Mektovi 45 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Mektovi 15 mg potahované tablety Mektovi 45 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Mektovi 15 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 15 mg binimetinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 133,5 mg monohydrátu laktózy. Mektovi 45 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 45 mg binimetinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 234,9 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Mektovi 15 mg potahované tablety Žluté až tmavě žluté, bikonvexní, potahované tablety oválného tvaru bez půlicí rýhy, o rozměrech přibližně 12 mm na délku a 5 mm na šířku, s logem „A“ vyraženým na jedné straně a „15“ na druhé straně tablety. Mektovi 45 mg potahované tablety Bílé až téměř bílé, bikonvexní, potahované tablety oválného tvaru bez půlicí rýhy, o rozměrech přibližně 15 mm na délku a 6 mm na šířku, s označením „45“ vyraženým na jedné straně tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Melanom Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF. Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem je indikován k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic s mutací V600E genu BRAF. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem má být zahájena a vedena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Testování mutace BRAF Před zahájením léčby binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem se musí u pacientů potvrdit pozitivita mutace V600E genu BRAF pomocí diagnostického zdravotnického prostředku in-vitro (IVD) s označením CE s odpovídajícím účelem použití. Pokud není k dispozici IVD test s označením CE, má se použít jiný validovaný test. Účinnost a bezpečnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla stanovena pouze u pacientů s melanomovými nádory exprimujícími mutace V600E a V600K genu BRAF nebo u NSCLC exprimujících mutaci V600E genu BRAF. Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem se nemá používat u pacientů s maligním melanomem s divokým typem genu BRAF ani u NSCLC s divokým typem genu BRAF. Dávkování Doporučená dávka binimetinibu je 45 mg (tři 15mg tablety nebo jedna 45mg tableta) dvakrát denně s přibližně 12hodinovým odstupem, což odpovídá celkové denní dávce 90 mg. Úprava dávkování Zvládnutí nežádoucích účinků může vyžadovat snížení dávky, dočasné přerušení léčby nebo její ukončení (viz tabulka 1 a tabulka 2 níže). U pacientů léčených binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně je doporučeno snížit v případě potřeby dávku binimetinibu na 30 mg dvakrát denně. Snížení dávky pod 30 mg dvakrát denně se nedoporučuje. Léčba se má přerušit, pokud pacient není schopen tolerovat dávku 30 mg perorálně dvakrát denně. Pokud se podařilo účinně zvládnout nežádoucí účinek, který vedl ke snížení dávky, je možné zvážit opětovné zvýšení dávky na 45 mg dvakrát denně. Jestliže byla důvodem pro snížení dávky dysfunkce levé srdeční komory (LVD) nebo jakákoli toxicita stupně 4, opětovné zvýšení dávky na 45 mg dvakrát denně se nedoporučuje. Doporučení pro úpravu dávek v případě výskytu nežádoucích účinků jsou uvedena níže a v tabulkách 1 a 2. Pokud se při podávání kombinace binimetinibu s enkorafenibem objeví toxicita spojená s léčbou, má být dávka obou přípravků současně snížena nebo přerušeno či ukončeno jejich podávání. Výjimky, kde je úprava dávky nutná jen u enkorafenibu (nežádoucí účinky primárně související s enkorafenibem) jsou: syndrom palmoplantární erytrodysestezie (PPES), uveitida včetně iritidy a iridocyklitidy a prodloužení intervalu QTc. Vyskytne-li se kterákoli z uvedených toxicit, viz pokyny pro úpravu dávky enkorafenibu uvedené v bodě 4.2 souhrnu údajů o přípravku (SmPC) pro enkorafenib. Pokud je podávání binimetinibu dočasně přerušeno, má být dávka enkorafenibu snížena na 300 mg jednou denně po dobu přerušení léčby binimetinibem (viz tabulky 1 a 2), protože samostatně podávaný enkorafenib není v dávce 450 mg dobře tolerován. V případě trvalého ukončení léčby binimetinibem je třeba ukončit léčbu enkorafenibem. Jestliže je léčba enkorafenibem dočasně přerušena (viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib), má se přerušit i léčba binimetinibem. Jestliže je léčba enkorafenibem trvale ukončena, je třeba ukončit i léčbu binimetinibem. Informace o dávkování a doporučených úpravách dávkování enkorafenibu viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib.

Tabulka 1:

Doporučené úpravy dávkování binimetinibu (podávaného v kombinaci s enkorafenibem) v případě výskytu vybraných nežádoucích účinků

Závažnost nežádoucích účinkůa

Binimetinib

Kožní reakce

• Stupeň 2

Má se pokračovat v současném režimu léčby binimetinibem. Pokud se vyrážka přes léčbu nezlepší do 2 týdnů nebo se zhorší, je třeba léčbu binimetinibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1, a poté znovu zahájit léčbu stejnou dávkou, pokud jde o první výskyt, nebo opět zahájit léčbu sníženou dávkou, pokud jde o rekurentní výskyt stupně 2.

• Stupeň 3

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1, a poté znovu zahájit léčbu stejnou dávkou, pokud jde o první výskyt, nebo opět zahájit léčbu sníženou dávkou, pokud jde o rekurentní výskyt stupně 3.

• Stupeň 4

Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Oční účinky

• Symptomatická ablace retinálního pigmentového epitelu (RPED; retinal pigment epithelial detachments) (stupeň 2 nebo 3)

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 2 týdny a zopakovat oftalmologické vyšetření včetně posouzení zrakové ostrosti.

V případě zlepšení na stupeň 0 nebo 1 se má znovu zahájit léčba stejnou dávkou binimetinibu.

V případě zlepšení na stupeň 2 se má znovu zahájit léčba sníženou dávkou binimetinibu.

Pokud nedojde ke zlepšení na stupeň 2, je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

• Symptomatická RPED (stupeň 4) spojená se snížením zrakové ostrosti (stupeň 4)

Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

• Okluze retinální žíly (RVO)

Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Srdeční účinky

LVEF je třeba kontrolovat každé 2 týdny. Snížení ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF) stupně • Pokud je asymptomatické: 2, nebo asymptomatický, Léčba binimetinibem se má přerušit až na 4 týdny. Léčbu je absolutní pokles LVEF větší možné znovu zahájit sníženou dávkou, pokud následující než 10 % od výchozích hodnot, skutečností nastanou v průběhu těchto 4 týdnů: který je pod dolní hranicí o LVEF je rovna nebo vyšší než LLN, normálních hodnot (LLN) o absolutní pokles od výchozích hodnot je 10 % nebo méně.

• Jestliže se LVEF během 4 týdnů neupraví, je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Snížení LVEF stupně 3 nebo 4 Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. nebo symptomatická dysfunkce LVEF se má kontrolovat každé 2 týdny až do upravení hodnot. levé srdeční komory (LVD)

Rhabdomyolýza / zvýšení kreatinfosfokinázy (CK)

Stupeň 3 (CK > 5 – 10x horní hranice normálních hodnot (ULN)) asymptomatický

Je třeba udržovat dávku binimetinibu a zajistit přiměřenou hydrataci pacienta.

Závažnost nežádoucích účinkůa

Binimetinib

Stupeň 4 (CK >10x ULN) asymptomatický

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1. Je třeba zajistit přiměřenou hydrataci pacienta.

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až do zlepšení na stupeň 0 Stupeň 3 nebo stupeň 4 nebo 1. (CK > 5x ULN) se svalovými příznaky nebo poruchou funkce • Jestliže se hodnoty během 4 týdnů upraví, znovu zahájit léčbu ledvin sníženou dávkou binimetinibu, nebo

• trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Venózní tromboembolie (VTE) Je třeba přerušit léčbu binimetinibem.

• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu binimetinibem. Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.
• PE stupně 4 Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů Je třeba udržovat dávku binimetinibu.
• Stupeň 2 Pokud během 2 týdnů nedojde ke zlepšení, je třeba léčbu aspartátaminotransferáza binimetinibem přerušit až do zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo (AST) nebo alaninaminotransferáza (ALT) na výchozí hodnoty, poté opět zahájit léčbu stejnou dávkou. >3x – ≤5x horní hranice normálních hodnot (ULN) Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.
• První výskyt stupně 3 (AST nebo ALT >5x ULN a
• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí bilirubin v krvi >2x ULN) hodnotu, má se znovu zahájit léčba sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde ke zlepšení, je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.
• První výskyt stupně 4 (AST nebo ALT >20 ULN)
• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Nekomplikovaná hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) ≤ stupeň 3

Nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem. Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem. Rekurentní výskyt stupně 3 (AST nebo ALT > 5x ULN a bilirubin v krvi > 2x ULN) Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

• Rekurentní výskyt stupně 4 (AST nebo ALT >20 ULN) Intersticiální plicní onemocnění (ILD)/pneumonitida

Stupeň 2

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.

• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde během 4 týdnů ke zlepšení, trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem.

• Stupeň 3 nebo stupeň 4 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.03 a

5. Tabulka 2:

Doporučené úpravy dávkování binimetinibu (při použití v kombinaci s enkorafenibem) v případě výskytu dalších nežádoucích účinků

Závažnost nežádoucích účinků

Binimetinib

Rekurentní nebo netolerovatelné nežádoucí účinky stupně 2 První výskyt nežádoucího účinku stupně 3

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.

• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu binimetinibem.

První výskyt nežádoucího účinku stupně 4

Je třeba přerušit léčbu binimetinibem až na 4 týdny.

• Pokud dojde ke zlepšení na stupeň 0 nebo 1 nebo na výchozí hodnotu, znovu zahájit léčbu sníženou dávkou, nebo
• pokud nedojde ke zlepšení, trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem.

Rekurentní výskyt nežádoucího Je třeba zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem. účinku stupně 3

Rekurentní výskyt nežádoucího Je třeba trvale ukončit léčbu binimetinibem. účinku stupně 4

Délka léčby V léčbě se má pokračovat, dokud z ní má pacient prospěch, nebo dokud se neobjeví nepřijatelná toxicita. Vynechání dávek Jestliže dojde k vynechání dávky binimetinibu, má pacient tuto dávku užít jenom tehdy, pokud do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin. Zvracení Při zvracení po podání binimetinibu nemá pacient tuto dávku nahrazovat a má užít až další plánovanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let a více let není nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) není nutné upravovat dávkování. Vzhledem k tomu, že enkorafenib se nedoporučuje u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha), není u těchto pacientů doporučeno ani podávání binimetinibu (viz bod 4.2 SmPC pro enkorafenib). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávkování (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost binimetinibu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Mektovi se podává perorálně. Tablety se mají polykat v celku a zapít vodou. Mohou se užívat s jídlem nebo bez jídla. U pacientů, kteří nejsou schopni polykat, se mohou tablety přípravku Mektovi o síle 15 mg rozpustit v malé sklenici (přibližně 10 ml) vody, pomerančového nebo jablečného džusu a ihned užít. Sklenice se má vypláchnout přibližně 10 ml vody, pomerančového nebo jablečného džusu a obsah se má okamžitě vypít. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Binimetinib se má podávat v kombinaci s enkorafenibem. Další údaje týkající se upozornění a opatření pro léčbu enkorafenibem viz bod 4.4 SmPC pro enkorafenib. Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem u pacientů s progresí po inhibitoru BRAF K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se pacientů užívajících kombinaci enkorafenibu a binimetinibu, u nichž došlo k progresi po dřívější léčbě inhibitorem BRAF podávaným v rámci léčby neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací V600 genu BRAF. Údaje ukazují, že u těchto pacientů byla účinnost kombinace nižší. Binimetinib v kombinaci s enkorafenibem u pacientů s mozkovými metastázami U pacientů s melanomem s mutací V600 genu BRAF nebo s NSCLC s mutací V600E v genu BRAF, který metastazoval do mozku, jsou k dispozici pouze omezené údaje týkající se účinnosti kombinace binimetinibu a enkorafenibu (viz bod 5.1). Dysfunkce levé srdeční komory (LVD) Při podávání binimetinibu byla hlášena LVD definovaná jako symptomatické nebo asymptomatické snížení ejekční frakce. Doporučuje se provést vyšetření LVEF pomocí echokardiogramu nebo MUGA skenu před zahájením léčby binimetinibem, 1 měsíc po zahájení léčby a poté po dobu léčby přibližně v 3měsíčních intervalech nebo častěji, pokud je to klinicky indikováno. Jestliže se během léčby objeví pokles LVEF, je možné přerušit léčbu, snížit dávku nebo léčbu ukončit (viz bod 4.2). Bezpečnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem nebyla stanovena u pacientů, kteří měli výchozí LVEF pod 50 % nebo pod dolní hranicí normálních hodnot. Proto je u těchto pacientů zapotřebí podávat binimetinib s opatrností, a v případě jakékoli symptomatické poruchy funkce levé srdeční komory, LVEF stupně 3-4 nebo při absolutním snížení LVEF proti výchozím hodnotám o ≥ 10 % má být léčba binimetinibem přerušena a LVEF se má kontrolovat každé 2 týdny, dokud se hodnoty neupraví. Hemoragie Při léčbě binimetinibem může dojít k hemoragii včetně těžkých hemoragických příhod (viz bod 4.8). Riziko hemoragie může být vyšší při současné antikoagulační a protidestičkové léčbě. Při výskytu hemoragických příhod stupně ≥ 3 a podle klinické indikace je možné přerušit podávání přípravku, snížit dávku nebo léčbu ukončit (viz tabulka 2 v bodě 4.2). Oční toxicity 7

U pacientů léčených binimetinibem se mohou vyskytnout oční toxicity zahrnující RPED a RVO. U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena uveitida zahrnující iridocyklitidu a iritidu (viz bod 4.8). Binimetinib se nedoporučuje u pacientů s RVO v anamnéze. U pacientů s predispozicí k RVO nebyla stanovena bezpečnost binimetinibu; predisponující faktory zahrnují nekontrolovaný glaukom, oční hypertenzi, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo hyperviskózní či hyperkoagulační syndrom v anamnéze. U těchto pacientů se má binimetinib podávat s opatrností. U pacientů mají být při každé návštěvě vyšetřeny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku. Pokud jsou zjištěny příznaky nové poruchy zraku nebo zhoršení poruchy zraku, včetně snížení rozsahu centrálního vidění, rozmazaného vidění nebo ztráty zraku, doporučuje se neodkladné oftalmologické vyšetření. Při výskytu symptomatické RPED je možné snížit dávku, přerušit léčbu nebo léčbu ukončit (viz tabulka 1 v bodě 4.2). V případě výskytu RVO je třeba léčbu binimetinibem trvale ukončit (viz tabulka 1 v bodě 4.2). Pokud se během léčby u pacienta objeví uveitida, viz pokyny v bodě 4.2 v SmPC pro enkorafenib. Zvýšení CK a rhabdomyolýza U pacientů léčených binimetinibem bylo hlášeno asymptomatické zvýšení CK (viz bod 4.8) a méně často rhabdomyolýza. Zvláštní pozornost je třeba věnovat pacientům s neuromuskulárními chorobami spojenými se zvýšením CK a rhabdomyolýzou. Hladina CK a kreatininu se má monitorovat jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby a dle klinické indikace. Pacienty je zapotřebí poučit, aby měli během léčby dostatečný příjem tekutin. Podle závažnosti příznaků a stupně zvýšení CK nebo kreatininu může být nutné snížit dávku, přerušit nebo trvale ukončit léčbu binimetinibem (viz tabulka 1 v bodě 4.2). Hypertenze Při použití binimetinibu byla hlášena hypertenze nebo zhoršení stávající hypertenze. Při zahájení léčby má být změřen krevní tlak a monitorován během léčby, hypertenze se má kontrolovat pomocí vhodné standardní terapie. V případě těžké hypertenze se doporučuje dočasně přerušit léčbu binimetinibem, dokud se hypertenzi nepodaří zvládnout (viz tabulka 2 v bodě 4.2). Venózní tromboembolie (VTE) Při podávání binimetinibu se může vyskytnout VTE (viz bod 4.8). Binimetinib se má používat s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro VTE nebo s VTE v anamnéze. Pokud se během léčby u pacienta vyskytne VTE nebo plicní embolie, je třeba přerušit podávání, snížit dávku nebo ukončit léčbu binimetinibem (viz tabulka 1 v bodě 4.2). Pneumonitida/Intersticiální plicní onemocnění Při léčbě binimetinibem se může objevit pneumonitida/ILD. Léčbu binimetinibem je třeba přerušit u pacientů s podezřením na pneumonitidu nebo ILD, včetně pacientů s novými nebo progredujícími plicními symptomy nebo nálezy zahrnujícími kašel, dušnost, hypoxii, retikulární opacity nebo plicní infiltráty (viz tabulka 1 v bodě 4.2). U pacientů s diagnózou pneumonitidy nebo ILD související s léčbou se má podávání binimetinibu trvale ukončit. Nové primární malignity

U pacientů léčených inhibitory BRAF byly pozorovány nové primární malignity v kožní i jiné než kožní lokalizaci, které se mohou vyskytnout při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem (viz bod 4.8). Kožní malignity U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem byl pozorován výskyt kožních malignit jako je kožní spinocelulární karcinom (cuSCC) včetně keratoakantomu. Dermatologické vyšetření se má provést před zahájením léčby binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem, každé 2 měsíce po dobu léčby a až 6 měsíců po ukončení kombinované léčby. Suspektní kožní léze mají být řešeny dermatologickou excizí a dermatopatologicky vyšetřeny. Pacienty je třeba poučit, aby okamžitě informovali lékaře, pokud se objeví nové kožní léze. Léčba binimetinibem a enkorafenibem má pokračovat bez jakékoliv úpravy dávky. Mimokožní malignity Na základě svého mechanismu účinku může enkorafenib podporovat vznik malignit spojených s aktivací RAS, a to buď mutací, nebo jiným mechanismem. Pacienti léčení binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem mají podstupovat vyšetření hlavy a krku, hrudníku/břicha počítačovou tomografií (CT sken), anální a pánevní vyšetření (u žen) a vyšetření krevního obrazu před zahájením léčby, během léčby a na jejím konci, dle klinického posouzení. Pokud se u pacientů vyvinou mimokožní malignity s pozitivní mutací RAS, je nutné zvážit trvalé ukončení léčby binimetinibem a enkorafenibem. U pacientů s dřívějším výskytem nádoru spojeného s mutací RAS nebo s tímto nádorem v současnosti je zapotřebí před podáním binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby. Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) Výskyt TLS, který může být fatální, byl spojen s užíváním binimetinibu s enkorafenibem (viz bod 4.8). Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká nádorová zátěž, preexistující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a kyselá moč. Tito pacienti mají být pečlivě sledováni a neprodleně léčeni podle klinické indikace a má být zvážena profylaktická hydratace. Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů Při podávání binimetinibu se mohou vyskytnout abnormální laboratorní výsledky jaterních testů včetně zvýšení AST a ALT (viz bod 4.8). Před zahájením léčby binimetinibem a enkorafenibem se mají zkontrolovat hodnoty jaterních testů a mají být monitorovány alespoň jednou měsíčně po dobu prvních 6 měsíců léčby; poté dle klinické indikace. V případě abnormálních laboratorních výsledků jaterních testů je třeba snížit dávku nebo přerušit či ukončit léčbu (viz tabulka 1, bod 4.2). Porucha funkce jater Primární cestou eliminace binimetinibu je především glukuronidace, jako součást jeho metabolismu v játrech (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu, že u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se nedoporučuje enkorafenib, není u těchto pacientů doporučeno ani podávání binimetinibu (viz body 4.2 a 5.2). Intolerance laktózy Mektovi obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinky jiných léčivých přípravků na binimetinib Binimetinib je primárně metabolizován glukuronidací zprostředkovanou enzymem UGT1A1. Klinický význam lékových interakcí zprostředkovaných UGT1A1 není pravděpodobný (viz bod 5.2), avšak formální klinická studie, která by tuto skutečnost ověřila, nebyla provedena. Proto se mají induktory (jako je rifampicin a fenobarbital) a inhibitory UGT1A1 (jako je indinavir, atazanavir, sorafenib) podávat současně s binimetinibem s opatrností. Přestože je enkorafenib poměrně silným reverzibilním inhibitorem UGT1A1, nebyly klinicky pozorovány žádné rozdíly v expozici binimetinibu při současném podávání binimetinibu s enkorafenibem (viz bod 5.2). Induktory enzymů CYP1A2 (jako je karbamazepin a rifampicin) a induktory transportu přes P-gp (jako je třezalka tečkovaná nebo fenytoin) mohou snižovat expozici binimetinibu, což může vést k poklesu jeho účinnosti. Účinky binimetinibu na jiné léčivé přípravky Binimetinib je potenciálním induktorem CYP1A2 a při jeho současném podávání s citlivými substráty (jako je duloxetin nebo theofylin) je zapotřebí postupovat s opatrností. Binimetinib je slabým inhibitorem OAT3 a při jeho současném podávání s citlivými substráty (jako je pravastatin nebo ciprofloxacin) je zapotřebí postupovat s opatrností. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku musí během léčby binimetinibem a alespoň 1 měsíc po poslední dávce používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání binimetinibu těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání bimetinibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Pokud je binimetinib užíván během těhotenství, nebo pokud pacientka otěhotní během léčby binimetinibem, je třeba ji informovat o potenciálním riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se binimetinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit podávání přípravku Mektovi. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se účinku binimetinibu na fertilitu u člověka. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Binimetinib má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V klinických studiích byly u pacientů léčených binimetinibem hlášeny poruchy zraku. Pacienty je třeba poučit, aby neřídili nebo 10

neobsluhovali stroje, pokud zaznamenají poruchy zraku nebo jakýkoli jiný nežádoucí účinek, který může ovlivnit jejich schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz body 4.4 a 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnost binimetinibu (45 mg perorálně dvakrát denně) v kombinaci s enkorafenibem (450 mg perorálně jednou denně) byla hodnocena v integrované populaci pro hodnocení bezpečnosti (ISP) zahrnující 372 pacientů, včetně pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF a s pokročilým NSCLC s mutací BRAF V600E (nadále v textu uváděno jako Combo 450 ISP). V Combo 450 ISP dostávalo 274 pacientů kombinaci k léčbě neresekovatelného nebo metastazujícího melanomu s mutací BRAF V600 (ve dvou studiích fáze II (CMEK162X2110 a CLG818X2109) a v jedné studii fáze III (CMEK162B2301, část 1)), a 98 pacientů dostávalo kombinaci k léčbě pokročilého NSCLC s mutací BRAF V600E (v jedné nerandomizované studii fáze II (ARRAY-818-202)) (viz bod 5.1). U pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem se při doporučeném dávkování nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea, průjem, zvracení, bolest břicha, myopatie/svalové poruchy a artralgie. Bezpečnost enkorafenibu (300 mg perorálně jednou denně) v kombinaci s binimetinibem (45 mg perorálně dvakrát denně) byla hodnocena u 257 pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF (nadále v textu uváděno jako populace Combo 300), kteří byli zařazeni do studie fáze III (CMEK162B2301, část 2). U pacientů léčených enkorafenibem v dávce 300 mg spolu s binimetinibem se nejčastěji (>25 %) vyskytovaly následující nežádoucí účinky: únava, nauzea a průjem. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů podle databáze MedDRA a kategorie frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 3:

Nežádoucí účinky u pacientů léčených binimetinibem v kombinaci s enkorafenibem v doporučených dávkách (n = 372)

Třída orgánových systémů Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Nežádoucí účinek

Frekvence (všech stupňů)

Kožní spinocelulární karcinoma Kožní papilom* Bazocelulární karcinom* Anemie

Časté Časté Méně časté Velmi časté

Hypersenzitivitab

Časté

Syndrom nádorového rozpadu

Není známo

Periferní neuropatie* Závrať* Bolest hlavy * Dysgeuzie Paréza lícního nervuc Poruchy vidění * RPED*

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Méně časté Velmi časté Velmi časté

Uveitida* Časté d Srdeční poruchy Dysfunkce levé srdeční komory Časté Hemoragie e Velmi časté * Cévní poruchy Hypertenze Velmi časté Venózní tromboembolie f Časté Bolest břicha* Velmi časté * Průjem Velmi časté Zvracení * Velmi časté Gastrointestinální poruchy Nauzea Velmi časté Zácpa Velmi časté Kolitida g Časté * Pankreatitida Méně časté Hyperkeratóza * Velmi časté Vyrážka * Velmi časté * Suchá kůže Velmi časté Pruritus* Velmi časté Alopecie* Velmi časté Poruchy kůže a podkožní * Fotosenzitivita Časté tkáně Akneiformní dermatitida* Časté Syndrom palmoplantární Časté erytrodysestezie (PPES) Erytém* Časté * Panikulitida Časté Artralgie* Velmi časté Myopatie / svalová porucha h Velmi časté Poruchy svalové a kosterní Bolest zad* Velmi časté soustavy a pojivové tkáně Bolest v končetině Velmi časté Rhabdomyolýza Méně časté * Poruchy ledvin a močových Selhání ledvin Časté cest Pyrexie* Velmi časté Celkové poruchy a reakce i Periferní edém Velmi časté v místě aplikace Únava* Velmi časté Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi Velmi časté Zvýšení aminotransferáz* Velmi časté Zvýšení gamaglutamyltransferázy* Velmi časté * Vyšetření Zvýšení kreatininu v krvi Časté Zvýšení alkalické fosfatázy v krvi Časté Zvýšení amylázy Časté Zvýšení lipázy Časté *složené termíny, které zahrnují více než jeden preferovaný termín a zahrnuje keratoakantom, spinocelulární karcinom a spinocelulární karcinom kůže b zahrnuje mimo jiné angioedém, hypersenzitivitu na lék, hypersenzitivitu, hypersenzitivní vaskulitidu a kopřivku c zahrnuje poruchu lícního nervu, paralýzu lícního nervu, parézu lícního nervu, Bellovu parézu d zahrnuje dysfunkci levé srdeční komory, sníženou ejekční frakci, srdeční selhání a abnormální ejekční frakci e zahrnuje hemoragii v různých lokalizacích, mimo jiné také krvácení do mozku, intrakraniální krvácení, vaginální krvácení, silné menstruační krvácení, intermenstruační krvácení, hematechozii, hemoptýzu, hemothorax, gastrointestinální krvácení a hematurii f zahrnuje mimo jiné plicní embolii, hlubokou žilní trombózu, embolii, tromboflebitidu, povrchovou tromboflebitidu, trombózu, flebitidu, syndrom horní duté žíly, trombózu mezenterických žil a trombózu duté žíly g zahrnuje kolitidu, ulcerózní kolitidu, enterokolitidu a proktitidu 12

zahrnuje myalgii, svalovou slabost, svalové spasmy, poranění svalu, myopatii, myozitidu zahrnuje mimo jiné také retenci tekutin, periferní edém, lokalizovaný edém, generalizovaný edém a edém h i

Při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg dvakrát denně (Combo 300) ve studii CMEK162B2301, část 2, byla frekvence výskytu nižší než ve sloučené populaci Combo 450 u následujících nežádoucích účinků: anemie, periferní neuropatie, hemoragie, hypertenze, pruritus (časté); a kolitida, zvýšení amylázy a zvýšení lipázy (méně časté). Popis vybraných nežádoucích účinků Kožní malignity Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen cuSCC (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib). Oční účinky V Combo 450 ISP byla hlášena RPED u 22,3 % (83/372) pacientů. RPED byla stupně 1 (asymptomatická) u 15,6 % (58/372) pacientů, stupně 2 u 5,1 % (19/372) pacientů a stupně 3 u 1,6 % (6/372) pacientů. Tyto nežádoucí účinky byly většinou hlášeny jako retinopatie, odchlípení sítnice, subretinální tekutina, makulární edém a chorioretinopatie, a u 3,8 % (14/372) pacientů vedly k přerušení léčby nebo k úpravě dávky. Medián doby do prvního výskytu RPED (jakéhokoli stupně) byl 1,4 měsíce (rozsah 0,0 až 17,5 měsíce). Poruchy zraku zahrnující rozmazané vidění a snížení zrakové ostrosti se vyskytly u 23,1 % (86/372) pacientů. Poruchy zraku byly obecně reverzibilní. Při použití binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena také uveitida (viz bod 4.8 SmPC enkorafenibu). Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt RPED ve skupině Combo 300 pozorován u 12,5 % (32/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byla RPED stupně 4. Dysfunkce levé srdeční komory V Combo 450 ISP byla hlášena LVD u 9,4 % (35/372) pacientů. LVD stupně 3 se vyskytla u 1,3 % (45/372) pacientů. LVD vedla k ukončení léčby u 0,84 % (43/372) pacientů, k přerušení léčby nebo ke snížení dávky u 6,2 % (23/372) pacientů. Medián doby do prvního výskytu LVD (jakéhokoli stupně) byl 5,2 měsíce (rozsah 0,0 až 25,7 měsíce) u pacientů, kteří měli hodnotu LVEF pod 50 %. Průměrná hodnota LVEF v populaci Combo 450 ISP poklesla o 5,3 %, tj. z průměrných výchozích hodnot 63,3 % na 58,0 %. Po přerušení léčby nebo úpravě dávky byla LVD obecně reverzibilní. Hemoragie Hemoragické účinky byly pozorovány u 16,7 % (62/372) pacientů v Combo 450 ISP. Většina těchto nežádoucích příhod byla stupně 1 nebo 2: 13,2 % (49/372); 3,5 % (13/372) byly stupně ≥ 3. U několika pacientů bylo zapotřebí dávku snížit nebo přerušit léčbu (2,4 %, tj. 9/372). Hemoragické účinky byly příčinou ukončení léčby u 0,8 % (3/372) pacientů. Nejčastější hemoragické účinky byly hematurie u 2,7 % (10/372) pacientů, hematochezie u 2,7 % (10/372) pacientů a rektální hemoragie u 2,2 % (8/372) pacientů. U jednoho pacienta došlo k fatálnímu krvácení z peptického vředu spolu se souběžným multiorgánovým selháním, které bylo příčinou úmrtí. Krvácení do mozku/intrakraniální krvácení bylo hlášeno u 1,6 % (6/372) pacientů, s fatálním průběhem u 4 pacientů. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byl výskyt hemoragie ve skupině Combo 300 pozorován u 6,6 % (17/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla hemoragie stupně 3 až 4. Hypertenze Nové zvýšení krevního tlaku nebo zhoršení preexistující hypertenze bylo hlášeno u 11,0 % (41/372) pacientů léčených v Combo 450 ISP. Hypertenze, hlášená jako nežádoucí účinek stupně 3, se vyskytla 13

u 5,1 % (19/372) pacientů a zahrnovala hypertenzní krizi (0,3 % tj. 1/372). Hypertenze vedla k přerušení léčby nebo úpravě dávky u 2,2 % (8/372) pacientů. Hypertenzní nežádoucí účinky vyžadovaly další léčbu u 7,5 % (28/372) pacientů. Venózní tromboembolie (VTE) U pacientů léčených v Combo 450 ISP se vyskytla VTE u 4,8 % (18/372) pacientů včetně 1,9 % (47/372) pacientů, kteří měli plicní embolii. VTE stupně 1 nebo 2 byla hlášena u 4,0 % (15/372) pacientů a VTE stupně 3 nebo 4 u 0,8 % (3/372) pacientů. VTE vedla k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 1,1 % (4/372) pacientů a k dodatečné terapii u 4,6 % (17/372) pacientů. Pankreatitida Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hlášena pankreatitida (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib). Dermatologické účinky Dermatologické účinky se mohou vyskytnout, pokud je binimetinib používán v kombinaci s enkorafenibem. Vyrážka V Combo 450 ISP se vyrážka vyskytla u 20,4 % (76/372) pacientů. Většinou měla lehký průběh, stupeň 3 nebo 4 byl hlášen u 1,1 % (4/372) pacientů. K ukončení léčby z důvodu vyrážky došlo u 0,8 % (3/372) pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky došlo u 2,4 % (9/372) pacientů. Akneiformní dermatitida U pacientů léčených v Combo 450 ISP se vyskytla akneiformní dermatitida u 4,0 % (15/372) pacientů. Akneiformní dermatitida stupně 1 nebo 2 byla hlášena u 3,8 % (14/372) pacientů a stupeň 3 byl hlášen u 0,3 % (1/372) pacientů. Ani v jednom případě nevedla k ukončení léčby. Úprava dávky byla hlášena u 0,5 % (2/372) pacientů. Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se může vyskytnout PPES (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib). Fotosenzitivita V Combo 450 ISP byla pozorována fotosenzitivita u 4,3 % (16/372) pacientů. Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 až 2, stupeň 3 byl hlášen u 0,3 % (1/372) pacientů, přičemž v žádném případě nedošlo k ukončení léčby. K přerušení léčby nebo úpravě dávky došlo u 0,3 % (1/372) pacientů. Paréza lícního nervu Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byl hlášen výskyt parézy lícního nervu (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib). Zvýšení CK / rhabdomyolýza V Combo 450 ISP bylo hlášeno většinou mírné asymptomatické zvýšení CK v krvi, které se vyskytlo u 23,9 % (89/372) pacientů. Incidence nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byla 5,1 % (19/372) pacientů. Medián doby do prvního výskytu nežádoucího účinku byl 2,8 měsíce (rozmezí 0,5 až 26 měsíců). Rhabdomyolýza byla hlášena u 0,3 % (1/372) pacientů léčených enkorafenibem v kombinaci s binimetinibem. U tohoto pacienta byla rhabdomyolýza pozorována současně se symptomatickým zvýšením CK stupně 4. Porucha funkce ledvin Při podávání binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem se vyskytlo zvýšení kreatininu v krvi a selhání ledvin (viz bod 4.8 SmPC pro enkorafenib). 14

Abnormální laboratorní výsledky jaterních testů V Combo 450 ISP byly hlášeny abnormální laboratorní výsledky jaterních testů s incidencemi:

• zvýšení aminotransferáz: 16,4 % (61/372) celkem, z toho stupeň 3: 6,5 % (24/372)
• zvýšení GGT: 11,3 % (42/372) celkem, z toho stupeň 3-4: 6,7 % (25/372) Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla incidence abnormálních laboratorních výsledků jaterních testů ve skupině Combo 300 následující:
• zvýšení aminotransferáz: 13,2 % (34/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 5,4 % (14/257)
• zvýšení GGT: 14,0 % (36/257) celkem, z toho stupeň 3-4: 4,7 % (12/257) Gastrointestinální poruchy V Combo 450 ISP byl pozorován průjem u 41,7 % (155/372) pacientů, z toho u 3,8 % (14/372) pacientů byl stupně 3 nebo 4. K ukončení léčby z důvodu průjmu došlo u 0,8 % pacientů a k přerušení léčby nebo k úpravě dávky u 8,1 % pacientů. Zácpa se vyskytla u 24,7 % (92/372) pacientů a byla stupně 1 nebo 2. Bolest břicha byla hlášena u 28,5 % (106/372) pacientů a u 2,2 % (8/372) pacientů byla stupně 3. Nauzea se vyskytla u 46 % (171/372) pacientů, přičemž stupeň 3 byl pozorován u 3,0 % (11/372) pacientů. Zvracení se vyskytlo u 31,2 % (116/372) pacientů, stupeň 3 byl hlášen u 1,9 % (7/372) pacientů. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována nauzea u 27,2 % (70/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3. Zvracení se vyskytlo u 15,2 % (39/257) pacientů, z toho stupeň 3 byl hlášen u 0,4 % (1/257) pacientů. Průjem se vyskytl u 28,4 % (73/257) pacientů, z toho stupeň 3 byl hlášen u 1,6 % (4/257) pacientů. Gastrointestinální poruchy byly obvykle zvládnuty standardní léčbou. Anemie V Combo 450 ISP byla hlášena anemie u 23,1 % (86/372) pacientů; 7,0 % (26/372) pacientů mělo anemii stupně 3 nebo 4. U žádného pacienta nebylo nutné kvůli anemii ukončit léčbu; u 3,2 % (12/372) pacientů bylo třeba léčbu přerušit nebo upravit dávku. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 pozorována anemie u 9,7 % (25/257) pacientů; u 2,7 % pacientů (7/257) byla stupně 3-4. Bolest hlavy V Combo 450 ISP byla hlášena bolest hlavy u 18,8 % (70/372) pacientů; u 1,1 % (4/372) pacientů byla bolest hlavy stupně 3. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena bolest hlavy u 12,1 % (31/257) pacientů; u 0,4 % pacientů (1/257) byla stupně 3. Únava V Combo 450 ISP byla hlášena únava u 48,1 % (179/372) pacientů; u 4,3 % (16/372) pacientů byla únava stupně 3. Ve studii CMEK162B2301-část 2 byla ve skupině Combo 300 hlášena únava u 33,5 % (86/257) pacientů; u 1,6 % pacientů (4/257) byla stupně 3-4. Zvláštní populace Starší pacienti Z pacientů léčených v Combo 450 ISP (n = 372) bylo 230 pacientů (61,8 %) ve věku <65 let, 107 pacientů (28,8 %) ve věku 65 až 74 let a 35 pacientů (9,4 %) ve věku >75 let. Mezi staršími (≥ 65 let) 15

a mladšími pacienty nebyly celkově pozorovány žádné rozdíly v účinnosti ani bezpečnosti, s výjimkou průjmu a pruritu, které byly u starších pacientů hlášeny častěji. Ve věkové podskupině pacientů ve věku ≥75 let byly oproti pacientům <75 let častěji hlášeny nežádoucí účinky stupně ≥ 3 (62,9 % vs. 47,5 %), nežádoucí účinky (všech stupňů) vyžadující změnu dávky jakéhokoli studovaného léčiva (60 % vs. 48,1 %) nebo vedoucí k ukončení léčby (25,7 % vs. 7,4 %). Mezi nejčastější nežádoucí účinky hlášené s vyšší incidencí u pacientů ve věku ≥75 let oproti pacientům ve věku <75 let patřily únava, nauzea, průjem, zvracení a anemie. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejvyšší dávka binimetinibu podávaného samostatně v klinických studiích byla 80 mg perorálně dvakrát denně a byla spojena s oční (chorioretinopatie) a kožní (akneiformní dermatitida) toxicitou. V případě předávkování neexistuje žádná specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, má být zavedena podpůrná léčba a odpovídající monitorování pacienta dle potřeby. Vzhledem k tomu, že binimetinib se z velké části váže na plazmatické proteiny, hemodialýza nebude při léčbě předávkování binimetinibem pravděpodobně účinná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE03 Mechanismus účinku Binimetinib je ATP-nekompetitivní reverzibilní inhibitor kinázové aktivity kináz MEK1 (mitogenem aktivovaná extracelulárním signálem regulovaná kináza 1) a MEK2. V bezbuněčném systému binimetinib inhibuje MEK1 a MEK2, hodnota poloviny jeho maximální inhibiční koncentrace (IC50) je 12-46 nM. Proteiny MEK jsou tzv. upstream regulátory v dráze ERK (extracelulárním signálem regulovaná kináza), která podporuje buněčnou proliferaci. U melanomu a dalších nádorů je tato dráha často aktivována mutovanými formami BRAF, které aktivují MEK. Binimetinib brání aktivaci MEK přes BRAF a inhibuje kinázovou aktivitu MEK. Binimetinib inhibuje růst melanomových linií s mutací V600 genu BRAF a vykazuje protinádorové účinky u zvířecích modelů melanomu s mutací V600 genu BRAF. Kombinace s enkorafenibem Binimetinib i enkorafenib (inhibitor BRAF, viz bod 5.1 SmPC pro enkorafenib) inhibují dráhu MAPK, což má za následek vyšší protinádorovou aktivitu než při léčbě jednotlivými léčivými přípravky. Klinická účinnost a bezpečnost Neresekovatelný nebo metastazující melanom s mutací V600 genu BRAF Bezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii fáze III s 2 částmi, s randomizací (1:1:1) a aktivní kontrolní skupinou. Studie byla prováděna u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací V600 E nebo K genu BRAF (studie CMEK162B2301), která byla potvrzena BRAF testem. Pacienti měli histologicky potvrzený kožní nebo neurčený primární melanom; pacienti s uveálním nebo slizničním 16

melanomem byli ze studie vyloučeni. Byla povolena předchozí adjuvantní terapie a jedna předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného lokálně pokročilého nebo metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF/MEK nebyla povolena. Studie CMEK162B2301, část 1 V části 1 byli pacienti ve studii randomizováni do skupiny léčené binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně a enkorafenibem v dávce 450 mg perorálně jednou denně (Combo 450, n = 192), do skupiny léčené enkorafenibem v dávce 300 mg perorálně jednou denně (nadále v textu uváděna jako Enco 300, n = 194), nebo do skupiny léčené vemurafenibem v dávce 960 mg perorálně dvakrát denně (nadále v textu uváděna jako Vem, n = 191). Léčba pokračovala do progrese onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity. Randomizace byla stratifikována podle stadia (IIIB, IIIC, IVM1a nebo IVM1b oproti IVM1c) dle kritérií AJCC (American Joint Committee on Cancer), podle výkonnostního stavu (0 nebo 1) dle kritérií ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a podle předchozí imunoterapie z důvodu neresekovatelného nebo metastazujícího onemocnění (ano / ne). Primárním cílovým parametrem účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) ve skupině Combo 450 oproti skupině s vemurafenibem, což bylo hodnoceno zaslepeným nezávislým centrálním hodnocením (blinded independent review committee – BIRC). Podpůrnou analýzu představovala PFS hodnocená zkoušejícími (hodnocení zkoušejícího). Doplňkovým sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání PFS ve skupině Combo 450 oproti skupině Enco 300. Další sekundární cílové parametry účinnosti porovnávaly Combo 450 buď s vemurafenibem nebo s Enco 300 a zahrnovaly celkovou dobu přežití (OS), míru objektivní odpovědi (ORR), dobu trvání odpovědi (DoR) a míru kontroly nemoci (DCR) a byly hodnoceny BIRC a hodnocením zkoušejícího. Medián věku pacientů byl 56 let (rozmezí 20 – 89 let), 58 % byli muži, 90 % bělošská populace a 72 % pacientů měla na začátku léčby výkonnostní stav dle kritérií ECOG 0. Většina pacientů měla metastazující onemocnění (95 %) ve stadiu IVM1c (64 %); 27 % pacientů mělo na začátku léčby zvýšenou hladinu laktátdehydrogenázy (LDH) v séru, 45 % pacientů mělo na začátku léčby nádorem postiženy alespoň 3 orgány a 3,5 % pacientů mělo metastázy v mozku. Dvacet sedm pacientů (5 %) bylo již dříve léčeno tzv. checkpoint inhibitory (např. anti-PD1/PDL1 nebo ipilimumab) (8 pacientů v Combo 450 (4 %), 7 pacientů ve skupině s vemurafenibem (4 %); 12 pacientů v Enco 300 (6 %)) včetně 22 pacientů s metastázami (6 pacientů v Combo 450, 5 pacientů ve skupině s vemurafenibem, 11 pacientů v Enco 300) a včetně 5 pacientů s adjuvantní léčbou (2 pacienti v Combo 450, 2 pacienti ve skupině s vemurafenibem a 1 pacient v Enco 300). Medián doby expozice byl 11,7 měsíce u pacientů ve skupině Combo 450, 7,1 měsíce u pacientů léčených enkorafenibem 300 mg a 6,2 měsíce u pacientů léčených vemurafenibem. Medián RDI (relativní intenzita dávky) ve skupině Combo 450 byl 99,6 % pro binimetinib a 100 % pro enkorafenib; medián RDI v Enco 300 byl 86,2 % a u vemurafenibu 94,5 %. Část 1 studie CMEK162B2301 prokázala statisticky významné zlepšení PFS u pacientů léčených ve skupině Combo 450 oproti pacientům léčeným vemurafenibem. Tabulka 4 shrnuje PFS a další výsledky účinnosti na základě centrálního zaslepeného nezávislého radiologického hodnocení dat. Výsledky účinnosti na základě hodnocení zkoušejícího byly v souladu s nezávislým centrálním hodnocením. Nestratifikovaná analýza podskupin prokázala číselný odhad ve prospěch Combo 450, včetně LDH na začátku léčby, výkonnostního stavu dle ECOG a stadia dle AJCC.

Tabulka 4:

Studie CMEK162B2301, část 1: Výsledky doby přežití bez progrese a potvrzené celkové odpovědi (nezávislé centrální hodnocení) Enkorafenib + binimetinib n = 192 (Combo 450)

Enkorafenib

Vemurafenib

n = 194 (Enco 300)

n = 191 (Vem)

Datum ukončení sběru dat: 19. květen 2016 PFS (primární analýza) Počet příhod (%)

98 (51,0)

96 (49,5)

106 (55,5)

Medián, měsíce (95% CI)

14,9 (11,0; 18,5)

9,6 (7,5; 14,8)

7,3 (5,6; 8,2)

HRa (95% CI) (vs. Vem) 0,54 (0,41; 0,71) p-hodnota (stratifikovaný log-rank)b <0,0001 HRa (95% CI) (vs. Vem) Nominální p-hodnota

0,68 (0,52; 0,90) 0,007

HRa (95% CI) (vs. Enco 300) 0,75 (0,56; 1,00) p-hodnota (stratifikovaný log-rank)b 0,051 Potvrzená celková odpověď Celková míra odpovědi, n (%) (95% CI)

121 (63,0) (55,8; 69,9)

98 (50,5) (43,3; 57,8)

77 (40,3) (33,3; 47,6)

CR, n (%)

15 (7,8)

10 (5,2)

11 (5,8)

PR, n (%)

106 (55,2)

88 (45,4)

66 (34,6)

SD, n (%)

46 (24,0)

53 (27,3)

73 (38,2)

DCR, n (%) (95% CI) Doba trvání odpovědi Medián, měsíce (95% CI)

177 (92,2) (87,4; 95,6)

163 (84,0) (78,1; 88,9)

156 (81,7) (75,4; 86,9)

16,6 (12,2; 20,4)

14,9 (11,1; NE)

12,3 (6,9; 16,9)

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; DCR (disease control rate) = míra kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; Non-CR/Non-PD, týká se pouze pacientů bez cílových lézí, kteří nedosáhli CR nebo měli PD), HR (hazard ratio) = poměr rizik; NE (not estimable) = nelze odhadnout; PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese; PR (partial response) = částečná odpověď; SD (stable disease) = stabilní onemocnění, Vem = vemurafenib a poměr rizik na základě stratifikovaného Coxova proporčního modelu rizik b p-hodnota log-rank testu (2stranného) Kvalita života (QoL) (Datum ukončení sběru dat: 19. květen 2016) Pro hodnocení výsledků hlášených pacientem (patient-reported outcomes, PRO) byl použit dotazník FACT-M (The Functional Assessment of Cancer Therapy-Melanoma), dotazník kvality života EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) QLQ-C30 a dotazník EuroQoL-5 Dimension-5 Level (EQ-5D-5L), zaměřené na kvalitu života související se zdravotním stavem, fungování, příznaky melanomu a nežádoucí účinky spojené s léčbou. Podle FACT-M a EORTC QLQ-C30 došlo u pacientů ve skupině Combo 450 k 10% definitivnímu zhoršení významně později než v ostatních léčebných skupinách. Medián doby do 10% definitivního zhoršení ve skórovacím systému FACT-M nebyl ve skupině Combo 450 dosažen a ve skupině léčené vemurafenibem činil 22,1 měsíce (95 % CI 15,2; NE) s HR pro rozdíl 0,46 (95% CI 0,29; 0,72). Analýza doby do definitivního 10% zhoršení v dotazníku EORTC QLQ-C30 poskytla obdobné výsledky. Při každé z návštěv hlásili pacienti ve skupině Combo 450 buď nezměněný stav, nebo mírné zlepšení průměrné změny od výchozích hodnot v dotazníku EQ-5D-5L, zatímco pacienti léčení vemurafenibem 18

nebo enkorafenibem hlásili při každé návštěvě zhoršení (se statisticky významnými rozdíly). Hodnocení změny skóre v čase mělo stejný trend jako v EORTC QLQ-C30 a FACT-M (při všech návštěvách). Studie CMEK162B2301, část 2 Část 2 studie CMEK162B2301 byla navržena tak, aby zhodnotila přínos binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem oproti samotnému enkorafenibu. PFS při podávání enkorafenibu v dávce 300 mg perorálně jednou denně v kombinaci s binimetinibem v dávce 45 mg perorálně dvakrát denně (Combo 300, n = 258) byla porovnávána oproti PFS v Enco 300 (n = 280, včetně 194 pacientů z části 1 a 86 pacientů z části 2). Zařazování pacientů do části 2 bylo zahájeno až poté, co byli randomizováni všichni pacienti v části 1. Finální analýza účinnosti ve studii CMEK162B2301, části 1 a 2 (ke dni: 31. března 2023) Finální analýza účinnosti byla v souladu s výsledky průběžné analýzy a ukázala přínos v OS pro Combo 450 oproti vemurafenibu (HR 0,67 [95% CI: 0,53;0,84] s mediánem OS 33,6 měsíce oproti 16,9 měsíce). Výsledky PFS a ORR (podle BIRC) také potvrdily numerický přínos ve prospěch Combo 450, přičemž ve skupině Combo 450 byl medián PFS o 7,6 měsíce delší ve srovnání se skupinou s vemurafenibem, všechny detaily finálních výsledků účinnosti viz tabulka 5 a obrázky 1 a 2 níže. Finální analýza části 2 navíc prokázala numerický rozdíl v OS pro Combo 300 (část 2) oproti monoterapii Enco 300 (části 1+2) (HR 0,89 [95% CI: 0,72; 1,09] s mediánem OS 27,1 měsíce [95% CI: 21,6-33,3] oproti 22,7 měsíce [95% CI: 19,3-29,3]). Medián PFS zůstal delší ve skupině Combo 300 (část 2) než ve skupině Enco 300 (části 1+2) s mediánem odhadů PFS 12,9 měsíce (95% CI: 10,9; 14,9) ve skupině Combo 300 a 9,2 měsíce (95% CI: 7,4; 11,1) ve skupině Enco 300. Potvrzená ORR (podle BIRC) byla 67,8 % (95% CI: 61,8; 73,5) ve skupině Combo 300 (část 2) a 51,4% (95% CI: 45,4; 57,4) ve skupině Enco 300 (části 1+2). Podobné výsledky byly pozorovány podle hodnocení zkoušejícího. Tabulka 5: Studie CMEK162B2301: Finální výsledky PFS, OS a potvrzené ORR (ke dni 31. března 2023) enkorafenib + binimetinib n=192 (Combo 450)

enkorafenib n=194 (Enco 300)

vemurafenib n=191 (Vem)

Počet příhod (%)

123 (64,1)

119 (61,3)

121 (63,4)

Mediána, měsíce (95% IS)

14,9 (11,0; 20,2)

9,6 (7,4; 14,8)

7,3 (5,6; 7,9)

HR (95% IS) (vs. Vem) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)*

0,51 (0,39; 0,66) < 0,0001

0,68 (0,53; 0,88) 0,0017

HR (95% IS) (oproti Enco 300) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)

0,77 (0,60; 0,99) 0,0214

Finální analýza ke dni: 31. března 2023 PFS (podle BIRC)

OS Počet příhod (%)

139 (72,4)

125 (64,4)

147 (77,0)

Mediána, měsíce (95% IS)

33,6 (24,4; 39,2)

23,5 (19,6; 33,6)

16,9 (14,0; 24,5)

75,5 (68,8; 81,0)

74,6 (67,6; 80,3)

63,1 (55,7; 69,7)

po 2 letech % (95% IS)

57,7 (50,3; 64,3)

49,1 (41,5; 56,2)

43,2 (35,9; 50,2)

po 3 letech % (95% IS)

46,5 (39,3; 53,4)

40,9 (33,6; 48,1)

31,4 (24,8; 38,2)

po 5 letech % (95% IS)

34,7 (28,0; 41,5)

34,9 (27,9; 42,0)

21,4 (15,7; 27,8)

po 9 letech % (95% IS)

26,0 (19.8; 32,5)

27,8 (21,1; 34,8)

18,2 (12,8; 24,3)

HRc (95% IS) (oproti Vem) p-hodnota na základě log-rank testu (1stranná)*

0,67 (0,53; 0,84) 0,0003

0,74 (0,58; 0,94) 0,0063

Pravděpodobnost přežitíb po 1 roce % (95% IS)

HRc (95% IS) (oproti Enco 300) 0,93 (0,73; 1,19) p-hodnota na základě log-rank testu 0,2821 (1stranná)* Potvrzená nejlepší celková odpověď (podle BIRC) Potvrzená ORRd, n (%) (95% IS)

123 (64,1) (56,8; 70,8)

100 (51,5) (44,3; 58,8)

78 (40,8) (33,8; 48,2)

CR, n (%)

29 (15,1)

17 (8,8)

16 (8,4)

PR, n (%)

94 (49,0)

83 (42,8)

62 (32,5)

SD, n (%)

44 (22,9)

52 (26,8)

71 (37,2)

DCRd, n (%) (95% IS)

177 (92,2) (87,4; 95,6)

163 (84,0) (78,1; 88,9)

155 (81,2) (74,8; 86,4)

18,6 (12,7; 27,6)

15,5 (11,1; 29,5)

12,3 (6,9; 14,5)

Doba trvání odpovědi (podle BIRC) Medián, měsíce (95% IS)

IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní léčebná odpověď; PR = částečná odpověď; SD = stabilní onemocnění; DCR = četnost kontroly onemocnění (CR+PR+SD+Non-CR/Non-PD; HR = poměr rizik; ORR = celková četnost odpovědí (CR+PR); PR a CR jsou potvrzené opakovanými hodnoceními provedenými nejméně 4 týdny po prvním splnění kritérií odpovědi. a Medián (čas do příhody) a jeho 95% IS byly generovány podle KM odhadu použitím BrookmeyerovyCrowleyho metody b Pravděpodobnost přežití (získány z odhadů přežití podle KM, pro IS byl použit Greenwoodův vzorec) c Log-rank test i Coxův model proporcionálních rizik jsou stratifikovány podle stádia IVRS AJCC a výkonnostního stavu ECOG d Odhadovaný 95% IS byl získán použitím přesné Clopper-Pearsonovy metody * nominální hodnota p

Obrázek 1: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka PFS podle BIRC (výsledky ke dni: 31. března 2023)

Obrázek 2: Studie CMEK162B2301: Kaplan-Meierova křivka OS (výsledky ke dni: 31. března 2023)

Pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutací BRAF V600E – studie ARRAY-818-202 Bezpečnost a účinnost binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem byly studovány v otevřené, multicentrické, nekomparativní studii fáze II (studie ARRAY-818-202, PHAROS). Pacienti museli mít histologicky potvrzený metastazující NSCLC s mutací V600E genu BRAF, stav výkonnosti dle ECOG 0 nebo 1 a měřitelné onemocnění. Pacienti dostali 0 nebo 1 předchozí linii systémové léčby metastazujícího onemocnění. Předchozí léčba inhibitory BRAF nebo inhibitory MEK byla zakázána. Pacienti byli zařazeni na základě určení mutace BRAF V600E v nádorové tkáni nebo krvi (např. genetické testování ctDNA) testem v místní laboratoři. Centrální potvrzení stavu mutace BRAF V600E (tj. jakákoli krátká varianta V600E s účinkem na proteiny) bylo provedeno na archivní nebo čerstvé nádorové tkáni odebrané při zařazení do studie s použitím testu FoundationOne CDx - F1CDx (tkáň). Analytická citlivost byla hodnocena ve studii limitu detekce (Limit of Detection, LoD) pro F1CDx použitím testu míry úspěšnosti (hit rate method) (definovaná jako nejnižší úroveň detekce ≥ 95 %) vyhodnocením frekvence variantních alel (variant allele frequency, VAF) pro krátké varianty. Při F1CDx byl medián LoD pro substituci stanoven na 3,2 % VAF. Do studie bylo zahrnuto celkem 98 pacientů, kteří byli léčeni binimetinibem 15 mg perorálně dvakrát denně a enkorafenibem 450 mg perorálně jednou denně. Léčba pokračovala do progrese nebo do nepřijatelné toxicity. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla míra objektivní odpovědi (ORR) hodnocená na základě RECIST v1.1 a posouzená nezávislým radiologickým hodnocením (Independent Radiology Review, IRR). Sekundární cílové parametry zahrnovaly délku léčebné odpovědi (DoR), podíl kontroly nemoci (DCR), PFS a OS. Výsledky primární analýzy po18,2 měsíce léčby u dosud neléčených pacientů a 12,8 měsíce léčby dříve léčených pacientů jsou uvedeny níže. Z celkem 98 pacientů zahrnutých do této studie bylo 59 pacientů (60,2 %) dosud neléčených. Medián věku pacientů byl 70 let (47-86), 53 % byly ženy, 88 % běloši a 30 % pacientů nikdy nekouřilo. 74 % pacientů mělo ve výchozím bodě stav výkonnosti dle ECOG 1 (stav výkonnosti 0 ve výchozím bodě mělo v populaci dosud neléčených pacientů 67,8 % pacientů, v populaci dříve léčených pacientů to bylo 82,1 %). Všichni pacienti měli metastazující onemocnění, z nichž 8 % mělo metastázy v mozku ve výchozím bodě studie a 97 % mělo adenokarcinom. V době primární analýzy byl medián doby expozice 15,1 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,4 měsíce u dříve léčených pacientů. V celkové populaci byl medián RDI (relative dose intensity) 95,4 % u binimetinibu a 99,2 % u enkorafenibu. V době primární analýzy byl primární cílový parametr, ORR hodnocená IRR, u dosud neléčených pacientů 74,6 % (95% CI: 61,6; 85,0), včetně 9 (15,3 %) CR a 35 (59,3 %) PR. ORR podle IRR u dříve léčené populace byla 46,2% (95% CI: 30,1; 62,8), včetně 4 (10,3 %) CR a 14 (35,9 %) PR. Aktualizované výsledky po dalších 10 měsících sledování (medián doby expozice 16,3 měsíce u dosud neléčených pacientů a 5,5 měsíce u dříve léčených pacientů) jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6. Výsledky účinnosti ve studii ARRAY-818-202 Binimetinib s enkorafenibem Dosud neléčení pacienti V minulosti léčení pacienti (n = 59) (n = 39) ORR podle IRR ORR, % (95% CI) CR, % PR, % DoR podle IRR Medián DoR, měsíce (95% CI) % s DoR ≥12 měsíců

75% (62, 85) 15 % 59 % n = 44 40,0 (23,1; NE)* 64 %

46% (30, 63) 10 % 36 % n = 18 16,7 (7,4; NE)* 44 %

*Výsledky z analýzy citlivosti, v které se jako událost kromě progrese a úmrtí bere v úvahu i nová protinádorová léčba, jsou 23,1 měsíce u dosud neléčených pacientů (14,8; NE) a 12,0 měsíců u dříve léčených pacientů (6,3; NE). n = počet pacientů; ORR (objective response rate) = míra objektivní odpovědi; CI (confidence interval) = interval spolehlivosti; CR (complete response) = kompletní léčebná odpověď; PR (partial response) = částečná léčebná odpověď; DoR (duration of response) = délka léčebné odpovědi; IRR = independent radiology review; NE (not estimable) = nelze odhadnout

Elektrofyziologie srdce V analýze bezpečnosti sloučených dat ze studií byla incidence nového výskytu prodloužení intervalu QTcF >500 ms 1,1 % (4/363) ve skupině Combo 450 ISP (n = 372), a 2,5 % (5/203) ve skupině léčené enkorafenibem samotným u pacientů s melanomem. Prodloužení intervalu QTcF o > 60 ms oproti hodnotám před léčbou bylo pozorováno u 6,0 % (22/364) pacientů ve skupině Combo 450 ISP a u 3,4 % (7/204) ve skupině s enkorafenibem samotným (viz bod 5.1 SmPC pro enkorafenib). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s binimetinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s karcinomem plic (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika binimetinibu byla studována u zdravých subjektů a pacientů se solidními nádory. Po opakovaných dávkách dvakrát denně současně s enkorafenibem bylo dosaženo ustáleného stavu binimetinibu během 15 dní, bez větší kumulace. Průměrná (CV %) hodnota Cmax,ss v kombinaci s enkorafenibem, odhadnutá na základě modelu populační PK u pacientů s neresekovatelným nebo metastazujícím melanomem s mutací BRAF V600, byla 654 ng/ml (34,7 %), a průměrná AUCss byla 2,35 mikrogramů.h/ml (28,0 %). Farmakokinetika binimetinibu byla přibližně lineárně závislá na dávce. Absorpce Po perorálním podání je binimetinib rychle absorbován s mediánem Tmax 1,5 hodiny. Po jednorázové perorální dávce 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým dobrovolníkům bylo absorbováno nejméně 50 % dávky binimetinibu. Podání jednorázové dávky 45 mg binimetinibu spolu s vysoce tučným, vysoce kalorickým jídlem snížilo maximální koncentraci (Cmax) binimetinibu o 17 %, zatímco plocha pod křivkou koncentrace (AUC) zůstala beze změn. Studie lékových interakcí u zdravých subjektů ukázala, že v přítomnosti látky ovlivňující pH v žaludku (rabeprazol) se rozsah expozice binimetinibu nezměnil. Distribuce Binimetinib se z 97,2 % váže na lidské plazmatické proteiny in vitro. Distribuce binimetinibu je vyšší v plazmě než v krvi. U člověka je poměr v krvi/v plazmě 0,718. Po podání jednorázové perorální 23

dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům je zdánlivý distribuční objem (Vz/F) binimetinibu 374 l. Biotransformace Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo zjištěno, že hlavní cesty biotransformace binimetinibu u člověka zahrnují glukuronidaci, N-dealkylaci, hydrolýzu amidu a odštěpení etylenglykolu z postranního řetězce. Maximální podíl přímé glukuronidace na clearance binimetinibu byl odhadnut na 61,2 %. Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo přibližně 60 % radioaktivity v oběhu v plazmě odvozeno z binimetinibu. In vitro katalyzují enzymy CYP1A2 a CYP2C19 tvorbu aktivního metabolitu, který představuje méně než 20 % klinické expozice binimetinibu. Eliminace Po podání jednorázové perorální dávky 45 mg [14C] značeného binimetinibu zdravým subjektům bylo 62,3 % radioaktivity vyloučeno ve stolici a 31,4 % v moči. V moči bylo 6,5 % radioaktivity vyloučeno ve formě binimetinibu. Průměrná (CV %) zdánlivá clearance (CL/F) binimetinibu byla 28,2 l/h (17,5 %). Medián (rozmezí) terminálního poločasu (T1/2) binimetinibu byl 8,66 h (8,1 až 13,6 h). Interakce s léčivými přípravky Účinek induktorů nebo inhibitorů UGT1A1 na binimetinib Binimetinib je primárně metabolizován glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1. V subanalýze klinické studie však nebyl zjištěn žádný zjevný vztah mezi expozicí binimetinibu a mutačním stavem UGT1A1. Rovněž simulace zkoumající účinek 400 mg atazanaviru (inhibitor UGT1A1) na expozici 45 mg binimetinibu predikovala obdobnou Cmax binimetinibu bez ohledu na přítomnost nebo nepřítomnost atazanaviru. Proto je rozsah lékových interakcí zprostředkovaných UGT1A1 pravděpodobně minimální a není klinicky relevantní; protože však nebyla provedena formální klinická studie, která by tuto skutečnost ověřila, mají se induktory nebo inhibitory UGT1A1 podávat s binimetinibem s opatrností. Účinek enzymů CYP na binimetinib CYP1A2 a CYP2C19 katalyzují in vitro vznik aktivního metabolitu AR00426032 (M3) mechanismem oxidativní N-desmetylace. Účinek binimetinibu na substráty CYP Binimetinib je slabým reverzibilním inhibitorem CYP1A2 a CYP2C9. Účinek transportních proteinů na binimetinib Experimenty in vitro prokázaly, že binimetinib je substrátem glykoproteinu P (P-gp) a BCRP (proteinu rezistence karcinomu prsu; breast cancer resistance protein). Inhibice P-gp nebo BCRP pravděpodobně nemá klinicky důležitý důsledek ve zvýšení koncentrace binimetinibu, protože binimetinib vykazuje střední až vysokou pasivní permeabilitu. Účinek binimetinibu na transportní proteiny Binimetinib je slabým inhibitorem OAT3. Klinicky významné interakce typu léčivo-léčivo způsobené binimetinibem se u jiných transportérů neočekávají. Binimetinib je metabolizován enzymy UGT a CYP1A2 a je substrátem P-gp. Specifické induktory těchto enzymů nebyly studovány; může dojít ke ztrátě účinnosti.

Zvláštní populace Věk, tělesná hmotnost Na základě populační farmakokinetické analýzy neměl věk ani tělesná hmotnost klinicky významný vliv na systémovou expozici binimetinibu u dospělých. U pediatrické populace nejsou k dispozici žádné klinické údaje. Bezpečnostní profil u pedatrické populace není znám. Populační farmakokinetické simulace u dospívajících ve věku 12 až <18 let s metastazujícím melanomem s mutací V600 genu BRAF ukazují, že následující dávky a snížení dávek ke zvládnutí nežádoucích účinků vedou k plazmatické expozici podobné té, které bylo dosaženo u dospělých:

• Tělesná hmotnost 40 kg a vyšší: dávka jako u dospělých 45 mg dvakrát denně se stejným snížením dávky: 30 mg dvakrát denně.
• Tělesná hmotnost nižší než 40 kg: 30 mg dvakrát denně, na základě simulací při nižších dávkách se nenavrhuje snížení dávky. Děti mladší než 12 let nemají být binimetinibem léčeny. Pohlaví Na základě populační farmakokinetické (PK) analýzy byla PK binimetinibu u mužů a žen obdobná. Rasa Pro hodnocení potenciálních rozdílů v expozici binimetinibu v závislosti na rase nebo etnické příslušnosti nejsou k dispozici dostatečné údaje. Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že binimetinib je primárně metabolizován a eliminován v játrech, mohou mít pacienti se středně těžkou a těžkou poruchou funkce jater zvýšenou expozici. Výsledky klinické studie pouze s binimetinibem, která byla zaměřena na poruchy funkce jater, naznačují podobné expozice u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha) a subjektů s normální funkcí jater. U pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater byla celková expozice (AUC) binimetinibu dvojnásobně zvýšena (viz bod 4.2). Pokud jde o expozici nenavázanému binimetinibu, bude u středně těžké a těžké poruchy funkce jater zvýšení až trojnásobné (viz bod 4.2). Gilbertův syndrom U pacientů s Gilbertovou chorobou nebyl binimetinib hodnocen. Hlavní cestou transformace binimetinibu v játrech je glukuronidace, proto má o léčbě rozhodnout ošetřující lékař na základě individuálního posouzení poměru přínosů a rizik. Porucha funkce ledvin Binimetinib podléhá renální eliminaci jen minimálně. Výsledky klinické studie zaměřené na poruchy funkce ledvin prokázaly, že pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≤ 29 ml/min/1,73 m2) měli 29% zvýšení expozice (AUCinf), 21% zvýšení Cmax a 22% pokles Cl/F při srovnání s odpovídající skupinou zdravých subjektů. Zjištěné rozdíly spadaly do variability pozorované u těchto parametrů v obou studovaných kohortách (25 % - 49 %) a do variability pozorované u pacientů v klinických studiích již dříve; je tudíž pravděpodobné, že rozdíly nejsou klinicky významné. Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku binimetinibu v kombinaci s enkorafenibem dosud nebyl klinicky hodnocen. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Opakované perorální podávání binimetinibu potkanům po dobu až 6 měsíců bylo spojeno s mineralizací měkkých tkání, lézemi žaludeční sliznice a s reverzibilními minimálními až mírnými klinickými patologickými změnami při expozici odpovídající 7 až 12,5násobku terapeutické dávky u člověka. Ve studii iritace žaludku u potkanů byla pozorována zvýšená incidence povrchových lézí sliznice a hemoragických ulcerací. U makaků jávských (rod Cynomolgus) bylo perorální podávání 25

binimetinibu spojeno s gastrointestinální intolerancí, středně závažnými patologickými změnami, hypercelularitou kostní dřeně a mikroskopickými nálezy gastrointestinálního zánětu; při nejnižších dávkách pod hladinou terapeutické expozice u člověka byly změny reverzibilní. Kancerogenní potenciál binimetinibu nebyl hodnocen. Starndardní studie genotoxicity binimetinibu byly negativní. Účinky binimetinibu na embryofetální vývoj byly hodnoceny u potkanů a králíků. U potkanů byly zjištěny nižší gestační přírůstky tělesné hmotnosti, nižší tělesná hmotnost plodů a snížený počet osifikovaných částí fetální hrudní kosti. Při expozici 14násobně převyšující terapeutickou expozici u člověka nebyly pozorovány žádné účinky. U králíků byla zjištěna mortalita, fyzické známky maternální toxicity, nižší gestační přírůstky tělesné hmotnosti a aborty. Počty životaschopných plodů a jejich tělesná hmotnost byly nižší, postimplantační ztráty a resorpce byly vyšší. Při nejvyšších dávkách byla v potomstvu zvýšená incidence fetálních defektů ventrikulárního septa a změn plicnice. Při expozici 3násobně převyšující terapeutickou expozici u člověka nebyly pozorovány žádné účinky. Studie fertility nebyly pro binimetinib provedeny. Ve studiích toxicity po opakovaném podávání nevznikly při vyšetření reprodukčních orgánů potkanů a opic žádné pochybnosti týkající se patologického vlivu na fertilitu. Binimetinib má in vitro fototoxický potenciál. In vivo bylo prokázáno minimální riziko fotosenzibilizace při podávání perorálních dávek 3,8násobně převyšujících expozici dosahovanou při doporučených dávkách u člověka. Na základě těchto údajů je riziko fototoxicity binimetinibu v terapeutických dávkách u člověka považováno za minimální.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Monohydrát laktózy Mikrokrystalická celulóza (E 460i) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E 551) Sodná sůl kroskarmelózy (E 468) Magnesium-stearát (E 470b) Potahová vrstva Mektovi 15 mg potahované tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Makrogol 3350 (E 1521) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 533b) Žlutý oxid železitý (E 172) Černý oxid železitý (E 172) Mektovi 45 mg potahované tablety Polyvinylalkohol (E 1203) Makrogol 4000 (E 1521) Uhličitan vápenatý (E 170) Mastek (E 533b) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 26

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Mektovi 15 mg potahované tablety PVC/PVDC/Al blistr obsahující 12 tablet. Jedno balení obsahuje 84 nebo 168 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Mektovi 45 mg potahované tablety PVC/PVDC/Al blistr obsahující 14 tablet. Jedno balení obsahuje 28 nebo 56 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur Francie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Mektovi 15 mg potahované tablety EU/1/18/1315/001 84 potahovaných tablet EU/1/18/1315/002 168 potahovaných tablet Mektovi 45 mg potahované tablety EU/1/18/1315/003 28 potahovaných tablet EU/1/18/1315/004 56 potahovaných tablet

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. září 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.