Mircera 200 mcg/0,3 ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MIRCERA 30 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 50 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 75 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 100 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 120 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 150 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 200 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 250 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce MIRCERA 360 mikrogramů/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MIRCERA 30 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 30 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 100 mikrogramů/ml. MIRCERA 50 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 50 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 167 mikrogramů/ml. MIRCERA 75 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 75 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 250 mikrogramů/ml. MIRCERA 100 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 100 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 333 mikrogramů/ml. MIRCERA 120 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 120 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 400 mikrogramů/ml. MIRCERA 150 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 150 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 500 mikrogramů/ml. MIRCERA 200 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 200 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 667 mikrogramů/ml. MIRCERA 250 mikrogramů/0,3 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 250 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 833 mikrogramů/ml. MIRCERA 360 mikrogramů/0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 360 mikrogramů pegepoetinu beta* koncentrace 600 mikrogramů/ml. Síla označuje podíl bílkoviny v molekule pegepoetinu beta bez ohledu na glykosylaci. *Bílkovina vytvořena technologií rekombinantní DNA z ovariálních buněk čínských křečíků (CHO) a kovalentně konjugovaná na lineární metoxy-polyetylenglykol (PEG). Účinnost pegepoetinu beta nemá být srovávána s účinností jiných pegylovaných nebo nepegylovaných bílkovin ze stejné terapeutické skupiny. Další informace naleznete viz bod 5.1. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Roztok je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u dospělých pacientů (viz bod 5.1). Léčba symptomatické anémie spojené s chronickým onemocněním ledvin u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do méně než 18 let, kteří přecházejí z jiné látky stimulující erytropoézu (ESA) poté, co byla jejich hladina hemoglobinu stabilizována předchozí ESA (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena pod dozorem lékaře se zkušenostmi v léčbě pacientů s poruchou funkce ledvin. Dávkování Léčba symptomatické anémie u pacientů s chronickým onemocněním ledvin Příznaky a následky anémie se mohou lišit v závislosti na věku, pohlaví a celkovém zatížení chorobou; je nutné, aby lékař individuálně zhodnotil klinický průběh a onemocnění pacienta. Léčba má být podávána buď subkutánně, nebo intravenózně, aby byla hladina hemoglobinu zvýšena nejvýše na 12 g/dl (7,45 mmol/l). U pacientů, kteří nepodstupují dialýzu, se upřednostňuje subkutánní podání, kdy není zapotřebí vpichů do periferních žil. Kvůli variabilitě mezi pacienty mohou být někdy pozorovány individuální hladiny hemoglobinu nad nebo pod požadovanou hodnotou. Variabilita hemoglobinu má být usměrněna úpravou dávkování s ohledem na cílovou hladinu hemoglobinu v rozsahu 10 g/dl (6,21 mmol/l) až 12 g/dl (7,45 mmol/l). Nemá dojít k trvalému zvýšení hladiny hemoglobinu nad 12 g/dl (7,45 mmol/l); doporučení pro vhodnou úpravu dávkování při hodnotách hemoglobinu překračujících 12 g/dl (7,45 mmol/l) jsou popsána níže. Zvýšení hladiny hemoglobinu o více než 2 g/dl (1,24 mmol/l) u dospělých pacientů a 1 g/dl (0,62 mmol/l) u pediatrických pacientů během období čtyř týdnů není žádoucí. Pokud k němu dojde, má být dávka odpovídajícím způsobem upravena, jak je uvedeno dále. Pacienti mají být důkladně sledováni a je třeba ověřit, že byla použita nejnižší schválená účinná dávka léčby, která postačuje pro kontrolu symptomů anémie při zachování koncentrace hemoglobinu pod nebo na hodnotě 12 g/dl (7,45 mmol/l). Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek léčby u pacientů s chronickým selháním ledvin. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na léčbu mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz bod 4.4 a 5.1). Doporučuje se monitorování hemoglobinu každé dva týdny až do stabilizace a poté v pravidelných intervalech (viz bod 4.4).

Dospělí pacienti, kteří nejsou v současné době léčeni látkami stimulujícími erytropoézu (ESA): Aby bylo dosaženo navýšení hladiny hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je u nedialyzovaných pacientů doporučena zahajovací dávka 1,2 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti, podávaná jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní injekce. Nebo může být zahajovací dávka 0,6 mikrogramu/kg tělesné hmotnosti podávána jednou za dva týdny formou jednorázové intravenózní nebo subkutánní injekce pacientům dialyzovaným nebo nedialyzovaným. Dávku lze zvýšit přibližně o 25 % předchozí dávky, pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu menší než 1,0 g/dl (0,621 mmol/l) za měsíc. Další zvýšení o přibližně 25 % může být prováděno v měsíčních intervalech, dokud není dosaženo cílové hladiny hemoglobinu u konkrétního pacienta. Je-li rychlost vzestupu hladiny hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu zvýší až na hodnotu 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit přibližně o 25 %. Pokud by se hladina hemoglobinu dále zvyšovala, má být léčba přerušena, dokud nezačne hladina opět klesat, a v tomto bodě má být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávky nemá být prováděna častěji než jednou měsíčně. Pacienti léčení jednou za dva týdny, u nichž je koncentrace hemoglobinu vyšší než 10 g/dl (6,21 mmol/l), mohou být léčeni pegepoetinem beta podávaným jednou měsíčně v dávce odpovídající dvojnásobku předchozí dávky podávané jednou za dva týdny. Dospělí pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA: Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni ESA, mohou být převedeni na pegepoetin beta podávaný jednou měsíčně formou jednorázové subkutánní nebo intravenózní injekce. Zahajovací dávka pegepoetinu beta je založena na přepočtu dříve podávané týdenní dávky darbepoetinu alfa nebo epoetinu v době substituce, jak je popsáno v tabulce 1. První injekce má být podána místo příští plánované dávky dříve podávaného darbepoetinu alfa nebo epoetinu. Tabulka 1:

Zahajovací dávky pegepoetinu beta u dospělých pacientů, kteří v současné době užívají ESA

Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/týdně) < 40 40–80 > 80

Předchozí týdenní dávka epoetinu podávaná intravenózně nebo subkutánně (IU/týdně) < 8000 8000–16000 > 16000

Měsíční dávka pegepoetinu beta podávaná intravenózně nebo subkutánně (mikrogram/jednou měsíčně) 120 200 360

Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl (6,21 mmol/l), je možné měsíční dávku zvýšit o přibližně 25 %. Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 2 g/dl (1,24 mmol/l) za měsíc nebo pokud se hladina hemoglobinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku snížit o přibližně 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat, a v tomto bodě má být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Po přerušení dávky lze očekávat pokles hladiny hemoglobinu zhruba 0,35 g/dl (0,22 mmol/l) za týden. Úprava dávek nemá být prováděna častěji než jednou měsíčně. Vzhledem k tomu, že jsou k dispozici pouze omezené údaje získané u pacientů na peritoneální dialýze, doporučuje se u těchto pacientů pravidelně monitorovat hladinu hemoglobinu a přísně dodržovat pokyny pro úpravu dávkování. 4

Pediatričtí pacienti ve věku od 3 měsíců do méně než 18 let, kteří jsou v současné době léčeni ESA: Pediatrické pacienty s hladinou hemoglobinu stabilizovanou léčbou pomocí ESA lze převést na pegepoetin beta podávaný každé 4 týdny intravenózní nebo subkutánní injekcí, ale musí být zachována stejná cesta podání. Zahajovací dávka pegepoetinu beta se stanoví výpočtem na základě celkové týdenní dávky ESA v době převodu (tabulka 2). Tabulka 2:

Zahajovací dávky pegepoetinu beta u pediatrických pacientů ve věku od 3 měsíců do méně než 18 let, kteří v současné době užívají ESA

Předchozí týdenní dávka darbepoetinu alfa (mikrogram/týdně) 9 až < 12 12 až < 15 15 až < 24 24 až < 30 30 až < 35 35 až < 47 47 až < 60 60 až < 90 ≥ 90

Předchozí týdenní dávka epoetinu (IU/týdně) 2000 až < 2700 2700 až < 3500 3500 až < 5500 5500 až < 6500 6500 až < 8000 8000 až < 10000 10000 až < 13000 13000 až < 20000 ≥ 20000

Dávka pegepoetinu beta každé 4 týdny (mikrogram) 30 50 75 100 120 150 200 250 360

Předplněné injekční stříkačky nejsou určeny pro podávání dílčích dávek. Pediatričtí pacienti s dávkou ESA < 9 mikrogramů/týdně (darbepoetinu alfa) nebo < 2000 IU/týdně epoetinu nemají být převedeni na pegepoetin beta vzhledem k dostupným silám dávek předplněných injekčních stříkaček. Pokud je nutná úprava dávky k udržení cílové koncentrace hemoglobinu nad 10 g/dl, je možné 4týdenní dávku zvýšit přibližně o 25 %. Pokud je rychlost vzestupu hemoglobinu vyšší než 1 g/dl (0,62 mmol/l) za 4 týdny nebo pokud se hladina hemoglobinu stále zvyšuje a dosáhne 12 g/dl (7,45 mmol/l), je třeba dávku pegepoetinu beta snížit přibližně o 25 %. Pokud zvyšování hladiny hemoglobinu po snížení dávky pokračuje, je třeba léčbu přerušit, dokud hladina hemoglobinu nezačne opět klesat, a v tomto bodě má být znovu zahájena léčba dávkou přibližně o 25 % nižší, než byla předchozí podávaná dávka. Úprava dávek nemá být prováděna častěji než jednou za 4 týdny. Přerušení léčby Léčba je obvykle dlouhodobá. V případě potřeby však může být kdykoli přerušena. Vynechání dávky Pokud je vynechána jedna dávka léčby, má být podána co nejdříve. Podávání léčby je třeba znovu zahájit předepsanou frekvencí dávek. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost pegepoetinu beta u pediatrických pacientů ve věku méně než 3 měsíce nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava úvodní dávky ani dávkovacího schématu (viz bod 5.2).

5. Starší populace

V klinických studiích bylo pegepoetinem beta léčeno 24 % pacientů ve věku 65 až 74 let a 20 % pacientů starších 75 let. U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávky. Způsob podání Léčbu je třeba aplikovat buď subkutánně, nebo intravenózně. Subkutánně může být aplikován do břicha, paže nebo stehna. Všechna tři místa vpichu jsou stejně vhodná. Instrukce týkající se aplikace léčivého přípravku viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnost a účinnost léčby pegepoetinem beta v jiných indikacích, včetně anémie u pacientů s nádorovým onemocněním, nebyly stanoveny. Opatrnosti je třeba při zvyšování dávek pegepoetinu beta u pacientů s chronickým selháním ledvin, neboť vysoké kumulující se dávky epoetinu mohou mít spojitost se zvýšeným rizikem mortality, závažnými kardiovaskulárními a cerebrovaskulárními příhodami. U pacientů se slabou odpovědí hemoglobinu na epoetiny mají být zvážena alternativní vysvětlení pro tuto slabou odpověď (viz body 4.2 a 5.1). Pediatrická populace: Pediatričtí pacienti, zejména děti ve věku < 1 rok, mají být pečlivě vyšetřeni před převedením z léčby jinou ESA a hladina hemoglobinu má být před převedením stabilizována. Po převodu ESA se doporučuje sledovat hemoglobin každé 4 týdny. Pokud je současná dávka ESA < 9 mikrogramů/týdně darbepoetinu alfa nebo < 2000 IU/týdně epoetinu, pacient nemá být převeden na pegepoetin beta, jelikož nejnižší dostupná síla dávky předplněné injekční stříkačky je 30 mikrogramů. Podávání dílčích dávek pomocí předplněných injekčních stříkaček se nedoporučuje. Doplňková léčba železem je doporučována u všech pacientů s hodnotami sérového železa pod 100 mikrogramů/l nebo se saturací transferinu pod 20 %. K zajištění dostatečné erytropoézy má být posuzován stav železa u všech pacientů před léčbou a v jejím průběhu. Selhání odpovědi na léčbu má vést k okamžitému hledání příčin. Deficity železa, kyseliny listové nebo vitamínu B12 snižují účinnost ESA, a proto mají být korigovány. Souběžně probíhající infekce, zánětlivé nebo traumatické příhody, okultní krvácení, hemolýza, těžká otrava hliníkem, základní hematologické onemocnění nebo fibróza kostní dřeně mohou rovněž snižovat erytropoetickou odpověď. Součástí hodnocení má být i stanovení počtu retikulocytů. Pokud by byla všechna výše uvedená onemocnění vyloučena a pacient by měl náhlý pokles hemoglobinu spojený s retikulocytopénií a antierytropoetinovými protilátkami (AEAB), má být zváženo vyšetření kostní dřeně k vyloučení diagnózy čisté aplazie červené řady (PRCA). V případě diagnózy PRCA je nutné ukončit léčbu a pacient nemá být převáděn na jiné přípravky ESA. Čistá aplazie červené řady způsobená antierytropoetinovými protilátkami byla hlášena při podávání všech ESA včetně pegepoetinu beta. Bylo prokázáno, že tyto protilátky zkříženě reagují se všemi ESA a pacienti s podezřením nebo potvrzením protilátek proti erytropoetinu nemají být převáděni na pegepoetin beta (viz bod 4.8). PRCA u pacientů s hepatitidou C: paradoxní pokles hladiny hemoglobinu a rozvoj závažné anémie související s nízkým počtem retikulocytů má vést k okamžitému přerušení léčby epoetinem

6. a provedení testů na protilátky proti erytropoetinu. Tyto případy byly hlášeny, pokud byly pacientům

s hepatitidou C léčených interferonem a ribavirinem současně podávány epoetiny. Epoetiny nejsou schválené pro léčbu anémie související s hepatitidou C. Monitorování krevního tlaku: Stejně jako u jiných ESA může dojít v průběhu léčby pegepoetinem beta k vzestupu krevního tlaku. U všech pacientů je třeba náležitě kontrolovat krevní tlak před zahájením, při zahájení a v průběhu léčby pegepoetinem beta. Pokud by bylo obtížné kontrolovat vysoký krevní tlak léčbou nebo dietními opatřeními, musí být dávka snížena nebo léčba přerušena (viz bod 4.2). V souvislosti s léčbou epoetinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky (SCAR) včetně Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS) a toxické epidermální nekrolýzy (TEN), které mohou být život ohrožující nebo fatální (viz bod 4.8). Závažnější případy byly pozorovány u dlouhodobě působících epoetinů. Při předepisování léku mají být pacienti upozorněni na příznaky a symptomy a mají být pečlivě sledováni z důvodu výskytu kožních reakcí. Pokud se objeví známky a symptomy naznačující tyto reakce, pegepoetin beta má být okamžitě vysazen a má být zvažována alternativní léčba. Pokud u pacienta došlo k rozvoji závažné kožní reakce jako je SJS nebo TEN kvůli použití pegepoetinu beta, nesmí být již nikdy u daného pacienta léčba s ESA znovu zahájena. Koncentrace hemoglobinu: U pacientů s chronickým onemocněním ledvin udržovací koncentrace hemoglobinu nemá překročit horní hranici, která je doporučena v bodě 4.2 jako cílová hladina hemoglobinu a má být udržována nepřetržitě. Při podávání ESAzvyšujících hladinu hemoglobinu na více než 12 g/dl (7,5 mmol/l) bylo v klinických studiích pozorováno zvýšení rizika úmrtí, závažných kardiovaskulárních příhod včetně trombózy nebo cerebrovaskulárních příhod včetně cévní mozkové příhody (viz bod 4.8). Kontrolované klinické studie neprokázaly signifikantní přínosy spojené s podáváním epoetinů, pokud je koncentrace hemoglobinu zvýšena nad hladinu nutnou pro kontrolu příznaků anémie a pro předcházení krevní transfuze. Bezpečnost a účinnost léčby nebyly stanoveny u pacientů s patologií hemoglobinu, záchvaty, krvácením nebo čerstvou krvácivou epizodou s nutností transfuzí nebo při hladině destiček nad 500 x 109/l. Proto je u těchto pacientů nutná zvláštní opatrnost. Účinek na růst nádorů: Pegepoetin beta, stejně jako další ESA, je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Receptory pro erytropoetin mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Stejně jako u všech růstových faktorů je obava, že by ESA mohly stimulovat jakýkoli typ malignity. Dvě kontrolované klinické studie, v nichž byly epoetiny podávány pacientům s různými typy nádorů včetně nádorů hlavy a krku a nádorů prsu, prokázaly nevysvětlitelný vzestup mortality. Zneužití pegepoetinu beta zdravými osobami může vést k nadměrnému vzestupu hemoglobinu. To může být spojeno s život ohrožujícími kardiovaskulárními komplikacemi. Sledovatelnost: Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 1 ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Nejsou žádné důkazy, že by pegepoetin beta ovlivňoval metabolismus jiných léčivých přípravků.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistují žádné údaje o použití pegepoetinu beta u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech neprokázaly přímé škodlivé účinky, pokud jde o těhotenství, embryonální nebo fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj, ale ukazují na skupinově související reverzibilní snížení váhy plodu (viz bod 5.3). Při předepisování těhotným ženám je třeba opatrnosti. Kojení Není známo, zda se pegepoetin beta vylučuje do mateřského mléka. V jedné studii na zvířatech bylo prokázáno vylučování pegepoetinu beta do mateřského mléka. O tom, zda pokračovat nebo přerušit kojení nebo zda pokračovat či přerušit léčbu pegepoetinem beta, má být rozhodnuto po zvážení výhod kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pegepoetinem beta pro ženu. Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly poruchu fertility (viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pegepoetin beta nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

(a) Shrnutí bezpečnostního profilu Bezpečnostní údaje založené na klinických studiích zahrnují celkem 3042 dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin včetně 1939 dospělých pacientů léčených pegepoetinem beta a 1103 léčených jinými ESA. Nežádoucí účinky jsou očekávány u přibližně 6 % dospělých pacientů léčených pegepoetinem beta. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypertenze (častý nežádoucí účinek). (b) Souhrn nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky v tabulce 3 jsou uvedené podle MedDRA tříd orgánových systémů a kategorií četností. Kategorie četností jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 3:

Nežádoucí účinky vztahující se k léčbě pegepoetinem beta u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin. Nežádoucí účinky zaznamenané po uvedení přípravku na trh jsou označeny (*).

Třídy orgánových systémů Poruchy krve a°lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy nervového systému

Cévní poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poranění, otravy a procedurální komplikace

Četnost Méně časté Není známo Vzácné Není známo Méně časté Vzácné Časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Není známo Méně časté

Nežádoucí účinek Trombocytopenie* Čistá aplazie červené řady* Hypersensitivita Anafylaktická reakce* Bolest hlavy Hypertenzní encefalopatie Hypertenze Trombóza* Návaly horka Plicní embolie* Makulo-papulózní vyrážka Stevensův-Johnsonův syndrom/ toxická epidermální nekrolýza* Trombóza cévních přístupů

(c) Popis vybraných nežádoucích účinků Dospělá populace Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy výskytu trombocytopenie. V klinických studiích byl pozorován lehký pokles počtu krevních destiček, který však zůstával v normálním rozmezí. Počet krevních destiček pod 100 x 109/l byl pozorován u 7 % dospělých pacientů léčených pegepoetinem beta a u 4 % dospělých pacientů léčených jinými ESA během klinického vývoje. V poregistrační studii bezpečnosti s dlouhodobou léčebnou expozicí až po dobu 8,4 let byl výchozí počet krevních destiček pod 100 x 109/l u 2,1 % dospělých pacientů ve skupině s pegepoetinem beta a u 2,4 % dospělých pacientů ve skupině s jinými ESA. V průběhu studie byl ročně pozorován počet krevních destiček pod 100 x 109/l u 1,5 % až 3,0 % dospělých pacientů léčených pegepoetinem beta a 1,6 % až 2,5 % dospělých pacientů léčených jinými ESA. Údaje z kontrolované klinické studie s epoetinem alfa nebo darbepoetinem alfa udávaly incidenci cévní mozkové příhody jako častou. Poregistrační studie bezpečnosti ukázala podobnou incidenci cévní mozkové příhody mezi skupinami s pegepoetinem beta (6,3 %) a referenčními skupinami s ESA (epoetin alfa, darbepoetin alfa a epoetin beta) (7 %). Stejně jako v případě ostatních ESA byly po uvedení přípravku na trh hlášeny případy trombózy včetně plicní embolie (viz bod 4.4). Byla hlášená čistá aplazie červené řady (PRCA) zprostředkovaná neutralizujícími antierytropoetinovými protilátkami, četnost neznámá. V případě diagnózy PRCA musí být léčba pegepoetinem beta ukončena a pacienti nesmějí být převáděni na jiný rekombinantní erytropoetický protein (viz bod 4.4). Pediatrická populace Ve dvou pediatrických studiích zahrnovala studovaná pediatrická populace celkem 104 pacientů, z nichž 12 bylo mladších 5 let, 36 bylo ve věku 5 až 11 let a 56 bylo ve věku 12 až 17 let. Bezpečnostní profil pegepoetinu beta u pediatrické populace zahrnuté do těchto dvou studií byl celkově konzistentní s profilem známým u dospělé populace, a to na základě nízké expozice pacientů v těchto studiích (viz bod 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Terapeutické rozmezí pegepoetinu beta je široké. Při zahájení léčby je třeba zvážit individuální odpovídavost. Předávkování může způsobit manifestaci nadměrného farmakodynamického účinku, tj. nadměrné erytropoézy. V případě nadměrných hladin hemoglobinu má být léčba pegepoetinem beta dočasně přerušena (viz bod 4.2). Je-li to klinicky odůvodněné, lze provést venepunkci. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná antianemika, ATC kód: B03XA03 Mechanismus účinku Pegepoetin beta stimuluje erytropoézu prostřednictvím interakce s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Pegepoetin beta, léčivá látka přípravku MIRCERA, je kontinuální aktivátor erytropoetinového receptoru, který, na rozdíl od erytropoetinu, vykazuje rozdílnou aktivitu na úrovni receptoru, charakterizovanou pomalejším navázáním a rychlejším uvolněním z receptoru, sníženou specifickou aktivitou in vitro, spolu se zvýšenou aktivitou in vivo a prodlouženým poločasem. Průměrná molekulová hmotnost molekuly je přibližně 60 kDa, přičemž protein spolu s cukernou částí tvoří přibližně 30 kDa. Farmakodynamické účinky Přípravek MIRCERA stimuluje erytropoézu interakcí s erytropoetinovým receptorem na progenitorových buňkách v kostní dřeni. Přirozený hormon erytropoetin jako primární růstový faktor vývoje červené krevní řady je produkován v ledvinách a je uvolňován do krevního řečiště jako odpověď na hypoxii. V rámci odpovědi na hypoxii přirozený hormon erytropoetin reaguje s progenitorovými buňkami červené krevní řady, a tím dochází ke zvýšení produkce červených krvinek. Klinická účinnost a bezpečnost Dospělá populace Údaje ze studií zaměřených na korekci anémie u pacientů léčených jednou za dva týdny a jednou za čtyři týdny vykazují vysoké procento odpovědí na léčbu na konci korekční periody, vyjádřené vzestupem hemoglobinu, ve skupině pacientů léčených pegepoetinem beta, přičemž tyto hodnoty byly porovnatelné s použitou srovnávací léčbou. Střední doba do odpovědi byla v rameni s pegepoetinem beta 43 dní a ve srovnávacím rameni 29 dní, přičemž vzestup hemoglobinu v prvních 6 týdnech byl o 0,2 g/dl/týden resp. 0,3 g/dl/týden. Byly provedeny čtyři randomizované kontrolované studie u dialyzovaných pacientů, kteří byli léčeni darbepoetinem alfa nebo epoetinem v okamžiku zařazení do studie. Pacienti byli randomizováni a zůstali buď na současné léčbě v okamžiku náboru do studie, nebo byli převedeni na léčbu pegepoetinem beta, aby byly udrženy stabilní hladiny hemoglobinu. V hodnoceném období (týden 29-36) byla průměrná a střední hodnota hladiny hemoglobinu u pacientů léčených pegepoetinem beta prakticky shodná s hladinami hemoglobinu ve výchozím bodě studie (baseline).

V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která hodnotila 4038 pacientů s chronickým onemocněním ledvin bez nutnosti dialýzy, s diabetem 2. typu a hladinami hemoglobinu ≤ 11 g/dl, byli pacienti léčeni buď darbepoetinem alfa až do dosažení cílových hladin hemoglobinu 13 g/dl, nebo dostávali placebo (viz bod 4.4). Studie nesplnila žádný z primárních cílů, který by prokázal snížení rizika úmrtí ze všech příčin, kardiovaskulární morbidity nebo terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD). Analýza jednotlivých komponent složených cílových parametrů prokázala následující poměr rizik (95% CI): úmrtí 1,05 (0,92; 1,21), cévní mozková příhoda 1,92 (1,38; 2,68), městnavé srdeční selhání 0,89 (0,74; 1,08), infarkt myokardu 0,96 (0,75; 1,23), hospitalizace z důvodu ischemie myokardu 0,84 (0,55; 1,27), terminální stadium onemocnění ledvin 1,02 (0,87; 1,18). Souhrnné post-hoc analýzy klinických studií s ESA byly provedeny u pacientů s chronickým selháním ledvin (u pacientů, kteří byli nebo nebyli na dialýze, u diabetiků a u pacientů bez diabetu). Byla pozorována tendence směrem ke zvýšení odhadovaného rizika mortality z jakýchkoli důvodů, rizika kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod spojených s vyššími kumulativními dávkami ESA, nezávisle na stavu diabetu nebo dialýze (viz body 4.2 a 4.4). Erytropoetin je růstový faktor, který primárně stimuluje tvorbu červených krvinek. Erytropoetinové receptory mohou být exprimovány na povrchu různých nádorových buněk. Přežití a progrese nádoru byla zkoumána v pěti velkých kontrolovaných klinických studiích zahrnujících celkem 2833 pacientů; čtyři z těchto studií byly dvojitě zaslepené kontrolované placebem, jedna studie byla otevřená. Dvou studií se účastnili pacienti léčení chemoterapií. Cílová koncentrace hemoglobinu byla ve dvou studiích > 13 g/dl; v ostatních třech studiích 12–14 g/dl. V otevřené studii nebyl z hlediska celkového přežití zjištěn žádný rozdíl mezi pacienty léčenými rekombinantním lidským erytropoetinem a mezi kontrolami. Ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích se poměry rizik pro celkové přežití pohybovaly mezi 1,25 a 2,47 ve prospěch kontrol. Při srovnání s kontrolami ukázaly tyto studie konzistentní nevysvětlené statisticky významné zvýšení mortality u pacientů, kteří měli anémii spojenou s různými obecnými nádory a kteří dostávali rekombinantní lidský erytropoetin. Výsledek celkového přežití zjištěný v klinických studiích nebylo možné uspokojivě vysvětlit rozdílem v incidenci trombózy a přidružených komplikací mezi skupinou dostávající rekombinantní lidský erytropoetin a mezi skupinou kontrolní. Byla provedena analýza dat na úrovni jednotlivých nemocných u více než 13 900 pacientů se zhoubným nádorem (léčených chemoterapií, radioterapií, chemoradioterapií nebo bez terapie) zařazených do 53 kontrolovaných klinických studií zahrnujících podávání několika epoetinů. Metaanalýza údajů celkového přežití prokázala, že poměr rizik (hazard ratio) je odhadem 1,06 ve prospěch kontrolních skupin (95% CI: 1,00, 1,12; 53 studií a 13 933 pacientů) a u pacientů se zhoubným nádorem podstupujících chemoterapii byl poměr rizik (hazard ratio) celkového přežití 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 studií a 10 441 pacientů). Meta-analýzy zároveň konzistentně poukazují na významné zvýšení relativního rizika tromboembolických příhod u pacientů se zhoubným nádorem, kteří dostávají rekombinantní lidský erytropoetin (viz bod 4.4). Do této analýzy nebyly zahrnuty žádné údaje od pacientů léčených pegepoetinem beta. Pegepoetin beta není schválen k léčbě pacientů s anémií indukovanou chemoterapií (viz body 4.1 a 4.4). Pediatrická populace Byly provedeny dvě studie s pediatrickými pacienty – jedna studie s intravenózním podáním a jedna studie se subkutánním podáním pegepoetinu beta. Studie používající intravenózní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická, vícedávková studie fáze II ke stanovení dávky (NH19707), která byla provedena se 64 pediatrickými pacienty (ve věku od 5 do 17 let) s chronickým onemocněním ledvin na hemodialýze k vyhodnocení dvou převodních faktorů (skupina 1 a skupina 2) za účelem převodu z udržovací léčby intravenózním epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta podávaný intravenózně každé 4 týdny 11

po dobu 20 týdnů. Účinnost byla posouzena na základě změny koncentrace hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím měřením a hodnoceným obdobím. Upravená průměrná změna hemoglobinu od výchozího měření do hodnoceného období byla -0,74 g/dl (95% CI: -1,32 až -0,16) ve skupině 1 a -0,09 g/dl (95% CI: -0,45 až 0,26) ve skupině 2. 58 % a 75 % pacientů si udrželo hodnoty hemoglobinu v rozmezí ±1 g/dl od výchozího měření a 75 % a 81 % si udrželo hodnoty hemoglobinu v rozmezí 10-12 g/dl ve skupině 1, resp. ve skupině 2. Analýzy podskupin podle věkových skupin (5–11 let a 12–17 let) byly v souladu s pozorováním v celkové populaci. Pacienti, kteří absolvovali 20 týdnů základní léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného 52týdenního bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností. Studie používající subkutánní podání byla otevřená, jednoramenná, multicentrická studie fáze II ke stanovení dávky (NH19708), která byla provedena se 40 pediatrickými pacienty (ve věku od 3 měsíců do 17 let) s chronickým onemocněním ledvin na dialýze, nebo kteří dosud nebyli na dialýze, k vyhodnocení převodního faktoru použitého ve skupině 2 intravenózní studie za účelem převodu z udržovací léčby subkutánním epoetinem alfa/beta nebo darbepoetinem alfa na pegepoetin beta podávaný subkutánně každé 4 týdny po dobu 20 týdnů. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla podobně jako v předchozí studii změna koncentrace hemoglobinu (g/dl) mezi výchozím měřením a hodnoceným obdobím. Průměrná změna koncentrace hemoglobinu během hodnoceného období byla 0,48 g/dl (95% CI: 0,15 až 0,82), což bylo v rozmezí ekvivalence -1 až +1 g/dl. Výsledky průměrné změny koncentrace hemoglobinu podle věkových skupin (< 5 let, 5–11 let, ≥ 12 let) byly v souladu s výsledky primárního cílového parametru během hodnoceného období. Pacienti, kteří absolvovali 20 týdnů základní léčby s adekvátním udržením hladiny hemoglobinu, mohli přejít do nepovinného 24týdenního bezpečnostního prodloužení se stejnou dávkovací četností. V obou studiích zůstaly u většiny pacientů průměrné hodnoty hemoglobinu v rozmezí od 10 do 12 g/dl po celé hodnocené období a po období bezpečnostního prodloužení. Bezpečnostní profil zjištěný u pediatrických pacientů z obou studií odpovídal tomu zjištěnému u dospělých (viz bod 4.8). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Dospělá populace Farmakokinetika pegepoetinu beta byla studována u zdravých dobrovolníků a u anemických pacientů s chronickým onemocněním ledvin včetně dialyzovaných i nedialyzovaných pacientů. Po subkutánním podání nedialyzovaným pacientům s chronickým onemocněním ledvin byly pozorovány maximální sérové koncentrace pegepoetinu beta pozorovány 95 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost pegepoetinu beta po subkutánním podání byla 54 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u nedialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin byl 142 hodin. Po subkutánním podání dialyzovaným pacientům s chronickým onemocněním ledvin byly pozorovány maximální sérové koncentrace pegepoetinu beta pozorovány 72 hodin (střední hodnota) po podání. Absolutní biologická dostupnost pegepoetinu beta po subkutánním podání byla 62 %. Pozorovaný terminální eliminační poločas u dialyzovaných pacientů s chronickým onemocněním ledvin byl 139 hodin. Po intravenózním podání dialyzovaným pacientům s chronickým onemocněním ledvin byla celková systémová clearance 0,494 ml/h na kg. Eliminační poločas po intravenózním podání pegepoetinu beta je 134 hodin. Srovnání sérových koncentrací pegepoetinu beta měřených před a po hemodialýze u 41 pacientů s chronickým onemocněním ledvin prokázalo, že na farmakokinetiku tohoto léčivého přípravku nemá hemodialýza žádný vliv. Analýza provedená u 126 pacientů s chronickým onemocněním ledvin prokázala, že mezi dialyzovanými a nedialyzovanými pacienty není žádný farmakokinetický rozdíl. 12

Ve studii s jednotným dávkováním byla farmakokinetika pegepoetinu beta po intravenózní aplikaci u pacientů s vážně poškozenou jaterní funkcí podobná jako u zdravých jedinců (viz bod 4.2). Pediatrická populace Byla provedena populační farmakokinetická analýza s údaji o 103 pediatrických pacientech ve věku od 6 měsíců do 17 let s tělesnou hmotností v rozmezí od 7 do 90 kg a 524 dospělých pacientech. Pediatrickým pacientům byl podáván pegepoetin beta intravenózně (všem na hemodialýze) nebo subkutánně (na peritoneální dialýze, hemodialýze nebo těm, kteří ještě nejsou na dialýze). Bylo zjištěno, že clearance a distribuční objem se zvyšují s tělesnou hmotností a distribuční objem se zvyšuje s věkem. Pozorované maximální a minimální sérové koncentrace pegepoetinu beta u pediatrických pacientů, které byly shromážděny, když byly jejich hladiny hemoglobinu stabilizovány, byly srovnatelné s koncentracemi pozorovanými u dospělých pro oba způsoby podání, intravenózní a subkutánní. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií kardiovaskulární bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Kancerogenní potenciál pegepoetinu beta nebyl hodnocen v dlouhodobých studiích na zvířatech. Tento přípravek neindukoval proliferativní odpověď v buněčných liniích nehematologických nádorů in vitro. V šestiměsíční studii toxicity u potkanů nebyly v nehematologických tkáních pozorovány žádné tumorigenní ani neočekávané mitogenní odpovědi. Při použití panelu lidských tkání bylo navázání pegepoetinu beta in vitro pozorováno pouze na cílových buňkách (progenitorové buňky kostní dřeně). U potkanů nebyl pozorován významný placentární přenos pegepoetinu beta a ve studiích na zvířatech nebyly prokázány žádné škodlivé účinky na těhotenství, embryonální/fetální vývoj, porod nebo poporodní vývoj. Došlo však ke skupinovému na dávce závislému reverzibilnímu snížení fetální hmotnosti a snížení poporodního přibývání hmotnosti potomků při dávkách vyvolávajících nadměrné farmakodynamické účinky u matek. Fyzikální, kognitivní ani sexuální vývoj potomků matek léčených v průběhu gestace a laktace pegepoetinu beta nebyl ovlivněn. Při podání pegepoetinu beta samcům a samicím potkanů subkutánně před a v průběhu početí nebyly nijak ovlivněny reprodukční výkonnost, fertilita ani parametry hodnocení spermatu.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Síran sodný Mannitol (E421) Methionin Poloxamer 188 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 13

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Konečný uživatel může vyjmout léčivý přípravek z chladničky a uchovávat jej při pokojové teplotě nepřevyšující 30 °C po dobu jednoho měsíce. Jakmile je léčivý přípravek vyjmut z chladničky, musí být v tomto období použit. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Předplněná injekční stříkačka (sklo typu I) s laminovanou zarážkou pístu (bromobutylová pryž) a víčkem špičky (bromobutylová pryž) a jehlou 27G1/2. Předplněné injekční stříkačky v dávce 30, 50, 75, 100, 120, 150, 200 a 250 mikrogramů obsahují 0,3 ml roztoku. Předplněná injekční stříkačka v dávce 360 mikrogramů obsahuje 0,6 ml roztoku. Předplněné injekční stříkačky obsahující dávku 30, 50, 75 mikrogramů jsou dostupné ve velikostech balení po 1 nebo 3 předplněných injekčních stříkačkách. Předplněné injekční stříkačky obsahující dávku 100, 120, 150, 200, 250 a 360 mikrogramů jsou dostupné ve velikosti balení po 1 předplněné injekční stříkačce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Předplněná injekční stříkačka je připravena k použití. Sterilní předplněná injekční stříkačka neobsahuje žádný konzervační prostředek a je třeba ji podat pouze v jedné injekci. Z jedné injekční stříkačky smí být podána pouze jedna dávka. Předplněné injekční stříkačky nejsou určeny pro podávání dílčích dávek. Podávány smějí být pouze čiré, bezbarvé nebo slabě nažloutlé roztoky bez viditelných částic. Neprotřepávejte. Před podáním ponechejte předplněnou injekční stříkačku při pokojové teplotě. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/07/400/008 EU/1/07/400/009 EU/1/07/400/010 EU/1/07/400/011 EU/1/07/400/012 EU/1/07/400/013 EU/1/07/400/017 EU/1/07/400/020 EU/1/07/400/021 EU/1/07/400/022 EU/1/07/400/023 EU/1/07/400/024

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. července 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 15. května 2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.