Metalyse 5000 u

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metalyse 8 000 jednotek (40 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Metalyse 10 000 jednotek (50 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Metalyse 8 000 jednotek (40 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 8 000 jednotek (40 mg) tenekteplasy. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 8 ml rozpouštědla. Metalyse 10 000 jednotek (50 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jedna injekční lahvička obsahuje 10 000 jednotek (50 mg) tenekteplasy. Jedna předplněná injekční stříkačka obsahuje 10 ml rozpouštědla. Rekonstituovaný roztok obsahuje 1 000 jednotek (5 mg) tenekteplasy v 1 ml. Síla tenekteplasy se vyjadřuje v jednotkách (U) za použití referenčního standardu, který je specifický pro tenekteplasu a není srovnatelný s jednotkami používanými u jiných trombolytik. Tenekteplasa je fibrin-specifický aktivátor plazminogenu, vyráběný rekombinantní DNA technologií za použití linie ovariálních buněk křečíka čínského. Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem Jedna 40mg injekční lahvička obsahuje 3,2 mg polysorbátu 20 (E 432). Jedna 50mg injekční lahvička obsahuje 4,0 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek je bílý až téměř bílý. Rozpouštědlo je čiré a bezbarvé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Metalyse je indikován u dospělých k trombolytické léčbě suspektního infarktu myokardu s přetrvávající elevací ST nebo nově vzniklou blokádou levého Tawarova raménka v průběhu 6 hodin od začátku příznaků akutního infarktu myokardu (AIM). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Přípravek Metalyse má být podáván pouze lékařem, který má zkušenosti s trombolytickou léčbou a s vybavením určeným k monitorování této léčby. Léčbu přípravkem Metalyse je třeba zahájit co nejdříve od vzniku příznaků.

Na základě indikace je třeba pečlivě zvolit vhodnou sílu přípravku obsahujícího tenekteplasu. Přípravky obsahující 40 mg a 50 mg tenekteplasy slouží pouze pro použití u akutního infarktu myokardu. Přípravek Metalyse má být podáván na základě tělesné hmotnosti, přičemž maximální dávka činí 10 000 jednotek (50 mg tenekteplasy). Požadovaný objem roztoku k podání správné dávky lze zjistit dle následující tabulky: Kategorie tělesné hmotnosti Tenekteplasa Tenekteplasa Odpovídající objem pacienta (U) (mg) rekonstituovaného roztoku (kg) (ml) < 60 6 000 30 6 ≥ 60 až < 70 7 000 35 7 ≥ 70 až < 80 8 000 40 8 ≥ 80 až < 90 9 000 45 9 ≥ 90 10 000 50 10 Podrobně viz bod 6.6: Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Starší pacienti (≥ 75 let) Přípravek Metalyse je třeba podávat s opatrností u starších pacientů (≥ 75 let) z důvodu vyššího rizika krvácení (viz informace o krvácení v bodě 4.4 a o studii STREAM v bodě 5.1). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Metalyse u dětí (ve věku do 18 let) nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Podpůrná léčba Podpůrnou antitrombotickou léčbu, konkrétně léčbu antikoagulační a protidestičkovou, je třeba podávat v souladu s aktuálními příslušnými terapeutickými doporučeními pro léčbu pacientů s infarktem myokardu s elevací ST. Informace ke koronární intervenci viz bod 4.4. V klinických studiích s přípravkem Metalyse byl v podpůrné antitrombotické léčbě podáván nefrakcionovaný heparin a enoxaparin. Podávání kyseliny acetylsalicylové má být zahájeno co nejdříve po vzniku příznaků a v této léčbě se má pokračovat celoživotně, pokud podávání kyseliny acetylsalicylové není kontraindikováno. Způsob podání Rekonstituovaný roztok má být podán intravenózně a je určen k okamžitému podání. Rekonstituovaný přípravek je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý roztok. Požadovaná dávka musí být podána jako jednorázový intravenózní bolus přibližně během 10 sekund. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na gentamicin (stopový zbytek z výrobního procesu). Pokud je léčba přípravkem Metalyse přesto považována za nezbytnou, musí být okamžitě k dispozici pro případ potřeby resuscitační vybavení. Dále je přípravek Metalyse kontraindikován v následujících případech, protože trombolytická léčba je spojena s vyšším rizikem krvácení:

Významná krvácivá porucha v současnosti nebo během posledních 6 měsíců 3

Pacienti užívající perorální antikoagulační léčbu (např. antagonisty vitaminu K s INR > 1,3), jejíž účinek je klinicky významný (viz bod 4.4, odstavec „Krvácení“) Anamnéza postižení centrálního nervového systému (tj. neoplazma, aneuryzma, intrakraniální nebo spinální chirurgický výkon) Známá hemoragická diatéza Těžká nekontrolovaná hypertenze (viz bod 4.4) Velký chirurgický výkon, biopsie parenchymatózního orgánu nebo významné trauma v předešlých 2 měsících (včetně jakýchkoliv traumat v souvislosti se současným AIM) Nedávné trauma v oblasti hlavy nebo lebky Bakteriální endokarditida, perikarditida Akutní pankreatitida Těžká porucha jaterní funkce včetně jaterního selhání, cirhózy, portální hypertenze (jícnové varixy) a aktivní hepatitidy Aktivní ulcerózní gastrointestinální onemocnění Známé arteriální aneuryzma a/nebo arteriální/venózní malformace Neoplazma se zvýšeným rizikem krvácení Známá anamnéza hemoragické mozkové příhody nebo mozkové příhody, jejíž povaha je neznámá Známá anamnéza ischemické cévní mozkové příhody nebo tranzitorní ischemické ataky během předcházejících 6 měsíců Demence

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Koronární intervence Tenekteplasa nemá být podána, pokud je podle aktuálních platných léčebných postupů (viz bod 5.1, studie ASSENT-4) plánovaná primární perkutánní koronární intervence (PCI, percutaneous coronary intervention). Pacienti, kteří nemohou podstoupit primární PCI během jedné hodiny tak, jak doporučují postupy, a je jim podávána tenekteplasa jako primární koronární rekanalizační léčba, mají být bez prodlení přeloženi na pracoviště, které má vybavení pro koronární intervenci a je schopno provést angiografii a včasnou přídatnou koronární intervenci během 6-24 hodin nebo dříve, pokud je tento postup indikován (viz bod 5.1, studie STREAM). Krvácení Nejčastější komplikací během léčby tenekteplasou je krvácení. Současné podávání antikoagulancia heparinu může ke krvácení přispívat. Protože je fibrin v průběhu léčby tenekteplasou rozkládán, může se objevit krvácení z míst nedávných injekčních vpichů. Z tohoto důvodu vyžaduje trombolytická léčba velkou pozornost zaměřenou na všechna místa možného krvácení (včetně míst zavedení katétrů, arteriálních a venózních punkcí, míst řezů a vpichů jehel). Během léčby tenekteplasou je třeba se vyhnout použití rigidních katétrů, aplikaci intramuskulárních injekcí a zbytečné manipulaci s pacientem. Nejčastěji byla pozorována krvácení v místě injekce, příležitostně krvácení v urogenitální oblasti a krvácení z dásní. V případě vzniku závažného krvácení, zejména mozkového krvácení, je třeba okamžitě ukončit současné podávání heparinu. Pokud byl heparin podán během 4 hodin před vznikem krvácení, je třeba zvážit podání protaminu. U menšiny pacientů, kteří nereagují na tato konzervativní opatření, může být 4

indikováno uvážené podání transfuzních přípravků. Je třeba zvážit podání transfuze kryoprecipitátu, čerstvé zmražené plazmy a krevních destiček společně s klinickým a laboratorním vyšetřením po každé aplikaci. Při podání infuze kryoprecipitátu je žádoucí cílová hladina fibrinogenu 1 g/l. Poslední alternativou je podání antifibrinolytických přípravků. V následujících případech je zvýšené riziko léčby tenekteplasou a léčba má být zvážena s ohledem na očekávaný přínos:

Systolický krevní tlak > 160 mm Hg, viz bod 4.3 Nedávné gastrointestinální nebo urogenitální krvácení (během předchozích 10 dnů) Nedávná intramuskulární injekce nebo nedávná malá poranění, punkce velkých cév Pokročilý věk, tj. pacienti ve věku 75 let nebo starší Tělesná hmotnost < 50 kg Pacienti léčení perorální antikoagulační léčbou: Použití přípravku Metalyse lze zvážit tehdy, když dávkování nebo doba od posledního podání antikoagulační léčby činí její reziduální účinnost nepravděpodobnou a pokud vhodné testy antikoagulační aktivity pro daný přípravek či přípravky neprokáží žádný klinicky významný vliv na koagulační systém (např. pro antagonisty vitaminu K je INR ≤ 1,3 nebo jiné odpovídající testy u dalších perorálních antikoagulačních látek jsou v příslušných horních hranicích normy) Prolongovaná (> 2 minuty) nebo traumatická kardiopulmonální resuscitace nebo masáž srdce

Arytmie Koronární trombolýza může vyvolat arytmie spojené s reperfuzí. Reperfuzní arytmie mohou vést k srdeční zástavě, mohou být život ohrožující a mohou vyžadovat použití konvenčních antiarytmických léčebných postupů. Během podávání tenekteplasy je doporučeno mít k dispozici antiarytmickou terapii (pacemaker, defibrilátor) pro případ výskytu bradykardie a/nebo ventrikulární tachyarytmie. Antagonisté glykoproteinu IIb/IIIa Současné použití antagonistů GPIIb/IIIa zvyšuje riziko krvácení. Tromboembolie Použití přípravku Metalyse může zvýšit riziko tromboembolických příhod u pacientů s preexistujícími tromby, např. trombem v levostranném srdečním oddílu (u mitrální stenózy nebo fibrilace síní apod.). Hypersenzitivita/opakované podání Po léčbě nebyla pozorována žádná prolongovaná tvorba protilátek proti molekule tenekteplasy. Nicméně neexistuje žádná systematická zkušenost s opakovaným podáváním tenekteplasy. Opatrnosti je zapotřebí při podávání tenekteplasy osobám se známou hypersenzitivitou (jinou než anafylaktické reakce) na léčivou látku, na kteroukoli pomocnou látku nebo na gentamicin (stopový zbytek z výrobního procesu). Pokud dojde k výskytu anafylaktoidní reakce, má být podávání injekce okamžitě přerušeno a zahájena vhodná léčba. V každém případě je třeba před opětným podáním tenekteplasy provést stanovení hemostatických faktorů jako fibrinogen, plazminogen a alfa2-antiplazmin. Pediatrická populace Přípravek Metalyse se nedoporučuje pro použití u dětí (ve věku do 18 let) kvůli nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti. Přípravek Metalyse obsahuje polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 3,2 mg polysorbátu 20 v jedné 40mg injekční lahvičce nebo 4,0 mg polysorbátu 20 v jedné 50mg injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí mezi tenekteplasou a běžně podávanými léčivými přípravky u pacientů s AIM. Analýza údajů více než 12 000 pacientů léčených během I., II. a III. fáze však neukázala žádnou klinicky významnou interakci s léčivými přípravky běžně podávanými u pacientů s AIM při současné aplikaci tenekteplasy. Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci/funkci krevních destiček Léčivé přípravky, které ovlivňují koagulaci nebo které mění funkci krevních destiček (např. tiklopidin, klopidogrel, nízkomolekulární hepariny), mohou zvýšit riziko krvácení před, během nebo po léčbě tenekteplasou. Současné použití antagonistů GPIIb/IIIa zvyšuje riziko krvácení. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Metalyse těhotným ženám jsou omezené. Neklinické údaje získané u tenekteplasy prokázaly krvácení se sekundární mortalitou u samic, a to v důsledku známé farmakologické aktivity léčivé látky, a v několika případech došlo k potratům a resorpci plodu (účinky byly pozorovány pouze při opakovaném podávání dávky). Tenekteplasa se nepovažuje za teratogenní (viz bod 5.3). Během těhotenství musí být přínos léčby hodnocen proti potenciálním rizikům. Kojení Není známo, zda se tenekteplasa vylučuje do lidského mateřského mléka. Pokud je přípravek Metalyse podáván kojící ženě, je nutná opatrnost, a je nutné rozhodnout, zda má být kojení přerušeno během prvních 24 hodin po aplikaci přípravku Metalyse. Fertilita Klinické údaje, stejně jako neklinické studie fertility, nejsou u tenekteplasy (přípravku Metalyse) k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Velmi častým nežádoucím účinkem spojeným s používáním tenekteplasy je krvácení. Typem krvácení se převážně jedná o povrchové krvácení v místě injekce. Často jsou pozorovány ekchymózy, které ale obvykle nevyžadují žádný specifický zásah. Úmrtí a trvalá invalidita je hlášena u pacientů, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu (včetně intrakraniálního krvácení) a další závažné epizody krvácení. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozdělené podle frekvence výskytu a tříd orgánových systémů. Skupiny frekvence výskytu jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi 6

vzácné (< 1/10 000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1 uvádí frekvence výskytu nežádoucích účinků. Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktoidní reakce (včetně vyrážky, kopřivky, bronchospasmu, laryngeálního edému) Poruchy nervového systému Méně časté Intrakraniální krvácení (jako je mozkové krvácení, mozkový hematom, hemoragická mozková příhoda, hemoragická transformace cévní mozkové příhody, intrakraniální hematom, subarachnoidální krvácení) včetně přidružených příznaků, jako je somnolence, afázie, hemiparéza, konvulze Poruchy oka Méně časté Oční krvácení Srdeční poruchy Méně časté Reperfuzní arytmie (jako je asystolie, akcelerovaný idioventrikulární rytmus, arytmie, extrasystoly, fibrilace síní, atrioventrikulární blokáda prvního stupně až kompletní atrioventrikulární blokáda, bradykardie, tachykardie, komorová arytmie, fibrilace komor, komorová tachykardie) se vyskytují v těsné časové souvislosti s podáním tenekteplasy. Vzácné Perikardiální krvácení Cévní poruchy Velmi časté Krvácení Vzácné Embolie (trombotická embolizace) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Epistaxe Vzácné Plicní krvácení Gastrointestinální poruchy Časté Gastrointestinální krvácení (jako je žaludeční krvácení, krvácející žaludeční vřed, rektální krvácení, hemateméza, melena, krvácení úst) Méně časté Retroperitoneální krvácení (jako je retroperitoneální hematom) Není známo Nauzea, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Ekchymóza Poruchy ledvin a močových cest Časté Urogenitální krvácení (jako je hematurie, krvácení z močového traktu) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Krvácení v místě injekce, krvácení v místě vpichu Vyšetření Vzácné Snížený krevní tlak Není známo Zvýšená tělesná teplota Poranění, otravy a procedurální komplikace Není známo Tuková embolie, která může vyvolat odpovídající důsledky v postižených orgánech Stejně jako při podávání jiných trombolytik byly hlášeny následující příhody, které jsou následkem infarktu myokardu a/nebo podávání trombolytika:

velmi časté: hypotenze, poruchy srdeční frekvence a rytmu, angina pectoris

časté: opakující se ischemie, srdeční selhání, infarkt myokardu, kardiogenní šok, perikarditida, plicní edém

méně časté: srdeční zástava, nedomykavost mitrální chlopně, perikardiální výpotek, žilní 7

trombóza, srdeční tamponáda, ruptura myokardu vzácné: plicní embolie

Tyto kardiovaskulární příhody mohou být život ohrožující a mohou vést až k úmrtí. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky V případě předávkování může nastat zvýšené riziko krvácení. Léčba V případě těžkého dlouhotrvajícího krvácení je třeba zvážit substituční terapii (podání plazmy, krevních destiček), viz také bod 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

horní limit 95% CI pro poměr relativního rizika 1,124) a že použití tenekteplasy je spojeno s významně nižším výskytem non-intrakraniálního krvácení (26,4 % vs. 28,9 %, p = 0,0003). Toto se přenáší do významně nižší potřeby transfuzí (4,3 % vs. 5,5 %, p = 0,0002). Intrakraniální krvácení se vyskytovalo v četnosti 0,93 % u tenekteplasy oproti 0,94 % u alteplasy. Koronární průchodnost a limitované klinické údaje dokazují, že pacienti s AIM byli úspěšně léčeni i déle než 6 hodin po nástupu příznaků. ASSENT-4 Studie perkutánní koronární intervence (PCI) ASSENT-4, jež měla být provedena u 4 000 pacientů s rozsáhlým infarktem myokardu, byla navržena tak, aby ukázala, zda předléčení plnou dávkou tenekteplasy se současným podáním jednorázového bolusu až 4 000 IU nefrakcionovaného heparinu, podané před primární PCI, která byla provedena do 60 až 180 minut po předléčení, povede k lepším výsledkům než provedení samotné primární PCI. Hodnocení bylo předčasně ukončeno po randomizaci 1 667 pacientů z důvodu numericky vyšší mortality ve skupině facilitované PCI léčené tenekteplasou. Výskyt složeného primárního cílového parametru, který zahrnoval úmrtí, kardiogenní šok nebo městnavé srdeční selhání do 90 dnů od zákroku, byl významně vyšší ve skupině, která dostávala tenekteplasu v exploračním režimu s následnou rutinní okamžitou PCI: 18,6 % (151/810) ve srovnání s 13,4 % (110/819) ve skupině samotné PCI, p = 0,0045. Tento významný rozdíl mezi uvedenými skupinami v primárním cílovém parametru 90 dní po zákroku byl patrný již během hospitalizace a též po 30 dnech. Všechny složky klinického složeného cílového parametru svědčily numericky ve prospěch režimu samotné PCI: úmrtí: 6,7 % vs. 4,9 %, p = 0,14; kardiogenní šok: 6,3 % vs. 4,8 %, p = 0,19; městnavé srdeční selhání: 12,0 % vs. 9,2 %, p = 0,06. Sekundární cílové parametry, konkrétně recidiva infarktu a opakovaná revaskularizace cílové cévy, byly významně vyšší ve skupině předléčené tenekteplasou: recidiva infarktu: 6,1 % vs. 3,7 %, p = 0,0279; opakovaná revaskularizace cílové cévy: 6,6 % vs. 3,4 %, p = 0,0041. Následující nežádoucí příhody nastaly častěji při podání tenekteplasy před PCI: intrakraniální krvácení: 1 % vs. 0 %, p = 0,0037; cévní mozková příhoda: 1,8 % vs. 0 %, p < 0,0001; velké krvácení: 5,6 % vs. 4,4 %, p = 0,3118; malé krvácení: 25,3 % vs. 19,0 %, p = 0,0021; transfuze krve: 6,2 % vs. 4,2 %, p = 0,0873; náhlý uzávěr cévy: 1,9 % vs. 0,1 %, p = 0,0001. Studie STREAM Studie STREAM byla navržena k hodnocení účinnosti a bezpečnosti farmako-invazivní strategie oproti strategii standardní primární PCI u pacientů s akutním infarktem myokardu s elevací ST během 3 hodin od vzniku příznaků, kde nebylo možno provést primární PCI v průběhu jedné hodiny od prvního kontaktu se zdravotníkem. Farmako-invazivní strategie spočívala v časné fibrinolytické léčbě bolusem tenekteplasy a přídatné protidestičkové a antikoagulační terapii následované angiografií během 6-24 hodin nebo záchrannou koronární intervencí. Hodnocená populace se skládala z 1 892 pacientů randomizovaných pomocí systému interaktivního hlasového průvodce. Primární složený cílový parametr zahrnující úmrtí, kardiogenní šok, městnavé srdeční selhání nebo recidivu infarktu během 30 dnů byl pozorován u 12,4 % (116/939) v rameni farmako-invazivní strategie vs. 14,3 % (135/943) v rameni primární PCI (relativní riziko 0,86 (0,68-1,09)). Jednotlivé komponenty primárního složeného cílového parametru u farmako-invazivní strategie,

respektive u primární PCI, byly pozorovány v následujících frekvencích:

Složený parametr: úmrtí, šok, městnavé srdeční selhání, recidiva infarktu Mortalita ze všech příčin Kardiogenní šok Městnavé srdeční selhání Recidiva infarktu Kardiální mortalita

Farmako-invazivní (n = 944)

Primární PCI (n = 948)

116/939 (12,4 %) 43/939 (4,6 %) 41/939 (4,4 %) 57/939 (6,1 %) 23/938 (2,5 %) 31/939 (3,3 %)

135/943 (14,3 %) 42/946 (4,4 %) 56/944 (5,9 %) 72/943 (7,6 %) 21/944 (2,2 %) 32/946 (3,4 %)

0,21 0,88 0,13 0,18 0,74 0,92

Pozorovaný výskyt velkých a malých non-intrakraniálních krvácení byl v obou skupinách podobný:

Velké non-intrakraniální krvácení Malé non-intrakraniální krvácení

Farmako-invazivní (n = 944) 61/939 (6,5 %) 205/939 (21,8 %)

Primární PCI (n = 948) 45/944 (4,8 %) 191/944 (20,2 %)

p 0,11 0,40

Výskyt cévních mozkových příhod a intrakraniálního krvácení celkově Farmako-invazivní (n = 944) 15/939 (1,6 %)

Primární PCI (n = 948) 5/946 (0,5 %)

Cévní mozkové příhody celkově 0,03* (všechny typy) Intrakraniální krvácení 9/939 (0,96 %) 2/946 (0,21 %) 0,04** Intrakraniální krvácení po úpravě protokolu na poloviční dávku u pacientů ve věku ≥ 75 let 4/747 (0,5 %) 2/758 (0,3 %) 0,45 * výskyt v obou skupinách je výskyt očekávaný u pacientů se STEMI, kteří byli léčeni fibrinolytiky nebo primární PCI (jak bylo pozorováno v předchozích studiích). ** výskyt ve farmako-invazivní skupině je výskyt očekávaný u fibrinolýzy tenekteplasou (jaký byl pozorován v předchozích studiích). Po snížení dávky tenekteplasy o polovinu u pacientů ve věku ≥ 75 let nedošlo k žádnému dalšímu intrakraniálnímu krvácení (0 z 97 pacientů) (95% CI: 0,0-3,7) vs. 8,1 % (3 z 37 pacientů) (95% CI: 1,7-21,9) před snížením dávky. Hranice intervalů spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky se překrývají. U pacientů ve věku ≥ 75 let byl pozorovaný výskyt primárního složeného cílového parametru účinnosti pro farmako-invazivní strategii a primární PCI následující: před snížením dávky 11/37 (29,7 %) (95% CI: 15,9-47,0) vs. 10/32 (31,3 %) (95% CI: 16,1-50,0), po snížení dávky: 25/97 (25,8 %) (95% CI: 17,4-35,7) vs. 25/88 (24,8 %) (95% CI: 19,3-39,0). V obou skupinách se hranice intervalu spolehlivosti pro pozorovaný výskyt před a po snížení dávky překrývají. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

u potkanů. Hlavním orgánem, do kterého je tenekteplasa distribuována, jsou játra. Není známo, zda a v jakém rozsahu se tenekteplasa váže na proteiny plazmy u člověka. Průměrná doba setrvání (MRT, mean residence time) v těle je přibližně 1 hodina a průměrný (± SD) distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) se pohyboval v rozsahu 6,3 ± 2 l až 15 ± 7 l. Biotransformace Tenekteplasa je z oběhu odbourávána vazbou na specifické receptory v játrech a následným katabolismem na malé peptidy. Vazba na jaterní receptory je však oproti přirozenému t-PA snížená, což vede k prodloužení poločasu. Eliminace Po jednorázové intravenózní bolusové injekci tenekteplasy u pacientů s akutním infarktem myokardu vykazuje antigen tenekteplasy bifazickou eliminaci z plazmy. V terapeutickém rozmezí dávky není clearance tenekteplasy závislá na dávce. Iniciální dominantní poločas trvá 24 ± 5,5 min (průměr ± SD), což je 5krát déle než u přirozeného t-PA. Terminální poločas je 129 ± 87 min a plazmatická clearance je 119 ± 49 ml/min. Zvýšení tělesné hmotnosti vedlo k mírnému nárůstu clearance tenekteplasy, zvýšení věku vedlo k mírnému poklesu clearance. U žen je clearance obecně nižší než u mužů, což lze vysvětlit obecně nižší tělesnou hmotností žen. Linearita/nelinearita Analýza linearity dávky na podkladě AUC naznačila, že tenekteplasa vykazuje nelineární farmakokinetiku v hodnoceném dávkovém rozmezí, tj. 5 až 50 mg. Porucha funkce ledvin a jater Protože eliminace tenekteplasy probíhá cestou jater, neočekává se, že porucha funkce ledvin ovlivní farmakokinetiku tenekteplasy. To je též podpořeno údaji získanými u zvířat. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku tenekteplasy ale nebyl u člověka specificky zkoumán. Z tohoto důvodu neexistuje žádné doporučení pro úpravu dávky tenekteplasy u pacientů s poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Intravenózní podání jedné dávky u potkanů, králíků a psů vyvolalo pouze na dávce závislé a reverzibilní změny koagulačních parametrů se vznikem lokálního krvácení v místě injekce, což bylo považováno za důsledek farmakodynamického účinku tenekteplasy. Studie toxicity po opakovaném podání u potkanů a psů potvrdily výše zmíněná pozorování, ale trvání studií bylo limitováno na dobu dvou týdnů vzhledem k tomu, že došlo k tvorbě protilátek proti proteinu tenekteplasy humánního původu, které vedly k projevům anafylaxe. Farmakologická data bezpečnosti u opic cynomolgus ukázala pokles krevního tlaku následovaný změnami EKG, k čemuž však docházelo při expozicích, které byly významně vyšší, než je klinická expozice. S ohledem na indikaci a podávání jednorázové dávky u člověka bylo hodnocení reprodukční toxicity omezeno na studie embryotoxicity u králíků, kteří jsou citlivým druhem. Tenekteplasa vedla k abortům celého vrhu během středního embryonálního období. Pokud byla tenekteplasa podávána během středního nebo pozdního embryonálního období, docházelo u samic následující den po podání první dávky k vaginálnímu krvácení. Sekundární mortalita byla pozorována o 1-2 dny později. Údaje vztahující se k fetálnímu období nejsou dostupné. Mutagenita a kancerogenita se u této třídy rekombinantních proteinů nepředpokládá a hodnocení 11

genotoxicity a kancerogenity nebylo nutné. Po intravenózním, intraarteriálním nebo paravenózním podání finální formy tenekteplasy nebylo pozorováno žádné lokální podráždění krevních cév.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Arginin Koncentrovaná kyselina fosforečná (E 338) Polysorbát 20 (E 432) Stopový zbytek z výrobního procesu: gentamicin Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Přípravek Metalyse je nekompatibilní s infuzními roztoky glukózy. 6.3

Doba použitelnosti

Doba použitelnosti přípravku v původním obalu 3 roky Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po přípravě byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě 2-8 °C a 8 hodin při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2-8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Metalyse 8 000 jednotek (40 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 20ml injekční lahvička ze skla třídy I s šedou pryžovou zátkou potaženou silikonem a odtrhovacím víčkem obsahující prášek pro injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 40 mg tenekteplasy. 10ml plastová předplněná injekční stříkačka obsahující 8 ml rozpouštědla. Sterilní adaptér injekční lahvičky.

Metalyse 10 000 jednotek (50 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok 20ml injekční lahvička ze skla třídy I s šedou pryžovou zátkou potaženou silikonem a odtrhovacím víčkem obsahující prášek pro injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 50 mg tenekteplasy. 10ml plastová předplněná injekční stříkačka obsahující 10 ml rozpouštědla. Sterilní adaptér injekční lahvičky. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Metalyse se rekonstituuje přidáním veškerého objemu rozpouštědla z předplněné injekční stříkačky do injekční lahvičky obsahující prášek pro injekční roztok. Ujistěte se, že byla vybrána injekční lahvička přípravku Metalyse o takové síle, která odpovídá tělesné hmotnosti pacienta.

Kategorie tělesné hmotnosti pacienta (kg) < 60 ≥ 60 až < 70 ≥ 70 až < 80 ≥ 80 až < 90 ≥ 90 2. 3. 4.

Objem rekonstituovaného roztoku (ml) 6

Tenekteplasa (U)

Tenekteplasa (mg)

Zkontrolujte, zda je víčko injekční lahvičky neporušené. Odstraňte odtrhovací víčko injekční lahvičky. Otevřete uzávěr adaptéru injekční lahvičky. Odstraňte kryt hrotu předplněné injekční stříkačky s rozpouštědlem. Potom ihned pevně zašroubujte předplněnou injekční stříkačku k adaptéru injekční lahvičky a pronikněte hrotem adaptéru skrz střed zátky injekční lahvičky. Přidávejte do injekční lahvičky rozpouštědlo pomalým stlačením pístu injekční stříkačky tak, aby nedošlo ke zpěnění roztoku. Injekční stříkačku ponechejte nasazenou na adaptér injekční lahvičky a rekonstituujte pomalým kroužením. Rekonstituovaný injekční roztok je bezbarvý až lehce nažloutlý a čirý roztok. Podán smí být pouze čirý roztok bez částic. Těsně před aplikací roztoku převraťte injekční lahvičku se stále připojenou injekční stříkačkou tak, aby byla stříkačka pod injekční lahvičkou. Do injekční stříkačky natáhněte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku přípravku Metalyse, určený podle tělesné hmotnosti pacienta. Odšroubujte injekční stříkačku od adaptéru injekční lahvičky. K podání přípravku Metalyse lze využít již zavedenou intravenózní linku, která byla použita pouze k podání 0,9% roztoku chloridu sodného. Žádné další léčivé přípravky se nemají do připraveného injekčního roztoku přidávat. Přípravek Metalyse musí být pacientovi aplikován intravenózně přibližně do 10 sekund. Nesmí být podáván infuzním setem obsahujícím glukózu, protože přípravek Metalyse není kompatibilní s roztokem glukózy. Po podání přípravku Metalyse se má infuzní set propláchnout, aby byla podána celá dávka. Nepoužitý rekonstituovaný roztok musí být zlikvidován.

Místo přiloženého adaptéru injekční lahvičky může být rekonstituce alternativně provedena pomocí jehly. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Metalyse 8 000 jednotek (40 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok EU/1/00/169/005 Metalyse 10 000 jednotek (50 mg) prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok EU/1/00/169/006

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 2001 Datum posledního prodloužení registrace: 23. února 2006

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Metalyse 5 000 jednotek (25 mg) prášek pro injekční roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 5 000 jednotek (25 mg) tenekteplasy. Rekonstituovaný roztok obsahuje 1 000 jednotek (5 mg) tenekteplasy v 1 ml. Síla tenekteplasy se vyjadřuje v jednotkách (U) za použití referenčního standardu, který je specifický pro tenekteplasu a není srovnatelný s jednotkami používanými u jiných trombolytik. Tenekteplasa je fibrin-specifický aktivátor plazminogenu, vyráběný rekombinantní DNA technologií za použití linie ovariálních buněk křečíka čínského. Pomocná látka/pomocné látky se známým účinkem Jedna 25mg injekční lahvička obsahuje 2,0 mg polysorbátu 20 (E 432). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok. Prášek je bílý až téměř bílý.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Metalyse je indikován u dospělých k trombolytické léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody (AICMP) do 4,5 hodiny od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků, a po vyloučení intrakraniálního krvácení. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Přípravek Metalyse musí být podáván pouze lékařem, který má zkušenosti s péčí o neurovaskulární onemocnění a trombolytickou léčbou a má k dispozici vybavení určené k monitorování této léčby. Léčba přípravkem Metalyse se musí zahájit co nejdříve a ne později než 4,5 hodiny od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků, a po vyloučení intrakraniálního krvácení pomocí vhodných zobrazovacích metod. Účinek léčby je závislý na čase, včasná léčba tedy zvyšuje pravděpodobnost příznivého výsledku. Na základě indikace je třeba pečlivě zvolit vhodnou sílu přípravku obsahujícího tenekteplasu. Přípravek o obsahu 25 mg tenekteplasy je určen výhradně k použití u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Přípravek Metalyse má být podáván na základě tělesné hmotnosti, přičemž maximální jednorázová dávka v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody činí 5 000 jednotek (25 mg tenekteplasy). Vzhledem k omezené dostupnosti údajů je třeba pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika léčby tenekteplasou u pacientů s tělesnou hmotností 50 kg nebo méně. 15

Požadovaný objem roztoku k podání správné celkové dávky lze zjistit dle následující tabulky: Kategorie tělesné hmotnosti Tenekteplasa Tenekteplasa Odpovídající objem pacienta (U) (mg) rekonstituovaného roztoku (kg) (ml) < 60 3 000 15,0 3,0 ≥ 60 až < 70 3 500 17,5 3,5 ≥ 70 až < 80 4 000 20,0 4,0 ≥ 80 až < 90 4 500 22,5 4,5 ≥ 90 5 000 25,0 5,0 Podrobně viz bod 6.6: Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Starší pacienti (> 80 let) Přípravek Metalyse je třeba podávat s opatrností u starších pacientů (> 80 let) z důvodu vyššího rizika krvácení (viz informace o krvácení v bodě 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Metalyse u dětí ve věku do 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Podpůrná léčba Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci/funkci krevních destiček Bezpečnost a účinnost tohoto režimu při současném podávání heparinu nebo inhibitorů agregace krevních destiček, jako je kyselina acetylsalicylová (ASA), během prvních 24 hodin po nasazení léčby přípravkem Metalyse nebyly dostatečně zkoumány. Intravenóznímu podávání heparinu nebo inhibitorů agregace krevních destiček, jako je kyselina acetylsalicylová, je tedy třeba se v prvních 24 hodinách po nasazení léčby přípravkem Metalyse vyhnout, a to z důvodu zvýšeného rizika krvácení. Je-li heparin nutný v jiných indikacích, dávka nemá překročit 10 000 IU na den podaných subkutánně. Způsob podání Rekonstituovaný roztok má být podán intravenózně a je určen k okamžitému podání. Rekonstituovaný přípravek je čirý a bezbarvý až lehce nažloutlý roztok. Požadovaná dávka musí být podána jako jednorázový intravenózní bolus přibližně během 5 až 10 sekund. Injekční lahvičky se 40 mg a 50 mg tenekteplasy nejsou určeny k použití u akutní ischemické cévní mozkové příhody. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na gentamicin (stopový zbytek z výrobního procesu). Dále je přípravek Metalyse kontraindikován v následujících případech, protože trombolytická léčba je spojena s vyšším rizikem krvácení:

Významná krvácivá porucha v současnosti nebo během posledních 6 měsíců Pacienti podstupující účinnou antikoagulační léčbu (např. antagonisty vitaminu K s INR > 1,7) (viz bod 4.4, odstavec „Krvácení“) Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo podezření na něj Příznaky naznačující subarachnoidální krvácení navzdory normálnímu nálezu na snímku CT Závažná cévní mozková příhoda hodnocená klinicky (např. NIHSS > 25) a/nebo vhodným 16

zobrazovacím vyšetřením Akutní ischemická cévní mozková příhoda bez invalidizujícího neurologického deficitu nebo rychle se zlepšující příznaky ještě před podáním injekce Anamnéza postižení centrálního nervového systému (tj. neoplazma, aneuryzma, intrakraniální nebo spinální chirurgický výkon) Známá hemoragická diatéza Těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze (viz bod 4.4) Velký chirurgický výkon, biopsie parenchymálního orgánu nebo významné trauma v posledních 2 měsících Nedávné trauma hlavy nebo lebky Bakteriální endokarditida, perikarditida Akutní pankreatitida Těžká porucha jaterní funkce včetně jaterního selhání, cirhózy, portální hypertenze (jícnové varixy) a aktivní hepatitidy Aktivní ulcerózní gastrointestinální onemocnění Známé arteriální aneuryzma a/nebo arteriální/venózní malformace Neoplazma se zvýšeným rizikem krvácení Podávání heparinu v předchozích 48 hodinách a tromboplastinový čas překračující horní mez normálního rozmezí používaného laboratoří Pacienti s anamnézou předchozí cévní mozkové příhody a souběžného diabetu Cévní mozková příhoda prodělaná v posledních 3 měsících Počet krevních destiček nižší než 100 000/mm3 Systolický krevní tlak > 185 mm Hg nebo diastolický TK > 110 mm Hg, nebo v případě, že TK nelze pečlivou léčbou snížit pod tyto hodnoty Hladina glukózy v krvi < 50 mg/dl (viz bod 4.4) nebo > 400 mg/dl (< 2,8 mM nebo > 22,2 mM)

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Trombolytická léčba vyžaduje odpovídající monitorování. Léčba musí být prováděna pod dozorem vyškolených lékařů, kteří mají zkušenosti s péčí o neurovaskulární onemocnění a s použitím trombolytické léčby a mají k dispozici vybavení určené k monitorování této léčby. K potvrzení indikace lze podle potřeby zvážit diagnostické prostředky uplatňované na dálku, viz body 4.1 a 4.2. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Krvácení Nejčastější komplikací během léčby tenekteplasou je krvácení. Současné podávání jiných léčivých látek ovlivňujících koagulaci nebo funkci krevních destiček (např. heparinu) může ke krvácení přispívat, viz body 4.2 a 4.3. Protože je fibrin v průběhu léčby tenekteplasou rozkládán, může se objevit krvácení z míst nedávných injekčních vpichů. Z tohoto důvodu vyžaduje trombolytická léčba velkou pozornost zaměřenou na všechna místa možného krvácení (včetně míst zavedení katétrů, arteriálních a venózních punkcí, míst řezů a vpichů jehel). Během léčby tenekteplasou je třeba se vyhnout použití rigidních katétrů, aplikaci intramuskulárních injekcí a zbytečné manipulaci s pacientem. V případě vzniku závažného krvácení, zejména mozkového krvácení, je třeba okamžitě ukončit současné podávání heparinu. Pokud byl heparin podán během 4 hodin před vznikem krvácení, je třeba zvážit podání protaminu. U menšiny pacientů, kteří nereagují na tato konzervativní opatření, může být indikováno uvážené podání transfuzních přípravků. Je třeba zvážit podání transfuze kryoprecipitátu, čerstvé zmražené plazmy a krevních destiček společně s klinickým a laboratorním vyšetřením po každé aplikaci. Při podání infuze kryoprecipitátu je žádoucí cílová hladina fibrinogenu 1 g/l. Poslední alternativou je podání antifibrinolytických přípravků.

V následujících případech je zvýšené riziko léčby tenekteplasou a léčba má být zvážena s ohledem na očekávaný přínos:

Nedávné intramuskulární injekce nebo nedávná malá poranění, punkce velkých cév Pacienti léčení perorální antikoagulační léčbou: Použití přípravku Metalyse lze zvážit tehdy, když vhodné testy neprokáží žádný klinicky významný vliv na koagulační systém (např. pro antagonisty vitaminu K je INR ≤ 1,7 nebo jiné odpovídající testy u dalších perorálních antikoagulačních látek jsou v příslušných horních hranicích normy), viz bod 4.3 Prolongovaná (> 2 minuty) nebo traumatická kardiopulmonální resuscitace nebo masáž srdce

V léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody představuje hlavní nežádoucí účinek léčby intracerebrální krvácení (až 19 % pacientů bez zvýšení celkové morbidity nebo mortality). Riziko intrakraniálního krvácení u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou se může při použití přípravku Metalyse zvýšit. To se vztahuje zejména na následující případy: pozdní nasazení léčby od okamžiku, kdy byl pacient naposledy bez příznaků. Podání přípravku Metalyse se tedy nemá oddalovat, u pacientů předléčených ASA může být zvýšené riziko intracerebrálního krvácení a/nebo mortality, zvláště při opožděném podání přípravku Metalyse, pacienti v pokročilém věku (nad 80 let) mohou mít ve srovnání s mladšími pacienty nezávisle na léčbě poněkud horší výsledky a při trombolýze mohou být vystaveni zvýšenému riziku intracerebrálního krvácení. Obecně zůstává poměr přínosu a rizika trombolýzy u pacientů v pokročilém věku pozitivní. Trombolýzu u pacientů s AICMP je třeba posuzovat na základě poměru přínosu a rizika individuálně. Tromboembolie Použití přípravku Metalyse může zvýšit riziko tromboembolických příhod u pacientů s preexistujícími tromby, např. trombem v levostranném srdečním oddílu (u mitrální stenózy nebo fibrilace síní apod.). Monitorování krevního tlaku Je nezbytné monitorovat TK během prvních 24 hodin po nasazení léčby tenekteplasou. Pokud systolický TK dosáhne hodnoty ˃ 180 mm Hg nebo diastolický TK hodnoty ˃ 105 mm Hg, doporučuje se nasadit intravenózní antihypertenzní léčbu. Zvláštní skupiny, u nichž je poměr přínosu a rizika snížený Předpokládá se, že poměr přínosu a rizika trombolytické léčby je u pacientů, kteří již měli cévní mozkovou příhodu, nebo u pacientů se známým nekontrolovaným diabetem méně příznivý, avšak stále pozitivní (viz také bod 4.3). Poměr přínosu a rizika podání přípravku Metalyse se má důkladně zvážit u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou s těmito stavy: epileptický záchvat při nástupu cévní mozkové příhody. (Trombolytická léčba se u těchto pacientů má zvažovat, pouze pokud není podezření na trauma hlavy imitující mozkovou cévní příhodu, nebo na závažné trauma hlavy.) u pacientů s počáteční hladinou glukózy v krvi < 50 mg/dl lze zvážit trombolýzu po korekci na normální hodnoty glukózy v krvi, pokud trvá diagnóza AICMP (viz bod 4.3) U pacientů s cévní mozkovou příhodou klesá pravděpodobnost příznivého výsledku s delší dobou od nástupu příznaků do nasazení trombolytické léčby, rostoucím věkem, zvyšující se závažností cévní mozkové příhody a vyšší hladinou glukózy v krvi při přijetí do ošetřování; pravděpodobnost závažné invalidity a úmrtí nebo symptomatického intrakraniálního krvácení se však zvyšuje nezávisle na léčbě.

Mozkový edém Reperfuze ischemické oblasti může indukovat mozkový edém v oblasti zasažené infarktem. Hypersenzitivita/opakované podání Imunitně zprostředkované hypersenzitivní reakce související s podáním přípravku Metalyse mohou být způsobeny léčivou látkou tenekteplasou, gentamicinem (stopový zbytek z výrobního procesu) nebo kteroukoli z pomocných látek, viz body 4.3 a 6.1. Po léčbě nebyla pozorována žádná prolongovaná tvorba protilátek proti molekule tenekteplasy. Nicméně neexistuje žádná systematická zkušenost s opakovaným podáváním tenekteplasy. Existuje rovněž riziko hypersenzitivních reakcí zprostředkovaných neimunologickými mechanismy. Nejčastější hypersenzitivní reakci hlášenou při použití přípravku Metalyse představuje angioedém. Riziko jeho vzniku se může zvýšit v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody a/nebo při současné léčbě inhibitory ACE. Během podávání a až 24 hodin po podání přípravku Metalyse je třeba monitorovat, zda u pacientů nedojde ke vzniku angioedému. Jestliže se vyskytne závažná hypersenzitivní reakce (např. angioedém), je třeba neodkladně zahájit vhodnou léčbu. Ta může spočívat také v intubaci. Pediatrická populace Údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Metalyse u dětí ve věku do 18 let nejsou dostupné. Přípravek Metalyse se tedy nedoporučuje pro použití u dětí ve věku do 18 let. Přípravek Metalyse obsahuje polysorbát 20 Tento léčivý přípravek obsahuje 2,0 mg polysorbátu 20 v jedné 25mg injekční lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí mezi přípravkem Metalyse a běžně podávanými léčivými přípravky u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou. Léčivé přípravky ovlivňující koagulaci/funkci krevních destiček Léčivé přípravky, které ovlivňují koagulaci nebo které mění funkci krevních destiček, mohou zvýšit riziko krvácení (jsou-li podány před léčbou tenekteplasou, během ní anebo po ní). Těmto přípravkům je třeba se v prvních 24 hodinách po nasazení léčby přípravkem Metalyse u akutní ischemické cévní mozkové příhody vyhnout. Informace o předchozí léčbě těmito látkami viz body 4.2, 4.3 a 4.4. Inhibitory ACE Současná léčba inhibitory ACE může zvýšit riziko vzniku hypersenzitivní reakce, viz bod 4.4. Publikované údaje z akademických randomizovaných klinických hodnocení zahrnujících více než 2 000 pacientů léčených tenekteplasou neprokázaly žádné klinicky významné interakce s jinými léčivými přípravky běžně používanými u pacientů s AICMP. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání přípravku Metalyse těhotným ženám jsou omezené. Neklinické údaje získané u tenekteplasy prokázaly krvácení se sekundární mortalitou u samic, a to 19

v důsledku známé farmakologické aktivity léčivé látky, a v několika případech došlo k potratům a resorpci plodu (účinky byly pozorovány pouze při opakovaném podávání dávky). Tenekteplasa se nepovažuje za teratogenní (viz bod 5.3). Během těhotenství musí být přínos léčby hodnocen proti potenciálním rizikům. Kojení Není známo, zda se tenekteplasa vylučuje do lidského mateřského mléka. Pokud je přípravek Metalyse podáván kojící ženě, je nutná opatrnost, a je nutné rozhodnout, zda má být kojení přerušeno během prvních 24 hodin po aplikaci přípravku Metalyse. Fertilita Klinické údaje, stejně jako neklinické studie fertility, nejsou u tenekteplasy (přípravku Metalyse) k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastějším nežádoucím účinkem spojeným s používáním tenekteplasy je krvácení. Typem krvácení se může jednat o povrchové krvácení v místě injekce nebo vnitřní krvácení v kterémkoli místě nebo tělní dutině. Úmrtí a trvalá invalidita je hlášena u pacientů, kteří prodělali epizody krvácení. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky uvedené níže jsou rozdělené podle frekvence výskytu a tříd orgánových systémů. Skupiny frekvence výskytu jsou definovány za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (frekvenci z dostupných údajů nelze určit). S výjimkou nežádoucího účinku léčiva reperfuzních arytmií v indikaci akutního infarktu myokardu a frekvence nežádoucího účinku léčiva intrakraniálního krvácení v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody není žádný zdravotní důvod předpokládat, že je bezpečnostní profil přípravku Metalyse v indikaci akutní ischemické cévní mozkové příhody odlišný od bezpečnostního profilu v indikaci akutního infarktu myokardu.

Tabulka 1 uvádí frekvence výskytu nežádoucích účinků. Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Poruchy imunitního systému Vzácné Anafylaktoidní reakce (včetně vyrážky, kopřivky, bronchospasmu, laryngeálního edému) Poruchy nervového systému Velmi časté Intrakraniální krvácení (jako je mozkové krvácení, mozkový hematom, hemoragická mozková příhoda, hemoragická transformace cévní mozkové příhody, intrakraniální hematom, subarachnoidální krvácení) včetně přidružených příznaků, jako je somnolence, afázie, hemiparéza, konvulze Poruchy oka Méně časté Oční krvácení Srdeční poruchy Vzácné Perikardiální krvácení Cévní poruchy Velmi časté Krvácení Vzácné Embolie (trombotická embolizace) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Epistaxe Vzácné Plicní krvácení Gastrointestinální poruchy Časté Gastrointestinální krvácení (jako je žaludeční krvácení, krvácející žaludeční vřed, rektální krvácení, hemateméza, melena, krvácení úst) Méně časté Retroperitoneální krvácení (jako je retroperitoneální hematom) Není známo Nauzea, zvracení Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Ekchymóza Poruchy ledvin a močových cest Časté Urogenitální krvácení (jako je hematurie, krvácení z močového traktu) Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté Krvácení v místě injekce, krvácení v místě vpichu Vyšetření Vzácné Snížený krevní tlak Není známo Zvýšená tělesná teplota Poranění, otravy a procedurální komplikace Není známo Tuková embolie, která může vyvolat odpovídající důsledky v postižených orgánech Chirurgické a léčebné postupy Není známo Transfuze Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Příznaky V případě předávkování může nastat zvýšené riziko krvácení. 21

Léčba V případě těžkého dlouhotrvajícího krvácení je třeba zvážit substituční terapii (podání plazmy, krevních destiček), viz také bod 4.4.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antitrombotika, enzymy; ATC kód: B01AD11 Mechanismus účinku Tenekteplasa je rekombinantní fibrin-specifický aktivátor plazminogenu, který je odvozen z přirozeného t-PA modifikací tří míst jeho proteinové struktury. Váže se na fibrinovou složku trombu (krevní sraženiny) a selektivně mění v trombu vázaný plazminogen na plazmin, který odbourává fibrinový základ trombu. Tenekteplasa má oproti přirozenému t-PA vyšší fibrinovou specificitu a větší odolnost vůči inaktivaci endogenním inhibitorem (PAI-1). Farmakodynamické účinky Po podání tenekteplasy byla pozorována na dávce závislá spotřeba 2-antiplazminu (inhibitor plazminu tekuté fáze) s následným nárůstem tvorby systémového plazminu. Toto pozorování je ve shodě se zamýšleným účinkem aktivace plazminogenu. Ve srovnávacích studiích u subjektů léčených maximální dávkou tenekteplasy (10 000 U, odpovídající 50 mg) byl pozorován pokles hladiny fibrinogenu menší než 15 % a pokles hladiny plazminogenu menší než 25 %, zatímco alteplasa vedla přibližně k 50% poklesu hladin fibrinogenu a plazminogenu. Po 30 dnech nebyla zjištěna žádná klinicky významná tvorba protilátek. Klinická účinnost a bezpečnost Studie AcT Klinické hodnocení porovnávající alteplasu s tenekteplasou (Alteplase Compared to Tenecteplase, AcT) bylo uspořádáno jako pragmatické, na registrech založené, prospektivní, randomizované, kontrolované, otevřené klinické hodnocení se zaslepeným hodnocením cílových parametrů, intravenózně podávané tenekteplasy oproti intravenózně podávané alteplase. Cílem bylo prokázat, že tenekteplasa je vůči alteplase non-inferiorní u pacientů s akutní ischemickou cévní mozkovou příhodou, je-li podána v době do 4,5 hodiny od okamžiku, kdy byli pacienti naposledy bez příznaků; tito pacienti byli způsobilí podstoupit intravenózní trombolýzu dle stávajících terapeutických doporučení. Klinické hodnocení dosáhlo primárního cíle a prokázalo non-inferioritu tenekteplasy v dávce 0,25 mg/kg (max. 25 mg) oproti alteplase v dávce 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9 %) z 802 pacientů ve skupině s tenekteplasou a 266 (34,8 %) ze 765 pacientů ve skupině s alteplasou dosáhlo v den 90-120 skóre na modifikované Rankinově škále (mRS) v hodnotě 0-1 (neupravený rozdíl rizik 2,1 % (95% CI: -2,6 až 6,9)). Výsledky byly u populací mITT a mPP podobné. Klíčové parametry bezpečnosti byly symptomatické intracerebrální krvácení, orolinguální angioedém a extrakraniální krvácení vyžadující transfuzi krve, s výskytem všech uvedených příhod do 24 hodin po podání trombolýzy, a 90denní mortalita ze všech příčin. U četnosti výskytu symptomatického intracerebrálního krvácení do 24 hodin nebyly žádné významné rozdíly. Četnost výskytu intrakraniálního krvácení definovaného pomocí zobrazovacích metod (hodnoceného zaslepeně ke stavu příznaků a přiřazení k léčbě) neprokázala žádný rozdíl mezi oběma skupinami a četnost výskytu parenchymálního hematomu typu 2 definovaného pomocí zobrazovacích metod (tj. hematom zasahující ≥ 30 % infarktem postižené oblasti se zřetelnou lokální expanzí) byla 22

podobná četnosti výskytu symptomatického intracerebrálního krvácení zjištěné v klinickém hodnocení. Žádný významný rozdíl nebyl ani v četnosti 90denní mortality 90 dnů po nasazení léčby. Orolinguální angioedém a periferní krvácení vyžadující transfuzi krve byly vzácné a jejich četnost byla v obou skupinách podobná (viz tabulka 2). Tabulka 2: Incidence klíčových parametrů bezpečnosti ve skupině s tenekteplasou a alteplasou. Skupina Skupina Rozdíl rizik s tenekteplasou s alteplasou (95% CI) Symptomatické intracerebrální 27/800 (3,4 %) 24/763 (3,2 %) 0,2 (-1,5 až 2,0) krvácení do 24 hodin Intrakraniální krvácení zjištěné 154/800 (19,3 %) 157/763 (20,6 %) -1,3 (-5,3 až 2,6) zobrazovacími metodami Extrakraniální krvácení vyžadující 6/800 (0,8 %) 6/763 (0,8 %) 0,0 (-0,9 až 0,8) transfuzi krve Úmrtí během 90 dnů od 122/796 (15,3 %) 117/758 (15,4 %) -0,1 (-3,7 až 3,5) randomizace (n = 1 554) Orolinguální angioedém 9/800 (1,1 %) 9/763 (1,2 %) -0,1 (-1,1 až 1,0) Parenchymální hematom typu 2 21/800 (2,6 %) 18/763 (2,4 %) 0,3 (-1,3 až 1,8) (hematom zasahující ≥ 30 % infarktem postižené oblasti se zřetelnou lokální expanzí) Studie EXTEND-IA TNK Studie EXTEND-IA TNK měla vyhodnotit, zda je tenekteplasa při dosažení reperfuze na úvodním angiogramu non-inferiorní vůči alteplase, pokud je podána do 4,5 hodiny od nástupu ischemické cévní mozkové příhody pacientům, u nichž byla plánována endovaskulární léčba. Pacienti s ischemickou cévní mozkovou příhodou, kteří měli okluzi vnitřní karotické tepny, bazilární tepny nebo střední mozkové tepny a kteří byli způsobilí podstoupit trombektomii, byli randomizováni k podání tenekteplasy v dávce 0,25 mg/kg nebo alteplasy v dávce 0,9 mg/kg do 4,5 hodiny od nástupu příznaků. V každé léčebné skupině bylo 101 pacientů. Primárním cílovým parametrem byla reperfuze přesahující 50 % zasažené ischemické oblasti nebo absence odstranitelného trombu v době úvodního angiografického vyšetření. Hodnocena byla non-inferiorita tenekteplasy, následovaná superioritou. Primárního cílového parametru bylo dosaženo u 22 % pacientů léčených tenekteplasou oproti 10 % pacientů léčených alteplasou (rozdíl incidence 12 %; 95% CI: 2; 21; poměr incidence 2,2; 95% CI: 1,1; 4,4). Mezi sekundárními cílovými parametry byla hodnota na škále mRS v 90. den. Podíl skóre 0-1 na škále mRS v 90. den byl 51 % ve skupině s tenekteplasou a 43 % ve skupině s alteplasou (upravený poměr incidence 1,2; 95% CI: 0,9 až 1,6). Symptomatické intracerebrální krvácení (sICH) se vyskytlo u 1 % pacientů v každé skupině. Ve skupině s tenekteplasou došlo k 10 úmrtím (10 %), ve skupině s alteplasou k 18 úmrtím (18 %); v předem specifikované logistické regresní analýze však tyto údaje nebyly významné. Většina úmrtí souvisela s progresí závažné cévní mozkové příhody (9 ve skupině s tenekteplasou a 14 ve skupině s alteplasou). Tenekteplasa v dávce 0,25 mg/kg vykazovala podobný bezpečnostní profil jako alteplasa v dávce 0,9 mg/kg. Použití tenekteplasy (0,25 mg/kg) oproti alteplase (0,9 mg/kg) u AICMP s okluzí velké tepny (LVO) nebo bez takové okluze do 4,5 hodiny po nástupu příznaků srovnávalo několik neintervenčních studií. Z těchto observačních studií byly hlášeny upravené (nebo zpracované metodou párování podle propensity skóre, propensity score matching) odhady, zařazeno do studií bylo celkem ˃ 2 900 pacientů s AICMP (ze studií s více než 100 pacienty léčenými tenekteplasou) a uváděl se konzistentně podobný profil bezpečnosti a účinnosti tenekteplasy ve srovnání s alteplasou.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce a distribuce Tenekteplasa je intravenózně podávaný rekombinantní protein, který aktivuje plazminogen. Po podání intravenózního bolusu 30 mg tenekteplasy u pacientů s akutním infarktem myokardu byla úvodní stanovená plazmatická koncentrace tenekteplasy 6,45 ± 3,60 µg/ml (průměr ± SD). Distribuční fáze představuje 31 % ± 22 % až 69 % ± 15 % (průměr ± SD) celkové AUC po podání dávek v rozsahu 5 až 50 mg. Údaje týkající se tkáňové distribuce byly získány ve studiích s radioaktivně značenou tenekteplasou u potkanů. Hlavním orgánem, do kterého je tenekteplasa distribuována, jsou játra. Není známo, zda a v jakém rozsahu se tenekteplasa váže na proteiny plazmy u člověka. Průměrná doba setrvání (MRT, mean residence time) v těle je přibližně 1 hodina a průměrný (± SD) distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) se pohyboval v rozsahu 6,3 ± 2 l až 15 ± 7 l. Biotransformace Tenekteplasa je z oběhu odbourávána vazbou na specifické receptory v játrech a následným katabolismem na malé peptidy. Vazba na jaterní receptory je však oproti přirozenému t-PA snížená, což vede k prodloužení poločasu. Eliminace Po jednorázové intravenózní bolusové injekci tenekteplasy u pacientů s akutním infarktem myokardu vykazuje antigen tenekteplasy bifazickou eliminaci z plazmy. V terapeutickém rozmezí dávky není clearance tenekteplasy závislá na dávce. Iniciální dominantní poločas trvá 24 ± 5,5 min (průměr ± SD), což je 5krát déle než u přirozeného t-PA. Terminální poločas je 129 ± 87 min a plazmatická clearance je 119 ± 49 ml/min. Zvýšení tělesné hmotnosti vedlo k mírnému nárůstu clearance tenekteplasy, zvýšení věku vedlo k mírnému poklesu clearance. U žen je clearance obecně nižší než u mužů, což lze vysvětlit obecně nižší tělesnou hmotností žen. Linearita/nelinearita Analýza linearity dávky na podkladě AUC naznačila, že tenekteplasa vykazuje nelineární farmakokinetiku v hodnoceném dávkovém rozmezí, tj. 5 až 50 mg. Porucha funkce ledvin a jater Protože eliminace tenekteplasy probíhá cestou jater, neočekává se, že porucha funkce ledvin ovlivní farmakokinetiku tenekteplasy. To je též podpořeno údaji získanými u zvířat. Vliv poruchy funkce ledvin a jater na farmakokinetiku tenekteplasy ale nebyl u člověka specificky zkoumán. Z tohoto důvodu neexistuje žádné doporučení pro úpravu dávky tenekteplasy u pacientů s poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

změnami EKG, k čemuž však docházelo při expozicích, které byly významně vyšší, než je klinická expozice. S ohledem na indikaci a podávání jednorázové dávky u člověka bylo hodnocení reprodukční toxicity omezeno na studie embryotoxicity u králíků, kteří jsou citlivým druhem. Tenekteplasa vedla k abortům celého vrhu během středního embryonálního období. Pokud byla tenekteplasa podávána během středního nebo pozdního embryonálního období, docházelo u samic následující den po podání první dávky k vaginálnímu krvácení. Sekundární mortalita byla pozorována o 1-2 dny později. Údaje vztahující se k fetálnímu období nejsou dostupné. Mutagenita a kancerogenita se u této třídy rekombinantních proteinů nepředpokládá a hodnocení genotoxicity a kancerogenity nebylo nutné. Po intravenózním, intraarteriálním nebo paravenózním podání finální formy tenekteplasy nebylo pozorováno žádné lokální podráždění krevních cév.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin Koncentrovaná kyselina fosforečná (E 338) Polysorbát 20 (E 432) Stopový zbytek z výrobního procesu: gentamicin 6.2

Inkompatibility

Přípravek Metalyse je nekompatibilní s infuzními roztoky glukózy. 6.3

Doba použitelnosti

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička z čirého skla s potahovanou (B2-44) šedou pryžovou zátkou a krimpovaným víčkem obsahující prášek pro injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 25 mg tenekteplasy.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Metalyse se rekonstituuje přidáním 5 ml sterilní vody pro injekci do injekční lahvičky obsahující prášek pro injekční roztok, a to pomocí jehly a injekční stříkačky (nejsou součástí balení). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Odstraňte krimpované víčko injekční lahvičky. Naplňte injekční stříkačku 5 ml sterilní vody pro injekci a pronikněte jehlou skrz střed zátky injekční lahvičky. Přidejte do injekční lahvičky všechnu sterilní vodu pro injekci pomalým stlačením pístu injekční stříkačky tak, aby nedošlo ke zpěnění roztoku. Injekční stříkačku ponechejte nasazenou na injekční lahvičku a rekonstituujte pomalým kroužením. Rekonstituovaný injekční roztok je bezbarvý až lehce nažloutlý a čirý roztok. Podán smí být pouze čirý roztok bez částic. Těsně před aplikací roztoku převraťte injekční lahvičku se stále připojenou injekční stříkačkou tak, aby byla stříkačka pod injekční lahvičkou. Do injekční stříkačky natáhněte odpovídající objem rekonstituovaného roztoku přípravku Metalyse, určený podle tělesné hmotnosti pacienta. Kategorie tělesné hmotnosti pacienta (kg) < 60 ≥ 60 až < 70 ≥ 70 až < 80 ≥ 80 až < 90 ≥ 90

Objem rekonstituovaného roztoku (ml) 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0

Tenekteplasa (U)

Tenekteplasa (mg)

15,0 17,5 20,0 22,5 25,0

K podání přípravku Metalyse lze využít již zavedenou intravenózní linku, která byla použita pouze k podání 0,9% roztoku chloridu sodného. Žádné další léčivé přípravky se nemají do připraveného injekčního roztoku přidávat. Přípravek Metalyse musí být pacientovi aplikován intravenózně přibližně do 5 až 10 sekund. Nesmí být podáván infuzním setem obsahujícím glukózu, protože přípravek Metalyse není kompatibilní s roztokem glukózy. Po podání přípravku Metalyse se má infuzní set propláchnout, aby byla podána celá dávka. Nepoužitý rekonstituovaný roztok musí být zlikvidován.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Německo

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/00/169/007

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 2001 Datum posledního prodloužení registrace: 23. února 2006

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Metalyse.