Lysakare 25 g/25 g

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LysaKare 25 g/25 g infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden 1 000ml vak obsahuje 25 g arginin-hydrochloridu a 25 g lysin-hydrochloridu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní roztok Čirý bezbarvý roztok bez viditelných částic pH: 5,1 až 6,1 Osmolalita: 420 až 480 mosm/kg

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek LysaKare je indikován ke snížení radiační expozice ledvin během peptid-receptor radionuklidové terapie (PRRT - peptide-receptor radionuclide therapy) lutecium-(177Lu)oxodotreotidem u dospělých. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek LysaKare je indikován k podávání v rámci PRRT využívající lutecium-(177Lu)-oxodotreotid. Proto jej smí podávat pouze lékař se zkušenostmi s PRRT. Dávkování Dospělí Doporučený léčebný režim u dospělých je infuzní podání celého vaku přípravku LysaKare souběžně s infuzí lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu, a to i když je dávka PRRT snížena. Antiemetika Třicet minut před zahájením infuze přípravku LysaKare se jako prevence incidence nauzey a zvracení doporučuje podat antiemetikum. V případě silné nauzey nebo zvracení během infuze přípravku LysaKare, i přes preventivní podání antiemetika, může být podáno antiemetikum jiné farmakoterapeutické skupiny. Přečtěte si prosím úplné znění informace o přípravku daného antiemetika pro pokyny k podání. Zvláštní populace Starší pacienti Existují pouze omezené údaje o použití přípravku LysaKare u pacientů ve věku 65 let a starších. U starších pacientů je pravděpodobnější, že budou mít sníženou funkci ledvin, a proto je třeba věnovat pozornost určování způsobilosti na základě clearance kreatininu (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater Použití argininu a lysinu nebylo specificky sledováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Vzhledem k možným klinickým komplikacím souvisejícím s objemovým přetížením a s nárůstem hladiny draslíku v séru po použití přípravku LysaKare nemá být tento léčivý přípravek podáván pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min. U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku LysaKare kvůli potenciálnímu zvýšenému riziku přechodné hyperkalemie u těchto pacientů. Farmakokinetický profil a bezpečnost lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu u pacientů s výchozí těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min dle vzorce Cockcrofta a Gaulta) nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu nebyly studovány v klinických studiích. Léčba lutecium(177Lu)-oxodotreotidem je u pacientů se selháním ledvin s clearance kreatininu < 30 ml/min kontraindikována. Léčba lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem se u pacientů s výchozí hodnotou clearance kreatininu < 40 ml/min (za použití vzorce dle Cockcrofta a Gaulta) nedoporučuje. U pacientů s poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou clearance kreatininu ≥ 40 ml/min se nedoporučuje žádná úprava dávky, a proto bude vždy nutné u těchto pacientů pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika. To má zahrnovat zvážení zvýšeného rizika přechodné hyperkalemie u těchto pacientů (viz bod 4.4.) Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku LysaKare u dětí a dospívajících ve věku mladších 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Intravenózní podání. K zajištění optimální ochrany ledvin je třeba přípravek LysaKare podávat 4hodinovou infuzí (250 ml/hod.) a začít s ní 30 minut před podáním lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu. Upřednostňovanou metodou je infuze přípravku LysaKare a lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu samostatným žilním vstupem do každé paže. Pokud však nejsou možná dvě samostatná intravenózní podání kvůli špatnému žilnímu přístupu nebo institucionální/klinické preferenci, přípravek LysaKare a lutecium-(177Lu)-oxodotreotid mohou být infundovány stejnou kanylou přes trojcestný ventil, přičemž je třeba vzít v úvahu rychlost průtoku a udržování žilního přístupu. Dávka roztoku aminokyselin se nemá snižovat, i když je podávána snížená dávka lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1; Preexistující klinicky významná hyperkalemie, pokud nebyla přiměřeně kompenzována před zahájením infuze přípravku LysaKare (viz bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalemie U většiny pacientů, kterým je podáván přípravek LysaKare, dojde k přechodnému zvýšení hladiny draslíku v séru s maximálními hladinami draslíku v séru dosaženými přibližně 4 až 5 hodin po zahájení infuze a k normálním hodnotám se obvykle vrátí do 24 hodin po zahájení infuze roztoku aminokyselin. Takové zvýšení je obecně mírné a přechodné. Pacienti se sníženou clearance kreatininu mohou mít zvýšené riziko přechodné hyperkalemie (viz „Porucha funkce ledvin“ v bodě 4.4).

Sérové hladiny draslíku je nutné stanovit před každým podáním přípravku LysaKare. Pokud je zjištěna hyperkalemie, je třeba ověřit pacientovu anamnézu hyperkalemie a jakýkoli současně podávaný léčivý přípravek. Hyperkalemie musí být před zahájením infuze odpovídajícím způsobem upravena (viz body 4.3 a 5.1). V případě klinicky významné hyperkalemie mají být pacienti před infuzí přípravku LysaKare znovu vyšetřeni, aby se potvrdilo, že hyperkalemie byla úspěšně upravena (viz bod 5.1). Pacienta je třeba pozorně sledovat, zda se neobjeví známky hyperkalemie, například dyspnoe, slabost, otupělost, bolest na hrudi a srdeční potíže (poruchy vedení vzruchu a projevy arytmie). Před propuštěním pacienta je třeba provést elektrokardiogram (EKG). Během infuze je třeba monitorovat vitální funkce bez ohledu na výchozí hladinu draslíku v séru. Pacientům je třeba doporučit, aby zůstali hydratovaní (např. vypitím 1 sklenice vody za hodinu) a často močili před podáním, v den podání a den po podání přípravku, a usnadnili tak eliminaci přebytečného sérového draslíku. Pokud se během infuze přípravku LysaKare objeví příznaky hyperkalemie, musí být přijata odpovídající nápravná opatření. V případě těžké symptomatické hyperkalemie je třeba zvážit přerušení infuze přípravku LysaKare s ohledem na poměr rizika a přínosu ochrany ledvin oproti akutní hyperkalemii. Porucha funkce ledvin Použití argininu a lysinu nebylo ověřováno specificky u pacientů s poruchou funkce ledvin. Arginin a lysin jsou ve valné míře vylučovány a reabsorbovány ledvinami a jejich účinnost přisnižování expozice ledvin je na tomto jevu závislá. Vzhledem k možným klinickým komplikacím, souvisejícím s objemovým přetížením a zvýšením hladiny draslíku v séru po použití přípravku LysaKare, nemá být tento léčivý přípravek podáván pacientům s clearance kreatininu < 30 ml/min. Před každým podáním je nutno ověřit funkci ledvin (kreatinin a clearance kreatininu). U pacientů s clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min je třeba dbát opatrnosti při podávání přípravku LysaKare kvůli potenciálnímu zvýšenému riziku přechodné hyperkalemie u těchto pacientů. Farmakokinetický profil a bezpečnost lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu u pacientů s výchozí těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min dle vzorce Cockcrofta a Gaulta) nebo s onemocněním ledvin v terminálním stádiu nebyly studovány v klinických studiích. Léčba lutecium(177Lu)-oxodotreotidem je u pacientů se selháním ledvin s clearance kreatininu <30 ml/min kontraindikována. Léčba lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem se u pacientů s výchozí hodnotou clearance kreatininu < 40 ml/min (za použití vzorce dle Cockcrofta a Gaulta) nedoporučuje. U pacientů s poruchou funkce ledvin s výchozí hodnotou clearance kreatininu ≥ 40 ml/min se nedoporučuje žádná úprava dávky, a proto bude vždy nutné u těchto pacientů pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika. To má zahrnovat zvážení zvýšeného rizika přechodné hyperkalemie u těchto pacientů. Porucha funkce jater Použití argininu a lysinu nebylo ověřováno u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Před každým podáním je třeba provést testy jaterní funkce (alaninaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], albumin, bilirubin). Opatrně je proto třeba postupovat u pacientů s těžkou poruchou funkce jater a v případě buď celkové bilirubinemie > 3násobek horního limitu normálního rozmezí, nebo kombinace albuminemie <30 g/l a mezinárodního normalizovaného poměru (INR) > 1,5 během léčby. Za těchto okolností se léčba lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem nedoporučuje.

Selhání srdce Vzhledem k možnému výskytu klinických komplikací souvisejících s objemovým přetížením je třeba postupovat opatrně při podávání argininu a lysinu u pacientů s těžkým srdečním selháním, které je v klasifikaci NYHA (New York Heart Association) definováno jako třída III nebo IV. Léčba luteciem-(177Lu)-oxodotreotidem se nedoporučuje u pacientů s těžkým srdečním selháním definovaným jako třída III nebo IV dle klasifikace NYHA. Proto bude vždy nutné u těchto pacientů pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika, s přihlédnutím k objemu a osmolalitě roztoku LysaKare. Metabolická acidóza Při aplikaci komplexních roztoků aminokyselin, podávaných v rámci totální parenterální výživy, byl pozorován výskyt metabolické acidózy. Posuny v acidobazické rovnováze mění rovnováhu mezi extracelulárním a intracelulárním draslíkem a rozvoj acidózy může být spojen s rychlým nárůstem plazmatické hladiny draslíku. Metabolická acidóza byla také pozorována u přípravku LysaKare pouze na základě laboratorních parametrů, přičemž obvykle odezněla do 24 hodin po podání a bez klinických příznaků. Vzhledem k tomu, že je přípravek LysaKare podáván současně s lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem, prostudujte si prosím také další varování specifická pro lutecium-(177Lu)-oxodotreotid v bodu 4.4 jeho souhrnu údajů o přípravku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Žádné interakce s jinými léčivými přípravky se neočekávají, protože nejsou k dispozici žádné informace o jiných léčivých přípravcích reabsorbovaných stejným reabsorpčním mechanismem ledvin. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Použití tohoto léčivého přípravku u žen ve fertilním věku není relevantní (viz bod 4.1). Antikoncepce u mužů a žen Žádné studie vývojové toxicity s přípravkem LysaKare nebyly na zvířatech provedeny. Vzhledem k tomu, že se přípravek LysaKare používá s lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem, mají být muži a ženy v reprodukčním věku poučeni, aby během léčby lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem používali účinnou antikoncepci. Viz také bod 4.6 souhrnu údajů o přípravku lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu, kde jsou uvedeny další pokyny specifické pro léčbu lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem. Těhotenství O podávání argininu a lysinu těhotným ženám nejsou k dispozici žádné údaje. Neexistuje žádné relevantní použití tohoto léčivého přípravku u těhotných žen. Přípravek Lysakare se používá v kombinaci s lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem, který je kontraindikován při prokázaném těhotenství nebo podezření na něj a pokud nebylo těhotenství vyloučeno vzhledem k riziku spojenému s ionizujícím zářením. Viz také bod 4.6 souhrnu údajů o přípravku pro lutecium-(177Lu)-oxodotreotid, kde jsou uvedeny další pokyny specifické pro léčbu lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem. Žádné studie reprodukční funkce zvířat nebyly provedeny (viz bod 5.3).

5. Kojení

Přirozeně se vyskytující aminokyseliny arginin a lysin jsou vylučovány do lidského mateřského mléka, ale účinky na kojené novorozence/děti jsou nepravděpodobné. Při léčbě lutecium-(177Lu)oxodotreotidem je však třeba se vyvarovat kojení. Fertilita Údaje o vlivu argininu a lysinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

LysaKare nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu O bezpečnostním profilu infuzního roztoku argininu a lysinu bez doprovodného podávání PRRT (včetně premedikace antiemetiky a často i doprovodného podávání krátkodobě působících analog somatostatinu) existují jen omezené údaje (viz bod 5.1). Hlavními nežádoucími účinky, které souvisejí hlavně s aminokyselinovým roztokem, jsou nauzea (přibližně 25 %), zvracení (přibližně 10 %) a hyperkalemie. Tyto účinky jsou vesměs mírného až středně těžkého rázu. Seznam nežádoucích účinků Níže uvedené nežádoucí účinky byly uvedeny v publikacích o studiích, zahrnujících roztoky aminokyselin, které měly stejné složení jako přípravek LysaKare, pokud jde o obsah aminokyselin. Tyto studie zahrnovaly více než 900 pacientů, kteří v rámci PRRT s různými radioaktivně značenými analogy somatostatinu obdrželi přes 2 500 dávek argininu a lysinu. Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA, seřazené dle frekvence. Frekvence jsou rozděleny do následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 1

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinek Poruchy metabolismu a výživy Hyperkalemie Poruchy nervového systému Závrať Bolest hlavy Cévní poruchy Zrudnutí Gastrointestinální poruchy Nauzea Zvracení Bolest břicha

Kategorie frekvence Není známo Není známo Není známo Není známo Velmi časté Velmi časté Není známo

6. Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě nadměrné hydratace nebo přetížení solutem je třeba jeho eliminaci podporovat nucenou diurézou a častým vyprazdňováním močového měchýře. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Všechny jiné terapeutické přípravky, léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF11 Mechanismus účinku Arginin a lysin procházejí glomerulární filtrací a kompetitivně omezují renální resorpci lutecium(177Lu)-oxodotreotidu, čímž snižují dávku radiace, kterou ledviny dostanou. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost a bezpečnost argininu a lysinu byly stanoveny na základě publikovaných studií s použitím roztoků se stejným obsahem argininu a lysinu jako u přípravku LysaKare. Toxické účinky pozorované po aplikaci PRRT jsou způsobeny přímo radiační dávkou absorbovanou tělními orgány. Kritickým cílem toxických účinků lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu jsou ledviny; pokud by nebyly podány aminokyseliny omezující vychytávání a retenci přípravku v ledvinách, bylo by nutné dávku léku omezit. Dozimetrická studie u 6 pacientů ukázala, že 2,5% roztok aminokyselin lysinu a argininu snížil expozici ledvin při jejich ozáření přibližně o 47 % oproti skupině bez podání roztoku, aniž by to mělo vliv na vychytávání lutecium-(177Lu)-oxodotreotidu nádorovou tkání. Toto omezení radiační expozice ledvin zmírňuje riziko jejich poškození zářením. Na základě publikace nejrozsáhlejší studie s použitím argininu a lysinu ve stejném množství jako u přípravku LysaKare byla průměrná dávka radiace absorbovaná ledvinami, stanovená pomocí planární zobrazovací dozimetrie, 20,1 ± 4,9 Gy, což je pod stanovenou prahovou hodnotou pro výskyt renální toxicity (23 Gy). Byla provedena multicentrická otevřená studie fáze IV s cílem posoudit účinek přípravku LysaKare na koncentrace draslíku v séru a charakterizovat bezpečnostní profil. Celkem 41 pacientů s gastroenteropankreatickými neuroendokrinními tumory (GEP-NETs) pozitivními na somatostatinový receptor (SSTR), kteří byli způsobilí k léčbě lutecium-(177Lu)-oxodotreotidem, dostávalo přípravek LysaKare bez PRRT. Primárním cílem bylo vyhodnotit hladiny draslíku v séru po podání přípravku LysaKare za 2, 4, 6, 8, 12 a 24 hodin. U 25 pacientů, kteří byli hodnotitelní pro primární analýzu, byla průměrná (SD) hladina draslíku v séru před podáním dávky 4,33 (0,39) mmol/l a vrcholu dosáhla při 4,92 (0,65) mmol/l po 4 hodinách od podání dávky s průměrnou absolutní změnou (SD) 0,60 (0,67) mmol/l, poté se po 24 hodinách postupně vrátila přibližně na hodnotu před podáním dávky s průměrnou hladinou draslíku v séru 4,40 (0,39) mmol/l a průměrnou absolutní změnou hladiny draslíku v séru 0,07 (0,39) mmol/l (obrázek 1). Průměr (SD) maximální změny draslíku v séru byl

7. 0,82 (0,617) mmol/l (rozmezí: -0,6 až 2,6 mmol/l). Medián (rozmezí) doby do maximální změny

hladiny sérového draslíku byl 4,3 hodiny (2 až 24 hodin). Obrázek 1 Průměrné profily závislosti koncentrace na čase (SD) pro hladiny draslíku v séru

Hladina draslíku v séru (mmol/l)

5,5

5,0

4,5

4,0 0

Čas (hodiny)

Aritmetický průměr Všichni pacienti

Medián Všichni pacienti

Během této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky vedoucí k přerušení nebo k ukončení léčby. Celkově zůstává bezpečnostní profil přípravku LysaKare v souladu se současným bezpečnostním profilem, jak je prezentován na základě literárních dat a klinické praxe. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Arginin a lysin jsou přirozeně se vyskytující aminokyseliny, které po infuzi podstupují řadu fyziologických a farmakokinetických kroků a biochemických procesů. Absorpce Přípravek LysaKare je určen k intravenóznímu podání, a proto je 100% biologicky dostupný. Distribuce Po intravenózním podání je pozorováno přechodné zvýšení plazmatických hladin argininu a lysinu, načež jsou tyto vysoce ve vodě rozpustné aminokyseliny rychle distribuovány do jednotlivých tkání a tělních tekutin. Biotransformace Stejně jako jiné přirozeně se vyskytující aminokyseliny slouží arginin a lysin jako stavební bloky při syntéze bílkovin a jako prekurzory pro několik dalších látek, včetně oxidu dusnatého, močoviny, kreatininu a acetylkoenzymu A. Eliminace Arginin a lysin jsou distribuovány rychle. Podle studie, kde bylo 30 g argininu podáváno infuzí po 30 minut, probíhá eliminace této aminokyseliny z plazmy ve dvou nebo třech fázích, přičemž její hladina se vrací na základní hodnoty do šesti hodin po podání. Počáteční rychlá eliminace probíhá glomerulární filtrací v ledvinách, a to během prvních 90 minut po podání infuze. Zbytek aminokyseliny je eliminován extrarenálně.

8. Pediatrická populace

U pedatrických pacientů nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje o použití argininu a lysinu v dávkách odpovídajících přípravku LysaKare a ve stejné indikaci. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyly provedeny žádné neklinické studie s přípravkem LysaKare. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 ºC. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Infuzní vak z polypropylenu (PP) obsahující 1 000 ml roztoku, zabalený ve vícevrstvých transparentních fóliích. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Vyjímejte z obalu až těsně před použitím. Nepoužívejte, je-li obal otevřen či poškozen. Obal chrání přípravek před vlhkostí. Nepoužívejte znovu částečně spotřebované vaky. Přípravek LysaKare nesmí být ředěn. Nepoužívejte roztoky, které jsou zakalené nebo obsahují usazeniny. Přípravek může být nestabilní nebo mohlo dojít k jeho kontaminaci. Po otevření obalu obsah ihned použijte. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1381/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. července 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.