Lyumjev kwikpen 200 u/ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 100 jednotek inzulinu-lispro* (odpovídá 3,5 mg). Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce Jedna injekční lahvička obsahuje 1 000 jednotek inzulinu-lispro v 10 ml roztoku. Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce Jedna zásobní vložka obsahuje 300 jednotek inzulinu-lispro ve 3 ml roztoku. Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulinu-lispro ve 3 ml roztoku. Jedno předplněné pero v jedné injekci podá 1–60 jednotek nastavitelných po 1 jednotce. Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru Jedno předplněné pero obsahuje 300 jednotek inzulinu-lispro ve 3 ml roztoku. Jedno pero Junior KwikPen v jedné injekci podá 0,5–30 jednotek nastavitelných po 0,5 jednotky. *produkováno E.coli technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý, vodný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba onemocnění diabetes mellitus u dospělých, dospívajících a dětí ve věku od 1 roku. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml je vhodný pro kontinuální subkutánní infuzi inzulinu (continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) a užívá se pro krytí jak bolusové, tak bazální potřeby inzulinu. Úvodní dávka má vzít v úvahu typ diabetu, tělesnou hmotnost pacienta a jeho hladiny glukózy v krvi. Při předepisování přípravku Lyumjev je nutné vzít do úvahy jeho časný nástup účinku (viz bod 5.1). Průběžné upravování dávky přípravku Lyumjev má být založeno na metabolických potřebách pacienta, výsledcích sledování hladiny glukózy v krvi a na cíli pro kontrolu glykémie. Při převádění z jiného inzulinu, při změnách ve fyzické aktivitě, změnách současně užívaných léků, změnách způsobu stravování (tj. při změnách množství a typu jídla nebo načasování příjmu potravy), změnách funkcí ledvin nebo jater nebo při akutním onemocnění, bude možná zapotřebí úprava dávky pro minimalizaci rizika rozvoje hypoglykémie nebo hyperglykémie. (viz body 4.4 a 4.5). Převedení z jiného léčivého přípravku obsahujícího prandiální inzulin Při přechodu z jiného prandiálního inzulinu na přípravek Lyumjev lze tuto změnu učinit na základě počtu jednotek. Účinnost inzulinových analog, včetně přípravku Lyumjev, je udávána v jednotkách. Jedna (1) jednotka přípravku Lyumjev odpovídá 1 mezinárodní jednotce (international unit, IU) humánního inzulinu nebo 1 jednotce jiných rychle působících inzulinových analog. Vynechané dávky Pacienti, kteří si zapomenou podat prandiální dávku, si mají monitorovat hladinu glykémie a rozhodnout se, zda je podání dávky inzulinu potřeba, a při dalším jídle mají pokračovat se svým obvyklým režimem dávkování. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Lyumjev byla stanovena u starších pacientů ve věku od 65 do 75 let. Doporučuje se pečlivé sledování hladiny glukózy a dávka inzulinu má být upravena individuálně (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Zkušenosti s léčbou u pacientů ve věku ≥ 75 let jsou omezené. Porucha funkce ledvin Při poruše ledvin může být potřeba inzulinu snížena. U pacientů s poruchou funkce ledvin má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně. Porucha funkce jater Při poruše funkce jater může být potřeba inzulinu snížena z důvodu nižší kapacity glukoneogeneze a sníženého odbourávání inzulinu. U pacientů s poruchou funkce jater má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně. Pediatrická populace Přípravek Lyumjev může být použit u dospívajících a dětí ve věku od 1 roku (viz bod 5.1). Nejsou žádné klinické zkušenosti s použitím přípravku Lyumjev u dětí mladších 3 let. Podobně jako u dospělých je třeba dávkování upravit individuálně. Přípravek Lyumjev se doporučuje podávat nula až dvě minuty před začátkem jídla, nebo pokud je potřeba, až 20 minut po zahájení jídla. Způsob podání Před zahájením používání přípravku Lyumjev mají být pacienti proškoleni o správném užívání a technice podání injekce. Je nutné pacienty poučit, aby:

Před podáním vždy zkontrolovali štítky inzulinu.

Přípravek Lyumjev před použitím prohlédli a objeví-li částice nebo změnu barvy, zlikvidovali jej. 3

Místa vpichu nebo místa podání infuze by měla být v rámci téže oblasti vždy obměňována, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8). U sebe nosili náhradní nebo alternativní možnost podání pro případ nefunkčnosti jejich obvyklého aplikačního systému.

Subkutánní injekce Přípravek Lyumjev má být podáván subkutánní injekcí do oblasti břicha, horní části paže, stehna nebo hýždí (viz bod 5.2). Obecně má být přípravek Lyumjev podáván v kombinaci se střednědobě nebo dlouhodobě působícím inzulinem. Pokud je ve stejnou dobu podáván i jiný inzulin, mají se pro podání injekce použít různá místa vpichu. Při podávání injekce nemá dojít ke vniku do krevní cévy. Aplikační pomůcky nebo jejich části, které vypadají zlomené nebo poškozené, mají být zlikvidovány. Po každém podání injekce má být zlikvidována jehla. Injekční lahvičky s přípravkem Lyumjev Je-li nutné přípravek podat subkutánně pomocí injekční stříkačky, má být použita injekční lahvička. Injekční stříkačka musí mít označení 100 jednotek/ml. Pacienti, kteří používají injekční lahvičky, nikdy nesmí jehly nebo injekční stříkačky sdílet. Zásobní vložky s přípravkem Lyumjev Přípravek Lyumjev v zásobních vložkách je vhodný pouze pro subkutánní injekce pomocí opakovaně použitelného pera společnosti Lilly. Zásobní vložky s přípravkem Lyumjev nesmí být používány s jinými opakovaně použitelnými pery, neboť přesnost dávkování nebyla u jiných per stanovena. Při zakládání zásobní vložky, nasazení jehly a podání injekce inzulinu je nutné postupovat podle návodu k použití daného pera. Aby bylo zabráněno možnému přenosu infekce, jednu zásobní vložku smí používat pouze jeden pacient, a to i v případě, je-li vyměněna jehla. Pera Lyumjev KwikPen Pera KwikPen a Junior KwikPen jsou vhodná pouze pro podávání subkutánních injekcí. Předplněná pera Lyumjev KwikPen jsou dostupná ve dvou koncentracích: Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen a Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen. Pro přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen si přečtěte samostatné SmPC tohoto přípravku. Pero KwikPen podá v jedné injekci 1 - 60 jednotek nastavitelných po 1 jednotce. Pero Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen podá v jedné injekci 0,5 - 30 jednotek nastavitelných po 0,5 jednotky. Počet jednotek inzulinu je ukázán v dávkovacím okénku pera nezávisle na koncentraci. Při převádění pacienta na novou koncentraci nebo na pero s jiným odstupňováním dávky se neprovádí žádná konverze dávky. Přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen je vhodný pro pacienty, kteří potřebují jemnější úpravy dávky inzulinu.

Pro podrobné instrukce pro uživatele si prosím přečtěte návod k použití dodávaný s příbalovou informací. Aby bylo zabráněno možnému přenosu infekce, jedno pero smí používat pouze jeden pacient, a to i v případě, je-li vyměněna jehla. CSII (Kontinuální subkutánní infuze inzulinu) (inzulinová pumpa) Používejte pumpu vhodnou pro infuzi inzulinu. Zásobník pumpy naplňte z injekční lahvičky přípravku Lyumjev 100 jednotek/ml. Pacienti, kteří používají pumpu, mají postupovat dle pokynů dodávaných s pumpou a infuzním setem. Používejte správný zásobník a katetr pro danou pumpu. Předcházejte poškození zásobníku při plnění tím, že použijete odpovídající délku jehly pro plnicí systém. Infuzní set (hadičky a kanyla) má být měněn v souladu s pokyny uvedenými v informacích o přípravku dodávanými s infuzním setem. V případě poruchy pumpy nebo ucpání infuzního setu může dojít k rychlému zvýšení hladiny glukózy (viz bod 4.4). Intravenózní podání Je-li nezbytné podání v intravenózní injekci je přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml je dostupný v injekčních lahvičkách. Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jiným inzulinem nebo jiným léčivým přípravkem s výjimkou přípravků zmíněných v bodě 6.6. Pokyny k ředění léčivého přípravku před jeho podáním naleznete v bodě 6.6. Intravenózní podání přípravku Lyumjev 100 jednotek/ml musí být prováděno pod lékařským dohledem. 4.3

Kontraindikace

Hypoglykémie. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

5. Hyperglykémie

Užívání nedostatečných dávek nebo přerušení léčby může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, což jsou potenciálně smrtelné stavy. Pacienti mají být o rozpoznání známek a příznaků ketoacidózy poučeni a vznikne-li podezření na ketoacidózu, mají neprodleně vyhledat pomoc. Injekční technika Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik. Potřeba inzulinu a úpravy dávky Kontrolu glykémie a predispozice k rozvoji hypoglykémie nebo hyperglykémie mohou ovlivnit změny inzulinu, koncentrace inzulinu a změny jeho výrobce, typu nebo způsobu podání. Tyto změny mají být prováděny pod pečlivým lékařským dohledem a je třeba zvýšit frekvenci sledování hladiny glukózy. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu může být zapotřebí úprava dávky souběžně užívaných antidiabetických léčiv (viz body 4.2 a 4.5). U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně (viz bod 4.2). Potřeba inzulinu se může zvýšit v průběhu onemocnění nebo emočního vypětí. Úprava dávky může být také potřeba také v případě, provozují-li pacienti zvýšenou fyzickou aktivitu nebo změní-li svou obvyklou stravu. Cvičení neprodleně po jídle může zvýšit riziko rozvoje hypoglykémie. Hyperglykémie a ketoacidóza v důsledku poruchy pumpy Porucha inzulinové pumpy nebo inzulinového infuzního setu může rychle vést k rozvoji hyperglykémie a ketoacidózy. Příčinu hyperglykémie nebo ketózy je nezbytné rychle rozpoznat a napravit. Je možné, že bude dočasně nezbytné podávat subkutánní injekce přípravku Lyumjev. Užívání thiazolidindionů (TZD) v kombinaci s inzulinem TZD mohou způsobovat retenci tekutin související s dávkou, a to obzvláště jsou-li užívány v kombinaci s inzulinem. Retence tekutin může vést k srdečnímu selhání nebo jeho exacerbaci. Pacienti léčení inzulinem a TZD mají být sledováni pro známky a příznaky srdečního selhání. Rozvine-li se srdeční selhání, má být zváženo ukončení užívání TZD. Hypersenzitivita a alergické reakce Při užívání inzulinových léčivých přípravků včetně přípravku Lyumjev se mohou objevit závažné, na životě ohrožující, generalizované alergie, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Objeví-li se hypersenzitivní reakce, užívání přípravku Lyumjev ukončete. Chyby v medikaci Pacienti s poruchou zraku nemají přípravek Lyumjev užívat bez pomoci proškolené osoby.

6. Aby se předcházelo záměně přípravku Lyumjev a jiných inzulinových přípravků, pacienti si vždy před

podáním každé injekci mají zkontrolovat štítek inzulinu. Aby se zabránilo infekcím a ucpání jehly, pacienti mají pro podání každé injekce vždy použít novou jehlu. Pokud dojde k ucpání jehly, má být nahrazena novou jehlou. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu: antidiabetické léčivé přípravky (podávané perorálně nebo injekčně), salicyláty, sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo analoga somatostatinu. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu: perorální antikoncepce, kortikosteroidy, hormony štítné žlázy, danazol, sympatomimetické přípravky, diuretika nebo růstový hormon. Alkohol může zvyšovat nebo snižovat účinek přípravku Lyumjev na snížení glykémie. Konzumace velkého množství ethanolu souběžně s inzulinem může vést k závažné hypoglykémii. Betablokátory mohou utlumit známky a příznaky hypoglykémie. TZD mohou způsobovat retenci tekutin související s dávkou, a to obzvláště jsou-li užívány v kombinaci s inzulinem, a exacerbaci srdečního selhání (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Velké množství údajů získaných od těhotných žen (více než 1 000 těhotenství) naznačuje, že s inzulinem-lispro nejsou spojeny žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicita. Přípravek může být podáván v těhotenství, vyžaduje-li to klinický stav. Udržení dobré kontroly pacientky s diabetem (inzulin-dependentním nebo gestačním) léčeným inzulinem je v průběhu těhotenství zásadní. Potřeba inzulinu obvykle klesá v průběhu prvního trimestru a stoupá v průběhu druhého a třetího trimestru. Po porodu se potřeba inzulinu obvykle rychle navrací na hodnoty před těhotenstvím. Pacientky s diabetem mají být poučeny, aby svého lékaře informovaly o svém těhotenství nebo o tom, že těhotenství zvažují. U těhotných pacientek s diabetem je zásadní pečlivé sledování kontroly glykémie. Kojení Přípravek Lyumjev může být podáván v průběhu kojení. U kojících pacientek s diabetem může být zapotřebí upravit dávku inzulinu, stravu nebo obojí. Fertilita Inzulin-lispro ve studiích u zvířat nezpůsoboval poruchy fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

7. Pacienti mají být poučeni o nutnosti zabránit rozvoji hypoglykémie během řízení. Je to obzvláště

důležité u pacientů se sníženou nebo chybějící schopností uvědomování si varovných známek hypoglykémie nebo u pacientů s častým výskytem epizod hypoglykémie. Za těchto podmínek má být zvážena vhodnost řízení. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě jsou hypoglykémie (velmi častá) a reakce v místě infuze u pacientů používajících systém CSII (velmi časté) (viz body 4.2, 4.4 a 4.9). Následující související nežádoucí účinky z klinických hodnocení jsou uvedeny pomocí preferovaných termínu MedDRA podle třídy orgánových systémů a klesající incidence (velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy metabolismu a výživy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

Hypoglykémie Reakce v místě infuze a

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Alergické reakce b Reakce v místě vpichu c

Hlášeno ve studii PRONTO-Pump-2 Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků c Hlášeno ve studiích PRONTO-T1D, PRONTO-T2D a PRONTO-Peds a

Edém

Lipodystrofie Vyrážka Pruritus

Kožní amyloidóza

8. Alergické reakce

Při užívání jakéhokoli inzulinu, včetně přípravku Lyumjev, se mohou vyskytnout závažné, na životě ohrožující, generalizované alergie včetně anafylaxe, generalizované reakce na kůži, angioedém, bronchospazmus, hypotenze a šok. Reakce v místě vpichu / infuze Stejně jako v případě léčby ostatními inzuliny se u pacientů může objevit vyrážka, zarudnutí, zánět, bolest, modřiny nebo svědění v místě podání injekce nebo infuze přípravku Lyumjev. Ve studiích PRONTO-T1D a PRONTO-T2D (podání více injekcí inzulinu denně [MDI, multiple-dose injection]) se reakce v místě vpichu vyskytly u 2,7 % dospělých pacientů léčených přípravkem Lyumjev. Tyto reakce byly obvykle mírné a v průběhu pokračující léčby obvykle vymizely. Z 1116 pacientů, kteří dostávali přípravek Lyumjev, 1 přerušil léčbu kvůli reakcím v místě vpichu (<0,1 %). Ve studii PRONTO-Peds se reakce v místě vpichu objevily u 6,2 % pediatrických pacientů léčených přípravkem Lyumjev. Tyto příhody byly mírné nebo středně závažné. Ze 418 pacientů léčených přípravkem Lyumjev 2 pacienti přerušili léčbu kvůli reakcím v místě vpichu (<0,5 %). Ve studii PRONTO-Pump-2 byly reakce v místě infuze hlášeny u 38 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev. Většina těchto příhod byla mírná. Z 215 pacientů léčených přípravkem Lyumjev, 7 přerušilo léčbu kvůli reakcím v místě infuze (3,3 %). Imunogenicita Podání inzulinu může způsobit rozvoj protilátek proti inzulinu. Přítomnost protilékových protilátek neměla klinicky významné účinky na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost přípravku Lyumjev. Poruchy kůže a podkožní tkáně V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení lokální absorpce inzulinu. Průběžné střídání místa vpichu v dané oblasti aplikace může pomoci omezit tyto reakce nebo jim předejít (viz bod 4.4). Edém U léčby inzulinem byly hlášeny případy edému, a to obzvlášť je-li dříve špatná metabolická kontrola zlepšena intenzifikovanou léčbou inzulinem. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost byla zkoumána v terapeutické konfirmační studii u dětí s diabetem 1. typu ve věku od 3 do <18 let. Ve studii bylo přípravkem Lyumjev léčeno 418 pacientů. Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků pozorovaných u pediatrické populace je v souladu s bezpečnostním profilem u dospělých pacientů. Další zvláštní populace Obecné výsledky klinických hodnocení inzulinu-lispro nenaznačují žádné rozdíly v četnosti výskytu, typu a závažnosti nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater v porovnání se širší zkušeností u obecné populace. Bezpečností informace u výrazně starších pacientů (≥ 75 let) nebo u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou omezené (viz bod 5.1).

9. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování způsobuje hypoglykémii s doprovodnými příznaky, mezi něž patří netečnost, zmatenost, palpitace, pocení, zvracení a bolest hlavy. Hypoglykémie se může objevit jako důsledek nadměrného příjmu inzulinu-lispro v poměru k příjmu potravy, výdeji energie nebo obojímu. Mírné epizody hypoglykémie je obvykle možné léčit perorálním užitím glukózy. Závažnější epizody s kómatem, epileptickým záchvatem nebo neurologickou poruchou je možné léčit podáním glukagonu nebo intravenózním podáním roztoku glukózy. Může být nezbytný další příjem sacharidů a pozorování, neboť hypoglykémie se může znovu objevit po zdánlivé úpravě klinického stavu. Může být zapotřebí úprava dávky léčivého přípravku, způsobu stravování nebo fyzické aktivity. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga rychle působící, k injekční aplikaci; ATC kód: A10AB04. Mechanismus účinku Primárním účinkem přípravku Lyumjev je regulace metabolismu glukózy. Inzuliny, včetně inzulinulispro, léčivé látky přípravku Lyumjev, účinkují vazbou na inzulinové receptory. Inzulin navázaný na receptor snižuje glykémii tím, že stimuluje vychytávání glukózy v periferiích kosterním svalstvem a tukovou tkání a inhibuje tvorbu glukózy v játrech. Inzuliny inhibují lipolýzu a proteolýzu a podporují syntézu proteinů. Přípravek Lyumjev kromě inzulinu obsahuje také citrát a treprostinil. Citrát lokálně zvyšuje permeabilitu cév a treprostinil lokálně indukuje vazodilataci, čímž urychlují absorpci inzulinu-lispro. Farmakodynamické účinky Časný a pozdní účinek inzulinu V rámci studie používající metodu glykemického clampu byly 40 pacientům s diabetem mellitem 1. typu podány přípravky Lyumjev a Humalog subkutánně v jedné dávce obsahující 15 jednotek. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 1. Bylo ukázáno, že přípravek Lyumjev je ekvipotentní s přípravkem Humalog v poměru 1:1, jeho účinek je však rychlejší s kratší dobou účinku.

Nástup účinku přípravku Lyumjev se objevil 20 minut po podání dávky, což je o 11 minut rychleji než u přípravku Humalog. V průběhu prvních 30 minut po podání dávky byl účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie 3krát vyšší než u přípravku Humalog. Maximální účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie se objevil od 1 do 3 hodin po podání injekce. Pozdní účinek inzulinu, pozorovaný po podání injekce od 4 hodin do konce glykemického clampu, byl u přípravku Lyumjev o 54 % nižší než u přípravku Humalog.

10. Účinek přípravku Lyumjev trval 5 hodin, což je o 44 minut méně než účinek přípravku

Humalog. Celkové množství glukózy podané infuzí v průběhu glykemického clampu bylo mezi přípravky Lyumjev a Humalog srovnatelné.

15U LYUMJEV 15U LIUMJEV 15U HUMALOG 15U HUMALOG

Mean Glucose Infusion Rate (mg/kg/min)

Střední rychlost infuze glukózy (mg/kg/min)

Obrázek 1. Střední rychlost infuze glukózy (glucose infusion rate, GIR) u pacientů s diabetem 1. typu po podání subkutánní injekce přípravku Lyumjev nebo Humalog (dávka 15 jednotek)

Čas (hodiny) Time (hours)

Podobně byl u přípravku Lyumjev pozorován rychlejší časný účinek inzulinu a snížený pozdní účinek i u pacientů s diabetem mellitem 2. typu. Celkový a maximální účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie se s dávkou v rámci terapeutického rozmezí zvyšoval. Časný nástup a celkový účinek inzulinu byl u přípravku Lyumjev podobný u podání do břicha, horní části paže nebo stehna. Snižování postprandiální glykémie (PPG) Přípravek Lyumjev snižoval PPG v celém průběhu 5hodinového standardizovaného testu jídlem (změna od hodnot plochy pod křivkou před jídlem (area under the curve - AUC) (0 – 5 h)) v porovnání s přípravkem Humalog.

U pacientů s diabetem 2. typu v porovnání s přípravkem Humalog snižoval přípravek Lyumjev PPG v průběhu 5hodinového testu jídlem o 26 %, byl-li podáván na začátku jídla, a o 24 %, bylli podáván 20 minut po začátku jídla. Porovnání přípravků Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml Maximální a celkové snižování glykémie přípravky Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml bylo srovnatelné. Při převádění pacientů mezi sílami přípravků není zapotřebí žádná konverze dávky. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Lyumjev byla hodnocena ve 4 randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u dospělých osob a v 1 randomizované studii s aktivní kontrolou u pediatrických pacientů s diabetem 1. typu. 11

Diabetes 1. typu – dospělí Studie PRONTO-T1D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ (treat-to-target) hodnotící účinnost přípravku Lyumjev u 1 222 pacientů, kteří si podávali několik injekcí denně. Pacienti byli randomizovaní do skupin užívajících zaslepený přípravek Lyumjev podávaný před jídlem, zaslepený přípravek Humalog podávaný před jídlem nebo nezaslepený přípravek Lyumjev podávaný po jídle. Všechny přípravky byly podávány v kombinaci s inzulinem glarginem nebo inzulinem degludec. Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podávány 0 až 2 minuty před jídlem a injekce přípravku Lyumjev po jídle byla podána 20 minut po zahájení jídla. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2. Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 37,4 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem, celkem 33,6 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před jídlem a 25,6 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným po jídle. Bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly ve 26. týdnu podobné ve všech ramenech studie. Po 26týdenním období léčba ve dvou zaslepených ramenech pokračovala do 52. týdne. V rámci cílového parametru v 52. týdnu nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v hladině HbA1c.

Tabulka 2 Výsledky 26týdenního klinického hodnocení režimu bazál-bolus u pacientů s diabetem 1. typu Lyumjev v čase jídla + bazální inzulin 451

Humalog v čase jídla + bazální inzulin 442

Lyumjev po jídle + bazální inzulin

HbA1c (%) Výchozí hodnota  26. týden

7,347,21

7,337,29

7,367,42

Změna od výchozí hodnoty

-0,13

-0,05

0,08

Počet randomizovaných subjektů (n)

Rozdíl v léčbě

-0,08 [-0,16; -0,00]

0,13 [0,04; 0,22]D

HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota  26. týden

56,755,3

56,756,1

56,957,6

Změna od výchozí hodnoty

-1,4

-0,6

0,8

Rozdíl v léčbě

-0,8 [-1,7; 0,00]C Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mg/dl) A

1,4 [0,5; 2,4]D

Výchozí hodnota  26. týden

77,346,4

71,574,3

76,387,5

Změna od výchozí hodnoty

-28,6

-0,7

12,5

Rozdíl v léčbě -27,9 [-35,3; -20,6]C,E Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mmol/l) A

13,2 [5,0; 21,4]D

Výchozí hodnota  26. týden

4,292,57

3,974,13

4,244,86

Změna od výchozí hodnoty

-1,59

-0,04

0,70

Rozdíl v léčbě -1,55 [-1,96; -1,14]C,E Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mg/dl) A Výchozí hodnota  26. týden

112,772,7

Změna od výchozí hodnoty

-34,7

Rozdíl v léčbě

-31,2 [-41,1; -21,2]

0,73 [0,28; 1,19]D 101,6103,9

108,097,2

-3,5

-10,2 -6,7 [-17,6; 4,3]D

C,E

Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mmol/l) A Výchozí hodnota  26. týden

6,264,04

Změna od výchozí hodnoty

-1,93

Rozdíl v léčbě

-1,73 [-2,28; -1,18]

5,645,77

5,995,40

-0,20

-0,56 -0,37 [-0,98; -0,24]D

C,E

Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota  26. týden

77,377,9

77,378,2

77,678,1

Změna od výchozí hodnoty

0,6

0,8

0,7

Rozdíl v léčbě

-0,2 [-0,6; 0,1]A

Závažná hypoglykémie B (% pacientů)

5,5 %

-0,1 [-0,5; 0,3]D 5,7 %

4,6 %

Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců (upravené střední hodnoty). 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“. A Test jídlem B Závažná hypoglykémie je definovaná jako epizoda vyžadující pomoc druhé osoby z důvodu neurologické poruchy pacienta. C Uvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný před jídlem – Humalog podávaný před jídlem. D Uvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný po jídle – Humalog podávaný před jídlem. 13

Statistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 2. Průběh vzestupů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 1. typu

PPG = postprandiální glykémie Přípravky Lyumjev a Humalog podané před jídlem Lyumjev + 20 = Přípravek Lyumjev podán injekčně 20 minut po začátku jídla *p < 0,05 pro párové porovnání přípravků Lyumjev vs. Humalog ^p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Humalog #p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Lyumjev Kontinuální monitorování glykémie (CGM) u diabetu 1. typu – dospělí Podskupina pacientů (n = 269) se účastnila hodnocení 24hodinových ambulantních glykemických profilů zachycených pomocí zaslepeného CGM. Při posouzení ve 26. týdnu bylo u pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem pozorováno statisticky významné zlepšení kontroly PPG v průběhu CGM hodnocení vzestupů glykémie nebo přírůstku AUC v období 0–2 hodiny, 0–3 hodiny a 0–4 hodiny po jídle v porovnání s pacienty léčenými přípravkem Humalog. U pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem byla hlášena statisticky významně delší doba glykémie ve stanoveném rozmezí (od 6 hodin ráno do půlnoci). Bylo pozorováno 603 minut v rámci rozmezí (3,9 až 10 mmol/l, 71–180 mg/dl) a 396 minut v rámci rozmezí (3,9 až 7,8 mmol/l, 71–140 mg/dl), což je o 44, respektive o 41 minut déle než u pacientů užívajících přípravek Humalog. Diabetes 2. typu – dospělí Studie PRONTO-T2D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ (treat-to-target) hodnotící účinnost přípravku Lyumjev u 673 pacientů randomizovaných do skupiny užívající buď zaslepený přípravek Lyumjev podávaný před jídlem nebo zaslepený přípravek Humalog podávaný před jídlem, oba v kombinaci s bazálním inzulinem (inzulin glargin nebo inzulin degludec) v režimu bazál-bolus. Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podány 0–2 minuty před jídlem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v Tabulce 3 a na Obrázku 3. Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 58,2 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem a 52,5 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před jídlem.

Bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly na konci hodnocení podobné ve všech ramenech studie. Tabulka 3 Výsledky 26týdenního klinického hodnocení režimu bazál-bolus u pacientů s diabetem 2. typu Lyumjev v čase jídla + bazální inzulin 336

Humalog v čase jídla + bazální inzulin 337

Počet randomizovaných subjektů (n) HbA1c (%) Výchozí hodnota  26. týden 7,286,92 7,316,86 Změna od výchozí hodnoty -0,38 -0,43 Rozdíl v léčbě 0,06 [-0,05; 0,16] HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota  26. týden 56,052,1 56,451,5 Změna od výchozí hodnoty -4,1 -4,7 Rozdíl v léčbě 0,6 [-0,6; 1,8] Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mg/dl)A Výchozí hodnota  26. týden 76,663,1 77,174,9 Změna od výchozí hodnoty -13,8 -2,0 C -11,8 [-18,1; -5,5] Rozdíl v léčbě Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mmol/l)A Výchozí hodnota  26. týden 4,253,50 4,284,16 Změna od výchozí hodnoty -0,77 -0,11 C -0,66 [-1,01; -0,30] Rozdíl v léčbě A Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mg/dl) Výchozí hodnota  26. týden 99,380,4 99,697,8 Změna od výchozí hodnoty -19,0 -1,6 C Rozdíl v léčbě -17,4 [-25,3; -9,5] A Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mmol/l) Výchozí hodnota  26. týden 5,514,47 5,535,43 Změna od výchozí hodnoty -1,06 -0,09 C Rozdíl v léčbě -0,96 [-1,41; -0,52] Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota  26. týden 89,891,3 90,091,6 Změna od výchozí hodnoty 1,4 1,7 Rozdíl v léčbě -0,2 [-0,7; 0,3] B Závažná hypoglykémie (% pacientů) 0,9 % 1,8 % Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců (upravené střední hodnoty). 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“. Uvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný před jídlem – Humalog podávaný před jídlem. A Test jídlem B Závažná hypoglykémie je definovaná jako epizoda vyžadující pomoc druhé osoby z důvodu neurologické poruchy pacienta. C Statistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 3. Průběh výkyvů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 2. typu

PPG = postprandiální glykémie Přípravky Lyumjev a Humalog podané těsně před jídlem Údaje jsou uváděny jako LSM (SE), *p < 0,05 Diabetes 1. typu – dospělí. CSII (Kontinuální subkutánní infuze inzulinu) Studie PRONTO-Pump byla 12týdenní dvojitě zaslepená cross over studie (2 období v délce 6 týdnů) hodnotící kompatibilitu a bezpečnost přípravků Lyumjev a Humalog s externím CSII systémem u pacientů, kteří v průběhu studie nosili monitor pro kontinuální sledování glykémie. Mezi jednotlivými přípravky nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly v míře nebo incidenci selhání infuzních setů (n = 49). V období 1 cross over studie ukázal přípravek Lyumjev numericky vyšší snížení střední hladiny HbA1c v porovnání s přípravkem Humalog. Snížení při užívání přípravku Lyumjev bylo -0,39 % [- 4,23 mmol/mol] od výchozí hodnoty 6,97 % [52,68 mmol/mol] a snížení při užívání přípravku Humalog bylo - 0,25 % [- 2,78 mmol/mol] od výchozí hodnoty 7,17 % [54,89 mmol/mol]. U přípravku Lyumjev bylo v porovnání s přípravkem Humalog pozorováno statisticky významně delší průměrné trvání glykémie v rámci cílových rozmezí 71–140 mg/dl (3,9 až 7,8 mmol/l) v průběhu 1 a 2 hodin po začátku snídaně. Studie PRONTO-Pump-2 byla 16týdenní randomizovaná (1:1), dvojitě zaslepená studie, která hodnotila účinnost přípravku Lyumjev u 432 pacientů s diabetem 1. typu při současném použití kontinuální subkutánní infuze inzulinu. Pacienti byli randomizováni buď k používání zaslepeného přípravku Lyumjev (n = 215) nebo zaslepeného přípravku Humalog (n = 217). Bolusy v čase jídla přípravku Lyumjev nebo Humalog byly zahájeny 0 až 2 minuty před jídlem. V 16. týdnu byl Lyumjev při snižování HbA1c vůči přípravku Humalog non-inferiorní. Snížení u přípravku Lyumjev bylo -0,06 % [- 0,7 mmol/mol] z výchozí hodnoty 7,56 % [59,1 mmol/mol] a snížení u přípravku Humalog bylo -0,09 % [- 1,0 mmol/mol] oproti výchozí hodnotě 7,54 % [58,9 mmol/mol]. Rozdíl mezi léčbami byl ve srovnání s přípravkem Humalog 0,02 % [95% CI: 0,06; 0,11], respektive 0,3 mmol/mol [95% CI: - 0,6; 1,2]. 16

Po standardizovaném testu jídlem, vykázala léčba přípravkem Lyumjev statisticky významně nižší hodnoty postprandiální glukózy po 1 hodině a po 2 hodinách. Rozdíl ve srovnání s přípravkem Humalog byl - 1,34 mmol/l [95% CI: - 2,00; - 0,68] respektive - 1,54 mmol/l [95% CI: - 2,37; - 0,72]. Zvláštní populace Starší pacienti Ve dvou 26týdenních klinických studiích (PRONTO-T1D a PRONTO-T2D) bylo 187 z 1 116 (17 %) pacientů léčených přípravkem Lyumjev s diabetem 1. nebo 2. typu ve věku ≥ 65 let a 18 z 1 116 (2 %) ve věku ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími a mladšími pacienty. Pediatrická populace PRONTO-Peds byla 26týdenní, randomizovaná (2:2:1) studie s léčbou zaměřenou na cíl, která hodnotila účinnost přípravku Lyumjev u 716 pacientů s diabetem 1. typu ve věku 3 až <18 let. Pacienti byli randomizováni buď do zaslepené skupiny s přípravkem Lyumjev užívaným v čase jídla (n = 280), do zaslepené skupiny s přípravkem Humalog užívaným v čase jídla (n = 298) nebo do otevřené skupiny s přípravkem Lyumjev po jídle (n = 138), vše v kombinaci s bazálním inzulinem (inzulin-glargin, inzulin-degludek nebo inzulin-detemir). Přípravky Lyumjev nebo Humalog v čase jídla byly aplikovány injekčně 0 až 2 minuty před jídlem a Lyumjev po jídle byl aplikován injekčně do 20 minut po začátku jídla. Dávky inzulínu byly podobné ve všech léčebných skupinách při vstupu do studie a ve 26. týdnu. Tabulka 4. Výsledky 26týdenního klinického hodnocení PRONTO-Peds u pediatrických pacientů s diabetem 1. typu Lyumjev v čase jídla + bazální inzulin

Humalog v čase jídla + bazální inzulin 298

Lyumjev po jídle + bazální inzulin

Počet randomizovaných subjektů (n) 280 138 HbA1c (%) (průměr) Výchozí hodnota  26. týden 7,78  7,85 7,81  7,88 7,77  7,86 Změna od výchozí hodnoty 0,06 0,09 0,07 A Rozdíl v léčbě -0,02 [-0.,7; 0,13] -0,02 [-0,20; 0,17]B HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota  26. týden 61,6  62,4 61,8  62,6 61,4  62,4 Změna od výchozí hodnoty 0,71 0,94 0,77 A Rozdíl v léčbě -0,23 [-1,84;1,39] -0,17 [-2,15; 1,81]B Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou průměrné hodnoty získané metodou nejmenších čtverců (upravené průměrné hodnoty) 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“. A Uvedený rozdíl pro Lyumjev v čase jídla – Humalog v čase jídla. B Uvedený rozdíl pro Lyumjev po jídle – Humalog v čase jídla. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absorpce inzulinu-lispro byla zrychlená a trvání expozice bylo kratší u zdravých subjektů i pacientů s diabetem po podání injekce přípravku Lyumjev v porovnání s přípravkem Humalog. U pacientů s diabetem 1. typu:

Inzulin-lispro se v krevním oběhu objevil přibližně 1 minutu po podání injekce přípravku Lyumjev, což je o pět minut rychleji než v případě přípravku Humalog. Doba do dosažení 50 % maximální koncentrace byla u přípravku Lyumjev o 14 minut kratší v porovnání s přípravkem Humalog. Po podání injekce přípravku Lyumjev bylo v krevním oběhu v porovnání s přípravkem Humalog v průběhu prvních 15 minut sedmkrát více inzulinu-lispro a v průběhu prvních 30 minut třikrát více inzulinu-lispro. Po podání přípravku Lyumjev bylo maximální koncentrace inzulinu-lispro dosaženo za 57 minut. Po podání injekce přípravku Lyumjev bylo 3 hodiny po injekci v krevní cirkulaci pozorováno o 41 % méně inzulinu-lispro než u přípravku Humalog. Trvání expozice inzulinu-lispro bylo u přípravku Lyumjev o 60 minut kratší než u přípravku Humalog. Celková expozice inzulinu-lispro (poměr a 95% CI 1,03 (0,973; 1,09)) a maximální koncentrace (poměr a 95% CI 1,06 (0,97; 1,16)) byly mezi přípravky Lyumjev a Humalog srovnatelné.

Doba do dosažení 50 % maximální koncentrace byla 14 minut, tedy o 9 minut kratší v porovnání s přípravkem Humalog.

Po podání přípravku Lyumjev bylo v porovnání s přípravkem Humalog v průběhu prvních 30 minut dostupné 1,5krát více. inzulinu-lispro. Porovnání přípravků Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml Výsledky studie u zdravých osob ukázaly, že přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml je bioekvivalentní k přípravku 100 jednotek/ml po podání jedné dávky obsahující 15 jednotek v rámci plochy pod křivkou znázorňující závislost sérové koncentrace inzulinu-lispro v čase od času nula do nekonečna a Cmax. Zrychlená absorpce inzulinu-lispro po podání 200 jednotek/ml byla podobná absorpci pozorované u přípravku Lyumjev 100 jednotek/ml. Při převádění pacientů mezi sílami přípravků není zapotřebí žádná konverze dávky. Distribuce Geometrický průměr [CV %] distribučního objemu inzulinu-lispro (Vd) byl 34 litrů (30 %) po intravenózním podání přípravku Lyumjev zdravým subjektům v bolusové dávce 15 jednotek.

Eliminace Geometrický průměr (CV %) clearance inzulinu-lispro byl 32 litrů/hodina (22 %) a medián poločasu inzulinu-lispro byl 44 minut po intravenózním podání přípravku Lyumjev zdravým subjektům v bolusové dávce 15 jednotek. Zvláštní populace Věk, pohlaví ani rasa neovlivňovaly farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku Lyumjev. Pediatrická populace Děti (8 – 11 let) a dospívající (12 – 17 let) s diabetem 1. typu, léčení pomocí více injekcí inzulinu denně (MDI) a terapií CSII byli zkoumáni ve studii s cross-over provedením s cílem posoudit farmakokinetiku a farmakodynamiku dávky 0,2 jednotek/kg inzulinu-lispro v přípravcích Lyumjev a Humalog. Farmakokinetické rozdíly mezi přípravkem Lyumjev a Humalog byly celkově u dětí a dospívajících podobné těm pozorovaným u dospělých. Po subkutánní injekci ukázal přípravek Lyumjev u dětí (8 – 11 let) a dospívajících (12 – 17 let) zrychlenou absorpci s vyšší časnou expozicí inzulinu-lispro při zachování podobné celkové expozice, maximální koncentrace a času do maximální koncentrace ve srovnání s přípravkem Humalog. Po subkutánní bolusové infuzi při léčbě CSII byl u dětí a dospívajících trend zrychlené absorpce, zatímco celková expozice, maximální koncentrace a doba do maximální koncentrace byly ve srovnání s přípravkem Humalog podobné. Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater Není známo, že by porucha funkce ledvin a jater ovlivňovala farmakokinetiku inzulinu-lispro. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu, reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka po expozici inzulinu-lispro. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

glycerol hexahydrát chloridu hořečnatého metakresol dihydrát natrium-citrátu sodná sůl treprostinilu oxid zinečnatý voda pro injekci kyselina chlorovodíková a hydroxid sodný (pro úpravu pH) 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jiným inzulinem nebo jiným léčivým přípravkem s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3

Doba použitelnosti

Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce 19

Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru Před prvním použitím 3 roky Po prvním použití 28 dní Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce Před prvním použitím 2 roky Po prvním použití 28 dní Po naředění injekční lahvičky pro intravenózní podání Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 14 dní při teplotě 2 - 8 °C a 20 hodin při teplotě 20 - 25 °C, je-li přípravek chráněn před světlem. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 - 8 ºC, pokud nebylo naředění provedeno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek (viz bod 6.6). 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním použitím Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po prvním použití Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce Neuchovávejte v chladničce. Po vložení zásobní vložky uchovávejte pero s nasazeným krytem, aby byla vložka chráněna před světlem. Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru Neuchovávejte v chladničce. Pero uchovávejte s nasazeným krytem, aby bylo chráněno před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce 20

Injekční lahvičky z čirého skla třídy I, utěsněné halobutylovou zátkou a zabezpečené hliníkovým krytem. Injekční lahvička 10 ml: Balení po 1 nebo 2 injekčních lahvičkách nebo 5 (5 balení po 1) injekčních lahviček. Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v zásobní vložce Zásobní vložky z čirého skla třídy I, utěsněné diskovitou zátkou a zabezpečené hliníkovým krytem a halobutylovým pístem. Zásobní vložka 3 ml: Balení po 2, 5 nebo 10 zásobních vložkách. Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru Zásobní vložky z čirého skla třídy I, utěsněné diskovitou zátkou a zabezpečené hliníkovým krytem a halobutylovým pístem. 3 ml zásobní vložky jsou utěsněny v jednorázovém aplikačním peru KwikPen. Léčivý přípravek je balen v bílé krabičce s tmavě modrými pruhy a obrázkem pera. Pero KwikPen je hnědošedé, dávkovací tlačítko je modré s vystupujícím drážkováním na straně. Pero KwikPen 3 ml: Balení 2 předplněná pera, 5 předplněných per nebo vícečetné balení po 10 (2 balení po 5) předplněných perech. Lyumjev 100 jednotek/ml Junior KwikPen injekční roztok v předplněném peru Zásobní vložky z čirého skla třídy I, utěsněné diskovitou zátkou a zabezpečené hliníkovým krytem a halobutylovým pístem. 3 ml zásobní vložky jsou utěsněny v jednorázovém aplikačním peru Junior KwikPen. Léčivý přípravek je balen v bílé krabičce s broskvovými, světle a tmavě modrými pruhy a obrázkem pera. Pero Junior KwikPen je hnědošedé, dávkovací tlačítko je broskvové s výrazným rýhováním na konci a na straně. Pero Junior KwikPen 3 ml: Balení 2 předplněná pera, 5 předplněných per nebo vícečetné balení po 10 (2 balení po 5) předplněných perech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Lyumjev musí být čirý a bezbarvý. Je-li zakalený, zabarvený nebo obsahuje-li částice či hrudky, nemá být používán. Přípravek Lyumjev nesmí být používán, byl-li zamrazen. Před každým použitím musí být nasazena nová jehla. Jehly nesmí být používány opakovaně. Jehly nejsou součástí balení.

Lyumjev 100 jednotek/ml injekční roztok v injekční lahvičce Intravenózní podání Pro intravenózní podání je možné přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml v injekční lahvičce naředit na koncentraci od 0,1 do 1,0 jednotek/ml v injekčním 5% roztoku glukózy nebo v 9 mg/ml (0,9 %) chloridu sodného. Byla prokázána kompatibilita v kopolymeru ethylen-propylen a polyolefinu s vaky z polyvinylchloridu. Před zahájením infuze pacientovi se systém doporučuje prostříknout. CSII (Kontinuální subkutánní infuze inzulinu) Přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml v injekční lahvičce je možné používat k plnění kontinuální inzulinové infuzní pumpy maximálně 9 dní. Hadičky, jejichž vnitřní povrch je z materiálů obsahujících polyethylen nebo polyolefin, byly hodnoceny a shledány kompatibilními pro použití s inzulinovou pumpou. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1422/001 EU/1/20/1422/002 EU/1/20/1422/003 EU/1/20/1422/004 EU/1/20/1422/005 EU/1/20/1422/006 EU/1/20/1422/007 EU/1/20/1422/008 EU/1/20/1422/009 EU/1/20/1422/010 EU/1/20/1422/011 EU/1/20/1422/012 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 13. ledna 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen injekční roztok v předplněném peru 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml obsahuje 200 jednotek inzulinu-lispro* (odpovídá 6,9 mg). Jedno předplněné pero obsahuje 600 jednotek inzulinu-lispro ve 3 ml roztoku. Jedno pero KwikPen v jedné injekci podá 1–60 jednotek nastavitelných po 1 jednotce. *produkováno E.coli technologií rekombinantní DNA. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý, vodný roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba onemocnění diabetes mellitus u dospělých osob. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Přípravek Lyumjev je prandiální inzulin určený k podávání v subkutánní injekci a má být podáván nula až dvě minuty před zahájením jídla. Je možné jej také podat až 20 minut po zahájení jídla (viz bod 5.1). Úvodní dávka má vzít v úvahu typ diabetu, tělesnou hmotnost pacienta a jeho hladiny glukózy v krvi. Při předepisování přípravku Lyumjev je nutné vzít do úvahy jeho časný nástup účinku (viz bod 5.1). Průběžné upravování dávky přípravku Lyumjev má být založeno na metabolických potřebách pacienta, výsledcích sledování hladiny glukózy v krvi a na cíli pro kontrolu glykémie. Při převádění z jiného inzulinu, při změnách ve fyzické aktivitě, změnách současně užívaných léků, změnách způsobu stravování (tj. při změnách množství a typu jídla nebo načasování příjmu potravy), změnách funkcí ledvin nebo jater nebo při akutním onemocnění, bude možná zapotřebí úprava dávky pro minimalizaci rizika rozvoje hypoglykémie nebo hyperglykémie. (viz body 4.4 a 4.5). Převedení z jiného léčivého přípravku obsahujícího prandiální inzulin Při přechodu z jiného prandiálního inzulinu na přípravek Lyumjev lze tuto změnu učinit na základě počtu jednotek. Účinnost inzulinových analog, včetně přípravku Lyumjev, je udávána v jednotkách. Jedna (1) jednotka přípravku Lyumjev odpovídá 1 mezinárodní jednotce (international unit, IU) humánního inzulinu nebo 1 jednotce jiných rychle působících inzulinových analog.

Vynechané dávky Pacienti, kteří si zapomenou podat prandiální dávku, si mají monitorovat hladinu glykémie a rozhodnout se, zda je podání dávky inzulinu potřeba, a při dalším jídle mají pokračovat se svým obvyklým režimem dávkování. Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost přípravku Lyumjev byla stanovena u starších pacientů ve věku od 65 do 75 let. Doporučuje se pečlivé sledování hladiny glukózy a dávka inzulinu má být upravena individuálně (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). Zkušenosti s léčbou u pacientů ve věku≥ 75 let jsou omezené. Porucha funkce ledvin Při poruše ledvin může být potřeba inzulinu snížena. U pacientů s poruchou funkce ledvin má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně. Porucha funkce jater Při poruše funkce jater může být potřeba inzulinu snížena z důvodu nižší kapacity glukoneogeneze a sníženého odbourávání inzulinu. U pacientů s poruchou funkce jater má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Lyumjev 200 jednotek/ml u dětí a dospívajících mladších 18 let nebyla stanovena. Způsob podání Před zahájením používání přípravku Lyumjev mají být pacienti proškoleni o správném užívání a technice podání injekce. Je nutné pacienty poučit, aby:

Před podáním vždy zkontrolovali štítky inzulinu.

Přípravek Lyumjev před použitím prohlédli a objeví-li částice nebo změnu barvy, zlikvidovali jej.

Místa vpichu by měla být v rámci téže oblasti vždy obměňována, aby se snížilo riziko lipodystrofie a kožní amyloidózy (viz bod 4.4 a 4.8).

Ujistili se, že při podání injekce nedošlo k vpichu do krevní cévy.

Po každé injekci zlikvidovali jehlu.

Zlikvidovali aplikační pomůcku, pokud některá její část vypadá rozbitá nebo poškozená.

U sebe nosili náhradní nebo alternativní možnost podání pro případ nefunkčnosti jejich obvyklého aplikačního systému. Přípravek Lyumjev má být podáván subkutánní injekcí do oblasti břicha, horní části paže, stehna nebo hýždí (viz bod 5.2). Obecně má být přípravek Lyumjev podáván v kombinaci se střednědobě nebo dlouhodobě působícím inzulinem. Pokud je ve stejnou dobu podáván i jiný inzulin, mají být pro podání injekce použita různá místa vpichu. Přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen je vhodný pouze pro podávání subkutánních injekcí. Přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml nemá být podáván pomocí kontinuální subkutánní inzulinové (CSII) infuzní pumpy. Přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml nemá být podáván intravenózně.

Přípravek Lyumjev je dostupný ve dvou koncentracích: Lyumjev 200 jednotek/ml KwikPen a Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen. Pro přípravek Lyumjev 100 jednotek/ml KwikPen si přečtěte samostatné SmPC tohoto přípravku. Pero KwikPen v jedné injekci podá 1–60 jednotek nastavitelných po 1 jednotce. Počet jednotek inzulinu je ukázán v dávkovacím okénku pera nezávisle na koncentraci a při převádění pacienta na novou koncentraci nebo na pero s jiným odstupňováním dávky se neprovádí žádná konverze dávky. Pro podrobné instrukce pro uživatele si prosím přečtěte návod k použití dodávaný s příbalovou informací. Aby bylo zabráněno možnému přenosu infekce, jedno pero smí používat pouze jeden pacient, a to i v případě, je-li vyměněna jehla. 4.3

Kontraindikace

Hypoglykémie. Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypoglykémie Hypoglykémie je nejčastějším nežádoucím účinkem léčby inzulinem (viz bod 4.8). Čas výskytu hypoglykémie obvykle odráží profil účinku v čase podaných inzulinových přípravků. Vzhledem k časnějšímu nástupu účinku přípravku Lyumjev může k hypoglykémii po injekci dojít v porovnání s ostatními prandiálními inzuliny dříve (viz bod 5.1). Hypoglykémie se může objevit náhle, příznaky se mohou mezi jednotlivci lišit a u daného jedince se mohou v průběhu času měnit. Závažná hypoglykémie může způsobit epileptické záchvaty, vést k bezvědomí, ohrožovat na životě nebo způsobit úmrtí. Uvědomování si příznaků hypoglykémie nemusí být u pacientů s dlouho trvajícím diabetem tak zřetelné. Hyperglykémie Užívání nedostatečných dávek nebo přerušení léčby může vést k hyperglykémii a diabetické ketoacidóze, což jsou potenciálně smrtelné stavy. Pacienti mají být o rozpoznání známek a příznaků ketoacidózy poučeni a vznikne-li podezření na ketoacidózu, mají neprodleně vyhledat pomoc. Injekční technika Pacienti musí být poučeni, aby průběžně střídali místo vpichu za účelem snížení rizika vzniku lipodystrofie a kožní amyloidózy. Existuje možné riziko zpomalení absorpce inzulinu a zhoršení kontroly hladiny glukózy po vpíchnutí inzulinu do míst s těmito reakcemi. Byly hlášeny případy, kdy náhlá změna místa vpichu do nedotčené oblasti vedla k hypoglykémii. Po změně místa vpichu se doporučuje monitorování glukózy v krvi a je možné zvážit úpravu dávky antidiabetik. Potřeba inzulinu a úpravy dávky Kontrolu glykémie a predispozice k rozvoji hypoglykémie nebo hyperglykémie mohou ovlivnit změny inzulinu, koncentrace inzulinu a změny jeho výrobce, typu nebo způsobu podání. Tyto změny mají být 25

prováděny pod pečlivým lékařským dohledem a je třeba zvýšit frekvenci sledování hladiny glukózy. U pacientů s diabetem 2. typu může být zapotřebí úprava dávky souběžně užívaných antidiabetických léčiv (viz body 4.2 a 4.5). U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater má být sledování hladiny glukózy intenzivnější a dávka má být upravena individuálně (viz bod 4.2). Potřeba inzulinu se může zvýšit v průběhu onemocnění nebo emočního vypětí. Úprava dávky může být také potřeba také v případě, provozují-li pacienti zvýšenou fyzickou aktivitu nebo změní-li svou obvyklou stravu. Cvičení neprodleně po jídle může zvýšit riziko rozvoje hypoglykémie. Užívání thiazolidindionů (TZD) v kombinaci s inzulinem TZD mohou způsobovat retenci tekutin související s dávkou, a to obzvláště jsou-li užívány v kombinaci s inzulinem. Retence tekutin může vést k srdečnímu selhání nebo jeho exacerbaci. Pacienti léčení inzulinem a TZD mají být sledováni pro známky a příznaky srdečního selhání. Rozvine-li se srdeční selhání, má být zváženo ukončení užívání TZD. Hypersenzitivita a alergické reakce Při užívání inzulinových léčivých přípravků včetně přípravku Lyumjev se mohou objevit závažné, na životě ohrožující, generalizované alergie, včetně anafylaxe (viz bod 4.8). Objeví-li se hypersenzitivní reakce, užívání přípravku Lyumjev ukončete. Chyby v medikaci Pacienti s poruchou zraku nemají přípravek Lyumjev užívat bez pomoci proškolené osoby. Aby se předcházelo záměně přípravku Lyumjev a jiných inzulinových přípravků, pacienti si vždy před podáním každé injekci mají zkontrolovat štítek inzulinu. Inzulin z pera Lyumjev 200 jednotek/ml nesmí být přetahován do stříkačky. Označení množství inzulinu na stříkačce nezměří dávku správně a to může věst k předávkování a závažné hypoglykémii. Aby se zabránilo infekcím a ucpání jehly, pacienti mají pro podání každé injekce vždy použít novou jehlu. Pokud dojde k ucpání jehly, má být nahrazena novou jehlou. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Následující látky mohou snížit potřebu inzulinu: antidiabetické léčivé přípravky (podávané perorálně nebo injekčně), salicyláty, sulfonamidy, některá antidepresiva (inhibitory monoaminooxidázy (IMAO), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátory receptorů pro angiotenzin II nebo analoga somatostatinu. Následující látky mohou zvýšit potřebu inzulinu: perorální antikoncepce, kortikosteroidy, hormony štítné žlázy, danazol, sympatomimetické přípravky, diuretika nebo růstový hormon. Alkohol může zvyšovat nebo snižovat účinek přípravku Lyumjev na snížení glykemie. Konzumace velkého množství ethanolu souběžně s inzulinem může vést k závažné hypoglykémii. 26

Betablokátory mohou utlumit známky a příznaky hypoglykémie. TZD mohou způsobovat retenci tekutin související s dávkou, a to obzvláště jsou-li užívány v kombinaci s inzulinem, a exacerbaci srdečního selhání (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacientova schopnost koncentrace a reakce může být v důsledku hypoglykémie zhoršena. To může být riskantní v situacích obzvláště vyžadujících tyto schopnosti (např. řízení auta nebo obsluhování strojů). Pacienti mají být poučeni o nutnosti zabránit rozvoji hypoglykémie během řízení. Je to obzvláště důležité u pacientů se sníženou nebo chybějící schopností uvědomování si varovných známek hypoglykémie nebo u pacientů s častým výskytem epizod hypoglykémie. Za těchto podmínek má být zvážena vhodnost řízení. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem při léčbě je hypoglykémie (velmi častá) (viz body 4.2, 4.4 a 4.9). Následující související nežádoucí účinky z klinických hodnocení jsou uvedeny pomocí preferovaných termínu MedDRA podle třídy orgánových systémů a klesající incidence (velmi časté: ≥ 1/10; časté: ≥ 1/100 až < 1/10; méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů MedDRA Poruchy metabolismu a výživy Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Časté

Méně časté

Není známo

Hypoglykémie Alergické reakce* Reakce v místě vpichu

Poruchy kůže a podkožní tkáně *Viz bod 4.8 Popis vybraných nežádoucích účinků

Edém

Lipodystrofie Vyrážka Pruritus

Kožní amyloidóza

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypoglykémie Hypoglykémie je nejčastěji pozorovaným nežádoucí účinkem u pacientů užívajících inzulin. Ve 26týdenních klinických studiích fáze 3 byla incidence závažné hypoglykémie u pacientů s diabetem 1. typu 5,5 % a pacientů s diabetem 2. typu 0,9 % (viz tabulky 2 a 3). Příznaky hypoglykémie se obvykle objeví náhle. Patří mezi ně například netečnost, zmatenost, palpitace, pocení, zvracení a bolest hlavy. V rámci všech studií nebyly pozorovány žádné klinicky závažné rozdíly v četnosti výskytu hypoglykémie při podání přípravku Lyumjev a komparátoru (jiný léčivý přípravek obsahující inzulinlispro). Ve studiích, v nichž byl přípravek Lyumjev a komparátor podáván v různých časech vzhledem k jídlu, nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly v četnosti výskytu hypoglykémie. Vzhledem k časnějšímu nástupu účinku může k hypoglykémii po injekci přípravku Lyumjev dojít v porovnání s ostatními prandiálními inzuliny dříve. Alergické reakce Při užívání jakéhokoli inzulinu, včetně přípravku Lyumjev, se mohou vyskytnout závažné, na životě ohrožující, generalizované alergie včetně anafylaxe, generalizované reakce na kůži, angioedém, bronchospazmus, hypotenze a šok. Reakce v místě vpichu Stejně jako v případě ostatních léčeb inzulinem se u pacientů může objevit vyrážka, zarudnutí, zánět, bolest, modřiny nebo svědění v místě podání injekce přípravku Lyumjev. Tyto reakce jsou obvykle mírné a obvykle v průběhu další léčby vymizí. Imunogenicita Podání inzulinu může způsobit rozvoj protilátek proti inzulinu. Přítomnost protilékových protilátek neměla klinicky významné účinky na farmakokinetiku, účinnost nebo bezpečnost přípravku Lyumjev.

Poruchy kůže a podkožní tkáně V místě vpichu se může vyvinout lipodystrofie a kožní amyloidóza vedoucí ke zpomalení lokální absorpce inzulinu. Průběžné střídání místa vpichu v dané oblasti aplikace může pomoci omezit tyto reakce nebo jim předejít (viz bod 4.4). Edém U léčby inzulinem byly hlášeny případy edému, a to obzvlášť je-li dříve špatná metabolická kontrola zlepšena intenzifikovanou léčbou inzulinem. Zvláštní populace Obecné výsledky klinických hodnocení inzulinu-lispro nenaznačují žádné rozdíly v četnosti výskytu, typu a závažnosti nežádoucích účinků pozorovaných u starších pacientů a u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater v porovnání se širší zkušeností u obecné populace. Bezpečností informace u výrazně starších pacientů (≥ 75 let) nebo u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou omezené (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii diabetu, inzuliny a analoga rychle působící, k injekční aplikaci; ATC kód: A10AB04 Mechanismus účinku Primárním účinkem přípravku Lyumjev je regulace metabolismu glukózy. Inzuliny, včetně inzulinulispro, léčivé látky přípravku Lyumjev, účinkují vazbou na inzulinové receptory. Inzulin navázaný na receptor snižuje glykémii tím, že stimuluje vychytávání glukózy v periferiích kosterním svalstvem a tukovou tkání a inhibuje tvorbu glukózy v játrech. Inzuliny inhibují lipolýzu a proteolýzu a podporují syntézu proteinů. Přípravek Lyumjev kromě inzulinu obsahuje také citrát a treprostinil. Citrát lokálně zvyšuje permeabilitu cév a treprostinil lokálně indukuje vazodilataci, čímž urychlují absorpci inzulinu-lispro. 29

Farmakodynamické účinky Časný a pozdní účinek inzulinu V rámci studie používající metodu glykemického clampu byly 40 pacientům s diabetem mellitem 1. typu podány přípravky Lyumjev a Humalog subkutánně v jedné dávce obsahující 15 jednotek. Výsledky jsou znázorněny na obrázku 1. Bylo ukázáno, že přípravek Lyumjev je ekvipotentní s přípravkem Humalog v poměru 1:1, jeho účinek je však rychlejší s kratší dobou účinku.

15U LYUMJEV

15U LIUMJEV 15U HUMALOG 15U HUMALOG

Střední rychlost infuze glukózy mg/kg/min) Mean Glucose Infusion Rate (mg/kg/min)

Obrázek 1. Střední rychlost infuze glukózy (glucose infusion rate, GIR) u pacientů s diabetem 1. typu po podání subkutánní injekce přípravku Lyumjev nebo Humalog (dávka 15 jednotek)

Čas (hodiny) Time (hours)

Podobně byl u přípravku Lyumjev pozorován rychlejší časný účinek inzulinu a snížení pozdního účinku i u pacientů s diabetem 2. typu. Celkový a maximální účinek přípravku Lyumjev na snižování hladiny glykémie se s dávkou v rámci terapeutického rozmezí zvyšoval. Časný nástup a celkový účinek inzulinu byl u přípravku Lyumjev podobný u podání do břicha, horní části paže nebo stehna. Snižování postprandiální glykémie (PPG) Přípravek Lyumjev snižoval PPG v celém průběhu 5hodinového standardizovaného testu jídlem (změna od hodnot plochy pod křivkou před jídlem (area under the curve – AUC) (0–5 h)) v porovnání s přípravkem Humalog. 30

U pacientů s diabetem 1. typu v porovnání s přípravkem Humalog snižoval přípravek Lyumjev PPG v průběhu 5hodinového testu jídlem o 32 %, byl-li podáván na začátku jídla, a o 18 %, bylli podáván 20 minut po začátku jídla. U pacientů s diabetem 2. typu v porovnání s přípravkem Humalog snižoval přípravek Lyumjev PPG v průběhu 5hodinového testu jídlem o 26 %, byl-li podáván na začátku jídla, a o 24 %, bylli podáván 20 minut po začátku jídla.

Porovnání přípravků Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml Maximální a celkové snižování glykémie přípravky Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml bylo srovnatelné. Při převádění pacientů mezi sílami přípravků není zapotřebí žádná konverze dávky. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Lyumjev byla hodnocena ve 2 randomizovaných studiích s aktivní kontrolou u dospělých osob. Diabetes 1. typu – dospělí Studie PRONTO-T1D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ (treat-to-target) hodnotící účinnost přípravku Lyumjev u 1 222 pacientů, kteří si podávali několik injekcí denně. Pacienti byli randomizovaní do skupin užívajících zaslepený přípravek Lyumjev podávaný před jídlem, zaslepený přípravek Humalog podávaný před jídlem nebo nezaslepený přípravek Lyumjev podávaný po jídle. Všechny přípravky byly podávány v kombinaci s inzulinem glarginem nebo inzulinem degludec. Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podávány 0 až 2 minuty před jídlem a injekce přípravku Lyumjev po jídle byla podána 20 minut po zahájení jídla. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 2 a na obrázku 2. Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 37,4 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem, celkem 33,6 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před jídlem a 25,6 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným po jídle. Bazální, bolusové a celkové dávky inzulinu byly ve 26. týdnu podobné ve všech ramenech studie. Po 26týdenním období léčba ve dvou zaslepených ramenech pokračovala do 52. týdne. V rámci cílového parametru v 52. týdnu nebyly pozorovány statisticky významné rozdíly v hladině HbA1c.

Tabulka 2 Výsledky 26týdenního klinického hodnocení režimu bazál-bolus u pacientů s diabetem 1. typu Lyumjev v čase jídla + bazální inzulin 451

Humalog v čase jídla + bazální inzulin 442

Lyumjev po jídle + bazální inzulin

HbA1c (%) Výchozí hodnota  26. týden

7,347,21

7,337,29

7,367,42

Změna od výchozí hodnoty

-0,13

-0,05

0,08

Počet randomizovaných subjektů (n)

Rozdíl v léčbě

-0,08 [-0,16; -0,00]

0,13 [0,04; 0,22]D

HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota  26. týden

56,755,3

56,756,1

56,957,6

Změna od výchozí hodnoty

-1,4

-0,6

0,8

Rozdíl v léčbě

-0,8 [-1,7; 0,00]C Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mg/dl) A

1,4 [0,5; 2,4]D

Výchozí hodnota  26. týden

77,346,4

71,574,3

76,387,5

Změna od výchozí hodnoty

-28,6

-0,7

12,5

Rozdíl v léčbě -27,9 [-35,3; -20,6]C,E Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mmol/l) A

13,2 [5,0; 21,4]D

Výchozí hodnota  26. týden

4,292,57

3,974,13

4,244,86

Změna od výchozí hodnoty

-1,59

-0,04

0,70

Rozdíl v léčbě -1,55 [-1,96; -1,14]C,E Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mg/dl) A Výchozí hodnota  26. týden

112,772,7

Změna od výchozí hodnoty

-34,7

Rozdíl v léčbě

-31,2 [-41,1; -21,2]

0,73 [0,28; 1,19]D 101,6103,9

108,097,2

-3,5

-10,2 -6,7 [-17,6; 4,3]D

C,E

Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mmol/l) A Výchozí hodnota  26. týden

6,264,04

Změna od výchozí hodnoty

-1,93

Rozdíl v léčbě

-1,73 [-2,28; -1,18]

5,645,77

5,995,40

-0,20

-0,56 -0,37 [-0,98; -0,24]D

C,E

Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota  26. týden

77,377,9

77,378,2

77,678,1

Změna od výchozí hodnoty

0,6

0,8

0,7

Rozdíl v léčbě

-0,2 [-0,6; 0,1]A

Závažná hypoglykémie B (% pacientů)

5,5 %

-0,1 [-0,5; 0,3]D 5,7 %

4,6 %

Statistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 2. Průběh výkyvů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 1. typu

PPG = postprandiální glykémie Přípravky Lyumjev a Humalog podané před jídlem Lyumjev + 20 = Přípravek Lyumjev podán injekčně 20 minut po začátku jídla. *p < 0,05 pro párové porovnání přípravků Lyumjev vs. Humalog ^p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Humalog #p < 0,05 pro párové porovnání přípravku Lyumjev +20 vs. Lyumjev Kontinuální monitorování glykémie (CGM) u diabetu 1. typu – dospělí Podskupina pacientů (n = 269) se účastnila hodnocení 24hodinových ambulantních glykemických profilů zachycených pomocí zaslepeného CGM. Při posouzení ve 26. týdnu bylo u pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem pozorováno statisticky významné zlepšení kontroly PPG v průběhu CGM hodnocení vzestupů glykémie nebo přírůstku AUC v období 0–2 hodiny, 0–3 hodiny a 0–4 hodiny po jídle v porovnání s pacienty léčenými přípravkem Humalog. U pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem byla hlášena statisticky významně delší doba glykémie ve stanoveném rozmezí (od 6 hodin ráno do půlnoci). Bylo pozorováno 603 minut v rámci rozmezí (3,9 až 10 mmol/l, 71–180 mg/dl) a 396 minut v rámci rozmezí (3,9 až 7,8 mmol/l, 71–140 mg/dl), což je o 44, respektive o 41 minut déle než u pacientů užívajících přípravek Humalog. Diabetes 2. typu – dospělí Studie PRONTO-T2D byla 26týdenní studie s konceptem „léčba k cíli“ hodnotící účinnost přípravku Lyumjev u 673 pacientů, randomizovaných do skupiny užívající buď zaslepený přípravek Lyumjev podávaný před jídlem nebo zaslepený přípravek Humalog podávaný před jídlem, oba v kombinaci s bazálním inzulinem (inzulin glargin nebo inzulin degludec) v režimu bazál-bolus. Přípravky Lyumjev nebo Humalog podávané před jídlem byly podány 0–2 minuty před jídlem. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 3 a na obrázku 3. Cílové hladiny HbA1c < 7 % dosáhlo celkem 58,2 % pacientů léčených přípravkem Lyumjev podávaným před jídlem a 52,5 % pacientů léčených přípravkem Humalog podávaným před jídlem. 33

Humalog v čase jídla + bazální inzulin 337

Počet randomizovaných subjektů (n) HbA1c (%) Výchozí hodnota  26. týden 7,286,92 7,316,86 Změna od výchozí hodnoty -0,38 -0,43 Rozdíl v léčbě 0,06 [-0,05; 0,16] HbA1c (mmol/mol) Výchozí hodnota  26. týden 56,052,1 56,451,5 Změna od výchozí hodnoty -4,1 -4,7 Rozdíl v léčbě 0,6 [-0,6; 1,8] Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mg/dl) A Výchozí hodnota  26. týden 76,663,1 77,174,9 Změna od výchozí hodnoty -13,8 -2,0 C -11,8 [-18,1; -5,5] Rozdíl v léčbě Vzestup postprandiální glykémie po 1 hodině (mmol/l)A Výchozí hodnota  26. týden 4,253,50 4,284,16 Změna od výchozí hodnoty -0,77 -0,11 C -0,66 [-1,01; -0,30] Rozdíl v léčbě A Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mg/dl) Výchozí hodnota  26. týden 99,380,4 99,697,8 Změna od výchozí hodnoty -19,0 -1,6 C Rozdíl v léčbě -17,4 [-25,3; -9,5] A Vzestup postprandiální glykémie po 2 hodinách (mmol/l) Výchozí hodnota  26. týden 5,514,47 5,535,43 Změna od výchozí hodnoty -1,06 -0,09 C Rozdíl v léčbě -0,96 [-1,41; -0,52] Tělesná hmotnost (kg) Výchozí hodnota  26. týden 89,891,3 90,091,6 Změna od výchozí hodnoty 1,4 1,7 Rozdíl v léčbě -0,2 [-0,7; 0,3] B Závažná hypoglykémie (% pacientů) 0,9 % 1,8 % Hodnoty ve 26. týdnu a změna od výchozí hodnoty jsou střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců (upravené střední hodnoty). 95% interval spolehlivosti je uváděn v „[ ]“. Uvedený rozdíl pro Lyumjev podávaný před jídlem – Humalog podávaný před jídlem. A Test jídlem B Závažná hypoglykémie je definovaná jako epizoda vyžadující pomoc druhé osoby z důvodu neurologické poruchy pacienta. C Statistická významnost ve prospěch přípravku Lyumjev podávaného před jídlem.

Obrázek 3. Průběh výkyvů glykémie v čase v průběhu testu založeného na podání smíšené stravy ve 26. týdnu u pacientů s diabetem 2. typu

PPG = postprandiální glykémie Přípravky Lyumjev a Humalog podané před jídlem Údaje jsou uváděny jako LSM (SE), *p < 0,05 Zvláštní populace Starší pacienti Ve dvou 26týdenních klinických studií (PRONTO-T1D a PRONTO-T2D) bylo 187 z 1 116 (17 %) pacientů léčených přípravkem Lyumjev s diabetem 1. nebo 2. typu ve věku ≥ 65 let a 18 z 1 116 (2 %) ve věku ≥ 75 let. Nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti nebo účinnosti mezi staršími a mladšími pacienty. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Inzulin-lispro se v krevním oběhu objevil přibližně 1 minutu po podání injekce přípravku Lyumjev, což je o pět minut rychleji než v případě přípravku Humalog.

Doba do dosažení 50 % maximální koncentrace byla u přípravku Lyumjev o 14 minut kratší v porovnání s přípravkem Humalog.

Po podání injekce přípravku Lyumjev bylo v krevním oběhu v porovnání s přípravkem Humalog v průběhu prvních 15 minut sedmkrát více inzulinu-lispro a v průběhu prvních 30 minut třikrát více inzulinu-lispro.

Po podání přípravku Lyumjev bylo maximální koncentrace inzulinu-lispro dosaženo za 57 minut.

Po podání injekce přípravku Lyumjev bylo 3 hodiny po injekci v krevní cirkulaci pozorováno o 41 % méně inzulinu-lispro než u přípravku Humalog. Trvání expozice inzulinu-lispro bylo u přípravku Lyumjev o 60 minut kratší než u přípravku Humalog. Celková expozice inzulinu-lispro (poměr a 95% CI 1,03 (0,973; 1,09)) a maximální koncentrace (poměr a 95% CI 1,06 (0,97; 1,16)) byly mezi přípravky Lyumjev a Humalog srovnatelné.

U pacientů s diabetem 1. typu byla u přípravku Lyumjev pozorovaná variabilita mezi dny (variační koeficient [CV %]) pro celkovou expozici inzulinu-lispro 13 % (AUC, 0-10 hodin) a 23 % pro maximální koncentraci inzulinu-lispro (Cmax). Absolutní biologická dostupnost inzulinu-lispro po subkutánním podání přípravku Lyumjev do břicha, horní části paže a stehna byla přibližně 65 %. Rychlejší absorpce inzulinu-lispro bylo dosaženo nezávisle na místě podání injekce (břicho, horní část paže a stehno). Nejsou dostupné žádné údaje týkající se expozice po podání injekce do hýždí. Maximální koncentrace a doba do dosažení maximální koncentrace byly srovnatelné při podání do břicha a horní části paže. Při podání do stehna byla doba do dosažení maximální koncentrace delší a maximální koncentrace byla nižší. Celková expozice inzulinu-lispro a maximální koncentrace inzulinu-lispro stoupala úměrně s rostoucí subkutánní dávkou přípravku Lyumjev v rámci rozmezí dávky od 7 jednotek do 30 jednotek. Porovnání přípravků Lyumjev 200 jednotek/ml a Lyumjev 100 jednotek/ml Výsledky studie u zdravých osob ukázaly, že přípravek Lyumjev 200 jednotek/ml je bioekvivalentní k přípravku 100 jednotek/ml po podání jedné dávky obsahující 15 jednotek v rámci plochy pod křivkou znázorňující závislost sérové koncentrace inzulinu-lispro v čase od času nula do nekonečna a Cmax. Zrychlená absorpce inzulinu-lispro po podání 200 jednotek/ml byla podobná absorpci pozorované u přípravku Lyumjev 100 jednotek/ml. Při převádění pacientů mezi sílami přípravků není zapotřebí žádná konverze dávky. Distribuce Geometrický průměr [CV %] distribučního objemu inzulinu-lispro (Vd) byl 34 litrů (30 %) po intravenózním podání přípravku Lyumjev zdravým subjektům v bolusové dávce 15 jednotek. Eliminace Geometrický průměr (CV %) clearance inzulinu-lispro byl 32 litrů/hodina (22 %) a medián poločasu inzulinu-lispro byl 44 minut po intravenózním podání přípravku Lyumjev zdravým subjektům v bolusové dávce 15 jednotek. Zvláštní populace U dospělých osob neovlivňovaly věk, pohlaví ani rasa farmakokinetiku a farmakodynamiku přípravku Lyumjev. Pediatrická populace Farmakokinetické rozdíly mezi přípravkem Lyumjev a Humalog byly celkově u dětí a dospívajících, podobné těm pozorovaným u dospělých. Po subkutánní injekci ukázal přípravek Lyumjev u dětí (8 – 11 let) a dospívajících (12 – 17 let) zrychlenou absorpci s vyšší časnou expozicí inzulinu-lispro při zachování podobné celkové expozice, maximální koncentrace a času do maximální koncentrace ve srovnání s přípravkem Humalog. Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater Není známo, že by porucha funkce ledvin a jater ovlivňovala farmakokinetiku inzulinu-lispro. 36

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jiným inzulinem nebo jiným léčivým přípravkem. 6.3

Doba použitelnosti

Před prvním použitím 2 roky Po prvním použití 28 dní 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před prvním použitím Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním balení, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po prvním použití Neuchovávejte v chladničce. Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Chraňte před mrazem. Pero uchovávejte s nasazeným krytem, aby bylo chráněno před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Zásobní vložky z čirého skla třídy I, utěsněné diskovitou zátkou a zabezpečené hliníkovým krytem a halobutylovým pístem. 3ml zásobní vložky jsou utěsněny v jednorázovém aplikačním peru KwikPen.

Léčivý přípravek je balen v bílé krabičce s tmavě modrými pruhy a tmavě a světle modrými pruhy a obrázkem pera. Na krabičce a štítku je zvýrazněna síla inzulinu v obdélníkovém poli se žlutým pozadím. Pero je opatřeno žlutým varováním na štítku držáku zásobní vložky s textem „Používejte pouze v tomto peru, jinak může dojít k závažnému předávkování“. Pero KwikPen je hnědošedé, dávkovací tlačítko je hnědošedé s výrazným rýhováním na straně. Pero KwikPen 3 ml: Balení 2 předplněná pera, 5 předplněných per nebo vícečetné balení po 10 (2 balení po 5) předplněných perech. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Nizozemsko. 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/20/1422/013 EU/1/20/1422/014 EU/1/20/1422/015 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 13. ledna 2025 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Lyumjev kwikpen.