Minjuvi 200 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MINJUVI 200 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička prášku obsahuje tafasitamabum 200 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku tafasitamabum 40 mg. Tafasitamab je CD19 specifická humanizovaná monoklonální protilátka podtřídy imunoglobulinu G (IgG) produkovaná buňkami savců (ovariální buňky čínského křečíka) rekombinantní DNA technologií. Pomocná látka se známým účinkem Jedna injekční lahvička MINJUVI obsahuje 7,4 mg sodíku a 1,0 mg polysorbátu 20. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok (prášek pro koncentrát). Bílý až lehce nažloutlý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek MINJUVI je indikován v kombinaci s lenalidomidem následovaném monoterapií MINJUVI k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), kteří nejsou způsobilí pro autologní transplantaci kmenových buněk (autologous stem cell transplant, ASCT). Přípravek MINJUVI je indikován v kombinaci s lenalidomidem a rituximabem k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) (stupeň 1-3a) po nejméně jedné linii systémové léčby. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek MINJUVI musí podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi s léčbou onkologických pacientů. Doporučená premedikace Třicet minut až 2 hodiny před infuzí tafasitamabu má být podána premedikace ke snížení rizika reakcí souvisejících s infuzí. U pacientů, u kterých se během prvních 3 infuzí nevyskytly reakce související s infuzí, je premedikace pro následující infuze nepovinná. Premedikace může zahrnovat antipyretika (např. paracetamol), blokátory H1 receptoru histaminu (např. difenhydramin), blokátory H2 receptoru histaminu (např. cimetidin) a/nebo glukokortikosteroidy (např. methylprednisolon).

Léčba reakcí souvisejících s infuzí Pokud se objeví reakce související s infuzí (stupeň 2 a vyšší), je třeba infuzi přerušit. Dále je třeba zahájit vhodnou léčbu příznaků. Po odeznění nebo snížení známek a příznaků na stupeň 1 lze v infuzi MINJUVI pokračovat sníženou rychlostí infuze (viz tabulka 1). Pokud se u pacienta vyskytla reakce související s infuzí stupně 1 až 3, má být před následnými infuzemi tafasitamabu podána premedikace. Kombinace s lenalidomidem Vzhledem k tomu, že přípravek MINJUVI je indikován v kombinaci s lenalidomidem, je třeba se řídit souhrnem údajů o přípravku (SmPC) lenalidomidu, kde jsou uvedena doporučení k profylaktické antitrombotické léčbě. Dávkování Doporučená dávka k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL Doporučená dávka MINJUVI je 12 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná intravenózní infuzí podle následujícího schématu:

1. cyklus: infuze 1., 4., 8., 15. a 22. den cyklu.

2. a 3. cyklus: infuze 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu.

4. cyklus až do progrese onemocnění: infuze 1. a 15. den každého cyklu. Každý cyklus trvá 28 dnů. Kromě toho pacienti mají sami užívat tobolky lenalidomidu v doporučené počáteční dávce 25 mg denně 1. až 21. den každého cyklu. Počáteční dávku a následné dávkování lze upravit podle SmPC pro lenalidomid. MINJUVI v kombinaci s lenalidomidem se podává až dvanáct cyklů. Léčba lenalidomidem se má ukončit po maximálně dvanácti cyklech kombinované léčby. Pacienti mají pokračovat v přijímání infuzí přípravku MINJUVI v monoterapii 1. a 15. den každého 28denního cyklu, dokud nedojde k progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě. Doporučená dávka k léčbě dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním FL po nejméně jedné linii systémové léčby Doporučená dávka MINJUVI je 12 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná intravenózní infuzí podle následujícího schématu:

1. až 3. cyklus: infuze 1., 8., 15. a 22. den každého cyklu.

4. až 12. cyklus: infuze 1. a 15. den každého cyklu. Každý cyklus trvá 28 dnů. Doporučená počáteční dávka rituximabu je 375 mg/m2 podávaná intravenózní infuzí podle následujícího schématu:

1. cyklus: 1., 8., 15. a 22. den.

2. až 5. cyklus: 1. den každého cyklu. Každý cyklus trvá 28 dnů. Informace o způsobu podání, premedikaci a profylaktické léčbě jsou uvedeny v SmPC intravenózních forem rituximabu. Kromě toho mají pacienti sami užívat tobolky lenalidomidu v doporučené počáteční dávce 20 mg denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu. Počáteční dávku a následné dávkování lze upravit podle SmPC lenalidomidu. Přípravek MINJUVI v kombinaci s lenalidomidem a rituximabem se podává po dobu až dvanácti cyklů v případě přípravku MINJUVI a lenalidomidu, a pěti cyklů v případě rituximabu. Léčba rituximabem má být ukončena po pěti cyklech kombinované léčby. Pacientům mají být podávány infuze přípravku MINJUVI v kombinaci s perorálním lenalidomidem až do dvanáctého cyklu. Léčba tafasitamabem a lenalidomidem má být ukončena po maximálně dvanácti cyklech.

Úpravy dávky Tabulka 1 uvádí úpravy dávky přípravku MINJUVI v případě nežádoucích účinků. Úpravy dávky týkající se lenalidomidu naleznete také v SmPC pro lenalidomid. Tabulka 1:

Úpravy dávky v případě nežádoucích účinků

Nežádoucí účinek

Závažnost

Úprava dávky

Reakce související s infuzí

Stupeň 2 (středně těžká reakce)

Stupeň 3 (těžká reakce)

Stupeň 4 (život ohrožující reakce) Myelosuprese

Počet trombocytů nižší než 50 000/µl

Počet neutrofilů nižší než 1 000/µl po dobu nejméně 7 dnů nebo Počet neutrofilů nižší než 1 000/µl se zvýšením 4

• Infuzi přípravku MINJUVI okamžitě přerušte a ošetřete známky a příznaky.
• Jakmile se známky a příznaky odstraní nebo sníží na stupeň 1, pokračujte v infuzi MINJUVI pomaleji, maximálně 50 % rychlostí infuze, při které se reakce vyskytla. Pokud se u pacienta nevyskytne další reakce do 1 hodiny a základní životní funkce budou stabilní, může se rychlost infuze zvyšovat každých 30 minut, podle tolerance pacienta, až na rychlost, při které se reakce vyskytla.
• Infuzi přípravku MINJUVI okamžitě přerušte a ošetřete známky a příznaky.
• Jakmile se známky a příznaky odstraní nebo sníží na stupeň 1, pokračujte v infuzi MINJUVI pomaleji, maximálně 25 % rychlostí infuze, při které se reakce vyskytla. Pokud se u pacienta nevyskytne další reakce do 1 hodiny a základní životní funkce budou stabilní, může se rychlost infuze zvyšovat každých 30 minut, podle tolerance pacienta, nanejvýše až na 50 % rychlosti, při které se reakce vyskytla.
• Pokud se reakce po opětovném nasazení vrátí, okamžitě infuzi zastavte.
• Infuzi okamžitě ukončete a MINJUVI trvale vysaďte.
• Vysaďte MINJUVI a lenalidomid a každý týden sledujte kompletní krevní obraz, dokud počet trombocytů nedosáhne 50 000/µl nebo více.
• Pokud se trombocyty vrátí na ≥ 50 000/µl, obnovte podávání MINJUVI ve stejné dávce a lenalidomidu ve snížené dávce. Úpravy dávkování naleznete také v SmPC pro lenalidomid.
• Vysaďte MINJUVI a lenalidomid a každý týden sledujte kompletní krevní obraz, dokud počet neutrofilů nedosáhne hodnoty 1 000/µl nebo vyšší.
• Pokud se neutrofily vrátí na koncentraci ≥ 1 000/µl, obnovte podávání MINJUVI ve stejné dávce a lenalidomidu ve

Nežádoucí účinek

Závažnost

Úprava dávky

tělesné teploty na 38 °C nebo výše

snížené dávce. Úpravy dávkování naleznete také v SmPC pro lenalidomid.

nebo Počet neutrofilů nižší než 500/µl Zvláštní populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost MINJUVI u dětí do 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti U starších pacientů (≥ 65 let) není nutná úprava dávkování. Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje o doporučeném dávkování u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin pro doporučení dávkování. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Nejsou k dispozici žádné údaje o doporučeném dávkování u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater pro doporučení dávkování. Způsob podání MINJUVI je určen k intravenóznímu podání po rekonstituci a naředění.

Pro první infuzi 1. cyklu má být rychlost intravenózní infuze 70 ml/h po dobu prvních 30 minut. Poté je nutné zvýšit rychlost infuze, aby se první infuze dokončila během 2,5 hodiny.

Všechny následné infuze mají být podány během 1,5 až 2 hodin.

V případě nežádoucích účinků zvažte doporučené úpravy dávky uvedené v tabulce 1.

MINJUVI se nesmí podávat současně s jinými léčivými přípravky stejnou infuzní linkou.

MINJUVI se nesmí podávat technikou i.v. push ani formou intravenózního bolusu. Návod k rekonstituci a ředění tohoto léčivého přípravku před podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce související s infuzí Mohou se vyskytnout reakce související s infuzí, které jsou hlášeny častěji během první infuze (viz bod 4.8). Pacienti mají být během celé infuze pečlivě sledováni. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali lékaře, pokud se u nich během 24 hodin po infuzi objeví známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí, včetně horečky, zimnice, vyrážky nebo dýchacích potíží. Před zahájením infuze tafasitamabu má být pacientům podána premedikace. Podle závažnosti reakce související s infuzí je třeba infuzi tafasitamabu přerušit nebo zcela ukončit a zahájit odpovídající léčbu (viz bod 4.2).

5. Myelosuprese

Léčba tafasitamabem může způsobit závažnou a/nebo těžkou myelosupresi, včetně neutropenie, trombocytopenie a anémie (viz bod 4.8). Po celou dobu léčby a před podáním každého léčebného cyklu má být sledován kompletní krevní obraz. V případě závažnosti nežádoucí reakce musí být infuze tafasitamabu zastavena (viz tabulka 1). Úpravy dávkování naleznete také v SmPC pro lenalidomid. Neutropenie Během léčby tafasitamabem byla hlášena neutropenie včetně febrilní neutropenie. Je třeba zvážit podávání faktorů stimulujících kolonie granulocytů (G-CSF), zejména u pacientů s neutropenií stupně 3 nebo 4. Je třeba předpokládat, vyhodnocovat a léčit jakékoli příznaky nebo známky rozvíjející se infekce. Trombocytopenie Během léčby tafasitamabem byla hlášena trombocytopenie. Je třeba zvážit vysazení souběžně podávaných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat riziko krvácení (např. inhibitory trombocytů, antikoagulancia). Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě hlásili známky nebo příznaky tvorby podlitin nebo krvácení. Infekce Během léčby tafasitamabem se u pacientů vyskytly fatální a závažné infekce, včetně oportunních infekcí. Tafasitamab má být podáván pacientům s aktivní infekcí pouze v případě, že je infekce řádně léčena a dobře kontrolovaná. U pacientů s anamnézou opakovaných nebo chronických infekcí může být zvýšené riziko infekce, a proto mají být náležitě sledováni. Pacienti mají být poučeni, aby kontaktovali zdravotnické pracovníky, pokud se u nich objeví horečka nebo jiný důkaz možné infekce, jako je zimnice, kašel nebo bolest při močení. Progresivní multifokální leukoencefalopatie Během kombinované léčby s tafasitamabem byla hlášena progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). U pacientů je třeba sledovat nové neurologické symptomy nebo jejich zhoršení, které mohou naznačovat PML. Symptomy PML jsou nespecifické a mohou se lišit v závislosti na postižené oblasti mozku. Zahrnují změněný duševní stav, ztrátu paměti, poruchy řeči, motorické deficity (hemiparéza nebo monoparéza), ataxie končetin, ataxie chůze a zrakové symptomy, jako je hemianopsie a diplopie. Pokud existuje podezření na PML, musí být okamžitě pozastaveno podávání dalších dávek tafasitamabu. Je třeba zvážit odeslání k neurologovi. Vhodná diagnostická opatření mohou zahrnovat provedení MR, vyšetření mozkomíšního moku na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření. Pokud se PML potvrdí, musí být tafasitamab trvale vysazen. Syndrom nádorového rozpadu U pacientů s vysokou nádorovou zátěží a rychle proliferujícím nádorem může být zvýšené riziko syndromu nádorového rozpadu. Během léčby tafasitamabem byl hlášen syndrom nádorového rozpadu. Před léčbou tafasitamabem je třeba přijmout vhodná opatření/profylaxi v souladu s místními předpisy. Pacienti mají být během léčby tafasitamabem pečlivě monitorováni s ohledem na syndrom nádorového rozpadu. CD19-negativní nebo CD20-negativní onemocnění Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s CD19-negativním nebo s CD20-negativním FL léčených tafasitamabem v kombinaci s lenalidomidem a rituximabem a je možné, že pacienti s CD19-negativním nebo CD20-negativním FL mohou mít z léčby menší prospěch než pacienti s CD19-pozitivním a CD20-pozitivním FL. Před zahájením léčby pacientů s CD19-negativním nebo CD20-negativním FL tafasitamabem v kombinaci s lenalidomidem a rituximabem je třeba zvážit možná rizika a přínosy spojené s touto léčbou. Imunizace Bezpečnost imunizace živými vakcínami po terapii tafasitamabem nebyla zkoumána a očkování živými vakcínami se souběžně s léčbou tafasitamabem nedoporučuje.

6. Pomocná látka

Tento léčivý přípravek obsahuje 37,0 mg sodíku v 5 lahvičkách (dávka pro pacienta s tělesnou hmotností 83 kg), což odpovídá 1,85 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje 5,0 mg polysorbátu 20 v 5 injekčních lahvičkách. Polysorbát 20 může způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Léčba tafasitamabem v kombinaci s lenalidomidem nemá být zahájena u pacientek, u nichž nebylo vyloučeno těhotenství. Viz také SmPC pro lenalidomid. Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, aby během léčby tafasitamabem a ještě nejméně 3 měsíce po podání poslední dávky přípravku používaly účinnou antikoncepci. Těhotenství Studie reprodukční a vývojové toxicity tafasitamabu nebyly provedeny. Údaje o podávání tafasitamabu těhotným ženám nejsou k dispozici. Je však známo, že IgG prochází placentou a tafasitamab může na základě svých farmakologických vlastností způsobit depleci fetálních B-buněk (viz bod 5.1). V případě expozice během těhotenství mají být novorozenci sledováni s ohledem na depleci B-buněk a očkování živými virovými vakcínami se má odložit, dokud se počet B-buněk u dítěte neobnoví (viz bod 4.4). Podávání tafasitamabu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Lenalidomid může způsobit embryofetální poškození a je kontraindikován pro použití v těhotenství a u žen ve fertilním věku, pokud nejsou splněny všechny podmínky programu prevence těhotenství pro lenalidomid. Kojení Není známo, zda se tafasitamab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je však známo, že se do mateřského mléka vylučuje IgG matky. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání tafasitamabu kojícím ženám a riziko pro kojené děti nelze vyloučit. Ženy musí být poučeny, aby nekojily během podávání tafasitamabu a nejméně 3 měsíce po podání poslední dávky. Fertilita Nebyly provedeny žádné specifické studie ke zhodnocení potenciálních účinků tafasitamabu na fertilitu. Ve studii toxicity po opakovaném podávání u zvířat nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na samčí a samičí reprodukční orgány (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MINJUVI nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně u pacientů užívajících tafasitamab byla hlášena únava, což je nutné vzít v úvahu při řízení nebo obsluhování strojů.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Pacienti s relabujícím nebo refrakterním DLBCL Bezpečnost tafasitamabu u pacientů s DLBCL byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii L-MIND fáze 2 u 81 pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL. Pacienti dostávali tafasitamab v dávce 12 mg/kg intravenózně v kombinaci s lenalidomidem po dobu maximálně 12 cyklů a poté následovala monoterapie tafasitamabem až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Střední doba expozice tafasitamabu byla 7,7 měsíce. Nejčastějšími nežádoucími účinky byly: infekce (73 %), neutropenie (51 %), astenie (40 %), anémie (36 %), průjem (36 %), trombocytopenie (31 %), kašel (26 %), periferní edém (24 %), horečka (24 %), snížená chuť k jídlu (22 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly infekce (26 %) včetně pneumonie (7 %) a febrilní neutropenie (6 %). Trvalé vysazení tafasitamabu z důvodu nežádoucích účinků se vyskytlo u 15 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení tafasitamabu byly infekce a infestace (5 %), poruchy nervového systému (2,5 %) a respirační, hrudní a mediastinální poruchy (2,5 %). Frekvence úpravy dávky nebo přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla 65 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k přerušení léčby tafasitamabem byly poruchy krve a lymfatického systému (41 %). Pacienti s relabujícím nebo refrakterním FL po nejméně jedné linii systémové léčby Bezpečnost tafasitamabu u pacientů s FL byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii inMIND fáze 3 u 652 pacientů, včetně 546 účastníků s relabujícím nebo refrakterním (R/R) folikulárním lymfomem a 106 účastníků s R/R lymfomem marginální zóny. Pacienti dostávali tafasitamab 12 mg/kg (n = 327) nebo placebo (n = 325) intravenózně v kombinaci s rituximabem v dávce 375 mg/m² intravenózně (maximálně 5 cyklů) a lenalidomidem v dávce 20 mg perorálně (maximálně 12 cyklů). Léčba tafasitamabem byla ukončena po 12 cyklech. Celkem 83 % pacientů, kteří dostávali tafasitamab, bylo exponováno po dobu 6 měsíců nebo déle. Střední doba expozice tafasitamabu byla 322 dní. Ve studii inMIND byly nejčastějšími nežádoucími účinky infekce (68 %), včetně virových infekcí (41 %) a bakteriálních infekcí (27 %); neutropenie (57 %), vyrážka (36,4 %), astenie (34,9 %), pyrexie (19 %), trombocytopenie (17 %), anémie (17 %), reakce související s infuzí (15,9 %), pruritus (15,6 %) a bolest hlavy (10,4 %). Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky byly infekce (26 %), včetně virových infekcí (13 %) a bakteriálních infekcí (6 %); febrilní neutropenie (2,8 %), akutní poškození ledvin (2,8 %) a pyrexie (1,8 %). K trvalému vysazení tafasitamabu z důvodu nežádoucích účinků došlo u 11,6 % pacientů. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení tafasitamabu byly virové infekce (2,4 %), včetně COVID-19 (1,5 %) a pneumonie způsobené COVID-19 (1,2 %), reakce související s infuzí (0,9 %) a pyrexie (0,9 %). Četnost úpravy dávky tafasitamabu nebo přerušení léčby v důsledku nežádoucích účinků byla 74,9 %. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k úpravě dávky tafasitamabu nebo přerušení léčby byly neutropenie (38,8 %) a virové infekce (23,9 %), včetně COVID-19 (21,1 %) a pneumonie způsobené COVID-19 (3,7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u tafasitamabu v klinických hodnoceních jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA a frekvence. Frekvence nežádoucích účinků z klinických studií je založena na četnosti nežádoucích účinků ze všech příčin, kde část nežádoucích účinků může mít jiné příčiny než léčivý přípravek, jako je onemocnění, jiné léky nebo nesouvisející příčiny. Frekvence jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 8

vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2: Nežádoucí účinky u pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL, kteří dostávali tafasitamab v kombinaci s lenalidomidem v klinické studii MOR208C203 (L-MIND) Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Infekce a infestace Velmi časté Bakteriální, virové a mykotické infekce+, včetně oportunních infekcí s fatálními následky (např. bronchopulmonální aspergilóza, bronchitida, pneumonie a infekce močových cest) Časté Sepse (včetně neutropenické sepse) Novotvary benigní, maligní Časté Bazaliom a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve Velmi časté Febrilní neutropenie+, neutropenie+, a lymfatického systému trombocytopenie+, anemie, leukopenie+ Časté Lymfopenie Poruchy imunitního Časté Hypogamaglobulinemie systému Poruchy metabolismu Velmi časté Hypokalemie, snížená chuť k jídlu a výživy Časté Hypokalcemie, hypomagnezemie Poruchy nervového systému Časté Bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie Respirační, hrudní Velmi časté Dyspnoe, kašel a mediastinální poruchy Časté Exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci, nazální kongesce Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem, zácpa, zvracení, nauzea, bolest břicha Poruchy jater a žlučových Časté Hyperbilirubinemie, zvýšení transamináz cest (včetně ALT a/nebo AST), zvýšení gamaglutamyltransferázy Poruchy kůže a podkožní Velmi časté Vyrážka (zahrnuje různé typy vyrážky, např. tkáně vyrážku, makulopapulózní vyrážku, svědivou vyrážku, erytematózní vyrážku) Časté Pruritus, alopecie, erytém, hyperhidróza Poruchy svalové a kosterní Velmi časté Bolest zad, svalové křeče soustavy a pojivové tkáně Časté Artralgie, bolest končetin, muskuloskeletální bolest Poruchy ledvin a močových Časté Zvýšení kreatininu v krvi cest Celkové poruchy a reakce Velmi časté Astenie++, periferní otoky, pyrexie v místě aplikace Časté Zánět sliznic Vyšetření Časté Pokles tělesné hmotnosti, zvýšení Creaktivního proteinu Poranění, otravy Časté Reakce související s infuzí a procedurální komplikace

+ Další informace o tomto nežádoucím účinku jsou uvedeny v textu níže. ++ Astenie zahrnuje astenii, únavu a malátnost. Ve srovnání s výskytem při kombinované terapii s lenalidomidem se snížil výskyt nehematologických nežádoucích účinků při monoterapii tafasitamabem nejméně o 10 % pro sníženou chuť k jídlu, astenii, hypokalemii, zácpu, nauzeu, svalové spazmy, dušnost a zvýšení C-reaktivního proteinu.

Tabulka 3: Nežádoucí účinky u pacientů s relabujícím nebo refrakterním FL, kteří dostávali tafasitamab v kombinaci s rituximabem a lenalidomidem ve studii INCMOR 0208-301 (inMIND) Třídy orgánových systémů / Nežádoucí účinek Infekce a infestace Virové infekceb Bakteriální infekcec Pneumonie Bronchitida Sepse Poruchy krve a lymfatického systému Neutropenied Trombocytopeniee Anémief Febrilní neutropenie Leukopenie Poruchy metabolismu a výživy Syndrom nádorového rozpadu Poruchy nervového systému Bolest hlavy Gastrointestinální poruchy Průjem Zácpa Bolest břichag Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážkah Pruritus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Asteniei Pyrexie Zimnice Vyšetření Zvýšení ALT Zvýšení AST Poranění, otravy a procedurální komplikace Reakce související s infuzí a

b

c

Všechny stupně frekvence

Stupeň 3–4a frekvence

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Velmi časté Časté Časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Velmi časté Časté Časté Časté Méně časté

Méně časté

Méně časté

Velmi časté

Méně časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Méně časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté

Časté Méně časté

Velmi časté Velmi časté Časté

Časté Časté

Časté Časté

Méně časté Méně časté

Velmi časté

Méně časté

Závažnost nežádoucích účinků byla hodnocena podle CTCAE, přičemž stupeň 1 = lehké, stupeň 2 = středně těžké, stupeň 3 = těžké, stupeň 4 = život ohrožující a stupeň 5 = úmrtí. Zahrnuje virové infekce, COVID-19, pneumonii způsobenou COVID-19, koronavirovou infekci, test na průkaz koronaviru pozitivní, chorioretinitidu způsobenou cytomegaloviry, reaktivaci cytomegalovirové infekce, rotavirovou gastroenteritidu, genitální herpes, hepatitidu B, oční herpetickou infekci, herpes simplex, reaktivaci herpes simplex, infekci způsobenou herpetickými viry, herpes zoster, reaktivaci herpes zoster, chřipku, virovou laryngitidu, nosní herpes, infekci způsobenou norovirem, herpes úst, infekci způsobenou virem parainfluenzy, virovou pneumonii, progresivní multifokální leukoencefalopatii, infekci způsobenou respiračním syncyciálním virem, pozitivní test na průkaz respiroviru, rinovirovou infekci, kožní papilom, pneumonii způsobenou virem Varicella zoster, infekci způsobenou virem Varicella zoster a virovou infekci horních cest dýchacích. Zahrnuje bakteriální infekci, abdominální infekci, absces, apendicitidu, asymptomatickou bakteriurii, atypickou pneumonii, bakteriemii, bakteriální sepsi, absces prsu, bronchopulmonální aspergilózu, kampylobakterovou gastroenteritidu, kampylobakterovou infekci, karbunkl, infekci v místě zavedení katétru, flegmónu, cholecystitidu, chronickou sinusitidu, kolitidu vyvolanou Clostridium difficile, infekci vyvolanou Clostridium difficile, korynebakteriální infekci, infekci spojenou se zdravotnickým prostředkem, divertikulitidu, infekci ucha, infekci ušního boltce, empyém, bakteriemii vyvolanou bakterií Enterobacter, erysipel, erytrazma, infekci vyvolanou bakteriemi Escherichia, sepsi vyvolanou bakteriemi Escherichia, infekci oka, folikulitidu, furunkl, hemofilovou bakteriemii, hemofilovou infekci, gastritidu způsobenou Helicobacter, helikobakterovou infekci, infikovanou cystu, infikovanou dermální cystu, infekci dolních cest dýchacích, infekci způsobenou bakterií Moraxella, infekci 10

d e f g h

i

způsobenou Mycobacterium chelonae, perimyokarditidu, myringitidu, otitis externa, otitis media, perineální infekci, periodontitidu, bakteriální peritonitidu, pneumonii způsobenou Pneumocystis jirovecii, pneumonii způsobenou Moraxella, pneumokokovou pneumonii, streptokokovou pneumonii, pooperační infekci rány, proktitidu, prostatitidu, pseudomonádovou sepsi, pseudomonádovou kožní infekci, pseudomonádovou infekci, sepsi s ložiskem v plicích, zánět zubní dřeně, pyelonefritidu, salmonelózu, septický šok, sinusitidu, infekci kůže, infekci měkkých tkání, stafylokokovou bakteriemii, stafylokokovou infekci, zubní absces, zubní infekci, infekci močových cest, urosepsi, vaginální infekci a infekci rány. Zahrnuje neutropenii a snížený počet neutrofilů. Zahrnuje trombocytopenii a snížený počet trombocytů. Zahrnuje anémii a snížený hematokrit. Zahrnuje bolest břicha, břišní diskomfort, bolest dolní poloviny břicha, bolest horní poloviny břicha a gastrointestinální bolest. Zahrnuje vyrážku, erytematózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku, svědící vyrážku, pustulózní vyrážku, vezikulózní vyrážku a kopřivku. Zahrnuje astenii, malátnost a únavu.

Popis vybraných nežádoucích účinků Myelosuprese Léčba tafasitamabem může způsobit závažnou nebo těžkou myelosupresi, včetně neutropenie, trombocytopenie a anémie (viz body 4.2 a 4.4). Ve studii L-MIND se myelosuprese (tj. neutropenie, febrilní neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie nebo anémie) vyskytla u 65,4 % pacientů léčených tafasitamabem. Myelosuprese vedla k přerušení podávání tafasitamabu u 41 % pacientů a k trvalému vysazení tafasitamabu u 1,2 % pacientů. Ve studii inMIND se myelosuprese (tj. neutropenie, febrilní neutropenie, trombocytopenie, leukopenie, lymfopenie nebo anémie) vyskytla u 63,3 % pacientů léčených tafasitamabem, lenalidomidem a rituximabem (skupina s tafasitamabem) a u 63,1 % pacientů léčených lenalidomidem a rituximabem (skupina s placebem). Hematologické nežádoucí účinky stupně 4 zahrnovaly neutropenii, trombocytopenii a febrilní neutropenii. Myelosuprese vedla k přerušení podávání tafasitamabu u 42,8 % pacientů a k trvalému vysazení tafasitamabu u 1,5 % pacientů. Myelosuprese byla zvládnuta snížením nebo přerušením užívání lenalidomidu, přerušením podávání tafasitamabu a/nebo rituximabu. Kromě toho byla závažná neutropenie zvládnuta podáním G-CSF (viz body 4.2 a 4.4). Neutropenie / febrilní neutropenie Ve studii L-MIND byla incidence neutropenie 51 %. Incidence neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 49 % a febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 12 %. Střední doba trvání jakéhokoli nežádoucího účinku typu neutropenie byla 8 dnů (rozmezí 1–222 dny); střední doba trvání do začátku prvního výskytu neutropenie byla 49 dnů (rozmezí 1–994 dny). Ve studii inMIND byla incidence neutropenie 56,9 % ve skupině s tafasitamabem (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a 54,2 % ve skupině s placebem (lenalidomid a rituximab). Incidence neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 46,8 % ve skupině s tafasitamabem a 45,5 % ve skupině s placebem. Incidence febrilní neutropenie stupně 3 nebo 4 byla 4,3 % ve skupině s tafasitamabem a 3,4 % ve skupině s placebem. Střední doba trvání jakéhokoli nežádoucího účinku neutropenie byla 11 dní (rozmezí 1–433 dní). Střední doba trvání febrilní neutropenie byla 5 dní (rozmezí 1–57 dní); střední doba do začátku prvního výskytu neutropenie byla 57 dní (rozmezí 1–338 dní); střední doba do začátku prvního výskytu febrilní neutropenie byla 77 dní (rozmezí 3–304 dní).

Trombocytopenie Ve studii L-MIND byla incidence trombocytopenie 31 %. Incidence trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla 17 %. Střední doba trvání jakékoli nežádoucího účinku typu trombocytopenie byla 11 dnů (rozmezí 1–470 dnů); střední doba do nástupu trombocytopenie byla 71 dnů (rozmezí 1– 358 dnů). Ve studii inMIND byla incidence trombocytopenie 17,1 % ve skupině s tafasitamabem (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a 20,6 % ve skupině s placebem (lenalidomid a rituximab). Incidence trombocytopenie stupně 3 nebo 4 byla 6,4 % ve skupině s tafasitamabem a 9,8 % ve skupině s placebem. Střední doba trvání trombocytopenie byla 16 dní (rozmezí 2–434 dní); střední doba do začátku prvního výskytu trombocytopenie byla 33 dní (rozmezí 1–324 dní). Anémie Ve studii L-MIND byla incidence anémie 36 %. Incidence anémie stupně 3 nebo 4 byla 7 %. Střední doba trvání nežádoucího účinku typu anémie byla 15 dnů (rozmezí 1–535 dnů); střední doba do nástupu výskytu anémie byla 49 dnů (rozmezí 1–1129 dnů). Když byli pacienti ve studii L-MIND převedeni z tafasitamabu a lenalidomidu ve fázi kombinované léčby na samotný tafasitamab v prodloužené fázi monoterapie, incidence hematologických příhod klesla minimálně o 20 % v případě neutropenie, trombocytopenie a anemie. Pro monoterapii tafasitamabem nebyly hlášeny žádné případy febrilní neutropenie (viz body 4.2 a 4.4). Ve studii inMIND byla incidence anémie 17,1 % ve skupině s tafasitamabem (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a 14,5 % ve skupině s placebem (lenalidomid a rituximab). Incidence anémie stupně 3 nebo 4 byla 6,4 % ve skupině s tafasitamabem a 6,5 % ve skupině s placebem. Střední doba trvání jakéhokoli nežádoucího účinku anémie byla 23 dní (rozmezí 1–432 dní); střední doba do začátku prvního výskytu anémie byla 49 dní (rozmezí 1–274 dní). Infekce Ve studii L-MIND se infekce objevily u 73 % pacientů. Incidence infekcí stupně 3 nebo 4 byla 28 %. Nejčastěji hlášenými infekcemi stupně 3 nebo vyššího byly pneumonie (7 %), infekce dýchacích cest (4,9 %), infekce močových cest (4,9 %) a sepse (4,9 %). Infekce byla fatální u < 1 % pacientů (pneumonie) během 30 dnů od poslední dávky léčby. Střední doba do prvního nástupu infekce stupně 3 nebo 4 byla 62,5 dne (4–1014 dnů). Střední doba trvání jakékoliv infekce byla 11 dnů (1–392 dny). Infekce vedla k přerušení podávání tafasitamabu u 27 % pacientů a vysazení tafasitamabu u 4,9 %. Ve studii inMIND se infekce vyskytly u 52,3 % pacientů ve skupině s tafasitamabem (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a u 45,2 % pacientů ve skupině s placebem (lenalidomid a rituximab). Virové infekce se vyskytly u 41,3 % pacientů ve skupině s tafasitamabem a u 32 % pacientů ve skupině s placebem. Bakteriální infekce se vyskytly u 27,2 % pacientů ve skupině s tafasitamabem a u 25,2 % pacientů ve skupině s placebem. Incidence virových infekcí stupně 3 nebo 4 byla 11,6 % ve skupině s tafasitamabem a 4,6 % ve skupině s placebem. Incidence bakteriálních infekcí stupně 3 nebo 4 byla 7,6 % ve skupině s tafasitamabem a 7,7 % ve skupině s placebem. Infekce byly fatální u 3 pacientů ve skupině s tafasitamabem (dva případy COVID-19 a jeden případ sepse). Střední doba do začátku infekce stupně ≥ 3 byla 10 dní (rozmezí 2–311 dní). Doporučení pro léčbu infekcí jsou uvedena v bodě 4.4. Reakce související s infuzí Ve studii L-MIND se reakce související s infuzí vyskytly u 6 % pacientů. Všechny reakce související s infuzí byly stupně 1 a odezněly v den výskytu. Osmdesát procent těchto reakcí se vyskytlo během 1. nebo 2. cyklu. Ve studii inMIND se reakce související s infuzí vyskytly u 15,9 % pacientů ve skupině s tafasitamabem (tafasitamab, lenalidomid a rituximab) a u 15,1 % pacientů ve skupině s placebem (lenalidomid a rituximab). Reakce související s infuzí stupně 3 se vyskytly u 6,1 % pacientů ve skupině s tafasitamabem. Ve skupině s tafasitamabem se reakce související s infuzí vyskytly u 15,3 % pacientů během 1. cyklu, u 1,3 % pacientů během 2. cyklu a u 0,3 % pacientů během 3. cyklu. Příznaky zahrnovaly zimnici, návaly horka, dyspnoe, hypertenzi a vyrážku (viz body 4.2 a 4.4).

Imunogenita U 245 pacientů léčených tafasitamabem v počátečních klinických studiích nebyly pozorovány žádné protilátky proti tafasitamabu, které by se objevily během léčby nebo které byly léčbou potencovány. Již existující protilátky proti tafasitamabu byly zjištěny u 17/245 pacientů (6,9 %) bez vlivu na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost tafasitamabu. U 327 pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem nebo s relabujícím nebo refrakterním lymfomem marginální zóny, kteří dostávali tafasitamab ve studii inMIND, byly testovány protilátky proti léčivu (ADA, anti-drug antibody). Incidence ADA, které se objevily během léčby tafasitamabem, činila 0,9 % (3/327), což bylo stanoveno pomocí bridging ELISA testu. Nebyly zjištěny žádné neutralizační protilátky. Nebyl pozorován žádný klinicky významný účinek ADA na farmakokinetiku, farmakodynamiku, bezpečnost ani účinnost tafasitamabu při střední době léčby 322,5 dne. Zvláštní populace Starší pacienti Z 81 pacientů léčených ve studii L-MIND bylo 56 (69 %) pacientů ve věku > 65 let. Pacienti ve věku > 65 let měli numericky vyšší incidenci závažných nežádoucích účinků vzniklých během léčby (55 %) ve srovnání s pacienty ≤ 65 let (44 %). Z 274 pacientů s FL léčených tafasitamabem ve studii inMIND bylo 50 % ve věku ≥ 65 let a 20 % ve věku ≥ 75 let. Mezi těmito pacienty a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti, avšak zvýšenou citlivost některých starších osob nelze vyloučit. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování mají být pacienti pečlivě sledováni, zda se u nich nevyskytují známky nebo příznaky nežádoucích účinků, a musí jim být poskytnuta vhodná podpůrná péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FX12. Mechanismus účinku Tafasitamab je Fc posílená monoklonální protilátka, která se zaměřuje na antigen CD19 exprimovaný na povrchu nezralých B-lymfocytů a zralých B-lymfocytů. Po navázání na CD19 zprostředkovává tafasitamab lýzu B-buněk prostřednictvím:

zapojení imunitních efektorových buněk, jako jsou přirození zabijáci (natural killer cells), T γδ buňky a fagocyty

přímé indukce buněčné smrti (apoptózy) Modifikace Fc vede ke zvýšené buněčné cytotoxicitě v závislosti na protilátce a buněčné fagocytóze v závislosti na protilátce. Farmakodynamické účinky Tafasitamab vyvolal rychlé snížení počtu B-buněk v periferní krvi. U pacientů s relabujícím nebo refrakterním DLBCL dosáhlo snížení počtu B-buněk v porovnání s výchozí hodnotou po osmi dnech 13

léčby ve studii L-MIND 97 %. Maximální redukce B-buněk o přibližně 100 % (střední doba) se dosáhlo během 16 týdnů léčby. U pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem se snížil počet cirkulujících Bbuněk na nedetekovatelnou úroveň do 8. dne po podání doporučené dávky tafasitamabu u pacientů, kteří měli při zahájení léčby detekovatelný počet B-buněk. Deplece B-buněk přetrvávala po celou dobu podávání léčby. Přestože je deplece B-buněk v periferní krvi měřitelným farmakodynamickým účinkem, nekoreluje přímo s deplecí B-buněk v solidních orgánech nebo u maligních depozit. Klinická účinnost Relabující nebo refrakterní DLBCL Ve studii L-MIND, otevřené multicentrické studii s jedním léčebným ramenem, se studovala kombinace tafasitamabu s lenalidomidem následovaná monoterapií tafasitamabem. Této studie se zúčastnili dospělí pacienti s relabujícím nebo refrakterním DLBCL po 1 až 3 předchozích systémových terapiích DLBCL, kteří v době studie nebyli kandidáty na vysokodávkovou chemoterapii následovanou ASCT nebo kteří odmítli ASCT. Jedna z předchozích systémových terapií musela zahrnovat cílenou léčbu CD20. Do studie nesměli být zařazeni pacienti s těžkou poruchou funkce jater (celkový bilirubin v séru > 3 mg/dl) a pacienti se zhoršením funkce ledvin (CrCl < 60 ml/min.), stejně jako pacienti s anamnézou nebo prokázanými klinicky významnými kardiovaskulárními, CNS anebo jinými systémovými onemocněními. Při vstupu do studie byli také vyloučeni pacienti se známou genetickou anamnézou DLBCL s „double/triple-hitem“. V prvních třech cyklech pacienti dostávali 12 mg/kg tafasitamabu infuzí 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu a nasycovací dávku 4. den 1. cyklu. Poté byl tafasitamab podáván 1. a 15. den každého cyklu až do progrese onemocnění. Třicet až 120 minut před prvními třemi infuzemi tafasitamabu byla podána premedikace zahrnující antipyretika, blokátory histaminových H1 a H2 receptorů a glukokortikosteroidy. Pacienti si sami podávali 25 mg lenalidomidu denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu, po dobu až 12 cyklů. Do studie L-MIND byl zařazeno celkem 81 pacientů. Střední věk byl 72 let (rozmezí 41 až 86 let), 89 % pacientů byli běloši a 54 % byli muži. Z 81 pacientů mělo 74 (91,4 %) skóre výkonnosti podle ECOG 0 nebo 1 a 7 (8,6 %) mělo skóre ECOG 2. Střední počet předchozích terapií byl dvě (rozmezí: 1 až 4), přičemž 40 pacientů (49,4 %) podstoupilo jednu předchozí léčbu a 35 pacient (43,2 %) podstoupil 2 předchozí linie léčby. Pět pacientů (6,2 %) mělo 3 předchozí linie léčby a 1 (1,2 %) měl 4 předchozí linie léčby. Všichni pacienti podstoupili předchozí léčbu obsahující antiCD20. Osm pacientů mělo diagnózu DLBCL transformovaného z lymfomu nízkého stupně. Patnáct pacientů (18,5 %) mělo primární refrakterní onemocnění, 36 (44,4 %) byli refrakterní k poslední předchozí léčbě a 34 (42,0 %) bylo refrakterních k rituximabu. Devět pacientů (11,1 %) dostalo předcházející ASCT. Primární důvody pro to, aby pacient nebyl kandidátem na podání ASCT, zahrnovaly věk (45,7 %), refrakternost na záchrannou chemoterapii (23,5 %), komorbidity (13,6 %) a odmítnutí vysokodávkové chemoterapie/ASCT (16,0 %). Jeden pacient dostal tafasitamab, ale ne lenalidomid. Zbývajících 80 pacientů dostalo alespoň jednu dávku tafasitamabu a lenalidomidu. Všichni pacienti zařazení do studie L-MIND měli stanovenou diagnózu DLBCL na základě místní patologie. Při centrálním patologickém přezkoumání však nemohlo být u 10 pacientů klasifikováno DLBCL. Střední doba trvání expozice léčbě byla 9,2 měsíce (rozmezí: 0,23, 54,67 měsíce). Třicet dva (39,5 %) pacientů dokončilo 12 cyklů tafasitamabu. Třicet (37,0 %) pacientů dokončilo 12 cyklů lenalidomidu. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl nejlepší výskyt objektivní odpovědi (objective response rate, ORR), definovaný jako podíl pacientů s úplnou a částečnou odpovědí na léčbu na základě posouzení nezávislou hodnotící komisí (independent review committe, IRC). Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly trvání odpovědi (duration of response, DoR), přežití bez progrese

(progression-free survival, PFS) a celkové přežití (overall survival, OS). Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4: Výsledky účinnosti u pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem ve studii MOR208C203 (L-MIND) Parametr účinnosti Tafasitamab + lenalidomid (n = 81 [ITT]*) Uzávěrka 30. listopadu 2019 Uzávěrka 30. října 2020 (24měsíční analýza) (35měsíční analýza) Primární cílový parametr Nejlepší míra objektivní odpovědi (dle IRC) Celkový podíl pacientů 46 (56,8) 46 (56,8) s odpovědí na léčbu, n (%) [45,3; 67,8] [45,3; 67,8] (95 % CI) Kompletní odpověď, n (%) 32 (39,5) 32 (39,5) (95 % CI) [28,8; 51,0] [28,8; 51,0] Částečná odpověď, n (%) 14 (17,3) 14 (17,3) (95 % CI) [9,8; 27,3] [ 9,8; 27,3] Sekundární cílové parametry Celková doba trvání odpovědi (úplná + částečná odpověď) a Střední doba (měsíce) 34.6 43,9 (95 % CI) [26,1; NR] [26,1; NR]

ITT = léčebný záměr; NR: nedosaženo *Jeden pacient dostával pouze tafasitamab CI: binomický přesný interval spolehlivosti vypočítaný Clopper Pearsonovou metodou a Kaplanovy-Meierovy odhady

Celkové přežití (OS) bylo ve studii sekundárním cílovým parametrem. Po střední době sledování 42,7 měsíce (95 % CI: 38,0; 47,2) byla střední doba OS 31,6 měsíce (95 % CI: 18,3; nedosaženo). Mezi osmi pacienty, kteří měli DLBCL transformovaný z předchozího indolentního lymfomu, mělo sedm pacientů objektivní odpověď (tři pacienti CR, čtyři pacienti PR) a jeden pacient měl stabilní onemocnění jako nejlepší odpověď na léčbu tafasitamabem + lenalidomidem. Relabující nebo refrakterní FL po nejméně jedné linii systémové léčby Účinnost tafasitamabu v kombinaci s lenalidomidem a rituximabem u pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii fáze 3 (inMIND; INCMOR 0028-301). Do studie byli zařazeni dospělí pacienti starší 18 let s histologicky potvrzeným folikulárním lymfomem stupně 1–3a (dle WHO 2016), u nichž došlo k relapsu nebo jejichž onemocnění se stalo refrakterním po nejméně jedné předchozí linii systémové léčby, včetně anti-CD20 léčby. Jako vodítko pro identifikaci pacientů s FL vyžadujících léčbu bylo zkoušejícím doporučeno používat kritéria GELF. Podle kritérií pro zařazení museli mít všichni pacienti zařazení do studie prokázanou expresi CD20+ a CD19+ na základě lokálního nebo centrálního patologického hodnocení. Pacienti s postižením CNS nebo s předchozí alogenní HSCT byli ze studie vyloučeni. Celkem bylo randomizováno 548 pacientů s R/R folikulárním lymfomem v poměru 1:1 k léčbě tafasitamabem plus lenalidomidem a rituximabem nebo placebem plus R2 po dobu až dvanácti 28denních cyklů. Randomizace byla stratifikována podle progrese onemocnění do 24 měsíců od počáteční diagnózy (POD24) (ano vs. ne), refrakterity na předchozí léčbu protilátkou proti CD20 (ano vs. ne) a počtu předchozích linií léčby (< 2 vs. ≥ 2). Dávkování v jednotlivých ramenech léčby bylo následující:

Tafasitamab 12 mg/kg intravenózně (1., 8., 15. a 22. den 1. až 3. cyklu a 1. a 15. den 4. až 12. cyklu) a lenalidomid 20 mg perorálně jednou denně (1. až 21. den 1. až 12. cyklu) s rituximabem 375 mg/m² intravenózně (1., 8., 15. a 22. den 1. cyklu a 1. den 2. až 5. cyklu).

Placebo intravenózně (1., 8., 15. a 22. den 1. až 3. cyklu a 1. a 15. den 4. až 12. cyklu) a lenalidomid 20 mg perorálně jednou denně (1. až 21. den 1. až 12. cyklu) s rituximabem 375 mg/m² intravenózně (1., 8., 15. a 22. den 1. cyklu a 1. den 2. až 5. cyklu). 15

Výchozí demografické charakteristiky a charakteristiky onemocnění byly mezi oběma léčebnými skupinami vyrovnané. Medián věku 548 pacientů s R/R FL zařazených do studie inMIND byl 64 let (rozmezí 31–88 let), 54,6 % byli muži a 79,9 % běloši. Střední doba od stanovení počáteční diagnózy byla 5,3 roku (rozmezí 0–34 let). Většina účastníků (56,8 %) měla při vstupu do studie onemocnění ve stadiu IV podle klasifikace Ann Arbor. Přibližně polovina účastníků měla vysoce rizikové onemocnění podle skóre FLIPI, a většina účastníků splňovala alespoň jedno kritérium GELF pro vysokou nádorovou zátěž. Status výkonnosti podle ECOG většiny účastníků byl 0 (66,4 %) a 37,8 % účastníků mělo objemný nádor (> 7 cm). Většina účastníků (54,7 %) podstoupila jednu předchozí systémovou protinádorovou léčbu; medián počtu předchozích terapií byl 1 (rozmezí 1–10), 209 pacientů (38,1 %) bylo na svou poslední předchozí terapii refrakterních. Všichni účastníci v populaci s FL absolvovali předchozí léčbu zaměřenou proti CD20; většina účastníků podstoupila 1 (61,3 %) nebo 2 (24,8 %) předchozí léčby anti-CD20. Dva účastníci, oba v rameni s placebem, dříve podstoupili léčbu zahrnující anti-CD19. Mezi předchozí léčebné režimy patřily R-CHOP (23,9 % účastníků), R-CHOP + udržovací léčba R (27,9 % účastníků), R-bendamustin (21,7 % účastníků), monoterapie rituximabem (17,2 % účastníků), R-bendamustin + udržovací léčba R (12,2 % účastníků), R-CVP (6,8 % účastníků) a R-CVP + udržovací léčba R (5,8 % účastníků). Celkem 28 (5,1 %) účastníků podstoupilo předchozí ASCT. Jedna třetina (34,3 %) účastníků byla refrakterní na anti-CD20 léčbu a u 31,6 % účastníků došlo k progresi onemocnění do 24 měsíců od stanovení počáteční diagnózy (POD24). Celkem bylo léčeno 546 účastníků (99,6 %) s R/R FL, včetně 273 účastníků (100,0 %) ve skupině s tafasitamabem+ R2 a 273 účastníků (99,3 %) ve skupině s placebem+ R2. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese onemocnění (PFS) v populaci s FL dle hodnocení zkoušejícího definované jako doba od randomizace do první zdokumentované progrese onemocnění nebo úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastalo dříve. Klíčové sekundární cílové parametry zahrnovaly: míru PET-CR dle hodnocení zkoušejícího v populaci s FDG-avidním FL definovanou jako úplná metabolická odpověď kdykoli po zahájení léčby a celkové přežití v populaci s FL. Střední doba sledování PFS byla 14,3 měsíce (95 % CI: 11,8–15) ve skupině s tafasitamabem a 14,1 měsíce (95 % CI: 11,5–15) ve skupině s placebem. Výsledky účinnosti jsou shrnuty v tabulce 5 a na obrázku 1. Tabulka 5: Výsledky účinnosti ze studie INCMOR 0208-301 (inMIND)

Cílový parametr Přežití bez progresea, b Pacienti s příhodou, n (%) Medián PFS (měsíce) (95% CI)c Poměr rizikd (95 % CI) hodnota p Účastníci s FDG-avidním PET skenem při vstupním hodnocení Míra PET-CR (95% CI)e, f Poměr rizik (95 % CI) hodnota p

Tafasitamab s lenalidomidem plus rituximabem (n = 273)

Placebo s lenalidomidem plus rituximabem (n = 275)

75 (27,5) 22,4 (19,2; NE) 0,43 (0,32; 0,58) < 0,0001 (n = 251)

131 (47,6) 13,9 (11,5; 16,4)

49,4 (43,1; 55,8) 1,5 (1,04; 2,13) 0,0286

39,8 (33,7; 46,1)

(n = 254)

CI = interval spolehlivosti; NE = nelze vyhodnotit a Hodnocení zkoušejícím b Podle kritérií odpovědi Cheson 2014 c Dvoustranné 95% intervaly spolehlivosti (CI) podle metody Brookmeyera a Crowleyho. d Poměr rizika vychází ze stratifikovaného Coxova regresního modelu proporcionálních rizik. e Míra PET-CR byla definována jako podíl pacientů v populaci s FDG-avidním FL, kteří dosáhli úplné metabolické odpovědi kdykoli po zahájení léčby podle klasifikace Lugano z pacientů s pozitivním PET skenem při vstupním hodnocení. Pacienti, u nichž nebyl proveden PET sken po vstupním hodnocení nebo kteří nedosáhli CMR, byli klasifikováni jako pacienti bez úplné odpovědi. 16

95% intervaly spolehlivosti (CI) vycházejí z Clopper-Pearsonovy metody.

f

Obrázek 1: Kaplanova-Meierova křivka přežití bez progrese dle hodnocení zkoušejícího ve studii inMIND 1,0

Léčebná skupina

Tafasitamab+rituximab+lenalidomid

Pravděpodobnost přežití bez progrese

0,9

Placebo+rituximab+lenalidomid

0,8 0,7 0,6 0,5 0,4

Tafasitamab+rituximab+lenalidomid

0,3

Placebo+rituximab+lenalidomid

0,2 0,1 0,0

Cenzurováno

Doba do příhod (měsíce) Počet rizikových pacientů Tafasitamab+rituximab+lenalidomid Placebo+rituximab+lenalidomid

Při průběžné analýze ještě nebylo možné vyhodnotit hlavní sekundární cílový parametr OS a v žádné z léčebných skupin nebylo dosaženo mediánu OS (stratifikovaný poměr rizik 0,587 (95% CI: 0,306, 1,128); hodnota p 0,1061). Starší pacienti V souboru ITT ve studii L-MIND bylo 36 z 81 pacientů ≤ 70 let a 45 z 81 pacientů bylo > 70 let. Z 273 pacientů s R/R folikulárním lymfomem léčených tafasitamabem ve studii inMIND bylo 178 ve věku ≤ 70 let a 95 ve věku > 70 let. U pacientů ve věku ≤ 70 let nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v účinnosti oproti pacientům ve věku > 70 let. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MINJUVI u všech podskupin pediatrické populace s novotvary ze zralých B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce, distribuce, biotransformace a eliminace byly dokumentovány na základě populační farmakokinetické analýzy. Absorpce Průměrné minimální koncentrace tafasitamabu v séru (± směrodatná odchylka) byly 178,4 ( ± 66) µg/ml během intravenózního podávání 12 mg/kg jednou týdně od 1. do 3. cyklu. Při podávání každých 14 dnů od 4. do 6. cyklu byly průměrné minimální koncentrace v séru 163,2 (± 74,3) µg/ml. Průměrné maximální koncentrace tafasitamabu v séru byly 488,4 (± 126,6) µg/ml. Distribuce Celkový distribuční objem tafasitamabu v ustáleném stavu byl 7,11 l.

Biotransformace Přesná metabolická dráha tafasitamabu nebyla charakterizována. Tafasitamab je humánní monoklonální IgG protilátka a očekává se, že se rozloží na malé peptidy a aminokyseliny katabolickými cestami stejným způsobem jako endogenní IgG. Eliminace Clearance tafasitamabu byla 0,44 l/den a terminální eliminační poločas byl 13,4 dne. Dlouhodobými pozorováními se zjistilo, že clearance tafasitamabu se po dvou letech snížila na 0,29 l/den. Zvláštní populace Věk, tělesná hmotnost, pohlaví, velikost nádoru, typ onemocnění, počet B-buněk nebo absolutní počet lymfocytů, protilátky proti léčivu, hladiny laktátdehydrogenázy a sérové hladiny albuminu neměly žádný relevantní vliv na farmakokinetiku tafasitamabu. Vliv rasy a etnika na farmakokinetiku tafasitamabu není znám. Porucha funkce ledvin Účinek poruchy funkce ledvin nebyl formálně testován ve specializovaných klinických studiích; nicméně nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tafasitamabu u lehké až těžké poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu (CrCl) ≥ 15 a < 90 ml/min odhadnutá z Cockcroftova-Gaultova vzorce). Účinek terminálního stadia onemocnění ledvin (CrCl < 15 ml/min) není znám. Porucha funkce jater Účinek poruchy funkce jater nebyl formálně testován ve specializovaných klinických hodnoceních; nicméně nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice tafasitamabu u lehké až středně těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin ≤ horní hranice normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN nebo celkový bilirubin 1 až 3násobek ULN a jakákoli AST). Účinek středně těžké až těžké poruchy funkce jater (celkový bilirubin > 3násobek ULN a jakákoli AST) není znám. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxikologické studie s opakovanou dávkou Tafasitamab se ukázal jako vysoce specifický pro antigen CD19 na B-buňkách. Studie toxicity po intravenózním podání makakům jávským neprokázaly jiný účinek než očekávanou farmakologickou depleci B-buněk v periferní krvi a v lymfoidních tkáních. Tyto změny po ukončení léčby odezněly. Mutagenita/kancerogenita Vzhledem k tomu, že tafasitamab je monoklonální protilátka, nebyly provedeny studie genotoxicity a kancerogenity, protože tyto testy nejsou relevantní pro tuto molekulu v navrhované indikaci. Reprodukční toxicita Studie reprodukční a vývojové toxicity a také specifické studie hodnotící účinky tafasitamabu na fertilitu nebyly provedeny. Ve 13týdenní studii toxicity po opakovaném podávání makakům jávským však nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukční orgány u samců a samic a žádné účinky na délku menstruačního cyklu u samic.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát natrium-citrátu Monohydrát kyseliny citronové Dihydrát trehalosy Polysorbát 20 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. U standardních infuzních materiálů nebyly pozorovány žádné inkompatibility. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 5 let Rekonstituovaný roztok (před naředěním) Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu až 30 dnů při teplotě 2–8 °C nebo na dobu až 24 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2–8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chraňte před mrazem a neprotřepávejte. Naředěný roztok (pro infuzi) Chemická a fyzikální stabilita po naředění byla prokázána na dobu maximálně 14 dnů při teplotě 2– 8 °C a následně až 24 hodin při teplotě do 25 °C. Z mikrobiologického hlediska má být naředěný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědností uživatele a normálně doba nemá být delší než 24 hodin při 2–8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Chraňte před mrazem a neprotřepávejte. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto přípravku po jeho rekonstituci a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a plastovým odtrhovacím víčkem obsahujícím 200 mg tafasitamabu. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

MINJUVI se dodává ve sterilních jednorázových injekčních lahvičkách neobsahujících konzervační látky. Před intravenózní infuzí musí být MINJUVI rekonstituován a naředěn. K rekonstituci a ředění používejte vhodnou aseptickou techniku.

Pokyny k rekonstituci

Stanovte dávku tafasitamabu tak že tělesnou hmotnost pacienta (kg) vynásobíte 12 mg. Poté vypočítejte počet potřebných injekčních lahviček tafasitamabu (lahvička obsahuje 200 mg tafasitamabu) (viz bod 4.2).

Sterilní injekční stříkačkou opatrně přidejte 5,0 ml sterilní vody pro injekci do každé injekční lahvičky přípravku MINJUVI. Nasměrujte proud směrem ke stěnám lahvičky, a ne přímo na lyofilizovaný prášek.

Rekonstituovanou injekční lahvičkou (lahvičkami) jemně zamíchejte krouživým pohybem, aby se usnadnilo rozpuštění lyofilizovaného prášku. Netřepejte ani nemíchejte prudce. Nevyjímejte obsah, dokud se všechny pevné látky zcela nerozpustí. Lyofilizovaný prášek se má rozpustit během 5 minut.

Rekonstituovaný roztok má být bezbarvý až nažloutlý. Než budete pokračovat, zkontrolujte vizuálně, zda se v lahvičce nenacházejí žádné částice nebo zda nedošlo ke změně barvy. Pokud je roztok zakalený, zbarvený nebo obsahuje viditelné částice, injekční lahvičku (lahvičky) zlikvidujte. Pokyny k ředění

Je třeba použít infuzní vak obsahující 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %).

Vypočtěte potřebný celkový objem rekonstituovaného roztoku tafasitamabu o koncentraci 40 mg/ml. Z infuzního vaku odeberte tento objem a zlikvidujte ho.

Z injekční lahvičky (lahviček) odeberte celkový vypočtený objem (ml) rekonstituovaného roztoku tafasitamabu a pomalu ho přidávejte do infuzního vaku s chloridem sodným o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Zlikvidujte veškerou nepoužitou část tafasitamabu, která zbude v injekční lahvičce.

Finální koncentrace zředěného roztoku má být v rozmezí 2 mg/ml až 8 mg/ml tafasitamabu.

Jemně promíchejte intravenózní vak jeho pomalým převracením. Neprotřepávejte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1570/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 26. srpna 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 17. září 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu. 20