Matever 1000 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Matever 250 mg potahované tablety Matever 500 mg potahované tablety Matever 750 mg potahované tablety Matever 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Matever 250 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,0025 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110). Matever 500 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. Matever 750 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,08 mg hlinitého laku oranžové žluti (E110). Matever 1000 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1 000 mg. Pomocná látka se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 3,8 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Matever 250 mg potahované tablety Modré, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Matever 500 mg potahované tablety Žluté, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety. Matever 750 mg potahované tablety Růžové, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety.

Matever 1000 mg potahované tablety Bílé, podlouhlé, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Matever je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizace nebo bez ní u dospělých a dospívajících od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Matever je indikován jako přídatná terapie

k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

k léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s juvenilní myoklonickou epilepsií.

k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Parciální záchvaty Doporučená dávka pro monoterapie (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže. Všechny indikace Dospělí (≥18 let) a dospívající(12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začítprvní den léčby. Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 1 měsíce Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě Pediatrická populace. Ukončení léčby Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny, u kojenců starších než 6 měsíců, u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností do 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (do 6 měsíců): snížení dávky nemá překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny).

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha funkce ledvin“ níže) se doporučuje dávku upravit. Porucha funkce ledvin Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí. Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajícícho s tělesnou hmotností 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice: [140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg) CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen) 72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl) CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA): CLcr(ml/min) CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1,73 BSA pacienta (m²) Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí: Skupina Clearance kreatininu Dávka a frekvence podávání (ml/min/1,73 m²) Normální ≥ 80 500-1 500 mg dvakrát denně Lehká 50-79 500-1 000 mg dvakrát denně Střední 30-49 250-750 mg dvakrát denně Těžká < 30 250-500 mg dvakrát denně Dialyzovaní pacientiv konečném stadiu 500-1 000 mg jednou denně (2) onemocnění ledvin (1) (1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nasycovací dávku 750 mg. (2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg. U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin. CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec): Výška (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = -----------------------------------sérový kreatinin (mg/dl) ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s tělesnou hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí:

Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Normální

≥80

Lehká

50-79

Střední

30-49

Těžká

<30

Dávka a frekvence podávání (1) Kojenci od 1 do méně než Kojenci 6-23 měsíců, děti a 6 měsíců dospívající s tělesnou hmotností do 50 kg 7-21 mg/kg (0,0710-30 mg/kg (0,100,21 ml/kg) dvakrát denně 0,30 ml/kg) dvakrát denně 7-14 mg/kg (0,0710-20 mg/kg (0,100,14 ml/kg) dvakrát denně 0,20 ml/kg) dvakrát denně 3,5-10,5 ml/kg (0,0355-15 mg/kg (0,050,105 ml/kg) dvakrát denně 0,15 ml/kg) dvakrát denně 3,5-7 mg/kg (0,0355-10 mg/kg (0,050,07 ml/kg) dvakrát denně 0,10 ml/kg) dvakrát denně 7-14 mg/kg (0,0710-20 mg/kg (0,100,14 ml/kg) jednou denně 0,20 ml/kg jednou denně (3)

Dialyzovaní pacienti -v konečném stadiu (2) (4) (5) onemocnění ledvin (1) Perorální roztok levetiracetamem se používá pro dávky nižší než 250 mg, pro dávky, které nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety. (2) první den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovacídávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) první den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovacídávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg). (5) po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu renální nedostatečnost podhodnocovat. Proto při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 se doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%. Pediatrická populace Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku podle věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávky. Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem do 6 let. U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku. Navíc dostupné síly tablet nejsou vhodné pro počáteční léčbu dětí s tělesnou hmotností do 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok. Monoterapie Bezpečnost a účinnost přípravku Matever u dětí a mladistvýchdo 16 let nebyly ještě u monoterapie stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií. Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více. Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a mladistvé(12-17 let) s tělesnou hmotností do 50 kg Perorální roztok je vhodná léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

5. Perorální roztok levetiracetamu se používá pro dávky nižší než 250 mg u dětí od 6 let, pro dávky, které

nejsou násobky 250 mg, u kterých doporučeného dávkování nelze dosáhnout podáním více tablet a u pacientů neschopných polykat tablety. Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná látka. Počáteční dávka pro dítě nebo dospívajícího s tělesnou hmotností do 25 kg je 250 mg 2x denně s maximální dávkou 750 mg 2x denně. Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých. Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více. Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 měsíce až doméně než 6 měsíců U kojenců se používá léková forma perorální roztok. Způsob podání Potahované tablety se musí užívají perorálně a zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Při perorálním podání může pacient vnímat hořkou chuť levetiracetamu. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látkuuvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha funkce ledvin Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření renálních funkcí (viz bod 4.2). Akutní poškození ledvin Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců. Krevní obraz V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí, horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8). Sebevražda U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám. Z tohoto důvodu mají být u pacientů sledovány příznaky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvážena jejich vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se má doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

6. Abnormální a agresivní chování

Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování, včetně podrážděnosti a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2. Zhoršení záchvatů Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl. Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře. U pacientů s epilepsií spojenou s mutacemi alfa podjednotky 8 napěťově řízeného sodíkového kanálu (SCN8A) byla hlášena například nedostatečná účinnost nebo zhoršení záchvatů. Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností. Pediatrická populace Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let. Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vliv u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost není zatím znám. Pomocné látky Přípravek Matever 250 mg, 750 mg obsahuje barvivo E110, které může způsobit alergické reakce. Přípravek Matever 1000 mg obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika Údaje z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu. Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a mladistvých s epilepsií (4 až 17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátuv ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že antiepileptika indukující enzymy zvyšující clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není třeba upravovat. Probenecid Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Methotrexát

7. Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což

vede ke zvýšení/prodloužení doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají současně oba léky. Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu. Laxativa Byly hlášeny izolované případy snížení účinnosti levetiracetamu, když byl perorální levetiracetam podáván současně s osmotickým projímadlem makrogolem. Proto má být makrogol perorálně užíván alespoň hodinu před užíváním a hodinu po užívání levetiracetamu. Jídlo a alkohol Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě. Těhotenství Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii levetiracetamem (více než 1 800 žen, z toho u více než 1 500 došlo k expozici během 1. trimestru) neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou k dispozici omezené údaje. Dostupné údaje jsou ze dvou observačních populačních studií založených na registrech, které byly provedeny převážně na stejném souboru údajů ze severských zemí. Tyto zahrnovaly více než 1 000 dětí narozených ženám s epilepsií, které byly prenatálně vystaveny monoterapii levetiracetamem, a nenaznačují zvýšené riziko poruch autistického spektra nebo mentálního postižení ve srovnání s dětmi narozenými ženám s epilepsií, které nebyly vystaveny in utero žádnému antiepileptiku. Průměrná doba následného sledování dětí ve skupině s levetiracetamem byla kratší než ve skupině dětí nevystavených žádnému antiepileptiku (např. 4,4 roku oproti 6,8 roku v jedné ze studií). Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku. Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během těhotenství byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60%oproti výchozí koncentraci před začátkem těhotenství). Je nutno zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem. Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

8. Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Třídy orgánových systémůpodle MedDRA Infekce a infestace

Frekvence Velmi časté

Časté

Méně časté

nazofaryngitida

infekce

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Poruchy metabolismu a výživy

Vzácné

trombocytop enie leukopenie

anorexie

snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

9. pancytopenie, neutropenie,ag ranulocytóza léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

(DRESS)(1), hypersenzitivit a (včetně angioedému a anafylaxe) hyponatremie

Velmi vzácné

Třídy orgánových systémůpodle MedDRA Psychiatrické poruchy

Frekvence Velmi časté

Poruchy nervového systému

somnolence, bolest hlavy

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

deprese, hostilita/agr esivita, anxieta, insomnie, nervozita/ podrážděno st

pokus o sebevraždu, sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/výky vy nálady, agitovanost amnézie, porucha paměti, porucha koordinace/at axie, parestezie, porucha pozornosti

dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení, blouznění

obsedantněkompulsivní porucha(2)

konvulze, porucha rovnováhy, závrať, letargie, třes

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

diplopie, rozostřené vidění vertigo

Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestiná lní poruchy

Poruchy jater a žlučových cest

choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze, poruchy chůze, encefalopatie, zhoršení záchvatů, maligní neuroleptický syndrom(3)

Prodloužený interval QT na elektrokardiog ramu kašel

bolest břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea

pankreatitida

abnormální výsledky jaterních funkčních testů

10. jaterní selhání, hepatitida

Třídy orgánových systémůpodle MedDRA Poruchy kůže a podkožní tkáně

Frekvence Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

vyrážka

alopecie, ekzém, pruritus

toxická epidermální nekrolýza, StevensůvJohnsonův syndrom, erythema multiforme rabdomyolýza a zvýšení hladin kreatinfosfoki názy v krvi(3) akutní selhání ledvin

Velmi vzácné

Poruchy svalová svalové a slabost kosterní , soustavy a myalgi pojivové tkáně e Poruchy ledvin a močových cest Celkové astenie/úna poruchy a va reakce v místě aplikace Poranění, poranění otravy a procedurální komplikace (1) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků. (2) V postmarketingovém sledování byly pozorovány velmi vzácné případy rozvoje obsedantněkompulzivních poruch (OCD) u pacientů s OCD nebo psychickými poruchami v předchozí anamnéze. (3) Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí. Popis vybraných nežádoucích účinků Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených levetiracetamem byly vzácně hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (známé také jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Klinické projevy se mohou objevit 2 až 8 týdnů po zahájení léčby. Tyto reakce se projevují různě, ale obvykle jsou pozorovány horečka, vyrážka, otok obličeje, lymfadenopatie a hematologické abnormality a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů, především jater. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci je třeba levetiracetam vysadit. Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně. Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby (po několika dnech až několika měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní. Pediatrická populace V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. 233 těchto pacientů

bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh. Navíc 101 kojenců ve věku do 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců. Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídaly bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a mladistvých ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), emoční labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) porucha koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení noninferiority sledovala kognitivní aneuropsychologické účinky levetiracetamuu 4-16letých dětí sparciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu („per-protocol“ populace) selevetiracetam nelišil (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (folow-up)studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Symptomy Při předávkování přípravkem Matever byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma. Léčba předávkování Po akutním předávkování lzevyprázdnit žaludek výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích. 12

Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto selevetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikul a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku. Farmakodynamické účinky Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu. Klinická účinnost a bezpečnost Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, mladistvých, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií: Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7% (pro 1 000 mg), 31,6% (pro 2 000 mg) a 41,3% (pro 3 000 mg) dávky levetiracetamu a 12,6% u placeba. Pediatrická populace U pediatrických pacientů (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii dostávali pacienti levetiracetam ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek). 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů naplacebu dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. U pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj. procento pacientů s 50 % poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video záznamu EEG. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24hodinové video EEG 13

záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů na placebu bylo považováno za respondéry. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok. 35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců. Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání noninferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let a více s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 0003 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním). Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69). Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a mladistvých od 12 let. Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů na placebu dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a mladistvých od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, mladistvé a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie grand mal se záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a mladistvých nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů na placebu dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonickýchzáchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami nebo cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat. Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 hodiny pro perorální tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok). Dospělí a dospívající Absorpce Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy. Distribuce Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu. Biotransformace Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P 450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057je farmakologicky neaktivní. Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky. In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu. In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronizaci kyseliny valproové.V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcích s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce přípravku Matever s jinými látkami nepravděpodobná. Eliminace Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 metabolit 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu. Starší pacienti U starších pacientů je eliminační poločas prodloužen přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvindoporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Matever podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%. Porucha funkce jater U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2). Pediatrická populace Děti (4 až 12 let) Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií. Po perorálním podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg. Kojenci a děti (1 měsíc – 4 roky) Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc – 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá clearance u dětí je rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg). V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance(clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších kojenců, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným. V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů. 16

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako jezvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě. U potkanů nebyly při dávkách až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic nebo reprodukční výkonnost u rodičů a první generace potomků. Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu skeletálních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2)a 1 200 mg/kg/den pro plody. Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/skeletálními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní cílové parametry vývoje a maturace při dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobekmaximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). Posouzení rizika pro životní prostředí Při používání přípravku Matever v souladu s informacemi o přípravku není ovlivnění životního prostředí pravděpodobné (viz bod 6.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Mikrokrystalická celulosa Krospovidon typ A Hyprolosa Potahová vrstva Matever 250 mg potahované tablety Potahová vrstva (modrá): Hypromelosa (E464) Oxid titaničitý (E171) 17

Mastek Propylenglykol (E1520) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Hlinitý lak oranžové žluti (E110) Hlinitý lak chinolinové žluti (E104). Matever 500 mg potahované tablety Potahová vrstva(žlutá): Hyprolosa (E463) Hypromelosa (E464) Propylenglykol (E1520) Hlinitý lak chinolinové žluti (E104) Kyselina sorbová (E200) Sorbitan-oleát (E494) Oxid titaničitý (E171) Vanilin. Matever 750 mg potahované tablety Potahová vrstva(oranžová): Hypromelosa (E464) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Hlinitý lak oranžové žluti (E110) Červený oxid železitý (E172) Makrogol 4000 Oxid titaničitý (E171). Matever 1000 mg potahované tablety Potahová vrstva(bílá): Hypromelosa (E464) Monohydrát laktosy Makrogol 4000 Oxid titaničitý (E171). 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsahbalení

Matever 250 mg potahované tablety PVC/PE/PVDC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 20, 30, 50, 60, 100 potahovaných tablet a multipack (vícečetné balení) obsahuje 200 (2 balení po 100) potahovaných tablet. Matever 500 mg potahované tablety

PVC/PE/PVDC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100, 120 potahovaných tablet a multipack (vícečetné balení) obsahuje 200 (2 balení po 100) potahovaných tablet. Matever 750 mg potahované tablety PVC/PE/PVDC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 20, 30, 50, 60, 80, 100, 120 potahovaných tablet a multipack (vícečetné balení) obsahuje 200 (2 balení po 100) potahovaných tablet. Matever 1000 mg potahované tablety PVC/PE/PVDC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 100 potahovaných tablet a multipack (vícečetné balení) obsahuje 200 (2 balení po 100) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní požadavky na likvidaci

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Řecko Tel.: +30 210 66 04 300 Fax: +30 210 66 66 749 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSL(O)A

Matever 250 mg potahované tablety EU/1/11/711/001 EU/1/11/711/002 EU/1/11/711/003 EU/1/11/711/004 EU/1/11/711/005 EU/1/11/711/006 Matever 500 mg potahované tablety EU/1/11/711/007 EU/1/11/711/008 EU/1/11/711/009 EU/1/11/711/010 EU/1/11/711/011 EU/1/11/711/012 EU/1/11/711/013 EU/1/11/711/014 Matever 750 mg potahované tablety EU/1/11/711/015 19

EU/1/11/711/016 EU/1/11/711/017 EU/1/11/711/018 EU/1/11/711/019 EU/1/11/711/020 EU/1/11/711/021 EU/1/11/711/022 Matever 1000 mg potahované tablety EU/1/11/711/023 EU/1/11/711/024 EU/1/11/711/025 EU/1/11/711/026 EU/1/11/711/027 EU/1/11/711/028 EU/1/11/711/029 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. října 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 29. června 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici nawebových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky:.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Matever 100 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje levetiracetamum 100 mg. Jedna 5ml injekční lahvička obsahuje levetiracetamum 500 mg. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml obsahuje 3,81 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý bezbarvý koncentrát. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Matever je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizacnebo bez ní u dospívajících a od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Matever je indikován jako přídatná terapie

k léčbě parciálních záchvatů se nebo bez sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících a dětí od 4 let s epilepsií.

k léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 lets juvenilní myoklonickou epilepsií.

k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Matever koncentrát je alternativou pro pacienty, u kterých není dočasně možné perorální podávání. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Léčba přípravkem Matever může být zahájena buď intravenózním nebo perorálním podáním. Přechod z intravenózního na perorální podání a naopak může být proveden přímo bez titrace. Celková denní dávka a dávkovací interval mají být zachovány. Parciální záchvaty Doporučená dávka pro monoterapii (od 16 let) a přídatnou léčbu je stejná, jak je uvedeno níže.

Všechny indikace Dospělí (≥18 let) a dospívající(12-17 let) s tělesnou hmotností alespoň 50 kg Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Na základě posouzení redukce záchvatů oproti možným nežádoucím účinkům lékařem však může být podána nižší počáteční dávka 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech ji lze zvýšit na 500 mg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 250 mg nebo 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. Dospívající (12-17 let) s tělesnou hmotností nižší než 50 kg a děti od 4 let Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávce. Úprava dávky v závislosti na tělesné hmotnosti je uvedena v bodě Pediatrická populace. Délka léčby Nejsou žádné zkušenosti s intravenózním podáváním levetiracetamu trvajícím déle než 4 dny. Ukončení léčby Pokud je nutno léčbu levetiracetamem ukončit, doporučuje se vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností nad 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny, u dětí a dospívajících s tělesnou hmotností do 50 kg: dávka se má snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny). Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha funkce ledvin“ níže) se doporučuje dávku upravit. Porucha funkce ledvin Denní dávku je nutno upravit podle renálních funkcí individuálně. Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajícícho tělesnou hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice: [140-věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg) CLcr(ml/min) = --------------------------------------------- (x 0,85 u žen) 72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl) CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA): CLcr(ml/min) CLcr(ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73 BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí: Skupina Clearance kreatininu Dávka a frekvence podávání (ml/min/1,73 m²) Normální ≥ 80 500-1 500 mg dvakrát denně Lehká 50-79 500-1 000 mg dvakrát denně Střední 30-49 250-750 mg dvakrát denně Těžká < 30 250-500 mg dvakrát denně Dialyzovaní pacienti v konečném 500-1 000 mg jednou denně (2) (1) stadiu onemocnění ledvin (1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nasycovací dávku 750 mg. (2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg. U dětí s poruchou ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno nastudii dospělých s poruchou funkce ledvin. CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívajícía děti s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec): Výška (cm) x ks CLcr (ml/min/1,73 m2) = ----------------------------------sérový kreatinin (mg/dl) ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce Úprava dávkování pro děti a dospívajícípacienty s tělesnou hmotností do 50 kg s poruchou renálních funkcí: Skupina Clearance Dávka a frekvence podávání(1) kreatininu Děti od 4 let a dospívající s tělesnou hmotností do 50 kg (ml/min/1,73 m2) Normální ≥80 10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) dvakrát denně Mírný 50-79 10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) dvakrát denně Středně těžký 30-49 5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) dvakrát denně Těžký <30 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) dvakrát denně Dialyzovaní pacienti -10-20 mg/kg (0,10-0,20 ml/kg) jednou denně (1) (2) v konečném stadiu onemocnění ledvin (1) Nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem. (2) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou jaterních funkce jater není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu renální nedostatečnost podhodnocovat. Proto se při hodnotě clearance kreatininu <60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%. Pediatrická populace Lékař má předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku podle věku, tělesné hmotnosti pacienta a dávky. Monoterapie Bezpečnost a účinnost přípravku Matever u dětí a mladistvých do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny. 23

Nejsou k dispozici žádné údaje. Dospívající (ve věku 16 a 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg nebo více s parciálními záchvaty se sekundární generalizací nebo bez ní s nově diagnostikovanou epilepsií. Viz výše uvedený bod týkající se dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více. Přídatná terapie pro děti (4-11 let) a mladistvé(12-17 let) s tělesnou hmotností do 50 kg Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky nemá překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Ve všech indikacích má být použita nejnižší účinná dávka. Dávka u dětí s tělesnou hmotností 50 kg a vyšší je ve všech indikacích stejná jako u dospělých. Viz výše uvedený bod týkající se všech indikací u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s tělesnou hmotností 50 kg a více. Doporučená dávka pro děti a mladistvé: Hmotnost Počáteční dávka: Maximální dávka: 10 mg/kg dvakrát denně 30 mg/kg dvakrát denně (1) 15 kg 150 mg dvakrát denně 450 mg dvakrát denně 20 kg(1) 200 mg dvakrát denně 600 mg dvakrát denně 25 kg 250 mg dvakrát denně 750 mg dvakrát denně (2) od 50 kg 500 mg dvakrát denně 1 500 mg dvakrát denně (1) U dětí s hmotností 25 kg nebo méně má býtléčba přednostně zahájena perorálním roztokem levetiracetamu 100 mg/ml. (2) Dávka u dětí a dospívajícíchs hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých. Přídatná terapie pro kojence a děti mladší 4 let Bezpečnost a účinnost infuzního koncentrátu přípravku Mateveru kojenců a dětí do 4 let nebyly ještě stanoveny. V současné době dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale nebylo rozhodnuto o dávkování. Způsob podání Koncentrát přípravku Matever je určen jen k intravenóznímu podání a doporučená dávka musí být zředěna nejméně ve 100 ml kompatibilního rozpouštědla a podána intravenózně v 15minutové infuzi (viz bod 6.6). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Renální insuficience Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření renálních funkcí (viz bod 4.2). Akutní poškození ledvin Podávání levetiracetamu bylo velmi vzácně spojeno s akutním poškozením funkce ledvin, ke kterému došlo v časovém rozmezí od několika dní do několika měsíců.

Krevní obraz V souvislosti s podáváním levetiracetamu byly popsány vzácné případy snížení hodnot krevního obrazu (neutropenie, agranulocytóza, leukopenie, trombocytopenie a pancytopenie), a to obvykle na začátku léčby. Je vhodné zkontrolovat celkový krevní obraz u pacientů trpících významnou slabostí, horečnatým stavem, opakovanými infekcemi nebo poruchou srážení krve (viz bod 4.8). Sebevražda U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám. U pacientů by z tohoto důvodu měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a měla by být případně zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se má doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování. Abnormální a agresivní chování Levetiracetam může vyvolat psychotické symptomy a poruchy chování, včetně podrážděnosti a agresivity. U pacientů léčených levetiracetamem je třeba sledovat rozvoj psychiatrických příznaků naznačujících důležité změny nálady a/nebo osobnosti. V případě zpozorování takového chování se má zvážit úprava nebo postupné vysazení léčby. Pokyny pro případ vysazení jsou uvedeny v bodě 4.2. Zhoršení záchvatů Stejně jako jiné typy antiepileptik, i levetiracetam může vzácně zvyšovat četnost nebo závažnost záchvatů. Tento paradoxní účinek byl většinou hlášen během prvního měsíce po zahájení léčby levetiracetamem nebo po zvýšení dávky a po ukončení léčby nebo snížení dávky opět odezněl. Pacientům má být doporučeno, aby se v případě zhoršení epilepsie okamžitě obrátili na svého lékaře. Prodloužený interval QT na elektrokardiogramu Během sledování po uvedení přípravku na trh byly pozorovány vzácné případy prodloužení intervalu QT na EKG. Při léčbě pacientů s prodlouženým intervalem QTc, dále u pacientů současně užívajících léky ovlivňující interval QTc nebo u pacientů s relevantním již existujícím onemocněním srdce nebo poruchou elektrolytů je třeba užívat levetiracetam s opatrností. Pediatrická populace Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vlivu dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje 57,21 mg sodíku v maximální jednotlivé dávce, což odpovídá 2,86 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika Údaje z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že přípravkem levetiracetamu neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, 25

kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu. Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a mladistvých s epilepsií (4až17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně podávaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátuv ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že antiepileptika indukující enzymy, zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není třeba upravovat. Probenecid Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však přímo levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Methotrexát Při současném podání levetiracetamu a methotrexátu bylo hlášeno snížení clearence methotrexátu, což vede ke zvýšení/prodloužení doby koncentrace methotrexátu v krvi na potenciálně toxické hladiny. Hladiny methotrexátu a levetiracetamu v krvi mají být pečlivě monitorovány u pacientů, kteří užívají současně oba léky. Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu. Alkohol Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku mají být poučeny odborným lékařem. Pokud žena plánuje otěhotnět, další léčbu levetiracetamem je třeba zvážit. Podobně jako je tomu u všech antiepileptik, je nutné vyvarovat se náhlého vysazení levetiracetamu, neboť to může vést k záchvatům typu „breakthrough“, které mohou mít závažné následky pro ženu а nenarozené dítě. Kdykoli je to možné, má být upřednostňována monoterapie, protože léčba více antiepileptiky (AE) může souviset s vyšším rizikem vrozených malformací ve srovnání s monoterapií, v závislosti na současně podávané antiepileptické léčbě. Těhotenství Velké množství dat z postmarketingového sledování těhotných žen vystavených monoterapii levetiracetamem (více než 1 800 žen, z toho u více než 1 500 došlo k expozici během 1. trimestru) neukazuje na zvýšené riziko velkých vrozených malformací. O vývoji nervové soustavy dětí vystavených in utero monoterapii levetiracetamem jsou k dispozici omezené údaje. Dostupné údaje jsou ze dvou observačních populačních studií založených na registrech, které byly provedeny převážně na stejném souboru údajů ze severských zemí. Tyto zahrnovaly více než 1 000 dětí narozených ženám s epilepsií, které byly prenatálně vystaveny monoterapii levetiracetamem, a nenaznačují zvýšené riziko poruch autistického spektra nebo mentálního postižení ve srovnání s dětmi narozenými ženám s epilepsií, které nebyly vystaveny in utero žádnému antiepileptiku. Průměrná doba následného sledování dětí ve skupině s levetiracetamem byla kratší než ve skupině dětí nevystavených žádnému antiepileptiku (např. 4,4 roku oproti 6,8 roku v jedné ze studií). 26

Levetiracetam lze v těhotenství podávat, pokud je tato léčba po pečlivém posouzení považována za klinicky potřebnou. V takovém případě se doporučuje užívat nejnižší účinnou dávku. Fyziologické změny během těhotenství mohou ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během těhotenství byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem těhotenství). Je nutno zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem. Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby. Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Levetiracetam má zanedbatelný nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů opatrnost. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Bezpečnostní profil levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie. Protože expozice při intravenózním podání levetiracetamu byla omezená a protože perorální a intravenózní formy jsou bioekvivalentní, informace o bezpečnosti při intravenózním podání levetiracetamu budou záviset na perorálním podání levetiracetamu. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle klesající závažnosti a jejich frekvence je definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Třídy orgánových systémů podle MedDRA Infekce a infestace

Frekvence Velmi časté

Časté

Méně časté

nazofaryngitida

Vzácné

infekce

Velmi vzácné

Třídy orgánových systémů podle MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Frekvence Velmi časté

anorexie

Psychiatrické poruchy

somnolence, bolest hlavy

snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti deprese, pokus o hostilita/agre sebevraždu, sivita, sebevražedné anxieta, představy, insomnie, psychotická nervozita/ porucha, podrážděnost abnormální chování, halucinace, hněv, stav zmatenosti, panická ataka, emoční labilita/výkyvy nálady, agitovanost konvulze, amnézie, porucha porucha rovnováhy, paměti, závrať, porucha letargie, třes koordinace/ata xie, parestezie, porucha pozornosti

Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

trombocytopen pancytopenie, ie neutropenie, leukopenie agranulocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Poruchy nervového systému

Časté

diplopie, rozostřené vidění vertigo

léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)(1), hypersenzitivit a (včetně angioedému a anafylaxe) hyponatremie

dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení, blouznění

choreoatetóza, dyskineze, hyperkineze, poruchy chůze, encefalopatie, zhoršení záchvatů, maligní neuroleptický syndrom(3)

obsedantněkompulzivní porucha(2)

Třídy orgánových systémů podle MedDRA Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointesti nální poruchy

Frekvence Velmi časté

Časté

Vzácné

Velmi vzácné

prodloužený interval QT na elektrokardiog ramu kašel

bolesti břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea,

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

vyrážka

pankreatitida

abnormální výsledky jaterních funkčních testů alopecie, ekzém, pruritus

jaterní selhání, hepatitida,

toxická epidermální nekrolýza, StevensůvJohnsonův syndrom, erythema multiforme rabdomyolýza a zvýšení hladin kreatinfosfoki názy v krvi(3)

Poruchy svalová svalové a slabost, kosterní myalgie soustavy a pojivové tkáně Poruchy akutní selhání ledvin a ledvin močových cest Celkové astenie/únava poruchy a reakce v místě aplikace Poranění, poranění otravy a procedurální komplikace (1) Viz Popis vybraných nežádoucích účinků (2) V postmarketingovém sledování byly pozorovány velmi vzácné případy rozvoje obsedantněkompulzivních poruch (OCD) u pacientů s OCD nebo psychickými poruchami v předchozí anamnéze. (3) Prevalence je významně vyšší u japonských pacientů ve srovnání s pacienty z jiných zemí. Popis vybraných nežádoucích účinků 29

Multiorgánové hypersenzitivní reakce U pacientů léčených levetiracetamem byly vzácně hlášeny multiorgánové hypersenzitivní reakce (známé také jako léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky, DRESS). Klinické projevy se mohou objevit 2 až 8 týdnů po zahájení léčby. Tyto reakce se projevují různě, ale obvykle jsou pozorovány horečka, vyrážka, otok obličeje, lymfadenopatie a hematologické abnormality a mohou být spojeny s postižením různých orgánových systémů, především jater. Při podezření na multiorgánovou hypersenzitivní reakci je třeba levetiracetam vysadit. Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu.V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně. Případy encefalopatie se obvykle objevovaly na začátku léčby ( po několika dnech až několika měsících) a po přerušení léčby byly reverzibilní. Pediatrická populace V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky. Šedesát z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh. Navíc 101 kojenců ve věku do 12 měsíců bylo léčeno v poregistrační studii bezpečnosti. Nebyla identifikována žádná nová bezpečnostní rizika pro kojence s epilepsií mladší než 12 měsíců. Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídaly s bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a mladistvých ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), emoční labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté, 8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) porucha koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu. Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení noninferiority sledovala kognitivní a neuropsychologickéúčinky levetiracetamuu 4-16letých dětí sparciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu se levetiracetam s ohledem na změnu od výchozího stavu ve skóre Leiter-R na pozornost a paměť, složeném skóre k hodnocení paměti (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score)neodlišoval (nebyl inferiorn) než placebo. Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného sledovací (folow-up) (CBCL -Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (folow-up) studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Symptomy Při předávkování přípravkem Matever byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma. Léčba předávkování Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích. Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn . Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikul a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábránění vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku. Farmakodynamické účinky Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U člověka potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinickáúčinnost a bezpečnost Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, mladistvých a dětí ve věku od 4 let s epilepsií: Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve třech dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denních dávkách 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělených do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba. Pediatrická populace U pediatrických pacientů (4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii dostávali pacienti levetiracetam ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek). 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů na placebu dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 35 kojenců ve věku pod 1 rok s parciálními záchvaty bylo léčeno v placebem kontrolovaných klinických studiích, kde pouze 13 pacientů bylo ve věku < 6 měsíců. Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání noninferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let a víces nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1 200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 0003 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% pacientů s levetiracetamem a 58,5% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním). Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69). Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a mladistvých od 12 let. Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů na placebu dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a mladistvých od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, mladistvé a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou 32

epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie grand mal se záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a mladistvých nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů na placebu dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetický profil byl charakterizován po perorálním podání. Jednotlivá dávka 1 500 mg levetiracetamu naředěná ve 100 ml kompatibilního rozpouštědla a podaná intravenózně během 15 minut je bioekvivalentní s 1 500 mg levetiracetamu užitého perorálně ve třech tabletách po 500 mg. Hodnoceny byly intravenózní dávky do 4 000 mg naředěné ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného podané infuzí během 15 minut a dávky do 2 500 mg naředěné ve 100 ml 0,9% roztoku chloridu sodného podané infuzí během 5 minut. Farmakokinetický ani bezpečnostní profil neprokázal žádné bezpečnostní riziko. Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. Na čase nezávislý farmakokinetický profil levetiracetamu byl potvrzen i po podání 1 500 mg v intravenózní infuzi dvakrát denně po dobu 4 dnů. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami nebo cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný. Dospělí a dospívající Distribuce Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) pozorovaná u 17 subjektů po jednorázovém intravenózním podání 1 500 mg v 15minutové infuzi byl 51±19 μg/ml (aritmetický průměr ± směrodatná odchylka) Žádné údaje o distribuci v tkáních člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu. Biotransformace Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P 450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní. Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky. In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu. In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronizaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakcích s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce přípravku Matever s jinými látkami nepravděpodobná. Eliminace Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 metabolit 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu. Starší pacienti U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Matever podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%. Porucha funkce jater U jedinců s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2). Pediatrická populace Děti (4 až 12 let) Farmakokinetika levetiracetamu po intravenózním podání nebyla u pediatrických pacientůí zkoumána. Ale na základě farmakokinetických vlastností levetiracetamu, farmakokinetiky u dospělých po intravenózním podání a farmakokinetiky u dětí po perorálním podání lze očekávat, že expozice levetiracetamu (AUC) je po perorálním a intravenózním podání u dětí od 4 do 12 let podobná. Po perorálním podání jediné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií. Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylodosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě. U potkanů nebyly při dávkách až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic nebo reprodukční výkonnost u rodičů a první generace potomků. Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu skeletálních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2)a 1 200 mg/kg/den pro plody. Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/skeletálními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní cílové parametry vývoje a maturace při dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). Posouzení rizika pro životní prostředí Při používání přípravku Matever v souladu s informacemi o přípravku není ovlivnění životního prostředí pravděpodobné (viz bod 6.6). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Trihydrát octanu sodného Kyselina octová ledová Chlorid sodný Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 35

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po naředění. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku pootevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při 2-8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5ml injekční lahvičkyze skla (třídy I) s bromobutylovými zátkami a uzavřené hliníkovým odklápěcím víčkem. Jedna krabička obsahuje 10 injekčních lahviček. 6.6

Návod k použití přípravku a zacházení s ním

V tabulce 1 je uveden návod k přípravě a podání koncentrátu přípravku Matever k dosažení celkové denní dávky 500 mg, 1 000 mg, 2 000 mg a 3 000 mg ve dvou rozdělených dávkách. Tabulka 1. Příprava a podání koncentrátu Matever: Dávka Použitý objem Objem rozpouštědla 250 mg 2,5 ml (polovina 5ml 100 ml injekční lahvičky) 500 mg 5 ml (jedna 5ml 100 ml injekční lahvička) 1 000 mg 10 ml (dvě 5ml 100 ml injekční lahvičky) 1 500 mg 15 ml (tři 5ml 100 ml injekční lahvičky)

Doba infuze 15 minut

Frekvence podávání dvakrát denně

Celková denní dávka 500 mg/den

15 minut

dvakrát denně

1 000 mg/den

15 minut

dvakrát denně

2 000 mg/den

15 minut

dvakrát denně

3 000 mg/den

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití, veškerý nepoužitý roztok musíbýt zlikvidován. Bylo zjištěno, že koncentrát přípravku Matever je fyzikálně kompatibilní a chemicky stabilní při smísení s následujícími ředidly po dobu nejméně 24 hodin v PVC vacích při kontrolované pokojové teplotě 1525°C. Ředidla:

• chlorid sodný 9 mg/ml (0,9%) injekční roztok
• Ringer laktát injekční roztok
• glukosa 50 mg/ml (5%) injekční roztok Přípravek s výskytem částic nebo změnou barvy se nesmí použít. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmathen S.A. 6, Dervenakion str., 153 51 Pallini Attiki, Řecko Tel.: +30 210 66 04 300 Fax: +30 210 66 66 749 36

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/711/030 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. října 2011 Datum posledního prodloužení registrace: 29. června 2016 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: .