Micardisplus 80 mg/25 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 40 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu. Pomocné látky se známým účinkem MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 107 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 169 mg sorbitolu (E 420). MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Jedna tableta obsahuje 112 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 107 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 338 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta. MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety 5,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H4“. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Červeno-bílé podlouhlé dvouvrstvé tablety 6,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H8“.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze. MicardisPlus s fixní kombinací dávek (40 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu [HCTZ] a 80 mg telmisartanu/12,5 mg HCTZ) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití samotného telmisartanu. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Fixní kombinaci dávek mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Micardis 40 mg. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem Micardis 80 mg.

Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek MicardisPlus podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku MicardisPlus nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Způsob podání Tablety přípravku MicardisPlus se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (HCTZ je léčivo odvozené od sulfonamidů). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). Cholestáza a obstrukce žlučovodů. Těžká porucha funkce jater. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie. Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání telmisartanu/HCTZ s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí 3

blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být kombinace telmisartan/HCTZ podávána pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo při těžké poruše funkce jater (viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu. Dále má být kombinace telmisartan/HCTZ podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartanem/HCTZ. Renovaskulární hypertenze Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/HCTZ nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/HCTZ u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti s telmisartanem/HCTZ, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze odstranit z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacienti s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku U pacientů s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení se zejména po první dávce může objevit symptomatická hypotenze. Tyto stavy, zejména pokles objemu a/nebo deplece sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku MicardisPlus. Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatremie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzinaldosteronového systému (např. u pacientů se závažným kongestivním srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním renálním selháním (viz bod 4.8). Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem/HCTZ nedoporučuje.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u ostatních vazodilatancií je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům trpícím stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykemie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi, a pokud je to indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu. Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny. Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími známkami poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8). Hypokalemie Ačkoli může při léčbě thiazidovými diuretiky dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5). Hyperkalemie Naopak následkem blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolaného telmisartanem jakožto složkou léčivého přípravku může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla u telmisartanu/HCTZ klinicky významná hyperkalemie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mají být při léčbě telmisartanem/HCTZ podávány opatrně (viz bod 4.5). Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Hyperkalcemie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit. Hypomagnezemie U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnezemii (viz bod 4.5). Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II také telmisartan zjevně navozuje u černošských pacientů méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně v souvislosti s vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti.

5. Ischemická choroba srdeční

Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. Obecné U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu i bez nich může dojít k hypersenzitivním reakcím na HCTZ, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně HCTZ, byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA. Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat idiosynkratické reakce, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Může být nutné zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin. Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou expozice HCTZ pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (non-melanoma skin cancer, NMSC) (bazaliomy čili bazocelulární karcinomy [basal cell carcinoma, BCC] a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy [squamous cell carcinoma, SCC]) (viz bod 4.8). Možným mechanismem vzniku NMSC by mohly být fotosenzitizační účinky HCTZ. Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření, a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8). Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dyspnoe, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MicardisPlus vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS. Intestinální angioedém U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků.

6. Laktosa

Tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sorbitol MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety Přípravek MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety obsahuje 169 mg sorbitolu v jedné tabletě. MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety Přípravek MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek. Sodík Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/HCTZ). Současné podávání lithia a telmisartanu/HCTZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat. Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek HCTZ na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4). Jódované kontrastní látky V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace. Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. ACE inhibitory, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný) Pokud mají být tyto léčivé přípravky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léčivých přípravků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/HCTZ podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes. antiarytmika třídy I a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

7. Digitalisové glykosidy

Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4). Digoxin Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí. Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv. Data z klinických hodnocení ukázala, že duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích příhod, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit dávku antidiabetik (viz bod 4.4). Metformin Metformin je třeba podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s HCTZ. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce HCTZ je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II. U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního renálního selhání, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je třeba takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové souběžné terapie a též v pravidelných intervalech během ní. V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen. Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) HCTZ může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva. Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léků, protože HCTZ může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na alopurinol.

8. Soli kalcia

Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia následkem jeho sníženého vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávka případně příslušně upravena. Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu. Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky. Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/HCTZ těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). K dispozici jsou omezené zkušenosti s HCTZ v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku HCTZ může jeho použití během druhého a třetího trimestru

9. ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha

elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez příznivého vlivu na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu. Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/HCTZ během kojení, kombinace telmisartan/HCTZ se nedoporučuje; je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartanu/HCTZ během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/HCTZ používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami. V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a HCTZ pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MicardisPlus může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba antihypertenzivy, jako je kombinace telmisartan/HCTZ, může v některých případech způsobovat závrať, synkopu nebo vertigo. Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) se může objevit závažný angioedém. Celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených u telmisartanu/HCTZ byl v randomizovaných kontrolovaných klinických hodnoceních zahrnujících 1 471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s HCTZ (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelný. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu v kombinaci s HCTZ oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, mohou nastat i při léčbě telmisartanem/HCTZ. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:

10. velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000

až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Nežádoucí účinky

Frekvence MicardisPlus

Sepse včetně fatálních případů Bronchitida Faryngitida Sinusitida Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest Cystitida Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy)

Telmisartana

Hydrochlorothiazid

vzácné2 vzácné vzácné vzácné méně časté méně časté méně časté není známo2

Anémie Eozinofilie Trombocytopenie Trombocytopenická purpura Aplastická anémie Hemolytická anémie Selhání kostní dřeně Leukopenie Agranulocytóza Anafylaktická reakce Hypersenzitivita Hypokalemie méně časté Hyperurikemie vzácné Hyponatremie vzácné Hyperkalemie Hypoglykemie (u diabetických pacientů) Hypomagnezemie Hyperkalcemie Hypochloremická alkalóza Pokles chuti k jídlu Hyperlipidemie Hyperglykemie

méně časté vzácné vzácné

vzácné vzácné není známo velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné

vzácné vzácné

vzácné méně časté

velmi vzácné velmi časté časté časté

vzácné časté vzácné velmi vzácné časté velmi časté vzácné

Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu Úzkost Deprese Insomnie Poruchy spánku Závrať Synkopa Parestezie Somnolence Bolest hlavy Postižení zraku Rozmazané vidění Akutní glaukom s uzavřeným úhlem Efuze cévnatky

Vertigo Tachykardie Arytmie Bradykardie Cévní poruchy Hypotenze Ortostatická hypotenze Nekrotizující vaskulitida Respirační, Dyspnoe hrudní Respirační tíseň a mediastinální Pneumonitida poruchy Plicní edém Kašel Intersticiální plicní proces Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4) Gastrointestinální Průjem poruchy Sucho v ústech Flatulence Bolest břicha Zácpa Dyspepsie Zvracení Gastritida Abdominální diskomfort Nauzea Pankreatitida Poruchy jater Abnormální jaterní a žlučových cest funkce/jaterní porucha Žloutenka Cholestáza

vzácné méně časté vzácné vzácné vzácné časté méně časté méně časté

vzácné méně časté méně časté

vzácné vzácné vzácné

méně časté vzácné vzácné

vzácné vzácné

vzácné

vzácné vzácné

není známo není známo méně časté méně časté méně časté

méně časté vzácné vzácné

méně časté

méně časté méně časté

méně časté

méně časté

méně časté vzácné vzácné vzácné

méně časté

časté velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné

méně časté velmi vzácné1,2

méně časté méně časté méně časté vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné

méně časté vzácné méně časté méně časté

vzácné méně časté méně časté

vzácné

vzácné2

velmi vzácné časté

časté

vzácné časté velmi vzácné

vzácné2 vzácné vzácné

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Angioedém (včetně fatálních případů) Erytém Pruritus Vyrážka Hyperhidróza Urtikárie Ekzém Polékový kožní výsev Toxický kožní výsev Lupus-like syndrom (syndrom připomínající lupus) Fotosenzitivní reakce Toxická epidermální nekrolýza Erythema multiforme Bolest zad Svalové spasmy (křeče v dolních končetinách) Myalgie Artralgie Bolest končetin (bolest dolních končetin) Bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu) Systémový lupus erythematodes Porucha funkce ledvin Akutní renální selhání Glukosurie

Erektilní dysfunkce Bolest na hrudi Onemocnění připomínající chřipku Bolest Astenie (slabost) Pyrexie Zvýšení kyseliny močové v krvi

vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné

vzácné vzácné méně časté méně časté méně časté vzácné vzácné

časté časté

vzácné vzácné

velmi vzácné vzácné

velmi vzácné není známo méně časté

méně časté

méně časté méně časté vzácné

méně časté méně časté vzácné

vzácné

vzácné

není známo

vzácné vzácné1

méně časté méně časté

vzácné vzácné

velmi vzácné méně časté

není známo

méně časté

méně časté vzácné časté

méně časté

vzácné méně časté

méně časté

vzácné

není známo není známo

Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšení jaterních enzymů Snížení hemoglobinu 1 2 a

vzácné

méně časté

vzácné

vzácné

vzácné

vzácné vzácné

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech. Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem. V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/jaterní porucha Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater ze zkušeností s telmisartanem z postmarketingového období se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností. Sepse V hodnocení PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse u telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1). Intersticiální plicní proces Na základě zkušeností z postmarketingového období byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1). Intestinální angioedém Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Míra odstranění HCTZ hemodialýzou nebyla stanovena. Příznaky Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; hlášena byla také bradykardie, závrať, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání. Předávkování HCTZ je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků. 14

Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na časovém úseku, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je třeba často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07 MicardisPlus je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II – telmisartanu – a thiazidového diuretika – hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. MicardisPlus vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém rozmezí dávek. Mechanismus účinku Telmisartan je specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1), účinný po perorálním podání. S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení HCTZ snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci zvrátit ztráty draslíku spojené s podáváním těchto diuretik. Po podání HCTZ dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6-12 hodin. Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu se do 3 hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní účinek. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle za 4-8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá nepřetržitě 24 hodin po podání dávky včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích). 15

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických hodnoceních porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem). Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou, aniž by došlo k „rebound hypertenzi“. V klinických hodnoceních přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin. Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních arterií nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod. Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a následně byli sledováni po dobu průměrně 4,5 roku. Pokud jde o snížení hodnot primárního kombinovaného cílového parametru klinické studie – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání –, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a skupiny užívající ramipril (16,5 %) byl podobný. Poměr rizik pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p [non-inferiorita] = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem 11,6 %, u pacientů léčených ramiprilem 11,8 %. Bylo zjištěno, že telmisartan byl podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,99 [97,5% CI 0,90-1,08], p [non-inferiorita] = 0,0004), které byly primárním cílovým parametrem referenční studie HOPE (z anglického The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem. Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní kriteria podobná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2 954) nebo placebo (n = 2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkty myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání) –15,7 % ve skupině s telmisartanem a 17,0 % ve skupině s placebem, s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). Prokázal se prospěch telmisartanu ve srovnání s placebem v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,87 [95% CI 0,76-1,00, p = 0,048]). Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85-1,24). U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze. Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl 16

u této kombinace numericky vyšší. Navíc došlo v rameni kombinované léčby k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy. U této populace se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje. V hodnocení „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS, z anglického Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % (RR 1,43 [95% interval spolehlivosti 1,00-2,06]); výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (0,16 %) (RR 2,07 [95% interval spolehlivosti 1,14-3,76]). Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných hodnoceních (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2 typu s prokázaným poškozením cílových orgánů. Podrobnější informace viz výše uvedený odstavec „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nemají pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích následků. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň byly nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí příhody (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity. Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovaným poměrem šancí (OR) 1,29 (95% CI 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl demonstrován s korigovaným OR 2,1 (95% CI 1,7-2,6), který vzrostl na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých

dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulativní dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zdá se, že současné podávání HCTZ a telmisartanu nevede u zdravých subjektů k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek. Absorpce Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5-1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem jsou jeho plazmatické koncentrace podobné. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace dávek je vrcholových koncentrací HCTZ dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování HCTZ byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %. Distribuce Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což svědčí o jeho rozšířenější tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je 0,8 ± 0,3 l/kg. Biotransfomace Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jedné dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován. Eliminace Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina telmisartanu značeného 14C v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl ˃ 20 hodin. Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin. Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160 mg není lineární následkem většího než proporcionálního nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku. Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší. 18

Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3krát vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických hodnoceních nebyl u žen shledán významně vyšší nárůst krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím HCTZ u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace HCTZ snížena. V typické studii u pacientů s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas HCTZ prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s HCTZ nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v klinickém terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u člověka. Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu. Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak bylo pozorováno, že podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj potomstva, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. Studie telmisartanu provedené in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ,ani nebyl prokázán žádný kancerogenní účinek u potkanů a myší. Studie s HCTZ ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Meglumin Mikrokrystalická celulosa 19

Povidon (K25) Červený oxid železitý (E 172) Hydroxid sodný Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Sorbitol (E 420) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Aluminium/aluminium blistry (PA/Al/PVC/Al nebo PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blistr obsahuje 7 nebo 10 tablet. Velikost balení: Blistr s 14, 28, 56, 84 nebo 98 tabletami nebo Perforovaný jednodávkový blistr s 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletou Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním. Občas bylo pozorováno, že se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstva blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

MicardisPlus 40 mg/12,5 mg tablety EU/1/02/213/001-005, 011, 013-014 MicardisPlus 80 mg/12,5 mg tablety EU/1/02/213/006-010, 012, 015-016

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2007

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

MicardisPlus 80 mg/25 mg tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 80 mg telmisartanu a 25 mg hydrochlorothiazidu. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 99 mg monohydrátu laktosy, což odpovídá 94 mg bezvodé laktosy. Jedna tableta obsahuje 338 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Tableta. Žluto-bílé podlouhlé tablety 6,2 mm s vyrytým logem firmy a kódem „H9“.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze. MicardisPlus s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/25 mg hydrochlorothiazidu [HCTZ]) je indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při použití přípravku MicardisPlus 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartanu/12,5 mg HCTZ), nebo u dospělých, kteří byli dříve stabilizováni při léčbě telmisartanem a hydrochlorothiazidem podávanými samostatně. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Fixní kombinaci dávek mají užívat pacienti, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci dávek.

MicardisPlus 80 mg/25 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven přípravkem MicardisPlus 80 mg/12,5 mg, nebo pacientům, kteří byli dříve stabilizováni při podání telmisartanu a HCTZ odděleně.

MicardisPlus je k dispozici také v silách 40 mg/12,5 mg a 80 mg/12,5 mg. Starší pacienti Úprava dávky není u starších pacientů nutná. Porucha funkce ledvin Zkušenosti s podáváním pacientům s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené, ale nenaznačují nežádoucí účinky na ledviny a úprava dávky není považována za nutnou. Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) je vzhledem k hydrochlorothiazidové složce fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). Telmisartan nelze z krve odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. 22

Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater je třeba přípravek MicardisPlus podávat opatrně. Dávkování telmisartanu nemá přesáhnout 40 mg jednou denně. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je fixní kombinace dávek kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce jater je třeba thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku MicardisPlus nebyly u pacientů ve věku do 18 let stanoveny. Použití přípravku MicardisPlus u dětí a dospívajících se nedoporučuje. Způsob podání Tablety přípravku MicardisPlus se užívají jednou denně perorálně a mají se spolknout celé s tekutinami. Přípravek MicardisPlus lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (HCTZ je léčivo odvozené od sulfonamidů). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). Cholestáza a obstrukce žlučovodů. Těžká porucha funkce jater. Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min), anurie. Refrakterní hypokalemie, hyperkalcemie.

Současné užívání telmisartanu/HCTZ s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství Léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že se telmisartan vylučuje především žlučí, nesmí být kombinace telmisartan/HCTZ podávána pacientům s cholestázou, obstrukcí žlučovodů nebo při těžké poruše funkce jater (viz bod 4.3). U těchto pacientů se předpokládá snížená jaterní clearance telmisartanu. Dále má být kombinace telmisartan/HCTZ podávána opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat jaterní koma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti s telmisartanem/HCTZ.

Renovaskulární hypertenze Pacientům s oboustrannou stenózou renální arterie nebo se stenózou arterie zásobující jedinou funkční ledvinu, kteří jsou léčeni přípravky ovlivňujícími renin-angiotenzin-aldosteronový systém, hrozí zvýšené riziko závažné hypotenze a renální insuficience. Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin Kombinaci telmisartan/HCTZ nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním telmisartanu/HCTZ u pacientů krátce po transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin existují určité zkušenosti s telmisartanem/HCTZ, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin může dojít k azotemii navozené podáváním thiazidových diuretik. Telmisartan nelze odstranit z krve hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacienti s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku U pacientů s poklesem objemu a/nebo deplecí sodíku v důsledku intenzivní diuretické terapie, omezování soli v dietě, průjmu nebo zvracení se zejména po první dávce může objevit symptomatická hypotenze. Tyto stavy, zejména pokles objemu a/nebo deplece sodíku, mají být upraveny před zahájením podávání přípravku MicardisPlus. Při užívání HCTZ byly pozorovány izolované případy hyponatremie doprovázené neurologickými příznaky (nauzea, progresivní dezorientace, apatie). Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) Bylo prokázáno, že současné užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1). Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s diabetickou nefropatií. Ostatní stavy provázené stimulací renin-angiotenzin-aldosteronového systému U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisejí převážně na aktivitě renin-angiotenzinaldosteronového systému (např. u pacientů se závažným kongestivním srdečním selháním nebo s průvodním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), byla léčba přípravky, které ovlivňují tento systém, spojena s akutní hypotenzí, hyperazotemií, oligurií nebo vzácněji i s akutním renálním selháním (viz bod 4.8). Primární aldosteronismus Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva působící mechanismem inhibice renin-angiotenzinového systému. V těchto případech se proto léčba telmisartanem/HCTZ nedoporučuje. Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie Stejně jako u ostatních vazodilatancií je třeba věnovat zvláštní pozornost pacientům trpícím stenózou aortální nebo mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií. Metabolické a endokrinní účinky Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypoglykemie. Proto je u těchto pacientů vhodné zvážit sledování hladiny glukózy v krvi, a pokud je to indikováno, upravit dávky inzulinu nebo antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu mellitu. Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg obsažené v léčivém přípravku byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých

pacientů může při podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikemii nebo k vyvolání manifestní dny. Poruchy elektrolytové rovnováhy Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky mají být ve vhodných intervalech prováděny periodické kontroly sérových elektrolytů. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy (včetně hypokalemie, hyponatremie a hypochloremické alkalózy). Varujícími známkami poruch vodní a elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea nebo zvracení (viz bod 4.8). Hypokalemie Ačkoli může při léčbě thiazidovými diuretiky dojít k hypokalemii, současné podávání telmisartanu může diuretiky indukovanou hypokalemii redukovat. Riziko hypokalemie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů a u pacientů užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH) (viz bod 4.5). Hyperkalemie Naopak následkem blokování receptorů angiotenzinu II (AT1) vyvolaného telmisartanem jakožto složkou léčivého přípravku může dojít k hyperkalemii. Ačkoliv nebyla u telmisartanu/HCTZ klinicky významná hyperkalemie dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalemie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční selhání a diabetes mellitus. Draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli obsahující draslík mají být při léčbě telmisartanem/HCTZ podávány opatrně (viz bod 4.5). Hypochloremická alkalóza Deficit chloridu je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Hyperkalcemie Thiazidy mohou snižovat močové vylučování kalcia a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcemie může být projevem skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných tělísek vysadit. Hypomagnezemie U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují močové vylučování hořčíku, což může vést k hypomagnezemii (viz bod 4.5). Etnické rozdíly Podobně jako u všech ostatních blokátorů receptoru angiotenzinu II také telmisartan zjevně navozuje u černošských pacientů méně výrazné snížení krevního tlaku než u jiných lidských ras, pravděpodobně v souvislosti s vyšší prevalencí stavů s nízkou hladinou reninu v populaci hypertoniků černé pleti. Ischemická choroba srdeční Analogicky jako u kterýchkoli jiných antihypertenziv může dojít při nadměrném snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiopatií nebo s ischemickou chorobou srdeční k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. Obecné U pacientů s dřívějším výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu i bez nich může dojít k hypersenzitivním reakcím na HCTZ, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s dřívějším výskytem. Při podávání thiazidových diuretik, včetně HCTZ, byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Ve spojení s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo umělým zářením UVA. Efuze cévnatky, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může vyvolat idiosynkratické reakce, které vedou k efuzi cévnatky s defektem zorného pole, akutní přechodné myopii a k akutnímu glaukomu s uzavřeným úhlem. Příznaky zahrnují náhlý začátek snížené zrakové ostrosti nebo bolesti očí a objevují se typicky během hodin až týdnů po zahájení podávání léčivého přípravku. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé ztrátě zraku. Primární léčbou je co nejrychlejší ukončení podávání hydrochlorothiazidu. Může být nutné zvážit okamžitou lékařskou nebo chirurgickou léčbu, pokud se nedaří upravit nitrooční tlak. Rizikové faktory pro vývoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat anamnézu alergie na sulfonamidy nebo penicilin. Nemelanomové kožní nádory Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se zvyšující se kumulativní dávkou expozice HCTZ pozorováno zvýšené riziko nemelanomových kožních nádorů (non-melanoma skin cancer, NMSC) (bazaliomy čili bazocelulární karcinomy [basal cell carcinoma, BCC] a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy [squamous cell carcinoma, SCC]) (viz bod 4.8). Možným mechanismem vzniku NMSC by mohly být fotosenzitizační účinky HCTZ. Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření, a v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány, případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8). Akutní respirační toxicita Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity, včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dyspnoe, horečka, zhoršení funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba přípravek MicardisPlus vysadit a podat vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS. Intestinální angioedém U pacientů léčených blokátory receptoru pro angiotenzin II byl hlášen intestinální angioedém (viz bod 4.8). U těchto pacientů se vyskytla bolest břicha, nauzea, zvracení a průjem. Po vysazení blokátorů receptoru pro angiotenzin II příznaky odezněly. Je-li diagnostikován intestinální angioedém, léčba telmisartanem má být pozastavena a má být zahájeno odpovídající monitorování, dokud nedojde k úplnému odeznění příznaků. Laktosa Tablety obsahují laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sorbitol Přípravek MicardisPlus 80 mg/25 mg tablety obsahuje 338 mg sorbitolu v jedné tabletě. Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy (HIF) nemají užívat tento léčivý přípravek. Sodík Jedna tableta obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo hlášeno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II (včetně telmisartanu/HCTZ). Současné podávání lithia a telmisartanu/HCTZ se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat. Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalemií (např. jiná kaliuretická diuretika, laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina salicylová a její deriváty) Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek HCTZ na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4). Jódované kontrastní látky V případě dehydratace způsobené diuretiky se zvyšuje riziko akutního funkčního renálního selhání, zvláště při podávání vysokých dávek jódovaných kontrastních látek. Před podáním jódované látky je nutná rehydratace. Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalemii (např. ACE inhibitory, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík, cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný) Pokud mají být tyto léčivé přípravky předepsány spolu s kombinací HCTZ-telmisartan, je doporučeno monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných léčivých přípravků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4). Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li kombinace telmisartan/HCTZ podávána spolu s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsade de pointes (které zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalemie je predispozičním faktorem vzniku torsade de pointes. antiarytmika třídy I a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid) antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.) Digitalisové glykosidy Thiazidy indukovaná hypokalemie nebo hypomagnezemie přispívá ke vzniku digitalisem indukované arytmie (viz bod 4.4). Digoxin Při současném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí. Jiná antihypertenziva Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv. Data z klinických hodnocení ukázala, že duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS) pomocí kombinovaného užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo 27

aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích příhod, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1). Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin) Může vzniknout potřeba upravit dávku antidiabetik (viz bod 4.4). Metformin Metformin je třeba podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním renálním selháním ve spojitosti s HCTZ. Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice Absorpce HCTZ je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi pryskyřic. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky NSA (tj. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA) mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a antihypertenzní účinek blokátorů receptoru angiotenzinu II. U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II a přípravků, které inhibují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin, včetně možného vzniku akutního renálního selhání, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je třeba takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové souběžné terapie a též v pravidelných intervalech během ní. V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5násobnému zvýšení AUC0-24 a Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám. Vazopresory (např. norepinefrin) Účinek vazopresorů může být snížen. Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin) HCTZ může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva. Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a alopurinol) Může nastat potřeba úpravy dávky urikosurických léků, protože HCTZ může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na alopurinol. Soli kalcia Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia následkem jeho sníženého vylučování. Pokud je nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo léčivé přípravky zadržující kalcium (např. terapie vitaminem D), má být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávka případně příslušně upravena. Beta-blokátory a diazoxid Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zvýrazněn. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku. Amantadin Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát) Thiazidy mohou snižovat renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich myelosupresivní účinky. Na základě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen, amifostin. Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo antidepresivy. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Adekvátní údaje o podávání telmisartanu/HCTZ těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání blokátorů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě blokátory receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí blokátorů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice blokátorům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u člověka k fetotoxicitě (snížení funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici blokátorům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly blokátory receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). K dispozici jsou omezené zkušenosti s HCTZ v průběhu těhotenství, zejména během prvního trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku HCTZ může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit feto-placentární perfúzi a může způsobit fetální a neonatální účinky, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie. Hydrochlorothiazid nemá být používán u gestačního edému, gestační hypertenze nebo preeklampsie vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúze, bez příznivého vlivu na průběh onemocnění. Hydrochlorothiazid nemá být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu. Kojení Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání telmisartanu/HCTZ během kojení, kombinace telmisartan/HCTZ se nedoporučuje; je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách způsobující intenzivní diurézu mohou zabránit tvorbě mléka. Podávání telmisartanu/HCTZ během kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace telmisartan/HCTZ používána během kojení, má být dávka co možná nejnižší. Fertilita Nebyly provedeny žádné studie fertility u člověka s fixní kombinací dávek ani s jednotlivými složkami. V předklinických studiích nebyly u telmisartanu a HCTZ pozorovány žádné účinky na samčí nebo samičí fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

MicardisPlus může mít vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Léčba antihypertenzivy, jako je kombinace telmisartan/HCTZ, může v některých případech způsobovat závrať, synkopu nebo vertigo. Pokud se u pacientů tyto nežádoucí příhody vyskytnou, pacienti se mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem, jako je řízení nebo obsluha strojů. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) se může objevit závažný angioedém. Celkový výskyt a typy nežádoucích účinků hlášených u přípravku MicardisPlus 80 mg/25 mg byly srovnatelné s přípravkem MicardisPlus 80 mg/12,5 mg. Vztah mezi dávkou a výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s pohlavím, věkem nebo rasou pacientů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických hodnoceních a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu v kombinaci s HCTZ oproti placebu jsou níže rozděleny dle tříd orgánových systémů. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických hodnoceních, mohou nastat i při léčbě telmisartanem/HCTZ. Nežádoucí účinky, které byly dříve hlášeny u jedné ze složek, mohou představovat případné nežádoucí účinky přípravku MicardisPlus, a to i když nebyly pozorovány v klinických hodnoceních tohoto přípravku. Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1: Tabulkový přehled nežádoucích účinků (MedDRA) z placebem kontrolovaných studií a po uvedení přípravku na trh Třída orgánových systémů dle MedDRA Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Nežádoucí účinky

Frekvence MicardisPlus

Sepse včetně fatálních případů Bronchitida Faryngitida Sinusitida Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest Cystitida Nemelanomové kožní nádory (bazaliomy a spinaliomy) Anémie Eozinofilie Trombocytopenie Trombocytopenická purpura Aplastická anémie Hemolytická anémie Selhání kostní dřeně Leukopenie Agranulocytóza Anafylaktická reakce Hypersenzitivita Hypokalemie Hyperurikemie Hyponatremie Hyperkalemie Hypoglykemie (u diabetických pacientů) Hypomagnezemie Hyperkalcemie Hypochloremická alkalóza Pokles chuti k jídlu Hyperlipidemie Hyperglykemie Nedostatečná kompenzace diabetu mellitu Úzkost Deprese Insomnie

Telmisartana

Hydrochlorothiazid

vzácné2 vzácné vzácné vzácné méně časté méně časté méně časté není známo2

méně časté vzácné vzácné

vzácné vzácné není známo velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné

vzácné vzácné méně časté vzácné vzácné

vzácné méně časté

velmi vzácné velmi časté časté časté

vzácné časté vzácné velmi vzácné časté velmi časté vzácné

vzácné méně časté vzácné vzácné 31

vzácné méně časté méně časté

vzácné

Poruchy spánku Závrať Synkopa Parestezie Somnolence Bolest hlavy Postižení zraku Rozmazané vidění Akutní glaukom s uzavřeným úhlem Efuze cévnatky

vzácné časté méně časté méně časté

Vertigo Tachykardie Arytmie Bradykardie Cévní poruchy Hypotenze Ortostatická hypotenze Nekrotizující vaskulitida Respirační, Dyspnoe hrudní Respirační tíseň a mediastinální Pneumonitida poruchy Plicní edém Kašel Intersticiální plicní proces Syndrom akutní respirační tísně (ARDS) (viz bod 4.4) Gastrointestinální Průjem poruchy Sucho v ústech Flatulence Bolest břicha Zácpa Dyspepsie Zvracení Gastritida Abdominální diskomfort Nauzea Pankreatitida Poruchy jater Abnormální jaterní a žlučových cest funkce/jaterní porucha Žloutenka Cholestáza Poruchy kůže Angioedém (včetně a podkožní tkáně fatálních případů) Erytém Pruritus Vyrážka Hyperhidróza

méně časté méně časté méně časté

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

vzácné vzácné méně časté vzácné vzácné

vzácné vzácné

vzácné

vzácné vzácné

není známo není známo méně časté vzácné vzácné

méně časté

méně časté méně časté

méně časté

méně časté

méně časté vzácné vzácné vzácné

méně časté

časté velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné velmi vzácné

méně časté velmi vzácné1,2

méně časté méně časté méně časté vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné

méně časté vzácné méně časté méně časté

vzácné méně časté méně časté

vzácné

vzácné2

velmi vzácné časté

časté

vzácné časté velmi vzácné

vzácné2 vzácné vzácné

vzácné vzácné vzácné vzácné vzácné 32

vzácné vzácné méně časté méně časté méně časté

časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Vyšetření

Urtikárie Ekzém Polékový kožní výsev Toxický kožní výsev Lupus-like syndrom (syndrom připomínající lupus) Fotosenzitivní reakce Toxická epidermální nekrolýza Erythema multiforme Bolest zad Svalové spasmy (křeče v dolních končetinách) Myalgie Artralgie Bolest končetin (bolest dolních končetin) Bolest šlach (příznaky připomínající tendinitidu) Systémový lupus erythematodes Porucha funkce ledvin Akutní renální selhání Glukosurie

vzácné

Erektilní dysfunkce Bolest na hrudi Onemocnění připomínající chřipku Bolest Astenie (slabost) Pyrexie Zvýšení kyseliny močové v krvi Zvýšení kreatininu v krvi Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Zvýšení jaterních enzymů

méně časté méně časté

vzácné vzácné

časté

vzácné vzácné

velmi vzácné vzácné

velmi vzácné není známo méně časté

méně časté

méně časté méně časté vzácné

méně časté méně časté vzácné

vzácné

vzácné

není známo

vzácné vzácné1

vzácné vzácné

velmi vzácné méně časté

není známo

méně časté

méně časté vzácné časté

méně časté

vzácné méně časté

méně časté

vzácné

vzácné

méně časté

vzácné

vzácné

vzácné

vzácné

není známo není známo

Snížení hemoglobinu 1 2 a

vzácné

Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh. Podrobnější informace jsou uvedeny níže v příslušných podbodech. Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i telmisartanem. V placebem kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Nežádoucí účinky uvedené výše byly shromážděny ze všech klinických hodnocení u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

Popis vybraných nežádoucích účinků Abnormální jaterní funkce/jaterní porucha Většina případů abnormální jaterní funkce/poruchy jater ze zkušeností s telmisartanem z postmarketingového období se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky vyskytují s větší pravděpodobností. Sepse V hodnocení PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse u telmisartanu ve srovnání s placebem. Příhoda může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod 5.1). Intersticiální plicní proces Na základě zkušeností z postmarketingového období byly hlášeny případy intersticiálního plicního procesu v časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost ale nebyla stanovena. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1). Intestinální angioedém Po užití blokátorů receptoru pro angiotenzin II byly hlášeny případy intestinálního angioedému (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanu u člověka. Míra odstranění HCTZ hemodialýzou nebyla stanovena. Příznaky Nejnápadnějšími projevy předávkování telmisartanem byly hypotenze a tachykardie; hlášena byla také bradykardie, závrať, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutní renální selhání. Předávkování HCTZ je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalemie, hypochloremie) a hypovolemií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími známkami a příznaky předávkování jsou nauzea a somnolence. Hypokalemie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo určitých antiarytmických léčivých přípravků. Léčba Telmisartan nelze odstranit hemofiltrací a není dialyzovatelný. Pacient má být pečlivě monitorován, léčba má být symptomatická a podpůrná. Léčba závisí na časovém úseku, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků. Navrhovaná opatření zahrnují navození zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou předávkování může být použití aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je třeba často monitorovat. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně podat soli a doplnit objem tekutin. 34

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Blokátory receptorů pro angiotenzin II (ARB) a diuretika, ATC kód: C09DA07 MicardisPlus je kombinací blokátoru receptoru angiotenzinu II – telmisartanu – a thiazidového diuretika – hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. MicardisPlus vede při dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém rozmezí dávek. Mechanismus účinku Telmisartan je specifický blokátor receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru 1 (AT1), účinný po perorálním podání. S velmi vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter. Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují. Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem. Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až 48 hodin. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání elektrolytů a přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství. Diuretické působení HCTZ snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou renin-angiotenzin-aldosteronového systému má v kombinaci podávaný telmisartan tendenci zvrátit ztráty draslíku spojené s podáváním těchto diuretik. Po podání HCTZ dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách, maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6-12 hodin. Farmakodynamické účinky Léčba esenciální hypertenze Po první dávce telmisartanu se do 3 hodin postupně začne projevovat jeho antihypertenzní účinek. Maximální redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle za 4-8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá nepřetržitě 24 hodin po podání dávky včetně posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před následující dávkou (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 % po dávkách telmisartanu 40 mg a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích). U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických hodnoceních porovnávajících telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Ve dvojitě zaslepeném, kontrolovaném klinickém hodnocení (n = 687 pacientů k hodnocení účinnosti) byl u subjektů, které neodpovídaly na léčbu kombinací 80 mg/12,5 mg, prokázán postupně rostoucí účinek na snížení krevního tlaku při podávání kombinace 80 mg/25 mg, a to ve výši 2,7/1,6 mm Hg (rozdíl upravených průměrných změn od výchozích hodnot systolického a diastolického krevního tlaku, STK/DTK). V následujícím klinickém hodnocení s kombinací 80 mg/25 mg se krevní tlak dále snížil (což vedlo k celkovému snížení o 11,5/9,9 mm Hg (STK/DTK). V souhrnné analýze dvou obdobných dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení v trvání 8 týdnů provádějících srovnání oproti valsartanu/hydrochlorothiazidu v dávce 160 mg/25 mg (n = 2 121 pacientů k hodnocení účinnosti) byl prokázán významně větší účinek na snížení krevního tlaku ve výši 2,2/1,2 mm Hg (STK/DTK, rozdíl upravených průměrných změn od výchozích hodnot) ve prospěch kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid 80 mg/25 mg. Po náhlém přerušení léčby telmisartanem se během několika dnů krevní tlak postupně vrací k hodnotám před léčbou, aniž by došlo k „rebound hypertenzi“. V klinických hodnoceních přímo srovnávajících dvě antihypertenziva byl výskyt suchého kašle významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory enzymu konvertujícího angiotenzin. Klinická účinnost a bezpečnost Kardiovaskulární prevence Klinická studie ONTARGET (z anglického ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních arterií nebo diabetu mellitu 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé srdeční komory, makro- nebo mikroalbuminurie), což je populace s rizikem vzniku kardiovaskulárních příhod. Pacienti byli randomizováni do jedné ze 3 následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8 542), ramipril 10 mg (n = 8 576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8 502) a následně byli sledováni po dobu průměrně 4,5 roku. Pokud jde o snížení hodnot primárního kombinovaného cílového parametru klinické studie – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání –, telmisartan ukázal podobný účinek jako ramipril. Výskyt primárního cílového parametru u skupiny užívající telmisartan (16,7 %) a skupiny užívající ramipril (16,5 %) byl podobný. Poměr rizik pro telmisartan ve srovnání s ramiprilem byl 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p [non-inferiorita] = 0,0019, v rozpětí 1,13). Úmrtnost ze všech příčin byla u pacientů léčených telmisartanem 11,6 %, u pacientů léčených ramiprilem 11,8 %. Bylo zjištěno, že telmisartan byl podobně účinný jako ramipril, pokud se týká předem stanoveného sekundárního cílového parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu a nefatální cévní mozková příhoda (0,99 [97,5% CI 0,90-1,08], p [non-inferiorita] = 0,0004), které byly primárním cílovým parametrem referenční studie HOPE (z anglického The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která zkoumala účinek ramiprilu ve srovnání s placebem. Klinická studie TRANSCEND randomizovala pacienty netolerující ACE inhibitory, jinak byla vstupní kriteria podobná jako ve studii ONTARGET. Pacienti užívali telmisartan 80 mg (n = 2 954) nebo placebo (n = 2 972), obojí nad rámec standardní péče. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Nebyl prokázán statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo hospitalizace z důvodu kongestivního srdečního selhání) –15,7 % ve skupině s telmisartanem a 17,0 % ve skupině s placebem, s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81-1,05, p = 0,22). Prokázal se prospěch telmisartanu ve srovnání s placebem v předem stanoveném sekundárním kombinovaném cílovém parametru – úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarktu myokardu

a nefatální cévní mozková příhoda (0,87 [95% CI 0,76-1,00, p = 0,048]). Prospěch nebyl prokázán u kardiovaskulární mortality (poměr rizik 1,03, 95% CI 0,85-1,24). U pacientů léčených telmisartanem byl méně často hlášen kašel a angioedém než u pacientů, kterým byl podáván ramipril. Naopak v případě telmisartanu byla častěji hlášena hypotenze. Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch ve srovnání se samotným ramiprilem nebo samotným telmisartanem. Výskyt kardiovaskulární mortality a mortality ze všech příčin byl u této kombinace numericky vyšší. Navíc došlo v rameni kombinované léčby k významně vyššímu výskytu hyperkalemie, renálního selhání, hypotenze a synkopy. U této populace se proto používání kombinace telmisartanu s ramiprilem nedoporučuje. V hodnocení „Účinná sekundární prevence cévních mozkových příhod“ (PRoFESS, z anglického Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) u pacientů ve věku 50 let a starších, kteří nedávno prodělali cévní mozkovou příhodu, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % (RR 1,43 [95% interval spolehlivosti 1,00-2,06]); výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) ve srovnání s pacienty léčenými placebem (0,16 %) (RR 2,07 [95% interval spolehlivosti 1,14-3,76]). Pozorovaná zvýšená míra výskytu sepse spojená s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem. Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných hodnoceních (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] a VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) bylo hodnoceno podávání kombinace ACE inhibitoru s blokátorem receptorů pro angiotenzin II. Studie ONTARGET byla provedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu s prokázaným poškozením cílových orgánů. Podrobnější informace viz výše uvedený odstavec „Kardiovaskulární prevence“. Studie VA NEPHRON-D byla provedena u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií. V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární výsledky a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II. ACE inhibitory a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nemají pacienti s diabetickou nefropatií užívat současně. Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii ACE inhibitorem nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích následků. Úmrtí z kardiovaskulárních příčin a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň byly nežádoucí příhody a sledované závažné nežádoucí příhody (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině. Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba HCTZ snižuje riziko kardiovaskulární mortality a morbidity. Účinky fixní kombinace dávek telmisartanu/HCTZ na mortalitu a kardiovaskulární morbiditu nejsou v současné době známé. Nemelanomový kožní nádor Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 37

172 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥ 50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s korigovaným poměrem šancí (OR) 1,29 (95% CI 1,23-1,35) u BCC a 3,98 (95% CI 3,68-4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu (SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl demonstrován s korigovaným OR 2,1 (95% CI 1,7-2,6), který vzrostl na 3,9 (3,0-4,9) při vysokých dávkách (~25 000 mg) a na 7,7 (5,7-10,5) v případě nejvyšší kumulativní dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem MicardisPlus u všech podskupin pediatrické populace s hypertenzí (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Zdá se, že současné podávání HCTZ a telmisartanu nevede u zdravých subjektů k vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek. Absorpce Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5-1,5 hodiny po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce 160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 % (dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem jsou jeho plazmatické koncentrace podobné. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání fixní kombinace dávek je vrcholových koncentrací HCTZ dosaženo přibližně za 1,0-3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního vylučování HCTZ byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %. Distribuce Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny (> 99,5 %), především na albumin a kyselý alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což svědčí o jeho rozšířenější tkáňové vazbě. Hydrochlorothiazid je z 64 % vázán na proteiny v plazmě a jeho zjevný distribuční objem je 0,8 ± 0,3 l/kg. Biotransfomace Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acylglukuronid. Glukuronid mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jedné dávky telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11 % měřené radioaktivity v plazmě. Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny. Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován. Eliminace Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina telmisartanu značeného 14C v podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1 500 ml/min. Terminální eliminační poločas byl ˃ 20 hodin. Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250-300 ml/min. Terminální eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10-15 hodin.

Linearita/nelinearita Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20-160 mg není lineární následkem většího než proporcionálního nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících dávkách. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje. Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku. Farmakokinetika u specifických populací Starší pacienti Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších se neliší. Pohlaví Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2-3krát vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických hodnoceních nebyl u žen shledán významně vyšší nárůst krevního tlaku nebo významně vyšší incidence ortostatické hypotenze. Úprava dávky není nutná. Existovala zde tendence k vyšším plazmatickým koncentracím HCTZ u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné. Porucha funkce ledvin U pacientů s renální insuficiencí podstupujících dialýzu byla pozorována nižší plazmatická koncentrace. U jedinců s renální insuficiencí je telmisartan významně vázán na plazmatické proteiny a nelze jej odstranit dialýzou. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce ledvin nemění. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace HCTZ snížena. V typické studii u pacientů s průměrnou clearance kreatininu 90 ml/min byl eliminační poločas HCTZ prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je eliminační poločas okolo 34 hodin. Porucha funkce jater Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou funkce jater nemění. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

S fixní kombinací dávek 80 mg/25 mg nebyly provedeny žádné dodatečné předklinické studie. V dřívějších předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného podávání telmisartanu s HCTZ nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká vzniká po dávkách v klinickém terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy měly nějaký význam pro terapeutické využití u člověka. Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzinkonvertujícího enzymu a blokátorů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst dusíku močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické reninové aktivity, hypertrofie/hyperplazie renálních juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za důsledek farmakologické aktivity telmisartanu. Nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu na samčí nebo samičí fertilitu. Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak bylo pozorováno, že podávání telmisartanu v toxických dávkách má vliv na postnatální vývoj potomstva, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné otevírání očí. Studie telmisartanu provedené in vitro neprokázaly mutagenní a významnou klastogenní aktivitu ,ani nebyl prokázán žádný kancerogenní účinek u potkanů a myší. Studie s HCTZ ukázaly v některých experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Toxický potenciál kombinace telmisartan/hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy Magnesium-stearát Kukuřičný škrob Meglumin Mikrokrystalická celulosa Povidon (K25) Žlutý oxid železitý (E 172) Hydroxid sodný Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Sorbitol (E 420) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Aluminium/aluminium blistry (PA/Al/PVC/Al nebo PA/PA/Al/PVC/Al). Jeden blistr obsahuje 7 nebo 10 tablet. Velikost balení: Blistr s 14, 28, 56 nebo 98 tabletami nebo Perforovaný jednodávkový blistr s 28 × 1, 30 × 1 nebo 90 × 1 tabletou Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

MicardisPlus má být uchováván v uzavřeném blistru vzhledem k hygroskopickým vlastnostem tablet. Tablety mají být vyjmuty z blistru krátce před podáním. Občas bylo pozorováno, že se mezi jamkami blistru oddělí vnější vrstva blistru od vrstvy vnitřní. V tomto případě není třeba žádného zvláštního opatření. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo 40

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/02/213/017-023

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 19. dubna 2002 Datum posledního prodloužení registrace: 23. dubna 2007

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.