetickou retinopatii vyžadující akutní léčbu, proliferativní diabetickou retinopatii nebo diabetickým makulárním edémem. U těchto pacientů je třeba jej používat s opatrností a s odpovídajícím sledováním. Aspirace ve spojení s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací U pacientů, kterým byly podávány agonisté receptoru GLP-1 a kteří podstoupili celkovou anestezii nebo hlubokou sedaci, byly hlášeny případy plicní aspirace. Před provedením zákroků s celkovou anestezií nebo hlubokou sedací je proto zapotřebí zvážit zvýšené riziko reziduálního obsahu žaludku v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku (viz bod 4.8). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Benzylalkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 5,4 mg benzylalkoholu v jedné 0,6ml dávce předplněného pera Mounjaro KwikPen. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tirzepatid zpomaluje vyprazdňování žaludku a může tedy ovlivnit rychlost absorpce souběžně podávaných perorálních léčivých přípravků. Tento účinek, v jehož důsledku dochází ke snížení Cmax a opoždění tmax, je nejvýraznější v době zahájení léčby tirzepatidem. Na základě výsledků studie s paracetamolem, který se použil jako modelový léčivý přípravek k posouzení účinku tirzepatidu na vyprazdňování žaludku, se neočekává, že by pro většinu souběžně podávaných perorálních léčivých přípravků byla potřeba úprava dávky. Pacienty užívající perorální léčivé přípravky s úzkým terapeutickým indexem (např. warfarin nebo digoxin) se však doporučuje sledovat zejména při zahájení léčby tirzepatidem a po zvýšení jeho dávky. Riziko opoždění účinku je třeba také zvážit u perorálních léčivých přípravků, u nichž je rychlý nástup účinku důležitý. Paracetamol Po jedné dávce tirzepatidu 5 mg byla maximální plazmatická koncentrace (Cmax) paracetamolu snížena o 50 % a medián (tmax) byl opožděn o 1 hodinu. Účinek tirzepatidu na absorpci paracetamolu po perorálním podání je závislý na dávce a času. Při nízkých dávkách (0,5 a 1,5 mg) byla změna expozice paracetamolu minimální. Po čtyřech po sobě následujících týdenních dávkách tirzepatidu (5/5/8/10 mg) nebyl pozorován žádný účinek na Cmax a tmax paracetamolu. Celková expozice (AUC) nebyla ovlivněna. Při podávání s tirzepatidem není zapotřebí žádná úprava dávky paracetamolu. Perorální antikoncepce Při podávání kombinované perorální antikoncepce (0,035 mg ethinylestradiolu plus 0,25 mg norgestimátu, proléčiva norelgestrominu) po podání jedné dávky tirzepatidu (5 mg) došlo ke snížení Cmax a plochy pod křivkou (AUC) perorální antikoncepce. Cmax ethinylestradiolu byla snížena o 59 % a AUC o 20 % s opožděním tmax o 4 hodiny. Cmax norelgestrominu byla snížena o 55 % a AUC o 23 % s opožděním tmax o 4,5 hodiny. Cmax norgestimátu byla snížena o 66 % a AUC o 20 % s opožděním tmax o 2,5 hodiny. Toto snížení expozice po jedné dávce tirzepatidu není považováno za klinicky relevantní. U perorální antikoncepce není zapotřebí žádná úprava dávky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženám ve fertilním věku, léčeným tirzepatidem, se doporučuje používat antikoncepci. Těhotenství Nejsou dostupné žádné údaje o podávání tirzepatidu těhotným ženám nebo jsou tyto údaje omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání tirzepatidu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud pacientka plánuje otěhotnět nebo k těhotenství dojde, tirzepatid má být vysazen. Tirzepatid má být vysazen nejméně 1 měsíc před plánovaným těhotenstvím z důvodu dlouhého poločasu přeměny (viz bod 5.2). Kojení Po jednorázové dávce 5 mg byla zjištěná koncentrace tirzepatidu v mateřském mléce nedetekovatelná až velmi nízká ve srovnání s plazmatickými koncentracemi. Jelikož tirzepatid je aminokyselinová sekvence, očekává se, že jakékoli nízké množství přítomné v mateřském mléce bude rozloženo a nebude kojeným dítětem perorálně vstřebáváno jako nedegradované léčivo. Není známo, zda snížený 7

příjem potravy matky způsobený tirzepatidem ovlivňuje složení mateřského mléka nebo obsah živin v něm. Obecně, je možné použití tirzepatidu během kojení zvážit. Fertilita Účinek tirzepatidu na fertilitu u člověka není znám. Studie na zvířatech s tirzepatidem neprokázaly přímé škodlivé účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Tirzepatid nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud se tirzepatid používá v kombinaci s deriváty sulfonylmočoviny nebo s inzulinem, pacienty je třeba poučit o tom, jaká přijmout opatření, aby se zabránilo hypoglykémii při řízení a obsluhování strojů (viz bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Ve 13 dokončených studiích fáze 3 bylo 8 522 dospělých pacientů vystaveno tirzepatidu samotnému nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky snižujícími glykémii. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly gastrointestinální poruchy a tyto byly většinou mírné nebo středně těžké. Výskyt nauzey, průjmu a zvracení byl častější během eskalace dávky a v průběhu času se jejich výskyt snižoval (viz body 4.2 a 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Následující související nežádoucí účinky, které se vyskytly během klinických studií, jsou seřazeny níže podle tříd orgánových systémů a podle snižujícího se výskytu (velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až <1/10; méně časté: ≥1/1 000 až <1/100; vzácné: ≥1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné: <1/ 10 000). V rámci každé skupiny výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající četnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Gastrointesti nální poruchy

Velmi časté

Časté

Méně časté

hypersenzitivní reakce hypoglykémie1* při použití s deriváty sulfonylmočoviny nebo inzulinem

hypoglykémie1* při použití s metforminem a inhibitorem SGLT2, snížená chuť k jídlu závrať2

hypoglykémie1* při použití s metforminem6, snížení tělesné hmotnosti dysgeuzie, dysestezie

hypotenze2 pocit na zvracení, průjem, zvracení3, bolest žaludku3, zácpa4

dyspepsie, distenze břicha, říhání, plynatost, gastroezofageální refluxní choroba 8

cholelitiáza, cholecystitida, akutní pankreatitida, zpožděné vyprazdňování žaludku

Vzácné anafylaktická reakce#, angioedém#

Třídy orgánových systémů Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

ztráta vlasů2 únava†, reakce v místě vpichu

bolest v místě vpichu

zvýšení srdeční frekvence, zvýšení lipázy, zvýšení amylázy, zvýšení kalcitoninu v krvi5

#

Z hlášení po uvedení na trh *Hypoglykémie definovaná níže. † Únava zahrnuje pojmy únava, slabost, malátnost a letargie. 1 Nežádoucí účinek, který se týká pouze pacientů s diabetem mellitem 2. typu (DM2T). 2 Nežádoucí účinek, který se týká především pacientů s nadváhou nebo obezitou s DM2T nebo bez DM2T. 3 Frekvence byla velmi častá ve studiích s kontrolou tělesné hmotnosti, OSA, HFpEF a pediatrické studii DM2T a častá ve studiích s DM2T s dospělými. 4 Frekvence byla velmi častá ve studiích kontroly tělesné hmotnosti, OSA a HFpEF, a častá ve studiích DM2T s dospělými a pediatrickými pacienty.

5. Frekvence byla častá ve studiích s kontrolou tělesné hmotnosti a HFpEF, méně častá ve studiích

DM2T a OSA s dospělými, a velmi vzácná v pediatrické studii DM2T.

6. Frekvence byla častá v pediatrické studii DM2T.

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypersenzitivní reakce Hypersenzitivní reakce byly u tirzepatidu hlášeny ve sloučených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních DM2T u dospělých, ve sloučených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních kontroly tělesné hmotnosti a ve sloučených placebem kontrolovaných klinických hodnoceních OSA a v placebem kontrolované studii HFpEF, v některých případech závažné (např. urtikárie, ekzém, vyrážka a dermatitida). Hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 3,2 %, 5,0 %, 3,0 % a 4,7 % pacientů léčených tirzepatidem, v tomto pořadí v porovnání s 1,7 %, 3,8 %, 2,1 % a 3,5 % pacientů léčených placebem v tomto pořadí. Případy anafylaktické reakce a angioedému byly vzácně hlášeny po uvedení tirzepatidu na trh. Hypoglykémie u pacientů s diabetem mellitem 2.typu Studie s diabetem mellitem 2.typu u dospělých Klinicky významná hypoglykémie (glykémie <3,0 mmol/l (<54 mg/dl)) nebo těžká hypoglykémie (vyžadující pomoc další osoby) se objevila u 10 až 14 % (0,14 až 0,16 příhod/pacientorok) pacientů, pokud byl tirzepatid přidán k derivátům sulfonylmočoviny, a u 14 až 19 % (0,43 až 0,64 příhod/pacientorok) pacientů, pokud byl tirzepatid přidán k bazálnímu inzulinu. Míra výskytu klinicky významné hypoglykémie, pokud byl tirzepatid používán v monoterapii nebo pokud byl přidán k jiným perorálním antidiabetickým léčivým přípravkům, byla 0,04 příhod/pacientorok (viz tabulka 1 a body 4.2, 4.4 a 5.1). 9

V klinických studiích fáze 3 hlásilo 10 (0,2 %) pacientů 12 příhod těžké hypoglykémie. Z těchto 10 pacientů užívalo 5 (0,1 %) pacientů současně léčbu inzulin-glarginem nebo derivátem sulfonylmočoviny a každý pacient hlásil jednu příhodu. Studie kontroly tělesné hmotnosti V placebem kontrolované studii fáze 3 kontroly tělesné hmotnosti u pacientů s DM2T byla hypoglykémie (hladina glukózy v krvi <3,0 mmol/l (<54 mg/dl)) hlášena u 4,2 % pacientů léčených tirzepatidem oproti 1,3 % pacientů léčených placebem. V této studii měli pacienti používající tirzepatid v kombinaci se sekretagogem inzulinu (např. derivátem sulfonylmočoviny) vyšší výskyt hypoglykémie (10,3 %) ve srovnání s pacienty léčenými tirzepatidem, kteří derivát sulfonylmočoviny neužívali (2,1 %). Nebyly hlášeny žádné závažné epizody hypoglykémie. Gastrointestinální nežádoucí účinky Ve sloučených placebem kontrolovaných studiích DM2T fáze 3 u dospělých závisel výskyt gastrointestinálních poruch na stoupající dávce tirzepatidu; pro 5 mg (37,1 %), 10 mg (39,6 %) a 15 mg (43,6 %) v porovnání s placebem (20,4 %). Nauzea se vyskytovala u 12,2 %, 15,4 % a 18,3 % oproti 4,3 % a průjem u 11,8 %, 13,3 % a 16,2 % oproti 8,9 % u tirzepatidu 5 mg, 10 mg a 15 mg oproti placebu. Gastrointestinální nežádoucí účinky byly většinou mírné (74 %) nebo středně těžké (23,3 %). Incidence nauzey, zvracení a průjmu byla vyšší při eskalaci dávky a v průběhu času klesala. Léčbu v důsledku gastrointestinální příhody trvale ukončilo více pacientů užívajících tirzepatid 5 mg (3,0 %), 10 mg (5,4 %) a 15 mg (6,6 %) v porovnání s placebem (0,4 %). V klinickém hodnocení kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 kontrolovaném placebem se u pacientů bez DM2T zvýšil výskyt gastrointestinálních poruch při užívání tirzepatidu 5 mg (55,6 %), 10 mg (60,8 %) a 15 mg (59,2 %) v porovnání s placebem (30,3 %). Nauzea se vyskytovala u 24,6 % (tirzepatid 5 mg), 33,3 % (tirzepatid 10 mg) a 31,0 % (tirzepatid 15 mg) pacientů v porovnání s placebem (9,5 %) a průjem se vyskytoval u 18,7 % (tirzepatid 5 mg), 21,2 % (tirzepatid 10 mg) a 23,0 % (tirzepatid 15 mg) pacientů v porovnání s placebem (7,3 %). Gastrointestinální nežádoucí účinky byly většinou mírné (60,8 %) nebo středně těžké (34,6 %). Incidence nauzey, zvracení a průjmu byla vyšší při eskalaci dávky a v průběhu času klesala. Léčbu v důsledku gastrointestinální příhody permanentně skončilo více pacientů ve skupinách s tirzepatidem 5 mg (1,9 %), 10 mg (4,4 %) a 15 mg (4,1 %) v porovnání se skupinou s placebem (0,5 %). Účinky související se žlučníkem Ve sloučených placebem kontrolovaných studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 byl celkový výskyt cholecystitidy a akutní cholecystitidy 0,6 % u pacientů léčených tirzepatidem a 0,2 % u pacientů léčených placebem. Ve sloučených placebem kontrolovaných studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 a ve sloučených placebem kontrolovaných studiích OSA fáze 3 a v placebem kontrolované studii HFpEF fáze 3, bylo hlášeno akutní onemocnění žlučníku u 2,0 %, 0,9 % a 4,4 % pacientů léčených tirzepatidem v tomto pořadí, a u 1,6 %, 0,9 % a 2,7 % pacientů léčených placebem, v tomto pořadí. Ve studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3, byly akutní příhody žlučníku průkazně spojeny s redukcí tělesné hmotnosti. Imunogenita V klinických studiích fáze 3 byly celkem u 9 094 pacientů léčených tirzepatidem vyšetřeny protilékové protilátky (Anti-Drug Antibodies: ADA). Napříč studiemi se u 45,1-65,1 % pacientů v průběhu léčebného období objevily ADA) vznikající při léčbě (Treatment-emergent: TE). U 29,810

51,3 % těchto hodnocených pacientů TE ADA přetrvávaly (tzn. TE ADA byly přítomné po dobu 16 týdnů nebo déle). Až 3 % mělo neutralizační protilátky proti účinku tirzepatidu na receptory pro glukózo-dependentní insulinotropní polypeptid (GIP), 2,3 % mělo neutralizační protilátky proti účinku tirzepatidu na receptory pro glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1), až 1,2 % mělo neutralizační protilátky proti nativnímu GIP a 0,4 % proti nativnímu GLP -1. Nebyla prokázána žádná změna farmakokinetického profilu nebo vliv na účinnost tirzepatidu, které by byly spojeny s tvorbou ADA nebo neutralizačních protilátek. Srdeční frekvence Ve sloučených studiích DM2T fáze 3 kontrolovaných placebem s dospělými pacienty byla léčba tirzepatidem spojena s maximálním průměrným zvýšením srdeční frekvence o 3 až 5 úderů za minutu napříč dávkami. Maximální průměrné zvýšení srdeční frekvence u pacientů léčených placebem byl 1 úder za minutu. Procento pacientů, u nichž byla změna výchozí srdeční frekvence o> 20 úderů za minutu na 2 či více po sobě následujících návštěvách, byla 2,1 % (tirzepatid 5 mg), 3,8 % (tirzepatid 10 mg) a 2,9 % (tirzepatid 15 mg) v porovnání s placebem (2,1 %). Malé průměrné prodloužení PR intervalu bylo pozorováno u tirzepatidu (průměrné prodloužení 1,4 až 3,2 ms) v porovnání s placebem (průměrné zkrácení 1,4 ms). Ve výskytu příhod arytmie nebo poruch srdečního vedení vznikajících při léčbě nebyly pozorovány žádné rozdíly: tirzepatid 5 mg (3,8 %), 10 mg (2,1 %), 15 mg (3,7 %) a placebo (3 %). Ve sloučených klinických studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 kontrolovaných placebem, ve sloučených placebem kontrolovaných studiích OSA fáze 3, a v placebem kontrolované studii HFpEF fáze 3, byla léčba tirzepatidem spojena s průměrným zvýšením srdeční frekvence o 3, 2 a 3 údery za minutu, v tomto pořadí. Průměrné zvýšení srdeční frekvence u pacientů léčených placebem bylo <1, <1 a 1 úder za minutu, v tomto pořadí. V klinické studii kontroly tělesné hmotnosti pacientů bez DM2T byl procentuální podíl pacientů, u nichž došlo ke změně výchozí hodnoty srdeční frekvence o> 20 úderů za minutu při 2 nebo více po sobě následujících návštěvách 2,4 % (tirzepatid 5 mg), 4,9 % (tirzepatid 10 mg) a 6,3 % (tirzepatid 15 mg) v porovnání s placebem (1,2 %). Malá průměrná prodloužení PR intervalu byla pozorována u tirzepatidu a placeba (průměrné zvýšení o 0,3 až 1,4 ms, resp. o 0,5 ms). Mezi tirzepatidem 5 mg, 10 mg, 15 mg a placebem nebyl pozorován žádný rozdíl ve výskytu příhod arytmie nebo poruch srdečního převodu vznikajících při léčbě (3,7 %, 3,3 %, 3,3 % a 3,6 % v daném pořadí). Reakce v místě vpichu Ve sloučených studiích DM2T fáze 3 kontrolovaných placebem s dospělými pacienty, ve sloučených placebem kontrolovaných studiích fáze 3 kontroly tělesné hmotnosti, ve sloučených placebem kontrolovaných studiích fáze 3 OSA a v placebem kontrolované studii HFpEF fáze 3, byl zvýšený výskyt reakcí v místě vpichu u tirzepatidu (3,2 %, 8,0 %, 8,2 % a 6,0 %, v tomto pořadí) v porovnání s placebem (0,4 %, 1,8 %, 2,6 % a 1,6 %, v tomto pořadí). Obecně byly ve studiích fáze 3 nejčastějšími známkami a příznaky reakcí v místě vpichu zarudnutí a svědění. Maximální závažnost reakcí v místě vpichu u pacientů byla mírná (91 %) nebo středně těžká (9 %). Žádné reakce v místě vpichu nebyly těžké. Pankreatické enzymy Ve sloučených studiích DM2T fáze 3 kontrolovaných placebem s dospělými pacienty byla léčba tirzepatidem spojena s průměrným zvýšením pankreatické amylázy oproti výchozí hodnotě o 33 % až

38 % a zvýšením lipázy o 31 % až 42 % napříč dávkami. U pacientů léčených placebem bylo zvýšení amylázy o 4 % oproti výchozí hodnotě. U lipázy nebyly pozorovány žádné změny. Ve sloučených klinických studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 kontrolovaných placebem, ve sloučených placebem kontrolovaných studií OSA fáze 3 a v placebem kontrolované studii HFpEF fáze 3, byla léčba tirzepatidem spojena s průměrným zvýšením od výchozích hodnot u pankreatické amylázy o 23 %, 25 % a 28 %, v tomto pořadí a u lipázy o 34 %, 39 % a 32 %, v tomto pořadí. U pacientů léčených placebem došlo ke zvýšení od výchozích hodnot u amylázy o 2 %, 1 % a 4 % a u lipázy o 6 %, 4 % a 1 %, v tomto pořadí. Pediatrická populace Bezpečnostní a imunogenní profily u dětí a dospívajících ve věku 10 až méně než 18 let s DM2T léčenými tirzepatidem 5 mg a 10 mg jednou týdně byly v souladu s výše popsanými profily u dospělých pacientů s DM2T, s výjimkou vyšší frekvence zvracení, bolesti břicha a hypoglykémie při přidání k samotnému metforminu. Během pediatrické studie s DM2T se nevyskytly žádné těžké hypoglykemické epizody. Během placebem kontrolované fáze se klinicky významná hypoglykémie (krevní glukóza <3,0 mmol/l (<54 mg/dl)) vyskytla u 28,6 % pacientů léčených tirzepatidem (1,98 událostí/pacientorok) a u 10,0 % pacientů léčených placebem (0,35 událostí/pacientorok), pokud byly přidány k bazálnímu inzulinu s metforminem nebo bez něj. Míra výskytu byla 9,1 % (0,28 událostí/pacientorok) u pacientů léčených tirzepatidem a 4,2 % (0,07 událostí/pacientorok) u pacientů léčených placebem, když byly přidány k samotnému metforminu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování je třeba zahájit odpovídající podpůrnou léčbu založenou na klinických známkách a příznacích pacienta. U pacientů se mohou objevit gastrointestinální nežádoucí účinky včetně pocitu na zvracení. Pro předávkování tirzepatidem není žádné specifické antidotum. Vzhledem k poločasu tirzepatidu (přibližně 5 dní) může být zapotřebí delší období sledování a léčby těchto příznaků. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antidiabetika, léky snižující glykémii, kromě inzulinů, ATC kód: A10BX16 Mechanismus účinku Tirzepatid je dlouhodobě účinkující agonista receptorů pro GIP a GLP-1, vysoce selektivní pro lidské receptory GIP a GLP-1. Tirzepatid má vysokou afinitu k receptorům pro GIP a pro GLP-1. Účinek tirzepatidu na receptor pro GIP je podobný účinku přirozeného hormonu GIP. Účinek tirzepatidu na receptor pro GLP-1 je nižší, než je účinek přirozeného hormonu GLP-1. Oba receptory se nachází v αa β-endokrinních buňkách pankreatu, srdci, cévním systému, buňkách imunitního systému (leukocytech), střevě a v ledvinách. Receptory GIP se nachází také na adipocytech.

Kromě toho jsou receptory pro GIP i GLP-1 exprimovány v oblastech mozku důležitých pro regulaci chuti k jídlu. Studie na zvířatech ukazují, že tirzepatid je distribuován k neuronům a aktivuje je v oblastech mozku, podílejících se na regulaci chuti k jídlu a příjmu potravy. Studie na zvířatech ukazují, že tirzepatid může modulovat využití tuku prostřednictvím receptoru pro GIP. V lidských adipocytech kultivovaných in vitro působí tirzepatid na receptory pro GIP a tím reguluje vychytávání glukózy a moduluje vychytávání lipidů a lipolýzu. Kontrola glykémie Tirzepatid zlepšuje kontrolu glykémie tím, že u pacientů s diabetem 2. typu několika mechanizmy snižuje glykémii nalačno a postprandiální glykémii. Regulace chuti k jídlu a energetický metabolismus Tirzepatid snižuje tělesnou hmotnost a množství tělesného tuku. Při snížení tělesné hmotnosti z převážné části dochází ke snížení hmoty tukové tkáně. Mechanismy spojené se snižováním tělesné hmotnosti a množství tělesného tuku zahrnují snížení příjmu potravy prostřednictvím regulace chuti k jídlu. Klinické studie ukazují, že tirzepatid snižuje příjem energie a chuť k jídlu tím, že zvyšuje pocity sytosti a plnosti a snižuje pocit hladu. Tirzepatid také snižuje intenzitu chutí na jídlo a preference potravin s vysokým obsahem cukru a tuku. Tirzepatid moduluje využití tuku. Farmakodynamické účinky Sekrece inzulinu Tirzepatid zvyšuje citlivost β-buněk pankreatu na glukózu. Zvyšuje první a druhou fázi sekrece inzulinu v závislosti na glykémii. Ve studii s hyperglykemickým zámkem (clamp) u dospělých pacientů s diabetem 2. typu byl tirzepatid porovnáván s placebem a selektivním agonistou receptoru GLP-1 semaglutidem v dávce 1 mg v účinku na sekreci inzulinu. Tirzepatid v dávce 15 mg zvýšil první fázi sekrece inzulinu o 466 % a druhou fázi o 302 % oproti výchozí hodnotě. V případě placeba nebyla v první ani druhé fázi sekrece inzulinu pozorována žádná změna. Inzulinová senzitivita Tirzepatid zlepšuje inzulinovou senzitivitu. U dospělých zlepšil tirzepatid v dávce 15 mg inzulinovou senzitivitu celého těla o 63 % dle stanovení pomocí hodnoty M, což je parametr vychytávání glukózy tkání stanovený pomocí euglykemického hyperinzulinového zámku. Hodnota M se v případě placeba neměnila. Tirzepatid u pacientů s obezitou a nadváhou a u pacientů s diabetem 2. typu (bez ohledu na tělesnou hmotnost) snižuje tělesnou hmotnost, což může přispět ke zlepšení inzulinové senzitivity. Koncentrace glukagonu Tirzepatid snižoval koncentraci glukagonu nalačno a postprandiálně v závislosti na glykémii. U dospělých snížil tirzepatid v dávce 15 mg koncentraci glukagonu nalačno o 28 % a AUC glukagonu po smíšeném jídle o 43 % v porovnání s placebem, u kterého nebyla žádná změna. Vyprazdňování žaludku Tirzepatid zpomaluje vyprazdňování žaludku, což může zpomalit vstřebávání glukózy po jídle a mít tak příznivý účinek na postprandiální glykémii. Zpomalení vyprazdňování žaludku vyvolané tirzepatidem se zeslabuje v průběhu času.

Vliv na srdeční strukturu V podstudii srdeční magnetické rezonance u pacientů s HFpEF a obezitou bylo při léčbě tirzepatidem pozorováno snížení hmotnosti levé komory (LK) a parakardiálního tuku. Klinická účinnost a bezpečnost Diabetes mellitus 2.typu u dospělých Bezpečnost a účinnost tirzepatidu byla hodnocena v pěti celosvětových randomizovaných, kontrolovaných studiích fáze 3 (studie SURPASS 1–5), které jako primární cíl posuzovaly kontrolu glykémie. Do studií bylo zahrnuto 6 263 pacientů s diabetem 2. typu (4 199 léčených tirzepatidem). Mezi sekundární cíle patřila tělesná hmotnost, procento pacientů, kteří dosáhli cílů snížení tělesné hmotnosti, koncentrace glukózy v séru nalačno (Fasting Serum Glucose, FSG) a procento pacientů, kteří dosáhli cílové hodnoty HbA1c. Všech pět studií fáze 3 hodnotilo tirzepatid v dávce 5 mg, 10 mg a 15 mg. Všichni pacienti léčení tirzepatidem léčbu zahájili dávkou 2,5 mg po dobu 4 týdnů. Poté byla dávka tirzepatidu zvyšována o 2,5 mg každé 4 týdny, dokud nebylo dosaženo předem stanovené dávky. Ve všech studiích bylo při léčbě tirzepatidem prokázáno trvající, statisticky signifikantní a klinicky významné snížení HbA1c oproti výchozí hodnotě v rámci primárního cíle v porovnání buď s placebem, nebo aktivní kontrolní léčbou (semaglutidem, inzulin-degludekem a inzulin-glarginem) po dobu až 1 roku. V jedné studii přetrvávaly tyto účinky až 2 roky. Dále byla prokázána statisticky signifikantní a klinicky významná snížení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě. Výsledky ze studií fáze 3 jsou uvedeny níže na základě údajů o léčbě bez záchranné léčby v populaci mITT (modified Intent-To-Treat, modifikovaná populace se záměrem léčit), která sestává ze všech přiřazených randomizovaných pacientů vystavených alespoň 1 dávce hodnocené léčby, bez pacientů, kteří užívání hodnocené léčby ukončili z důvodu chybného zařazení. Studie SURPASS 1 – Monoterapie Ve 40týdenní dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem bylo 478 pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie pomocí úpravy stravy a pohybu randomizováno k užívání tirzepatidu v dávce 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání placeba. Průměrný věk pacientů byl 54 let a 52 % pacientů byli muži. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 5 let a průměrný BMI byl 32 kg/m2.

Tabulka 2. Studie SURPASS 1: výsledky ve 40. týdnu

Populace mITT (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c FSG (mmol/l)

FSG (mg/dl)

Tělesná hmotnost (kg)

Tirzepatid 5 mg 121 7,97

Tirzepatid 10 mg 121 7,88

Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí -1,87## -1,89## hodnoty Rozdíl oproti placebu -1,91** -1,93** [95% CI] [-2,18; -1,63] [-2,21; -1,65] Výchozí hodnota 63,6 62,6 (průměr) Změna od výchozí -20,4## -20,7## hodnoty Rozdíl oproti placebu -20,8** -21,1** [95% CI] [-23,9; -17,8] [-24,1; -18,0] <7% 86,8** 91,5** ≤ 6,5 %

81,8††

81,4††

< 5,7 % 33,9** 30,5** Výchozí hodnota 8,5 8,5 (průměr) Změna od výchozí -2,4## -2,6## hodnoty Rozdíl oproti placebu -3,13** -3,26** [95% CI] [-3,71; -2,56] [-3,84; -2,69] Výchozí hodnota 153,7 152,6 (průměr) Změna od výchozí -43,6## -45,9## hodnoty Rozdíl oproti placebu -56,5** -58,8** [95% CI] [-66,8; -46,1] [-69,2; -48,4] Výchozí hodnota 87,0 85,7 (průměr) Změna od výchozí -7,0## -7,8## hodnoty Rozdíl oproti placebu -6,3** -7,1** [95% CI] [-7,8; -4,7] [-8,6; -5,5] ≥5% 66,9†† 78,0†† ≥ 10 % 30,6†† 39,8†† ≥ 15 % 13,2† 17,0†

Tirzepatid 15 mg 120 7,88

Placebo

-2,07##

+0,04

-2,11** [-2,39; -1,83] 62,6

64,8

-22,7##

+0,4

-23,1** [-26,2; -20,0] 87,9**

19,6

86,2††

9,8

51,7** 8,6

0,9 8,6

-2,7##

+0,7#

-3,45** [-4,04; -2,86] 154,6

155,2

-49,3##

+12,9#

-62,1** [-72,7; -51,5] 85,9

84,4

-9,5##

-0,7

-8,8** [-10,3; -7,2] 76,7†† 47,4†† 26,7†

113 8,08

Pacienti (%) 14,3 s poklesem 0,9 tělesné 0,0 hmotnosti * p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování. † p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s placebem, bez úpravy na mnohonásobné testování. # p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 1. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne Studie SURPASS 2 – Kombinovaná léčba s metforminem Ve 40týdenní otevřené studii s aktivní kontrolou (dvojitě zaslepené ve smyslu přiřazené dávky tirzepatidu) bylo 1 879 pacientů randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání semaglutidu 1 mg jednou týdně. Vše bylo podáváno v kombinaci s metforminem. Průměrný věk pacientů byl 57 let a 47 % pacientů byli muži. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 9 let a průměrný BMI byl 34 kg/m2.

Tabulka 3. Studie SURPASS 2: výsledky ve 40. týdnu

Populace mITT (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c FSG (mmol/l)

FSG (mg/dl)

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti semaglutidu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti semaglutidu [95% CI] <7 % ≤6,5 % <5,7 % Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti semaglutidu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti semaglutidu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti semaglutidu [95% CI] ≥5% ≥ 10 % ≥ 15 %

Tirzepatid 5 mg 470 8,33

Tirzepatid 10 mg 469 8,31

Tirzepatid 15 mg 469 8,25

Semaglutid 1 mg 468 8,24

-2,09##

-2,37##

-2,46##

-1,86##

-0,23** [-0,36; -0,10] 67,5

-0,51** [-0,64; -0,38] 67,3

-0,60** [-0,73; -0,47] 66,7

66,6

-22,8##

-25,9##

-26,9##

-20,3##

-2,5** [-3,9; -1,1] 85,5* 74,0† 29,3†† 9,67

-5,6** [-7,0; -4,1] 88,9** 82,1†† 44,7** 9,69

-6,6** [-8,0; -5,1] 92,2** 87,1†† 50,9** 9,56

Neuplatňuje se 81,1 66,2 19,7 9,49

-3,11##

-3,42##

-3,52##

-2,70##

-0,41† [-0,65; -0,16] 174,2

-0,72†† [-0,97; -0,48] 174,6

-0,82†† [-1,06; -0,57] 172,3

170,9

-56,0##

-61,6##

-63,4##

-48,6##

-7,3† [-11,7; -3,0] 92,6

-13,0†† [-17,4; -8,6] 94,9

-14,7†† [-19,1; -10,3] 93,9

93,8

-7,8##

-10,3##

-12,4##

-6,2##

-1,7** [-2,6; -0,7] 68,6† 35,8†† 15,2†

-4,1** [-5,0; -3,2] 82,4†† 52,9†† 27,7††

-6,2** [-7,1; -5,3] 86,2†† 64,9†† 39,9††

Pacienti (%) 58,4 s poklesem 25,3 tělesné 8,7 hmotnosti * p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování. † p <0,05; †† p <0,001 v porovnání se semaglutidem 1 mg, bez úpravy na mnohonásobné testování. # p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 2. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne Studie SURPASS 3 – Kombinovaná léčba s metforminem, s nebo bez inhibitoru SGLT2 V 52týdenní otevřené kontrolované studii s aktivní kontrolou bylo 1 444 pacientů randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání inzulin-degludeku. Vše bylo podáváno v kombinaci s metforminem a s inhibitorem SGLT2 nebo bez něj. Na počátku studie užívalo inhibitor SGLT2 32 % pacientů. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 8 let a průměrný BMI byl 34 kg/m2, průměrný věk byl 57 let a 56 % pacientů byli muži. Pacienti léčení inzulin-degludekem začali na dávce 10 jednotek/den. Tato dávka byla pomocí algoritmu upravena na cílovou glykémii nalačno <5 mmol/l. Průměrná dávka inzulin-degludeku byla v 52. týdnu 49 jednotek/den.

Tabulka 4. Studie SURPASS 3: výsledky v 52. týdnu

Populace mITT (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c FSG (mmol/l)

FSG (mg/dl)

Tělesná hmotnost (kg)

Tirzepatid 5 mg

Tirzepatid 10 mg

Tirzepatid 15 mg

358 8,17

360 8,19

358 8,21

Titrovaný inzulindegludek 359 8,13

-1,93##

-2,20##

-2,37##

-1,34##

-0,59** [-0,73; -0,45] 65,8

-0,86** [-1,00; -0,72] 66,0

-1,04** [-1,17; -0,90] 66,3

65,4

-21,1##

-24,0##

-26,0##

-14,6##

-6,4** [-7,9; -4,9] 82,4**

-9,4** [-10,9; -7,9] 89,7**

-11,3** [-12,8; -9,8] 92,6**

61,3

≤6,5 %

71,4††

80,3††

85,3††

44,4

<5,7 % Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti inzulindegludeku [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti inzulindegludeku [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti inzulindegludeku [95% CI] ≥5% ≥ 10 % ≥ 15 %

††

††

††

Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti inzulindegludeku [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti inzulindegludeku [95% CI] <7 %

25,8 9,54

38,6 9,48

48,4 9,35

5,4 9,24

-2,68##

-3,04##

-3,29##

-3,09##

0,41† [0,14; 0,69] 171,8

0,05 [-0,24; 0,33] 170,7

-0,20 [-0,48; 0,08] 168,4

166,4

-48,2##

-54,8##

-59,2##

-55,7##

7,5† [2,4; 12,5] 94,5

0,8 [-4,3; 5,9] 94,3

-3,6 [-8,7; 1,5] 94,9

94,2

-7,5##

-10,7##

-12,9##

+2,3##

-9,8** [-10,8; -8,8] 66,0†† 37,4†† 12,5††

-13,0** [-14,0; -11,9] 83,7†† 55,7†† 28,3††

-15,2** [-16,2; -14,2] 87,8†† 69,4†† 42,5††

Pacienti (%) s poklesem tělesné hmotnosti * p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování. † p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s inzulin-degludekem, bez úpravy na mnohonásobné testování. # p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

6,3 2,9 0,0

Obrázek 3. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 52. týdne Kontinuální monitorování glykémie (CGM – Continuous glucose monitoring) Podskupina pacientů (n = 243) se zúčastnila hodnocení 24hodinových glykemických profilů zachycených pomocí zaslepeného CGM. Po 52 týdnech strávili pacienti léčení tirzepatidem (sloučeno 10 mg a 15 mg) signifikantně více času (73 %) s hodnotami glukózy v euglykemickém rozmezí definovaném jako 71 až 140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l) ve srovnání s pacienty léčenými inzulinem degludec (48 %) ve 24hodinovém období. Studie SURPASS 4 –Kombinovaná léčba s 1–3 perorálními antidiabetickými léčivými přípravky: metforminem, deriváty sulfonylmočoviny nebo inhibitorem SGLT2 V otevřené studii s aktivní kontrolou trvající až 104 týdnů (primární cílový parametr v 52. týdnu) bylo 2 002 pacientů s diabetem 2. typu a zvýšeným kardiovaskulárním rizikem randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání inzulin-glarginu jednou denně při základní léčbě metforminem (95 %) a/nebo deriváty sulfonylmočoviny (54 %) a/nebo inhibitorem SGLT2 (25 %). Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 12 let a průměrný BMI byl 33 kg/m2, průměrný věk byl 64 let a 63 % pacientů byli muži. Pacienti léčení inzulinglarginem začali na dávce 10 jednotek/den. Tato dávka byla pomocí algoritmu upravena na cílovou glykémii nalačno <5,6 mmol/l. Průměrná dávka inzulin-glarginu byla v 52. týdnu 44 jednotek/den.

Tabulka 5. Studie SURPASS 4: výsledky v 52. týdnu

Populace mITT (n) 52 týdnů HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c FSG (mmol/l)

FSG (mg/dl)

Tělesná hmotnost (kg)

Tirzepatid 5 mg

Tirzepatid 10 mg

Tirzepatid 15 mg

Titrovaný inzulin glargin 998

8,60

8,52

8,51

-2,43##

-2,58##

-1,44##

-0,99** [-1,11; -0,87] 70,5

-1,14** [-1,26; -1,02] 69,6

69,5

-26,6##

-28,2##

-15,7##

-10,9** [-12,3; -9,6] 88,2** 76,0†† 32,7†† 9,75

-12,5** [-13,8; -11,2] 90,7** 81,1†† 43,1†† 9,67

50,7 31,7 3,4 9,37

-3,06##

-3,29##

-2,84##

-0,21 [-0,48; 0,05] 175,7

-0,44†† [-0,71; -0,18] 174,2

168,7

-54,9##

-59,3##

-51,4##

-3,6 [-8,2; 1,1] 90,7

-8,0†† [-12,6; -3,4] 90,0

90,3

-9,5##

-11,7##

+1,9##

-11,4** [-12,1; -10,6] 77,6†† 53,0†† 24,0††

-13,5** [-14,3; -12,8] 85,3†† 65,6†† 36,5††

Výchozí hodnota 8,52 (průměr) Změna od výchozí -2,24## hodnoty Rozdíl oproti inzulin-0,80** glarginu [95% CI] [-0,92; -0,68] Výchozí hodnota 69,6 (průměr) Změna od výchozí -24,5## hodnoty Rozdíl oproti inzulin-8,8** glarginu [95% CI] [-10,1; -7,4] <7 % 81,0** ≤6,5 % 66,0†† <5,7 % 23,0†† Výchozí hodnota 9,57 (průměr) Změna od výchozí -2,80## hodnoty Rozdíl oproti inzulin0,04 glarginu [95% CI] [-0,22; 0,30] Výchozí hodnota 172,3 (průměr) Změna od výchozí -50,4## hodnoty Rozdíl oproti inzulin1,0 glarginu [95% CI] [-3,7; 5,7] Výchozí hodnota 90,3 (průměr) Změna od výchozí -7,1## hodnoty Rozdíl oproti inzulin-9,0** glarginu [95% CI] [-9,8; -8,3] ≥5% 62,9†† ≥ 10 % 35,9†† ≥ 15 % 13,8††

Pacienti (%) 8,0 s poklesem 1,5 tělesné 0,5 hmotnosti * p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování. † p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s inzulin-glarginem, bez úpravy na mnohonásobné testování. # p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 4. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 52. týdne Studie SURPASS 5 – Kombinovaná léčba s titrovaným bazálním inzulinem s metforminem nebo bez něj Ve 40týdenní, dvojitě zaslepené studii kontrolované placebem bylo 475 pacientů s neadekvátní kontrolou glykémie užívajících inzulin-glargin s metforminem nebo bez něj randomizováno k užívání tirzepatidu 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo k užívání placeba. Dávky inzulin-glarginu byly upraveny pomocí algoritmu tak, aby cílová glykémie nalačno byla <5,6 mmol/l. Na počátku studie byla u pacientů průměrná doba trvání diabetu 13 let a průměrný BMI byl 33 kg/m2, průměrný věk byl 61 let a 56 % pacientů byli muži. Medián celkové odhadované dávky inzulin-glarginu byl na počátku studie 34 jednotek/den. Medián dávky inzulin-glarginu byl ve 40. týdnu 38, 36 a 29 jednotek/den pro tirzepatid 5 mg, 10 mg, respektive 15 mg a 59 jednotek/den pro placebo.

Tabulka 6. Studie SURPASS 5: výsledky ve 40. týdnu

Populace mITT (n) HbA1c (%)

HbA1c (mmol/mol)

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c FSG (mmol/l)

FSG (mg/dl)

Tělesná hmotnost (kg)

Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95% CI] <7 % ≤6,5 % <5,7 % Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95% CI] Výchozí hodnota (průměr) Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95% CI] ≥5% ≥ 10 % ≥ 15 %

Tirzepatid 5 mg 116 8,29

Tirzepatid 10 mg 118 8,34

Tirzepatid 15 mg 118 8,22

Placebo

-2,23##

-2,59##

-2,59##

-0,93##

-1,30** [-1,52; -1,07] 67,1

-1,66** [-1,88; -1,43] 67,7

-1,65** [-1,88; -1,43] 66,4

68,2

-24,4##

-28,3##

-28,3##

-10,2##

-14,2** [-16,6; -11,7] 93,0**

-18,1** [-20,6; -15,7] 97,4**

-18,1** [-20,5; -15,6] 94,0**

33,9

80,0†† 26,1†† 9,00

94,7†† 47,8†† 9,04

92,3†† 62,4†† 8,91

17,0 2,5 9,13

-3,41##

-3,77##

-3,76##

-2,16##

-1,25** [-1,64; -0,86] 162,2

-1,61** [-2,00; -1,22] 162,9

-1,60** [-1,99; -1,20] 160,4

164,4

-61,4##

-67,9##

-67,7##

-38,9##

-22,5** [-29,5; -15,4] 95,5

-29,0** [-36,0; -22,0] 95,4

-28,8** [-35,9; -21,6] 96,2

94,1

-6,2##

-8,2##

-10,9##

+1,7#

-7,8** [-9,4; -6,3] 53,9†† 22,6†† 7,0†

-9,9** [-11,5; -8,3] 64,6†† 46,9†† 26,6†

-12,6** [-14,2; -11,0] 84,6†† 51,3†† 31,6††

Pacienti (%) s poklesem tělesné hmotnosti * p <0,05; ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování. † p <0,05; †† p <0,001 v porovnání s placebem, bez úpravy na mnohonásobné testování. # p <0,05; ## p <0,001 v porovnání s výchozí hodnotou, bez úpravy na mnohonásobné testování.

119 8,39

5,9 0,9 0,0

Obrázek 5. Průměrná hodnota HbA1c (%) a průměrná tělesná hmotnost (kg) od počátku studie do 40. týdne Diabetes mellitus 2. typu u dětí a dospívajících ve věku od 10 do méně než 18 let Bezpečnost a účinnost tirzepatidu 5 mg a 10 mg podávaného jednou týdně byla hodnocena u 99 pacientů ve věku 10 až méně než 18 let s diabetem 2. typu užívajících metformin (68,7 %) nebo bazální inzulin (8,1 %), nebo obojí (23,2 %), ve 30týdenní dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3, následované 22týdenním otevřeným prodloužením (SURPASS-PEDS). Po dobu otevřené studie byli všichni účastníci, kteří dostávali placebo převedeni na tirzepatid v udržovací dávce 5 mg, zatímco účastníci randomizovaní k tirzepatidu pokračovali v léčbě ve stejné dávce 5 nebo 10 mg. Na začátku studie byl průměrný věk pacientů 14,7 roku a 61 % bylo žen. Průměrná doba trvání diabetu 2. typu byla 2,4 roku. Všichni účastníci měli nadváhu nebo obezitu, protože kritériem pro zařazení byl BMI nad 85. percentilem obecné populace věkově a pohlavím odpovídající dané zemi nebo regionu. Po 30 týdnech byly tirzepatid 5 mg a 10 mg, jak sloučeně, tak jednotlivě, superiorní vůči placebu ve snížení HbA1c, FSG a BMI. Účinnost na hodnoty glykémie byla udržena a snížení BMI pokračovalo až do 52. týdne.

Tabulka 7. SURPASS-PEDS: Výsledky ve 30. týdnu Tirzepatid Tirzepatid 5 mg 10 mg Populace mITT (n) 32 33 HbA1c (%) Výchozí hodnota 8,22 7,92 (průměr) Změna od -2,16 -2,30 výchozí hodnoty Rozdíl oproti -2,21** -2,35** placebu [95% CI] [-2,89; -1,53] [-3,03; -1,66] HbA1c Výchozí hodnota 66,3 63,1 (mmol/mol) (průměr) Změna od -23,6 -25,1 výchozí hodnoty Rozdíl oproti -24,2** -25,6** placebu [95% CI] [-31;6, -16,8] [-33,1; -18,2] Pacienti <7 % 84,2† 91,5 (%), kteří ≤ 6,5 % dosáhli 70,8** 86,1** HbA1c <5,7 % 46,9 59,6

Tirzepatid sloučeně 65 8,07

Placebo

-2,23

0,049

-2,28** [-2,87; -1,69] 64,7

64,2

-24,4

0,53

-24,9** [-31,4; -18,4]

87,9

34,3

78,6**

27,8

53,4 Výchozí hodnota 33,9 37,3 35,6 (průměr) Změna (%) od -7,4 -11,2 -9,3 výchozí hodnoty Rozdíl (%) oproti -7,0** -10,8** -8,9** placebu [95% CI] [-10,48; -3,60] [-14,25; -7,39] [-11,91; -5.95] *p <0,05, ** p <0,001 pro superioritu, upraveno na mnohonásobné testování.

BMI (kg/m2)

34 8,02

14,4 34,7 -0,4

Obrázek 6. Průměrná hodnota HbA1c (%) a změna BMI (%) od výchozí hodnoty do týdne 30 Kontrola hmotnosti Účinnost a bezpečnost tirzepatidu v regulaci hmotnosti v kombinaci se sníženým kalorickým příjmem a zvýšenou fyzickou aktivitou u pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2 až < 30 kg/m2) a alespoň jednou komorbiditou související s tělesnou hmotností (jako je léčená nebo neléčená dyslipidemie, hypertenze, obstrukční spánková apnoe nebo kardiovaskulární onemocnění) a s prediabetem nebo normoglykémií, ale bez diabetu mellitu 2. typu, byla hodnocena ve třech randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných klinických studiích fáze 3 25

(SURMOUNT 1, SURMOUNT 3, SURMOUNT 4). Celkem bylo do těchto studií zařazeno 3 900 dospělých pacientů (2 518 randomizovaných k léčbě tirzepatidem). Léčba tirzepatidem prokázala klinicky významné a trvalé snížení hmotnosti v porovnání s placebem. Navíc bylo při léčbě tirzepatidem dosaženo snížení tělesné hmotnosti u vyššího procentního podílu pacientů ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % v porovnání s placebem. Účinnost a bezpečnost tirzepatidu v kontrole tělesné hmotnosti u pacientů s diabetem 2. typu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (SURMOUNT 2) a u subpopulace pacientů s BMI ≥ 27 kg/m2 v pěti randomizovaných klinických studiích fáze 3 (SURPASS-1 až -5). Do těchto klinických studií bylo celkem zahrnuto 6 330 pacientů s BMI ≥ 27 kg/m2 (4 249 pacientů bylo randomizováno k léčbě tirzepatidem). Ve studii SURMOUNT 2 prokázala léčba tirzepatidem klinicky významné a trvalé snížení tělesné hmotnosti ve srovnání s placebem. Kromě toho vyšší procento pacientů dosáhlo ≥ 5 %, ≥ 10 %, ≥ 15 % a ≥ 20 % snížení tělesné hmotnosti při léčbě tirzepatidem v porovnání s placebem. Analýzy podskupin pacientů s obezitou nebo nadváhou v klinických studiích SURPASS (tvořily 86 % celkové populace klinických studiích SURPASS 1 až 5) ukázaly trvalé snížení hmotnosti a vyšší procentuální podíl pacientů, kteří dosáhli cílů snížení hmotnosti, v porovnání s aktivním komparátorem/placebem. Ve všech studiích SURMOUNT bylo použito stejné schéma zvyšování dávky tirzepatidu jako v programu SURPASS (počínaje dávkou 2,5 mg po dobu 4 týdnů, s následným zvyšováním dávky o 2,5 mg každé 4 týdny až do dosažení stanovené dávky). SURMOUNT 1 V 72týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 2 539 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2 až <30 kg/m2) a alespoň jedním komorbidním onemocněním souvisejícím s hmotností, randomizováno k léčbě tirzepatidem 5 mg, 10 mg nebo 15 mg jednou týdně, nebo placebu. Všem pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity. Na počátku studie byl průměrný věk pacientů 45 let, 67,5 % byly ženy a 40,6 % pacientů mělo prediabetes. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 38 kg/m2.

Tabulka 8. SURMOUNT 1: výsledky v 72. týdnu

Populace mITT (n)

Tirzepatid 5 mg 630

Tirzepatid 10 mg 636

Tirzepatid 15 mg 630

Placebo

102,9

105,9

105,5

104,8

††

††

††

-2,4

**

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota (kg) Změna (%) od výchozí hodnoty Rozdíl (%) oproti placebu [95% CI] Změna (kg) od výchozí hodnoty

-16,0

**

-21,4

**

-22,5

-13,5 [-14,6; -12,5] -16,1††

-18,9 [-20,0; -17,8] -22,2††

-20,1 [-21,2; -19,0] -23,6††

Rozdíl (kg) oproti placebu -13,8## [95% CI] [-15,0; -12,6] Pacienti (%) se snížením tělesné hmotnosti

-19,8## [-21,0; -18,6]

-21,2## [-22,4; -20,0]

89,4**

96,2**

96,3**

27,9

##

**

**

≥5%

-2,4††

≥ 10 %

73,4

85,9

90,1

13,5

≥ 15 %

50,2##

73,6**

78,2**

6,0

≥ 20 %

##

**

**

62,9

1,3

114,4 -19,9†† -16,5** [-17,7; -15,4]

114,0 -3,4††

31,6

55,5

Obvod pasu (cm) Výchozí hodnota 113,2 114,9 Změna od výchozí hodnoty -14,6†† -19,4†† Rozdíl oproti placebu -11,2## -16,0** [95% CI] [-12,3; -10,0] [-17,2; -14,9] †† p <0,001 oproti výchozí hodnotě. **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

Obrázek 7. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 72. týdne

Ve studii SURMOUNT 1 vedly sloučené dávky tirzepatidu 5 mg, 10 mg a 15 mg ve srovnání s placebem k významnému zlepšení u systolického krevního tlaku (-8,1 mmHg vs. -1,3 mmHg), triacylglycerolů (-27,6 % vs -6,3 %), non-HDL cholesterolu (-11,3 % vs. -1,8 %), HDL cholesterolu (7,9 % vs. 0,3 %) a inzulinu nalačno (-46,9 % vs. -9,7 %). Pacienti s prediabetem na počátku studie pokračovali v léčbě po dobu až 176 týdnů k vyhodnocení dlouhodobých účinků na tělesnou hmotnost a nástup diabetes mellitus 2. typu potvrzeného posouzením. Tabulka 9. SURMOUNT-1: Výsledky ve 176. týdnu (pacienti s prediabetem na počátku studie)

Populace mITT (n))

Tirzepatide 5 mg 247

Tirzepatide 10 mg 262

Tirzepatide 15 mg 253

Placebo

108,9

108,5

107,4

††

††

††

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota (kg) Změna (%) od výchozí hodnoty

-15,4

-19,9

-22,9

-2,1†

Rozdíl (%) oproti placebu [95 % CI] Změna (kg) od výchozí hodnoty

-13,2## [-15,3; -11,1] -15,7††

-17,7** [-19,8; -15,7] -21,4††

-20,7** [-22,8; -18,6] -24,6††

Rozdíl (kg) oproti placebu -13,4## -19,1## [95 % CI] [-15,9; -11,0] [-21,5; -16,7] † p <0,05, ††p <0,001 oproti výchozí hodnotě. **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

-22,3## [-24,7; -19,9]

-2,3†

Obrázek 8. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 176. týdne (pacienti s prediabetem na počátku studie)

Mezi pacienty ve studii SURMOUNT-1 s prediabetem na počátku studie (N = 1032) došlo u 95,3 % pacientů léčených tirzepatidem k návratu normoglykémie v 72. týdnu v porovnání s 61,9 % pacientů ve skupině s placebem. Na konci 176 týdnů u 94,5 % pacientů léčených tirzepatidem došlo k návratu normoglykémie ve srovnání s 60,4 % pacientů ve skupině s placebem a 1,2 % pacientů léčených tirzepatidem progredovalo do diabetu mellitu 2. typu ve srovnání s 12,6 % pacientů ve skupině s placebem. SURMOUNT 2 V 72týdenní dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii bylo 938 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2 až <30 kg/m2) a diabetem 2. typu randomizováno do skupiny s tirzepatidem 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo s placebem. Pacienti zařazení do studie měli HbA1c 7-10 % a byli léčeni buď samotnou dietou a cvičením, nebo jedním nebo více perorálními antihyperglykemickými látkami. Všem pacientům byla v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity. Průměrný věk pacientů byl 54 let a 51 % z nich byly ženy. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 36,1 kg/m2. Tabulka 10. SURMOUNT 2: výsledky v 72. týdnu

Populace mITT (n)

Tirzepatid 10 mg 312

Tirzepatid 15 mg 311

Placebo

101,1

99,5

101,7

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota (kg)

††

Změna (%) od výchozí hodnoty

-13,4

-15,7

-3,3††

Rozdíl (%) oproti placebu [95 % CI] Změna (kg) od výchozí hodnoty

-10,1** [-11,5; -8,8] -13,5††

-12,4** [-13,7, -11,0] -15,6††

##

Rozdíl (kg) oproti placebu -10,3 [95 % CI] [-11,7; -8,8] Pacienti (%) se snížením tělesné hmotnosti ≥5%

††

##

-3,2

-12,4 [-13,8; -11,0]

81,6**

86,4**

30,5

**

**

≥ 10 %

63,4

69,6

8,7

≥ 15 %

41,4**

51,8**

2,6

≥ 20 %

**

**

23,0

34,0

1,0

114,3 -11,2†† -7,8** [-9,2; -6,4]

114,6 -13,8†† -10,4** [-11,8; -8,9]

116,1 -3,4††

64,1 -23,4†† -21,6** [-23,5; -19,6]

64,7 -24,3†† -22,5** [-24,4; -20,6]

63,4 -1,8†

8,0 -2,1†† -2,0** [-2,2; -1,8]

8,1 -2,2†† -2,1** [-2,2; -1,9]

8,0 -0,2†

Obvod pasu (cm) Výchozí hodnota Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95 % CI] HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95 % CI] HbA1c (%) Výchozí hodnota Změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu [95 % CI]

Pacienti (%), kteří dosáhli HbA1c <7 % 90,0** 90,7** ** ≤6,5 % 84,1 86,7** <5,7 % 50,2** 55,3** FSG (mmol/l) Výchozí hodnota 8,8 9,0 Změna od výchozí hodnoty -2,7†† -2,9†† Rozdíl oproti placebu -2,6** -2,7** [95 % CI] [-2,9; -2,3] [-3,1; -2,4] FSG (mg/dl) Výchozí hodnota 157,8 161,5 Změna od výchozí hodnoty -49,2†† -51,7†† Rozdíl oproti placebu -46,8** -49,3** [95 % CI] [-52,7; -40,9] [-55,2; -43,3] † p <0,05 oproti výchozí hodnotě. †† p <0,001 oproti výchozí hodnotě. **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

29,3 15,5 2,8 8,7 -0,1 156,7 -2,4

Obrázek 9. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty do 72. týdne Ve studii SURMOUNT 2 vedly sloučené dávky tirzepatidu 10 mg a 15 mg k významnému zlepšení systolického krevního tlaku (-7,2 mmHg vs. -1,0 mmHg), triglyceridů (-28,6 % vs. -5,8 %), non-HDL-C (-6,6 % vs. 2,3 %) a HDL-C (8,2 % vs. 1,1 %).

SURMOUNT-3 V 84týdenní studii vstoupilo 806 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2 až <30 kg/m2) a alespoň s jedním komorbidním stavem souvisejícím s tělesnou hmotností do 12týdenního období intenzivní intervence v oblasti životního stylu, které se skládalo z nízkokalorické diety (1 200 – 1 500 kcal/den), zvýšené fyzické aktivity a častého behaviorálního poradenství. Na konci 12týdenního úvodního (lead-in) období bylo 579 pacientů, kteří dosáhli snížení tělesné hmotnosti ≥ 5,0 %, randomizováno do skupin s maximální tolerovanou dávkou (MTD – maximum tolerated dose) tirzepatidu 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo do skupiny s placebem, po dobu 72 týdnů (dvojitě zaslepená fáze). Pacienti byli na dietě se sníženým obsahem kalorií a zvýšenou fyzickou aktivitou po celou dobu dvojitě zaslepené fáze studie. Při randomizaci byl průměrný věk pacientů 46 let a 63 % z nich byly ženy. Průměrný BMI při randomizaci byl 35,9 kg/m2. Tabulka 11. SURMOUNT 3: Výsledky v 72. týdnu Tirzepatid MTD 287

Populace mITT (n)

Placebo 292

Tělesná hmotnost Výchozí hodnota1 (kg)

102,3

101,3

††

-21,1

3,3††

Rozdíl (%) oproti placebu [95 % CI] Změna (kg) od výchozí hodnoty1

-24,5** [-26,1; -22,8] -21,5††

Rozdíl (kg) oproti placebu

-25,0## [-26,9; -23,2]

94,4**

10,7

**

4,8

≥ 15 %

**

73,9

2,1

≥ 20 %

54,9**

1,0

**

37,8

Změna (%) od výchozí hodnoty

[95 % CI]

Pacienti (%) se snížením tělesné hmotnosti ≥5% ≥ 10 %

88,0

Pacienti (%) kteří udrželi ≥80 % snížení tělesné hmotnosti během 12týdenního úvodního období Obvod pasu (cm)

98,6

Výchozí hodnota1 109,2 Změna od výchozí hodnoty1 -16,8†† Rozdíl oproti placebu -17,9** [95 % CI] [-19,5; -16,3] 1 Randomizace (týden 0) †† p <0,001 oproti výchozí hodnotě1. ** p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

3,5††

109,6 1,1

Obrázek 10. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od 12. týdne do 72. týdne SURMOUNT 4 V 88týdenní studii bylo 783 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥ 30 kg/m2) nebo s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m2 až <30 kg/m2) a alespoň jedním komorbidním stavem souvisejícím s tělesnou hmotností zařazeno do 36týdenní otevřené fáze podávání tirzepatidu. Na začátku úvodního období měli zařazení pacienti průměrnou tělesnou hmotnost 107,0 kg a průměrný BMI 38,3 kg/m2. Na konci úvodního období bylo 670 pacientů, kteří dosáhli MTD tirzepatidu 10 mg nebo 15 mg, randomizováno k léčbě tirzepatidem jednou týdně nebo k převedení na placebo, na dobu 52 týdnů (dvojitě zaslepená fáze). Pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšené fyzické aktivity. Při randomizaci (36. týden) byl průměrný věk pacientů 49 let a 71 % z nich byly ženy. Průměrná tělesná hmotnost při randomizaci byla 85,2 kg a průměrný BMI byl 30,5 kg/m2. Pacienti, kteří pokračovali v léčbě tirzepatidem dalších 52 týdnů (až do celkem 88 týdnů) si udrželi a dále pokračovali ve snižování tělesné hmotnosti po počátečním snížení hmotnosti dosaženém během 36týdenní úvodní fáze. Snížení hmotnosti bylo lepší a klinicky významné ve srovnání se skupinou s placebem, ve které byl pozorován podstatný opětovný nárůst tělesné hmotnosti snížené během úvodní fáze (viz tabulka 12 a obrázek 11). Nicméně pozorovaná průměrná tělesná hmotnost u pacientů léčených placebem byla v 88. týdnu nižší než na začátku úvodní fáze (viz obrázek 11).

Tabulka 12. SURMOUNT 4: Výsledky v 88. týdnu Tirzepatid MTD 335

Populace mITT (n) pouze pacienti v 36. týdnu

Placebo 335

Tělesná hmotnost Hmotnost (kg) v týdnu 0 (výchozí hodnota)

106,7

107,8

Hmotnost (kg) v týdnu 36 (randomizace)

84,5

85,9

††

14,8††

Změna (%) od 36. týdne v 88. týdnu

-6,7

Rozdíl (%) oproti placebu v 88. týdnu [95 % CI] Změna (kg) od 36. týdne v 88. týdnu

-21,4** [-22,9, -20,0] -5,7††

Rozdíl (kg) oproti placebu v 88. týdnu -17,6## [95 % CI] [-18,8, -16,4] Pacienti (%) kteří dosáhli snížení tělesné hmotnosti od týdne 0 do 88. týdne ≥5% ≥ 10 %

69,0 44,4

**

24,0

**

11,6

**

13,5

72,6

Pacienti (%) kteří udrželi ≥80 % snížení tělesné hmotnosti během 36týdenního úvodního období v 88. týdnu Obvod pasu (cm)

93,4

Výchozí hodnota (týden 0) 114,9 Randomizace (36. týden) 96,7 Změna od randomizace (36. týden) -4,6†† Rozdíl oproti placebu -12,9** [95 % CI] [-14,1, -11,7] †† p <0,001 oproti výchozí hodnotě. **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování.

**

87, 1

≥ 20 %

11,9††

98,5** 94,0

≥ 15 %

115,6 98,2 8,3††

Obrázek 11. Průměrná změna tělesné hmotnosti (%) od výchozí hodnoty (týden 0) do 88. týdne Riziko opětovného nárůstu tělesné hmotnosti na> 95 % výchozí hodnoty (týden 0) v 88. týdnu Analýza doby do události ukázala, že pokračující léčba tirzepatidem během dvojitě zaslepeného období snížila riziko návratu na více než 95 % tělesné hmotnosti pozorované v týdnu 0 u těch, kteří již od týdne 0 ztratili alespoň 5 %, přibližně o 99 % ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,013 [95% CI, 0,004 až 0,046]; p <0,001). SURMOUNT 5 V 72týdenní studii bylo 751 dospělých pacientů s obezitou (BMI ≥30 kg/m2) nebo nadváhou (BMI ≥27 kg/m2až <30 kg/m2) a alespoň 1 komorbidním onemocněním souvisejícím s hmotností, randomizováno k léčbě tirzepatidem 15 mg nebo semaglutidem 2,4 mg jednou týdně. Pokud pacienti tuto dávku netolerovali, byla dávka snížena na tirzepatid 10 mg nebo semaglutid 1,7 mg jednou týdně. Pacientům bylo v průběhu studie poskytováno poradenství a doporučení týkající se diety se sníženým obsahem kalorií a zvýšení fyzické aktivity. Průměrný věk účastníků byl 44,7 let a průměrný BMI byl 39,4 kg/m2. Celkově bylo 64,7 % žen. Léčba tirzepatidem po dobu 72 týdnů vedla k lepšímu a klinicky významnému snížení tělesné hmotnosti ve srovnání se semaglutidem. Procentuální změna oproti výchozí hodnotě v 72. týdnu (primární cílový parametr) byla -21,6 % pro tirzepatid a -15,4 % pro semaglutid (rozdíl oproti semaglutidu: -6,2 %; 95% CI [-7,8, -4,6]; p <0,001). Tirzepatid také dosáhl superiority ve srovnání se semaglutidem v klíčových sekundárních cílových parametrech v 72. týdnu, tj. podíl pacientů dosahujících snížení tělesné hmotnosti ≥10 %, ≥15 %, ≥20 % a ≥25 % a snížení obvodu pasu. Vliv na složení těla Změny složení těla byly hodnoceny v dílčí studii v SURMOUNT 1 pomocí dvouenergiové rentgenové absorpciometrie (DEXA; dual energy X-ray absorptiometry). Výsledky hodnocení DEXA ukázaly, že 34

léčba tirzepatidem byla spojena s větším snížením tukové hmoty než ostatní netukové hmoty (lean body mass), což vedlo ke zlepšení složení těla v porovnání s placebem po 72 týdnech. Snížení celkové hmotnosti tukové tkáně bylo navíc doprovázeno snížením viscerálního tuku. Tyto výsledky naznačují, že většina celkového úbytku tělesné hmotnosti byla způsobena redukcí tukové tkáně, včetně viscerálního tuku. Zlepšení fyzického fungování Pacienti s obezitou nebo nadváhou bez diabetu, kteří dostávali tirzepatid, vykazovali malé zlepšení kvality života související se zdravím, včetně fyzického fungování. Zlepšení bylo větší u pacientů léčených tirzepatidem než u těch, kteří dostávali placebo. Kvalita života související se zdravím byla hodnocena pomocí obecného dotazníku Short Form-36v2 Health Survey Acute, Version (SF-36v2). Obstrukční spánková apnoe Účinnost a bezpečnost tirzepatidu při léčbě středně těžké až těžké (AHI>15) obstrukční spánkové apnoe (OSA) v kombinaci s dietou a cvičením u pacientů s obezitou byly hodnoceny ve dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích fáze 3 (studie 1 SURMOUNT-OSA a studie 2). Do těchto studií bylo zahrnuto celkem 469 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou OSA a obezitou (234 randomizovaných k léčbě tirzepatidem). Pacienti s T2DM byli vyloučeni. Do studie 1 byli zařazeni pacienti, kteří nebyli schopni nebo ochotni používat terapii pozitivním tlakem v dýchacích cestách (Positive Airway Pressure, PAP). Do studie 2 byli zařazeni pacienti na terapii PAP. Studie 2 neumožňuje žádný závěr o potenciálně přidaném přínosu tirzepatidu navíc k terapii PAP, protože užívání PAP bylo pozastaveno 7 dní před měřením cílového parametru. Všichni pacienti byli léčeni maximální tolerovanou dávkou (MTD; 10 mg nebo 15 mg) tirzepatidu nebo placebem jednou týdně po dobu 52 týdnů. V obou studiích prokázala léčba tirzepatidem statisticky významné a klinicky významné snížení indexu apnoe-hypopnoe (AHI) ve srovnání s placebem (viz tabulka 13). Mezi pacienty léčenými tirzepatidem dosáhl větší podíl pacientů alespoň 50% snížení AHI ve srovnání s placebem. SURMOUNT-OSA, studie 1 a studie 2 Ve dvou 52týdenních dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích bylo 469 dospělých pacientů se středně těžkou až těžkou OSA a obezitou randomizováno do skupin léčených tirzepatidem MTD v dávce 10 mg nebo 15 mg jednou týdně nebo placebem jednou týdně. Ve studii 1 byl průměrný věk pacientů 48 let, 33 % byly ženy, 35 % mělo středně těžkou OSA, 63 % mělo těžkou OSA, 65 % mělo prediabetes, 76 % mělo hypertenzi, 10 % mělo srdeční poruchy a 81 % mělo dyslipidemii. Pacienti měli na Epworthské spánkové stupnici (ESS) průměr 10,5. Ve studii 2 byl průměrný věk pacientů 52 let, 28 % byly ženy, 31 % mělo středně těžkou OSA, 68 % těžkou OSA, 57 % mělo prediabetes, 77 % mělo hypertenzi, 11 % mělo srdeční poruchy a 84 % mělo dyslipidemii. Pacienti měli průměrnou hodnotu na ESS 10,0.

Tabulka 13. SURMOUNT-OSA, studie 1 a studie 2: výsledky v týdnu 52 OSA Studie 1 Tirzepatid MTD 114

OSA Studie 2 Placebo

Tirzepatid MTD 119

Placebo

Populace mITT (n) 120 114 AHI (události/hod) Průměr výchozí hodnoty 54,3 50,9 45,8 53,1 †† † †† Změna od výchozí hodnoty -27,4 -4,8 -30,4 -6,0† Rozdíl oproti placebu -22,5** -24,4** [95% CI] [-28,7; -16,4] [-30,3; -18,6] % změna v AHI % Změna od výchozí hodnoty -55,0†† -5,0 -62,8†† -6,4 % Rozdíl oproti placebu -49,9** -56,4** [95% CI] [-62,8; -37,0] [-70,7; -42,2] Pacienti (%) dosahující snížení v AHI ≥50% 62,3 19,2 74,3 22,9 % Rozdíl oproti placebu 43,6** 50,8** [95% CI] [31,1; 56,2] [38,6; 62,9] Spánková apnoe-specifická hypoxická zátěž (% min/h)a Geometrický průměr výchozí 156,6 148,2 129,9 139,1 hodnoty Změna od výchozí hodnoty -103,1†† -21,1 -103,0†† -40,7† ** ** Rozdíl oproti placebu -82,0 -62,4 [95% CI] [-107,0; -57,1] [-87,1; -37,6] Tělesná hmotnost (kg) Průměr výchozí hodnoty 117,0 112,7 115,8 115,0 % Změna od výchozí hodnoty -18,1†† -1,3 -20,1†† -2,3† % Rozdíl oproti placebu -16,8** -17,8** [95% CI] [-18,8; -14,7] [-19,9; -15,7] Systolický krevní tlak (mmHg) b Průměr výchozí hodnoty 128,2 130,3 130,7 130,5 †† †† Změna od výchozí hodnoty -9,6 -1,7 -7,6 -3,3† ** * Rozdíl oproti placebu -7,9 -4,3 [95% CI] [-11,0; -4,9] [-7,3; -1,2] hsCRP (mg/l) a Geometrický průměr výchozí 3,6 3,8 3,0 2,7 hodnoty Změna od výchozí hodnoty -1,6†† -0,8† -1,4†† -0,3 * Rozdíl oproti placebu -0,8 -1,1** [95% CI] [-1,4; -0,3] [-1,7; -0,5] † p <0,05, ††p <0,001 oproti výchozí hodnotě. * p <0,05, **p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. a Analyzováno s použitím dat transformovaných pomocí logaritmů b Krevní tlak byl hodnocen ve 48. týdnu, protože vysazení PAP v 52. týdnu může zkreslovat hodnocení krevního tlaku. Srdeční selhání se zachovalou ejekční frakcí Účinnost a bezpečnost tirzepatidu při léčbě chronického srdečního selhání (New York Heart Association [NYHA] II-IV) s ejekční frakcí levé komory ≥50 % byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (SUMMIT) zahrnující 731 dospělých s obezitou (364 randomizovaných k léčbě tirzepatidem). Dva primární cílové parametry (dual primary endpoints) byly složené z posouzením potvrzených kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečních selhání, analyzovaných jako čas do prvního výskytu události, a změna od výchozí hodnoty do 52. 36

týdne v klinickém souhrnném skóre Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Clinical Summary Score (KCCQ-CSS). Pacienti byli léčeni MTD až do 15 mg tirzepatidu nebo placebem, jednou týdně, a byli sledováni po dobu s mediánem 104 týdnů. Průměrný věk pacientů byl 65,2 let, 21,0 % bylo ve věku 75 let a více a 53,8 % byly ženy. Při randomizaci bylo 72,5 % pacientů klasifikováno jako NYHA třída II, 27,5 % jako třída III/IV a 48,2 % mělo DMT2. Průměrná výchozí hodnota BMI byla 38,2 kg/m2 a medián eGFR byl 62,0 ml/min/1,73 m2. Léčba srdečního selhání při vstupu do studie zahrnovala inhibitory reninangiotensinového systému (80,4 %), diuretika (73,6 %), beta-blokátory (69,5 %), antagonisty mineralokortikoidních receptorů (35,0 %) a 17,2 % užívalo SGLT2i. Tirzepatid prokázal superioritu ve srovnání s placebem při snižování rizika zhoršení srdečního selhání, hodnocené jako souhrn kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečního selhání, definované jako hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěvy kvůli srdečnímu selhání nebo intenzifikace perorální diuretické léčby pro zhoršující se srdeční selhání (viz Obrázek 12 a Tabulka 14).

Obrázek 12: Analýza času do první události pro složený cílový parametr posouzením potvrzených kardiovaskulárních úmrtí nebo událostí srdečních selhání během sledování s mediánem 104 týdny

Tabulka 14. SUMMIT: Složený cílový parametr a jeho složky během sledování s mediánem 104 týdny Tirzepatid Placebo MTD Populace ITT (n) 364 367 Složený parametr posouzením potvrzených kardiovaskulární úmrtí nebo událostí 36 (9,9) 56 (15,3) srdečního selhánía, n (%) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 0,62 (0,41; 0,95) p-hodnota pro superioritu 0,026 Kardiovaskulární úmrtí, n (%) 10 (2,7) 5 (1,4) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 1,99 (0,68; 5,81) Srdeční selhánía, n (%) 29 (8,0) 52 (14,2) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 0,54 (0,34; 0,85) Hospitalizace pro srdeční selhání, n (%) 12 (3,3) 26 (7,1) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 0,44 (0,22; 0,87) Urgentní návštěva kvůli srdečnímu selhání, 5 (1,4) 12 (3,3) n (%) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 0,41 (0,14; 1,16) ODI pro zhoršující se srdeční selhání, n (%) 17 (4,7) 21 (5,7) Poměr rizik vs. placebo (95% CI) 0,80 (0,42; 1,52) a

Srdeční selhání bylo definováno jako hospitalizace pro srdeční selhání, urgentní návštěva kvůli srdečnímu selhání nebo intenzifikace perorální diuretické léčby (ODI) při zhoršujícím se srdečním selhání. Na základě analýzy času do první události u všech randomizovaných pacientů bez ohledu na adherenci ke studijnímu léku; může být pacient počítán ve více složkách. Léčba tirzepatidem vedla ke statisticky významnému zlepšení příznaků srdečního selhání a fyzických omezení ve srovnání s placebem, dle hodnocení pomocí KCCQ-CSS. Léčba tirzepatidem také významně zlepšila kapacitu pro cvičení ve srovnání s placebem, jak bylo hodnoceno vzdáleností 6minutové chůze (6-minute walk distance - 6MWD) (viz tabulka 15). Tabulka 15. SUMMIT: Výsledky v 52. týdnu Tirzepatid MTD Populace ITT (n) 364 KCCQ-CSS (body) Průměr výchozí hodnoty 54,2 Průměrná změna LS od 24,8 výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu 9,8** [7,1; 12,5] [95% CI] Pacienti (%) u kterých došlo 56,6## k významné změně1 6MWD (metry) Průměr výchozí hodnoty 309,4 Průměrná změna LS od 38,2 výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu 30,3** [20,3; 40,3] [95% CI] Pacienti (%) u kterých došlo 59,9## k významné změně2 Tělesná hmotnost (kg) Průměr výchozí hodnoty 103,1

Placebo 367 53,0 15,0 38,7 303,9 7,9 30,4 103,3

Průměrná změna LS od -15,7 výchozí hodnoty % Rozdíl oproti placebu -13,5** [-14,6; -12,4] [95% CI] hsCRP (mg/l) Průměr výchozí hodnoty 5,5 % Změna od výchozí hodnoty -43,4 % Rozdíl oproti placebu -41,4** [-49,5; -31,9] [95% CI] ** p <0,001 oproti placebu, upraveno na mnohonásobné testování. ## p <0,001 oproti placebu, bez úpravy na mnohonásobné testování. 1 Významné v rámci prahové hodnoty zlepšení pacienta o ≥20 bodů. 2 Významné v rámci prahové hodnoty zlepšení pacienta ≥25 metrů.

-2,2 5,6 -3,5

Kardiovaskulární hodnocení Kardiovaskulární (KV) riziko bylo hodnoceno pomocí metaanalýzy pacientů s alespoň jednou posouzením potvrzenou závažnou kardiovaskulární nežádoucí příhodou (Major Adverse Cardiac Event, MACE). Složený cílový parametr MACE-4 zahrnoval úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu nebo hospitalizaci kvůli nestabilní angině pectoris. V primární metaanalýze registračních studií fáze 2 a 3 u pacientů s diabetem 2. typu se u celkem 116 pacientů (tirzepatid: 60 [n = 4 410], všechny komparátory: 56 [n = 2 169]) objevila alespoň jedna posouzením potvrzená MACE-4. Výsledky ukázaly, že tirzepatid nebyl spojen se zvýšením rizika KV příhod v porovnání se sdruženými komparátory (HR: 0,81; CI: 0,52 až 1,26). Byla provedena dodatečná analýza specificky pro studii SURPASS-4, do níž byli zařazeni pacienti s diagnostikovaným KV onemocněním. Celkem u 109 pacientů (tirzepatid: 47[n = 995]; inzulinglargin: 62 [n = 1 000]) se objevila alespoň jedna posouzením potvrzená příhoda MACE-4. Výsledky ukázaly, že tirzepatid nebyl spojen s zvýšením rizika KV příhod v porovnání s inzulin-glarginem (HR: 0,74; CI: 0,51 až 1,08). Ve 3 placebem kontrolovaných studiích fáze 3 s kontrolou hmotnosti (SURMOUNT 1-3) se u celkem 27 účastníků vyskytla alespoň jedna MACE potvrzená adjudikací (TZP: 17 (n = 2 806); placebo: 10 (n = 1 250)); výskyt příhod byl u placeba a tirzepatidu podobný. Krevní tlak Ve studiích fáze 3 kontrolovaných placebem u dospělých pacientů s DM2T došlo při léčbě tirzepatidem k průměrnému poklesu systolického a diastolického tlaku krve o 6 až 9 mmHg, respektive o 3 až 4 mmHg. U pacientů léčených placebem došlo jak u systolického, tak diastolického tlaku krve k průměrnému poklesu o 2 mmHg. Ve 3 placebem kontrolovaných studiích kontroly tělesné hmotnosti fáze 3 (SURMOUNT 1-3), došlo u léčby tirzepatidem k průměrnému poklesu systolického a diastolického tlaku krve o 7 mmHg a o 4 mmHg v daném pořadí. U pacientů léčených placebem byl průměrný pokles jak systolického, tak diastolického tlaku krve <1 mmHg. Ve dvou placebem kontrolovaných studiích OSA fáze 3 se sloučenou analýzou bezpečnosti vedla léčba tirzepatidem k průměrnému snížení systolického krevního tlaku o 9,0 mmHg a diastolického krevního tlaku o 3,8 mmHg v 52. týdnu. V 52. týdnu došlo u pacientů léčených placebem k průměrnému poklesu systolického krevního tlaku o 2,5 mmHg a diastolického krevního tlaku o 1,0 mmHg. V placebem kontrolované studii fáze 3 HFpEF vedla léčba tirzepatidem k průměrnému snížení systolického krevního tlaku o 4 mmHg a diastolického krevního tlaku o 1 mmHg. Průměrné změny systolického a diastolického krevního tlaku byly u pacientů léčených placebem <1 mmHg. 39

Další informace Sérová koncentrace glukózy nalačno Napříč studiemi SURPASS 1 až 5 vedla léčba tirzepatidem k významnému snížení FSG oproti výchozí hodnotě (změny od výchozí hodnoty do primárního cílového parametru byly -2,4 mmol/l až 3,8 mmol/l). Významné snížení FSG oproti výchozí hodnotě bylo možné pozorovat již po 2 týdnech. Další zlepšení FSG bylo pozorováno až do 42 týdnů, poté se udrželo po dobu trvání nejdelší studie 104 týdnů. Postprandiální glykémie Napříč studiemi SURPASS 1 až 5 vedla léčba tirzepatidem k významnému snížení průměrné postprandiální glykémie 2 hodiny po jídle (průměr 3 hlavní jídla denně) z výchozí hodnoty (změny z výchozí hodnoty do primárního cílového parametru byly -3,35 mmol/l až -4,85 mmol/l). Triacylglyceroly V hodnoceních SURPASS 1–5 vedl tirzepatid v dávce 5 mg, 10 mg a 15 mg ke snížení hladin sérových triacylglycerolů o 15-19 %, 18-27 %, respektive 21-25 %. Ve 40týdenní studii oproti semaglutidu 1 mg vedl tirzepatid 5 mg, 10 mg a 15 mg k 19%, 24%, respektive 25% snížení hladin sérových triacylglacerolů ve srovnání s 12% snížením u semaglutidu 1 mg. V 72týdenní placebem kontrolované studii fáze 3 s pacienty s obezitou nebo nadváhou bez DM2T (SURMOUNT 1) došlo ke snížení sérových hladin triacylglycerolů při léčbě tirzepatidem 5 mg, 10 mg a 15 mg o 24 %, 27 % a 31 % v tomto pořadí, ve srovnání s 6 % snížení s placebem. V 72týdenní placebem kontrolované studii fáze 3 s pacienty s obezitou nebo nadváhou s DM2T (SURMOUNT 2) došlo ke snížení sérových hladin triacylglycerolů při léčbě tirzepatidem 10 mg a 15 mg o 27 % a 31 % v tomto pořadí, ve srovnání s 6 % snížení s placebem. Podíl pacientů, kteří dosáhli HbA1c <5,7 % bez klinicky významné hypoglykémie Ve 4 studiích, v nichž tirzepatid nebyl kombinován s bazálním inzulinem (SURPASS 1 až 4), bylo 93,6 % až 100 % pacientů, kteří dosáhli normální glykémie HbA1c <5,7 % (≤ 39 mmol/mol) na návštěvě v rámci primárního cílového parametru, bez klinicky významné hypoglykémie. Ve studii SURPASS-5 bylo 85,9 % pacientů léčených tirzepatidem, kteří dosáhli HbA1c <5,7 % (≤ 39 mmol/mol), bez klinicky významné hypoglykémie. Zvláštní populace Účinnost tirzepatidu v léčbě DM2T nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickým původem, oblastí nebo výchozím BMI, HbA1c, délkou trvání diabetu nebo mírou poruchy funkce ledvin. Účinnost tirzepatidu při kontrole hmotnosti nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickou příslušností, regionem, výchozí hodnotou BMI, ani přítomností či nepřítomností prediabetu. Účinnost tirzepatidu v léčbě středně těžké až těžké OSA u pacientů s obezitou nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, etnickým původem, výchozím BMI nebo výchozí závažností OSA. Účinnost tirzepatidu při léčbě HFpEF u pacientů s obezitou nebyla ovlivněna věkem, pohlavím, rasou, etnickým původem, regionem ani výchozími hodnotami BMI, třídou NYHA, hladinami NT-proBNP, funkcí ledvin, užíváním SGLT2i a přítomností či absencí DMT2.

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Mounjaro u jedné či více podskupin pediatrické populace pro léčbu diabetu mellitu 2. typu a kontrolu tělesné hmotnosti (informace o použití u dětí viz bod 4.2, 4,8 a 5,1). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Tirzepatid se skládá ze 39 aminokyselin a obsahuje C20 mastnou dikyselinu, která umožňuje vazbu na albumin a prodlužuje poločas. Absorpce Maximální koncentrace tirzepatidu je dosaženo 8 až 72 hodin po dávce. Expozice v ustáleném stavu je dosaženo po 4 týdnech podávání jednou týdně. Expozice tirzepatidu se zvyšuje úměrně dávce. Podobné expozice bylo dosaženo při subkutánním podání tirzepatidu do břicha, stehna a horní části paže. Absolutní biologická dostupnost subkutánně podávaného tirzepatidu byla 80 %. Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem tirzepatidu v ustáleném stavu po subkutánním podáním u pacientů s diabetem 2. typu je přibližně 10,3 l a 9,7 l u pacientů s obezitou. Tirzepatid se vysoce váže na plazmatický albumin (99 %). Biotransformace Tirzepatid je metabolizován proteolytickým štěpením peptidového řetězce, beta-oxidací části obsahující dvě C20 mastné kyseliny a hydrolýzou amidů. Eliminace Zdánlivá populační průměrná hodnota clearance tirzepatidu je přibližně 0,06 l/h s eliminačním poločasem přibližně 5 dní, což umožňuje podání jednou týdně. Tirzepatid je vylučován prostřednictvím metabolismu. Metabolity tirzepatidu se vylučují převážně močí a stolicí. Nezměněný tirzepatid nebyl v moči či stolici pozorován. Zvláštní populace Věk, pohlaví, rasa, etnický původ, tělesná hmotnost Věk, pohlaví, rasa, etnický původ nebo tělesná hmotnost nemají klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku (PK) tirzepatidu. Na základě populační farmakokinetické analýzy se expozice tirzepatidu zvyšuje s klesající tělesnou hmotností; účinek tělesné hmotnosti na farmakokinetiku tirzepatidu se však nezdá být klinicky významný. Porucha funkce ledvin Porucha funkce ledvin neovlivňuje PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po jedné 5mg dávce byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poruchy funkce ledvin (mírnou, středně těžkou, těžkou, ESRD) v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin a nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly. Toto bylo na základě údajů z klinických studií prokázáno i pro pacienty s diabetem mellitem 2. typu a poruchou funkce ledvin. 41

Porucha funkce jater Porucha funkce jater neovlivňuje PK tirzepatidu. PK tirzepatidu po jedné 5mg dávce byla hodnocena u pacientů s různým stupněm poruchy funkce jater (mírnou, středně těžkou, těžkou) v porovnání se subjekty s normální funkcí jater. Nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní rozdíly. Pediatrická populace Expozice u pediatrických pacientů ve věku 10 až méně než 18 let s DM2T léčenými tirzepatidem 5 mg a 10 mg byla srovnatelná s doporučenými dávkami u dospělé populace. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podání nebo genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Byla provedena dvouletá studie kancerogenity u samců a samic potkanů s tirzepatidem v dávkách 0,15, 0,50 a 1,5 mg/kg (0,12, 0,36 a 1,02násobek maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD) na základě AUC) podávaných subkutánní injekcí dvakrát týdně. Ve všech dávkách tirzepatid způsobil zvýšení výskytu nádorů štítné žlázy z C-buněk (adenomů a karcinomů) v porovnání s kontrolami. Relevance těchto poznatků pro člověka není známa. V 6měsíční studii kancerogenity u rasH2 transgenních myší tirzepatid v dávkách 1, 3 a 10 mg/kg podávaný subkutánní injekcí dvakrát týdně nezpůsobil žádné zvýšení výskytu hyperplazie či neoplazie C-buněk štítné žlázy u ani jedné z dávek. Studie na zvířatech s tirzepatidem nenaznačily žádné škodlivé účinky s ohledem na fertilitu. U juvenilních potkanů tirzepatid způsobil zpožděné pohlavní zrání samců i samic, sekundárně k farmakologickým účinkům na tělesnou hmotnost. Zjištění nenaznačovala žádné konkrétní riziko pro použití v pediatrické populaci. V reprodukčních studiích u zvířat tirzepatid způsobil snížení růstu plodu a abnormality plodu při expozicích nižších než MRHD na základě AUC. U potkanů byla pozorována zvýšená incidence zevních, viscerálních a kosterních malformací a odchylek viscerálního vývoje a vývoje skeletu. U potkanů a králíků bylo pozorováno snížení růstu plodu. Všechny účinky na vývoj se objevily při dávkách toxických pro matku. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Předplněné pero, jednodávkové; injekční lahvička, jednodávková Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Chlorid sodný Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Heptahydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E 339) Benzylalkohol (E 1519) Glycerol 42

Fenol Chlorid sodný Koncentrovaná kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) Hydroxid sodný (pro úpravu pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Předplněné pero, jednodávkové; injekční lahvička, jednodávková Před použitím 2 roky Přípravek Mounjaro může být uchováván mimo chladničku po celkovou dobu až 21 dní při teplotě do 30 °C, poté musí být předplněné pero nebo injekční lahvička zlikvidovány. Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Před použitím 2 roky Po prvním použití 30 dnů. Uchovávejte mimo chladničku při pokojové teplotě do 30 ºC. Předplněné pero KwikPen musí být zlikvidováno 30 dní po prvním použití. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 ºC – 8 ºC). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Podmínky uchovávání po prvním použití léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněné pero, jednodávkové Skleněná injekční stříkačka uzavřená v jednorázovém předplněném peru. Předplněné pero má skrytou jehlu, která je automaticky zavedena do kůže při stisknutí tlačítka pro injekci. Jedno předplněné pero obsahuje 0,5 ml roztoku. Velikosti balení: 2 předplněná pera, 4 předplněná pera a vícečetné balení obsahující 12 (3 balení po 4) předplněných per. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Injekční lahvička, jednodávková Injekční lahvička z čirého skla s těsnící zátkou. Jedna injekční lahvička obsahuje 0,5 ml roztoku. 43

Velikosti balení: 1 injekční lahvička, 4 injekční lahvičky, 12 injekčních lahviček, vícečetné balení obsahující 4 (4 balení po 1) nebo 12 (12 balení po 1) injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Zásobní vložka z čirého skla uzavřená ve vícedávkovém předplněném peru. Jedno předplněné pero KwikPen obsahuje 2,4 ml injekčního roztoku (4 dávky po 0,6 ml). Každé pero má objem navíc pro prostříknutí. Pokus o injekci jakéhokoli zbývajícího množství léčivého přípravku však bude mít za následek neúplnou dávku, i když v peru stále zbývá léčivý přípravek. Jehly nejsou součástí balení Velikosti balení: 1 a 3 předplněná pera KwikPen. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Návod k použití Před použitím přípravek Mounjaro prohlédněte, a pokud obsahuje částice nebo je jinak zbarvený, zlikvidujte jej. Přípravek Mounjaro, který byl zmrazen, se nesmí použít. Předplněné pero, jednodávkové Předplněné pero je určeno pouze k jednorázovému použití. Pokyny k použití pera, které jsou součástí příbalové informace, musí být pečlivě dodržovány. Injekční lahvička, jednodávková Injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Pokyny v příbalové informaci, jak aplikovat přípravek Mounjaro z injekční lahvičky, je třeba pečlivě dodržovat. Předplněné pero (KwikPen), vícedávkové Předplněné pero KwikPen je určeno pro více dávek. Jedno pero KwikPen obsahuje 4 dávky. Pero zlikvidujte po 4 týdenních dávkách. Je třeba pečlivě dodržovat návod k použití předplněného pera KwikPen, který je součástí příbalové informace. Malé množství injekčního roztoku přípravku Mounjaro může zůstat v peru KwikPenu i po správném podání všech 4 dávek. Pacienti mají být instruováni, aby se nepokoušeli použít zbývající injekční roztok Mounjaro, ale aby pero KwikPen správně zlikvidovali. Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/22/1685/001 EU/1/22/1685/002 EU/1/22/1685/003 EU/1/22/1685/004 EU/1/22/1685/005 EU/1/22/1685/006 EU/1/22/1685/007 EU/1/22/1685/008 EU/1/22/1685/009 EU/1/22/1685/010 EU/1/22/1685/011 EU/1/22/1685/012 EU/1/22/1685/013 EU/1/22/1685/014 EU/1/22/1685/015 EU/1/22/1685/016 EU/1/22/1685/017 EU/1/22/1685/018 EU/1/22/1685/019 EU/1/22/1685/020 EU/1/22/1685/021 EU/1/22/1685/022 EU/1/22/1685/023 EU/1/22/1685/024 EU/1/22/1685/025 EU/1/22/1685/026 EU/1/22/1685/027 EU/1/22/1685/028 EU/1/22/1685/029 EU/1/22/1685/030 EU/1/22/1685/031 EU/1/22/1685/032 EU/1/22/1685/033 EU/1/22/1685/034 EU/1/22/1685/035 EU/1/22/1685/036 EU/1/22/1685/037 EU/1/22/1685/038 EU/1/22/1685/039 EU/1/22/1685/040 EU/1/22/1685/041 EU/1/22/1685/042 EU/1/22/1685/043 EU/1/22/1685/044 EU/1/22/1685/045 EU/1/22/1685/046 EU/1/22/1685/047 EU/1/22/1685/048 EU/1/22/1685/049 EU/1/22/1685/050 EU/1/22/1685/051 EU/1/22/1685/052 EU/1/22/1685/053 EU/1/22/1685/054 EU/1/22/1685/055 45

EU/1/22/1685/056 EU/1/22/1685/057 EU/1/22/1685/058 EU/1/22/1685/059 EU/1/22/1685/060

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu