Methylthioniniumchlorid proveblue 5 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Methylthioniniumchlorid Proveblue 5 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje methylthioninii chloridum 5 mg. Jedna 10ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 50 mg. Jedna 2ml ampulka obsahuje methylthioninii chloridum 10 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok (injekce) Čirý tmavě modrý roztok o hodnotě pH v rozmezí 3,0 až 4,5 Osmolalita se obvykle pohybuje v rozmezí 10 až 15 mosm/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Akutní symptomatická léčba methemoglobinemie vyvolané léčivými a chemickými přípravky. Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je indikován k léčbě dospělých, dětí a dospívajících (ve věku od 0 do 17 let). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue podává lékař. Dávkování Dospělí Obvyklá dávka činí 1 až 2 mg přípravku na kg tělesné hmotnosti, tj. 0,2–0,4 ml přípravku na kg tělesné hmotnosti, a podává se v průběhu 5 minut. V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku (1 až 2 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,2-0,4 ml/kg tělesné hmotnosti) jednu hodinu po první dávce. Léčba obvykle netrvá déle než jeden den. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 7 mg/kg nemá být překročena, neboť methylthioninium-chlorid může při podání větší než maximální doporučené dávky způsobit u citlivých pacientů methemoglobinemii. V případě methemoglobinemie vyvolané anilinem nebo dapsonem činí maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby 4 mg/kg (viz bod 4.4). Pro doporučení dávky při kontinuálním podávání ve formě infuze nejsou k dispozici dostatečné podpůrné údaje. Zvláštní skupiny pacientů 2

Starší pacienti Úprava dávkování není nutná. Porucha funkce ledvin U kojenců starších 3 měsíců, dětí a dospívajících a dospělých pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2) se doporučuje dávka 1–2 mg/kg tělesné hmotnosti. Pokud je podána dávka 1 mg/kg, lze v případech perzistujících nebo rekurentních příznaků nebo pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší než normální klinické rozmezí, opakovaně podat dávku 1 mg/kg jednu hodinu po první dávce. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 2 mg/kg (viz bod 5.2). U kojenců ve věku nad 3 měsíce, dětí a dospívajících a dospělých pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) se doporučuje jednorázová dávka 1 mg/kg tělesné hmotnosti. Maximální doporučená kumulativní dávka pro celý cyklus léčby činí 1 mg/kg. Methylthioninium-chlorid má být používán s opatrností u kojenců ve věku 3 měsíců nebo mladších a novorozenců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR 15–59 ml/min/1,73m2), neboť jsou k dispozici jen omezené údaje a methylthioninium-chlorid se vylučuje převážně ledvinami. Lze zvážit snížení maximální kumulativní dávky (< 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti). U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m2) se žádná úprava dávky nedoporučuje. Bezpečnost a účinnost methylthioninium-chloridu u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin s dialýzou a bez dialýzy dosud nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Porucha funkce jater Na základě dostupných výsledků studií nelze vydat žádné doporučení týkající se úpravy dávky. Viz bod 5.2. Pediatrická populace Kojenci starší 3 měsíců, děti a dospívající: Stejné dávkování jako u dospělých. Kojenci ve věku 3 měsíců nebo mladší a novorozenci: Doporučená dávka činí 0,3 - 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06 – 0,1 ml/kg tělesné hmotnosti, a podává se v průběhu 5 minut. V případě přetrvávajících nebo vracejících se příznaků, nebo pokud zůstávají hodnoty methemoglobinu významně vyšší, než je normální klinické rozmezí, lze podat opakovanou dávku (0,3 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, tj. 0,06-0,1 ml/kg tělesné hmotnosti) jednu hodinu po první dávce (důležité informace týkající se bezpečnosti viz bod 4.4). Léčba obvykle netrvá déle než jeden den. Způsob podání Intravenózní podání. Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue je hypotonický a lze jej naředit 50 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok), aby se zamezilo lokální bolesti, zejména u pediatrické populace. Injekce se musí podávat velmi pomalu po dobu 5 minut. Nesmí se podávat ve formě subkutánní nebo intratekální injekce. 3

Návod k zacházení s léčivým přípravkem a jeho naředění před podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na jakákoliv jiná thiazinová barviva. Pacienti s deficiencí enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza (G6PD) z důvodu rizika vzniku hemolytické anemie Pacienti s methemoglobinemií vyvolanou dusitanem při léčbě otravy kyanidem. Pacienti s methemoglobinemií způsobenou otravou chlorečnany. Deficience enzymu NADPH (nikotinamidadenindinukleotidfosfát) reduktáza.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecná Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue se musí podávat injekčně velmi pomalu po dobu 5 minut, aby se zabránilo tvorbě dalšího methemoglobinu v důsledku vysoké lokální koncentrace sloučeniny. Způsobuje modrozelené zabarvení moči, stolice a modré zabarvení kůže, což může znemožnit diagnostikování cyanózy. U pacientů s methemoglobinemií vyvolanou anilinem může být zapotřebí opakované podání methylthioninium-chloridu. V průběhu léčby methylthioninium-chloridem se má postupovat opatrně, neboť tato léčba může znovu vyvolat tvorbu Heinzových tělísek a hemolytickou anemii. Má se proto zvážit nižší dávkování a celková kumulativní dávka nemá překročit 4 mg/kg. Přípravek Methylthininiumchlorid Proveblue může způsobit exacerbaci hemolytické anemie vyvolané dapsonem tím, že vytváří reaktivní metabolit dapsonu, hydroxylamin, který oxiduje hemoglobin. U pacientů s methemoglobinemií vyvolanou dapsonem se doporučuje nepřekračovat kumulativní dávku 4 mg/kg pro celý cyklus léčby. V případech podezření na methemoglobinemii se doporučuje kontrolovat saturaci kyslíkem, pokud možno pomocí kooxymetrie, neboť pulzní oxymetrie může vést k falešnému odhadu saturace kyslíkem během podávání methylthioninium-chloridu. Anesteziologové mají být při podávání přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue obezřetní s ohledem na methemoglobinemii u pacientů léčených dapsonem a na interferenci BIS (bispektrální index). Během léčby přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue a po ní má být u pacientů sledován elektrokardiogram (EKG) a krevní tlak, neboť mezi potenciální nežádoucí účinky patří hypotenze a srdeční arytmie (viz bod 4.8). Selhání odpovědi na léčbu methylthioninium-chloridem naznačuje na deficienci enzymu cytochromb5- reduktáza, deficienci enzymu glukózo-6-fosfátdehydrogenáza nebo sulfhemoglobinemii. Mají se zvážit alternativní možnosti léčby. Methylthioninium-chlorid může způsobit závažný nebo fatální serotoninový syndrom, jestliže je podáván v kombinaci se serotoninergními léčivy. Je nutné se vyvarovat souběžného použití methylthioninium-chloridu se selektivními inhibitory zpětného vychytáváni serotoninu (SSRI), inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI), inhibitory monoaminooxidázy a opioidy (viz bod 4.5). U pacientů léčených methylthioninium-chloridem v kombinaci se serotoninergními léčivy se má sledovat, zda u nich nevzniká serotoninový syndrom. Jestliže se objeví symptom serotoninového syndromu, je nutné ukončit podávání methylthioninium-chloridu a zahájit podpůrnou léčbu. 4

Pacienti s hyperglykemií nebo s diabetem mellitem Pokud byl methylthioninium-chlorid naředěn injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztokem), musí se u pacientů s hyperglykemií nebo s diabetem mellitem používat s opatrností, neboť podání roztoku glukózy může vést k exacerbaci těchto onemocnění. Pediatrická populace Při podávání přípravku novorozencům a kojencům mladším 3 měsíců je třeba postupovat s velkou opatrností vzhledem k nižším koncentracím enzymu NADPH-methemoglobin reduktáza, který je nezbytný k redukci methemoglobinu na hemoglobin, což činí tyto kojence náchylnějšími k methemoglobinemii vyvolané vysokými dávkami methylthioninium-chloridu. Fotosenzitivita Methylthioninium-chlorid může způsobit kožní fotosenzitivní reakci, jestliže je kůže vystavena silnému zdroji světla, jako například při fototerapii, osvětlení na operačních sálech nebo lokálně u přístrojů používajících světelný paprsek, jako například pulzní oxymetry. Doporučte pacientům, aby používali prostředky na ochranu před světlem, protože po podání methylthioninium-chloridu se může vyskytnout fotosenzitivita. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Methylthioninium-chlorid se nemá podávat pacientům, kteří užívají léčivé přípravky, které zvyšují serotonergní transmisi z důvodu závažných reakcí CNS, včetně potenciálně fatálního serotoninového syndromu. Patří k nim SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), bupropion, buspiron, klomipramin, mirtazapin a venlafaxin. Riziko rozvoje serotoninového syndromu mohou také zvýšit opioidy, například tramadol, fentanyl, pethidin a dextromethorfan, pokud se užívají v kombinaci s methylthioninium-chloridem. Pokud se u pacientů léčených serotonergními léčivými přípravky nelze vyhnout intravenóznímu podání methylthioninium-chloridu, má se zvolit nejnižší možná dávka a pacient se má během 4 hodin po podání přípravku pečlivě sledovat s ohledem na účinky na centrální nervový systém (CNS) (viz body 4.4 a 4.8). Methylthioninium-chlorid je silný reverzibilní inhibitor monoaminooxidázy (viz bod 4.4). Methylthioninium-chlorid je in vitro induktor izoenzymu CYP1A2. Tato interakce není klinicky relevantní, jelikož léčba methylthioninium-chloridem obvykle nepřesáhne jeden den. Ve studii lékových interakcí neměla jednorázová intravenózně podaná dávka 2 mg/kg přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue klinicky významný účinek na farmakokinetické vlastnosti midazolamu (CYP3A4), kofeinu (CYP1A2), omeprazolu (CYP2C19), warfarinu (CYP2C9) a dextromethorfanu (CYP2D6). Methylthioninium-chlorid je silný inhibitor přenašečů OCT2, MATE1 a MATE2-K. Klinické souvislosti této inhibice nejsou známy. Podání Methylthioniniumchlorid Proveblue má schopnost přechodně zvýšit expozici léčivým přípravkům, které jsou primárně vylučovány renálním transportem zahrnující cestu OCT2/MATE, včetně cimetidinu, metforminu a acykloviru. Methylthioninium-chlorid je substrát glykoproteinu P (P-gp). Klinické souvislosti se považují za minimálně pravděpodobné vzhledem k přechodné a jediné dávce, jejíž podání se normálně objevuje v situaci neodkladné péče.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání methylthioninium-chloridu těhotným ženám nejsou dostatečné. Studie se zvířaty prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue se nemá podávat během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné, například při methemoglobinemii ohrožující život. Kojení Není známo, zda se methylthioninium-chlorid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vylučování methylthioninium-chloridu do mléka nebylo u zvířat zkoumáno. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Na základě kinetických údajů se má po léčbě přípravkem Methylthioniniumchlorid Proveblue přerušit kojení až na 8 dnů. Fertilita Za podmínek in vitro bylo prokázáno, že methylthioninium-chlorid snižuje pohyblivost lidských spermií v závislosti na dávce. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Methylthioninium-chlorid má střední vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Schopnost řídit může být ovlivněna z důvodu zmatenosti, závratí a možných poruch zraku. Toto riziko je však omezené, neboť tento léčivý přípravek je určen k akutnímu podání při naléhavých situacích v nemocnici. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky pozorované běhěm klinických studií jsou závratě, parestezie, dysgeuzie, nauzea, změny barvy kůže, chromaturie, pocení, bolest v místě vpichu a bolest končetin. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou nauzea, bolest břicha a na hrudi, bolest hlavy, závratě, třes, úzkost, stav zmatenosti, dušnost, tachykardie, hypertenze, vznik methemoglobinemie, hyperhidróza, bolest v místě vpichu a bolest končetin. Intravenózní injekce methylthioninium-chloridu ojediněle vedla k hypotenzi a srdeční arytmii, přičemž tyto poruchy mohou být ve vzácných případech fatální. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže se vyskytují u dospělých, dětí a dospívajících (ve věku od 0 do 17 let) po intravenózním podání. Četnosti nejsou známy (z dostupných údajů nelze určit). Pokud je označeno, je četnost výskytu založena na velmi malém počtu (vzorku). Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence (četnost)

Poruchy krve a lymfatického systému

Methemoglobinemie

Není známo

Hyperbilirubinemie1

Není známo

Hemolytická anemie

Není známo

Anafylaktické reakce

Není známo

Poruchy imunitního systému

Psychiatrické poruchy

Stav zmatenosti

Není známo

Agitovanost

Není známo

Závratě

Velmi časté

Bolest hlavy

Časté

Úzkost

Časté

Třes

Není známo

Horečka

Není známo

Afázie

Není známo

Parestezie

Velmi časté

Dysgeuzie

Velmi časté

Serotoninový syndrom při souběžném použití se serotoninergními léčivy (viz bod 4.4 a bod 4.5)

Není známo

Poruchy oka

Mydriáza

Není známo

Srdeční poruchy

Srdeční arytmie

Není známo

Tachykardie

Není známo

Hypertenze

Není známo

Hypotenze

Není známo

Dyspnoe

Není známo

Tachypnoe

Není známo

Hypoxie

Není známo

Nauzea

Velmi časté

Zvracení

Časté

Bolest břicha

Časté

Zabarvení stolice (modrozelené)

Není známo

Zabarvení kůže (modré)

Velmi časté

Pocení

Velmi časté

Kopřivka

Není známo

Fototoxicita / Fotosenzitivita

Není známo

Poruchy ledvin a močových cest

Chromaturie (zabarvená moč, modrozelená)

Velmi časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Bolest na hrudi

Časté

Lokální nekróza tkáně v místě injekčního vpichu

Není známo

Bolest v místě vpichu

Časté

Snížení hladiny hemoglobinu

Není známo

Bolest končetin

Velmi časté

Poruchy nervového systému

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyšetření Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Hlášeno pouze u kojenců

Pediatrická populace Nežádoucí účinky jsou stejné jako u dospělých (s výjimkou hyperbilirubinemie, která byla hlášena pouze u kojenců). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Osoby bez methemoglobinemie Intravenózní podání velkých dávek (≥ 7 mg/kg) přípravku Methylthioniniumchlorid Proveblue osobám bez methemoglobinemie vyvolává nauzeu a zvracení, pocit tísně na hrudi, bolest na hrudi, tachykardii, obavy, silné pocení, třes, mydriázu, modrozelené zabarvení moči, modré zabarvení kůže a sliznic, bolest břicha, závratě, parestezii, bolest hlavy, zmatenost, hypertenzi, mírnou methemoglobinemii (do 7 %) a změny na elektrokardiogramu (oploštění nebo inverze vlny T). Tyto příznaky obvykle vymizí během 2–12 hodin po podání injekce. Osoby s methemoglobinemií Kumulativní dávky methylthioninium-chloridu mohou vést k dušnosti a tachypnoe, což pravděpodobně souvisí se sníženou dostupností kyslíku způsobenou methemoglobinemií, k bolesti na hrudi, třesu, cyanóze a hemolytické anemii. Hemolytická anemie byla hlášena také v případě závažného předávkování (20–30 mg/kg) u kojenců a dospělých s methemoglobinemií způsobenou anilinem nebo chlorečnany. U pacientů se těžkou hemolýzou je možné použít hemodialýzu. Pediatrická populace U kojenců byla po podání methylthioninium-chloridu v dávce 20 mg/kg pozorována hyperbilirubinemie. U dvou kojenců došlo po podání dávky 20 mg/kg methylthioninium-chloridu k úmrtí. Oba kojenci měli komplikovaný zdravotní stav a methylthioninium-chlorid byl za úmrtí odpovědný pouze částečně. Pacient má být pod neustálým dohledem, je třeba sledovat hladinu methemoglobinu a v případě potřeby provést nezbytná podpůrná opatření.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, antidota, ATC kód: V03AB17 Nízké koncentrace methylthioninium-chloridu in vivo urychlují přeměnu methemoglobinu na hemoglobin. Bylo pozorováno, že přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue selektivně barví tkáně. Jeho použití v chirurgii příštitných tělísek (nebylo indikováno) vyvolalo při současném podávání serotonergních léčivých přípravků nežádoucí účinky na centrální nervový systém (viz bod 4.5). 8

Pediatrická populace Účinnost methylthioninium-chloridu při léčbě methemoglobinemie u pediatrické populace prokázaly dvě retrospektivní studie a jedna otevřená randomizovaná klinická studie. Kazuistiky účinnosti jsou k dispozici také v odborné literatuře. Důležité informace týkající se bezpečnosti viz bod 4.4. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue je po intravenózním podání rychle vychytán tkáněmi. Také při perorálním podání se dobře vstřebává. Většina dávky se vylučuje močí, obvykle ve formě leukomethylthioninium-chloridu. Průměrný (SD) terminální poločas methylthioninium-chloridu po intravenózním podání je 24,7 (7,2) hodin. Methylthioniniumchlorid Proveblue je in vitro inhibitorem glykoproteinu P. Methylthioniniumchlorid Proveblue není in vitro substrátem pro BCRP nebo OCT2 a není in vitro inhibitorem BCRP, OAT1 nebo OAT3. Farmakokinetika u populací s poruchou funkce ledvin Po jednorázové dávce 1 mg/kg methylthioninium-chloridu se hodnota AUC0-96h zvýšila o 52 %, 116 %, resp. 192 % u subjektů s lehkou (odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) 60–89 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2), resp. těžkou (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin. Hodnota Cmax se zvýšila o 42 %, 34 %, resp. 15 % u subjektů s lehkou, středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin se poločas nezměnil. Delší průměrný poločas 33 hodin byl hlášen u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin. Po jednorázové dávce 1 mg/kg se hodnota AUC0-96h Azure B zvýšila o 29 %, 94 %, resp. 339 % u subjektů s lehkou (odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) 60–89 ml/min/1,73 m2), středně těžkou (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2), resp. těžkou (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m2) poruchou funkce ledvin, v daném pořadí. Hodnota Cmax se zvýšila o 23 %, 13 % a 65 % u subjektů s lehkou, středně těžkou, resp. těžkou poruchou funkce ledvin. Farmakokinetika u populací s poruchou funkce jater Po jednorázové dávce 1 mg/kg methylthioninium-chloridu se hodnota AUC0-96h u osob s lehkou (Child-Pugh skóre 5-6), středně těžkou (Child-Pugh skóre 7-9), resp. těžkou (Child-Pugh skóre 10-15) poruchou funkce jater zvýšila o +81 %, +35 %, resp. +35 % oproti zdravým osobám. Hodnota Cmax se u pacientů s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater zvýšila o +24 %, resp. +22 % a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater se snížila o -13 % oproti zdravým osobám. Poločas rozpadu byl u zdravých osob a pacientů s mírnou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater podobný. Hodnota AUC0-96h Azure B se u osob s mírnou (Child-Pugh skóre 5-6) poruchou funkce jater zvýšila o +71 % a u subjektů se středně těžkou (Child-Pugh skóre 7-9), resp. těžkou (Child-Pugh skóre 10-15) poruchou funkce jater se snížila o -21 %, resp. -41 % oproti zdravým osobám. Hodnota Cmax se u osob s mírnou poruchou funkce jater ve srovnání se zdravými osobami nezměnila. U osob se středně těžkou, resp.těžkou poruchou funkce jater se snížila o -28 %, resp. -48 %.

Souhrn dostupných důkazů nepotvrzuje jasný a konzistentní vliv poruchy funkce jater na FK methylthioninium-chloridu a Azure B. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání Toxicita po opakovaném podávání po dobu jednoho měsíce u psů neprokázala žádné makroskopické toxické účinky. Nežádoucí účinky pozorované při podobné míře expozice jako je klinická expozice, které mohou být relevantní pro klinické použití, zahrnovaly středně těžkou regenerativní anemii spojenou se zvýšením průměrného počtu trombocytů a hladiny fibrinogenu, minimální zvýšení průměrných hodnot celkového bilirubinu v krvi a zvýšený výskyt středních hladin bilirubinu v moči. Genotoxicita Methylthioninium-chlorid byl mutagenní v testech genové mutace prováděných na bakteriích a buňkách myšího lymfomu, avšak nikoliv při mikronukleárním testu in vivo na myších po intravenózním podání dávky 62 mg/kg. Karcinogenicita U samců myší a potkanů byly prokázány určité důkazy karcinogenního působení methylthioniniumchloridu. U samic myší byly pozorovány nejednoznačné důkazy karcinogenního působení. U samic potkanů nebyly pozorovány žádné důkazy karcinogenního působení. Reprodukční toxikologie Za podmínek in vitro bylo prokázáno, že methylthioninium-chlorid snižuje pohyblivost lidských spermií v závislosti na dávce. Také se prokázalo, že potlačuje růst kultivovaných dvoubuněčných myších embryí a tvorbu progesteronu v kulturách lidských buněk žlutého tělíska. U potkanů a králíků byly hlášeny teratogenní účinky s toxicitou pro plod a matku. U potkanů byla pozorována zvýšená rychlost resorpce.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Nesmí se mísit zejména s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9% roztok), protože bylo prokázáno, že chlorid snižuje rozpustnost methylthioniniumchloridu. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky Po otevření nebo naředění: Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevření/ ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, přípravek má být použit okamžitě.

Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před chladem nebo mrazem. Uchovávejte ampulku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Skleněné ampulky třídy I. Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 10 ml. Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 5 ampulkami o objemu 2 ml. Jedna krabička obsahuje plastový přířez s 20 ampulkami o objemu 2 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze pro jednorázové použití. Přípravek Methylthinoniniumchlorid Proveblue lze naředit 50 ml injekčního roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5% roztok), aby se zamezilo lokální bolesti, zejména u pediatrické populace. Před jakýmkoli podáním se doporučuje prohlédnout si parenterální roztoky a ověřit si, že v nich nejsou přítomny žádné částice. Nepoužívejte přípravek Methylthioniniumchlorid Proveblue, pokud je roztok odbarvený, zakalený, zvířený, či jsou v něm přítomny sraženiny nebo částice. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PROVEPHARM SAS 22 rue Marc Donadille, 13013 Marseille, Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/11/682/001 EU/1/11/682/002 EU/1/11/682/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 8. února 2016

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.