Luxturna 5 x10^12 vg/ml

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Luxturna 5 × 1012 vektorových genomů/ml koncentrát a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Obecný popis

Voretigenum neparvovecum je genový transferový vektor, který používá kapsidu adeno-asociovaného viru sérotypu 2 (AAV2) jako nosič cDNA 65 kDa proteinu lidského retinálního pigmentového epitelu (hRPE65) do sítnice. Voretigenum neparvovecum je získáván z divokého typu AAV2 za použití rekombinantních DNA technologií. 2.2

Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden ml koncentrátu obsahuje 5 × 1012 vektorových genomů (vg) voretigenum neparvovecum. Jedna injekční lahvička přípravku Luxturna obsahuje 0,5 ml extrahovatelného objemu koncentrátu (což odpovídá 2,5 × 1012 vektorových genomů), který je nutné před podáním naředit v poměru 1:10, viz bod 6.6. Po naředění 0,3 ml koncentrátu s 2,7 ml rozpouštědla obsahuje jeden ml 5 × 1011 vektorových genomů. Jedna dávka přípravku Luxturna o objemu 0,3 ml obsahuje 1,5 × 1011 vektorových genomů. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát a rozpouštědlo pro injekční roztok. Po rozmrazení jsou koncentrát a rozpouštědlo čiré bezbarvé kapaliny s pH 7,3.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Luxturna je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů se ztrátou zraku s retinální dystrofií způsobenou potvrzenou bialelickou mutací genu RPE65, kteří mají dostatek funkčních retinálních buněk. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a podávána chirurgem se zkušenostmi s operacemi zadního segmentu a operačními výkony v oblasti makuly. Dávkování Pacientovi bude podána jedna dávka 1,5 × 1011 vektorových genomů voretigenu neparvoveku do jednoho oka. Každá dávka bude podána do subretinálního prostoru v celkovém objemu 0,3 ml. 2

Jednotlivá podání do každého oka se provádějí v různých dnech v krátkém rozestupu, ne však kratším než 6 dní. Imunomodulační schéma Před zahájením imunomodulační léčby a před podáním voretigenu neparvoveku musí být pacient vyšetřen, zda nemá příznaky aktivního infekčního onemocnění jakéhokoli původu. V případě infekce musí být zahájení léčby odloženo, dokud se pacient nevyléčí. Imunomodulační léčbu se doporučuje zahájit 3 dny před podáním voretigenu neparvoveku do prvního oka a postupovat podle schématu uvedeného v tabulce 1. Zahájení imunomodulační léčby pro druhé oko má probíhat podle stejného schématu a nahradit dokončení imunomodulační léčby pro první oko. Tabulka 1 Před- a pooperační imunomodulační schéma pro každé oko Předoperační

3 dny před podáním přípravku Luxturna 4 dny (včetně dne podání)

Pooperační

následně 5 dní následně 5 dní jedna dávka každý druhý den

prednison (nebo ekvivalent) 1 mg/kg/den (maximálně 40 mg/den) prednison (nebo ekvivalent) 1 mg/kg/den (maximálně 40 mg/den) prednison (nebo ekvivalent) 0,5 mg/kg/den (maximálně 20 mg/den) prednison (nebo ekvivalent) 0,5 mg/kg každý druhý den (maximálně 20 mg/den)

Zvláštní populace Starší pacienti Bezpečnost a účinnost voretigenu neparvoveku u pacientů ≥65 let nebyly dosud stanoveny. Jsou k dispozici omezené údaje. U těchto pacientů není nutná úprava dávky. Porucha funkce jater a ledvin Bezpečnost a účinnost voretigenu neparvoveku u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin nebyly dosud stanoveny. U těchto pacientů není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost voretigenu neparvoveku u dětí do 4 let nebyly dosud stanoveny. Jsou k dispozici omezené údaje. U pediatrických pacientů není nutná úprava dávky. Způsob podání Subretinální podání. Luxturna je sterilní koncentrát určený k subretinální injekci, který je před podáním nutno rozmrazit a naředit (viz bod 6.6). Tento léčivý přípravek nesmí být podán intravitreálně. Luxturna je injekční lahvička pro jedno použití určená k jednorázovému podání pouze do jednoho oka. Přípravek je podáván po vitrektomii jako subretinální injekce do jednoho oka. Přípravek nemá být podáván do bezprostřední blízkosti fovey, aby se zachovala její integrita (viz bod 4.4). Voretigen neparvovek má být podáván na chirurgickém sále za kontrolovaných aseptických podmínek. Před aplikací má být pacientovi podána adekvátní anestezie. Zornice oka určeného k injekci musí být dilatována a před chirurgickým výkonem je třeba lokálně aplikovat širokospektrý mikrobicid dle standardní lékařské praxe. 3

Návod k přípravě a pokyny v případě náhodné expozice a pro zacházení s přípravkem Luxturna jsou uvedeny v bodě 6.6. Podání Při podávání voretigenu neparvoveku pacientům se postupuje následovně:

Naředěný přípravek Luxturna má být před podáním vizuálně zkontrolován. Pokud jsou patrné viditelné částice, zákal nebo změna zbarvení, nesmí být léčivý přípravek použit.

Na injekční stříkačku obsahující naředěný přípravek nasaďte spojovací hadičku a subretinální injekční kanylu. Přípravek je pomalu injikován přes spojovací hadičku a subretinální injekční kanylu, aby ze systému byly odstraněny všechny vzduchové bubliny.

Objem přípravku využitelného k injekci se potvrdí zarovnáním pístu se značkou na injekční stříkačce označující 0,3 ml.

Po dokončení vitrektomie se Luxturna podává subretinální injekcí za použití subretinální injekční kanyly zavedené přes pars plana (obrázek 1A).

Pod přímou vizualizací je hrot subretinální injekční kanyly umístěn do kontaktu s retinálním povrchem. Doporučené místo vpichu se má nacházet podél horní cévní arkády, nejméně 2 mm distálně od středu fovey (obrázek 1B). Pomalu se injikuje malé množství přípravku, dokud se neobjeví iniciální subretinální puchýřek. Poté se zbylý přípravek pomalu aplikuje až do celkového objemu 0,3 ml. Obrázek 1A

Subretinální injekční kanyla zavedená přes pars plana

trokar na vitrektomii

subretinální injekční kanyla doporučené místo vpichu

Obrázek 1B

Hrot subretinální injekční kanyly nacházející se v doporučeném místě vpichu (z pohledu chirurga) spodní

spánkový

nosní

horní

subretinální injekční kanyla doporučené místo vpichu

Po ukončení aplikace se subretinální injekční kanyla vyjme z oka. 4

Po podání injekce musí být veškerý nepoužitý přípravek zlikvidován. Není nutné ponechávat záložní injekční stříkačku. Provede se výměna tekutina-vzduch, opatrně se zamezí odtoku tekutiny v blízkosti retinotomie vytvořené pro subretinální injekci. Polohování hlavy vleže na zádech se zahájí ihned v pooperačním období a po propuštění má být pacientem dodržováno po dobu 24 hodin. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Oční nebo periokulární infekce. Aktivní intraokulární zánět. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Reakce související s podáním subretinální injekce Příprava a podávání přípravku Luxturna má vždy probíhat za použití odpovídajících aseptických postupů. V souvislosti s podáním byly pozorovány následující nežádoucí účinky:

Zánět oka (včetně endoftalmitidy), trhlina v sítnici a odchlípení sítnice. Pacienti mají být upozorněni, aby bez prodlení ohlásili jakékoliv příznaky naznačující endoftalmitidu nebo odchlípení sítnice, a mají být náležitě ošetřeni.

Poruchy sítnice (ztenčení fovey, ztráta funkce fovey), makulární díra, makulopatie (epiretinální membrána, nařasení sítnice v oblasti makuly) a poruchy oka (dehiscence fovey).

Zvýšení nitroočního tlaku. Nitrooční tlak má být před a po podání léčivého přípravku monitorován a náležitě regulován. Pacienti mají být informováni, že je třeba vyhnout se cestování letadlem nebo jinému cestování ve vysokých výškách, dokud se vzduchové bublinky vzniklé v oku po podání přípravku Luxturna kompletně nevstřebají. Vstřebání vzduchových bublinek může vyžadovat až jeden týden i více od podání injekce a má být potvrzeno očním vyšetřením. Pokud jsou vzduchové bublinky přítomny, může rychlý vzestup nadmořské výšky způsobit zvýšení nitroočního tlaku a ireverzibilní ztrátu zraku. Během několika týdnů po léčbě se mohou objevit dočasné poruchy zraku, jako je rozmazané vidění a fotofobie (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby při přetrvávajících zrakových obtížích kontaktovali svého lékaře. Pacienti se mají vyhnout koupání z důvodu zvýšeného rizika oční infekce. Pacienti se mají vyhnout namáhavé fyzické činnosti z důvodu zvýšeného rizika poranění oka. Po poradě s lékařem se mohou pacienti znovu koupat a vykonávat namáhavou činnost nejdříve za jeden až dva týdny. Vylučování Přechodné a zanedbatelné vylučování vektoru se může objevit v slzách pacientů (viz bod 5.2). Pacienti/pečovatelé mají být upozorněni, aby patřičným způsobem nakládali s odpadovým materiálem a obvazy obsahujícími sekret z očí a nosu, což může zahrnovat ukládání odpadu do uzavřených pytlů před manipulací s nimi. Tato opatření je třeba dodržovat 14 dní po podání voretigenu neparvoveku. Doporučuje se, aby pacienti/pečovatelé nosili rukavice při výměně obvazů a nakládání s odpady, zvláště v případě těhotenství, kojení a imunodeficience pečovatelů.

5. Dárcovství krve, orgánů, tkání a buněk

Pacienti léčení přípravkem Luxturna nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Imunogenita Aby se snížila možnost imunogenity, mají pacienti před a po subretinální injekci voretigenu neparvoveku do každého oka dostat systémové kortikoidy (viz bod 4.2). Kortikoidy mohou snížit možnou imunitní reakci buď na kapsidu vektoru (vektor adeno-asociovaného viru sérotypu 2 [AAV2]) nebo na transgenní produkt (RPE65, 65 kDa protein retinálního pigmentového epitelu). Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nejsou známy klinicky závažné interakce. Studie interakce nebyly provedeny. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Na základě neklinických studií a klinických údajů ze studií s AAV2 vektory a vzhledem k subretinální cestě podání přípravku Luxturna je náhodný přenos zárodečných buněk s AAV vektory vysoce nepravděpodobný. Těhotenství Údaje o podávání voretigenu neparvoveku těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky (viz bod 5.3). Podávání přípravku Luxturna v těhotenství se z preventivních důvodů nedoporučuje. Kojení Přípravek Luxturna nebyl studován u kojících žen. Není známo, zda se voretigen neparvovek vylučuje do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit léčbu voretigenem neparvovekem. Fertilita Klinické údaje o vlivu léčivého přípravku na fertilitu nejsou k dispozici. Vliv na mužskou a ženskou fertilitu nebyl hodnocen ve studiích na zvířatech. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Voretigen neparvovek má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mohou po aplikaci subretinální injekce přípravku Luxturna pociťovat dočasné poruchy zraku. Pacienti nemají řídit nebo obsluhovat těžké stroje, dokud lékař nepotvrdí, že se zraková funkce dostatečně obnovila.

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Ve fázi 1 a fázi 3 klinických studií se u třech ze 41 subjektů (7 %) objevila retinální depozita jako nezávažný nežádoucí účinek, u něhož bylo vyhodnoceno, že souvisí s podáním voretigenu neparvoveku. Ve všech třech případech došlo k přechodnému vzniku asymptomatických subretinálních precipitátů inferiorně od místa retinální injekce 1-6 dnů po injekčním podání a k úpravě stavu bez následků. Závažné nežádoucí účinky v souvislosti se způsobem podání byly hlášeny u tří subjektů. U jednoho ze 41 subjektů (2 %) byla hlášena závažná příhoda zvýšeného nitroočního tlaku (sekundárně k podání depotního kortikoidu), která byla spojena s léčbou endoftalmitidy, v souvislosti se způsobem podání a vedla k atrofii optického nervu. U jednoho ze 41 subjektů (2 %) byla hlášena závažná příhoda poruchy sítnice (ztráta funkce fovey), u níž bylo vyhodnoceno, že souvisí se způsobem podání. U jednoho ze 41 subjektů (2 %) byla hlášena závažná příhoda odchlípení sítnice, u níž bylo vyhodnoceno, že souvisí se způsobem podání. Nejčastější nežádoucí účinky (incidence ≥ 5 %) v souvislosti se způsobem podání byly hyperemie spojivky, katarakta, zvýšený nitrooční tlak, trhlina v sítnici, ztenčení rohovky, makulární díra, subretinální depozita, zánět oka, podráždění oka, bolest oka a makulopatie (zvrásnění povrchu makuly). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2 Nežádoucí účinky související s voretigenem neparvovekem Třída orgánového systému

Frekvence Nežádoucí účinky časté retinální depozita Poruchy oka není známo chorioretinální atrofie* *Zahrnuje degeneraci sítnice, depigmentaci sítnice a atrofii v místě vpichu.

Tabulka 3 Nežádoucí účinky související se způsobem podání Třída orgánového systému Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyšetření

Frekvence časté časté velmi časté časté

Nežádoucí účinky úzkost bolest hlavy, závrať hyperemie spojivky, katarakta trhlina v sítnici, ztenčení rohovky, makulární díra, zánět oka, podráždění oka, bolest oka, makulopatie, choroidální krvácení, konjunktivální cysta, poruchy oka, otok oka, pocit cizího tělíska v oku, makulární degenerace, endoftalmitida, odchlípení sítnice, poruchy sítnice, krvácení do sítnice sklivcové zákalky, chorioretinální atrofie* nauzea, zvracení, bolest horní poloviny břicha, bolest rtů vyrážka, otok obličeje

není známo časté časté velmi časté časté časté

zvýšení nitroočního tlaku inverze T vln na EKG Poranění, otravy a komplikace při endotracheální intubaci, dehiscence procedurální komplikace rány *Zahrnuje degeneraci sítnice, depigmentaci sítnice a atrofii v místě vpichu. Popis vybraných nežádoucích účinků Chorioretinální atrofie Chorioretinální atrofie byla hlášena jako nežádoucí účinek po uvedení přípravku na trh a u některých pacientů byla hlášena jako progresivní. Události měly časovou souvislost s léčbou a objevily se v předpokládané oblasti léčby v místě puchýřku i mimo oblast puchýřku. Retinální atrofie může postihnout foveu s možnými negativními účinky na centrální vidění. Na základě hlášení výskytu chorioretinální atrofie po uvedení přípravku na trh byl proveden retrospektivní přehled fotografií očního pozadí dostupných od 39 ze 41 pacientů zařazených do klinických studií. Ve studii fáze 3 byla chorioretinální atrofie makuly zjištěna u 15,4 % léčených očí před léčbou, u 42,6 % léčených očí v roce 1 a u 55,6 % léčených očí po roce 1. Ve studii fáze 1 byla chorioretinální atrofie makuly přítomna u 35 % léčených očí před léčbou; u 66,7 % léčených očí v roce 1 a u 73,9 % léčených očí po roce 1. Neléčené kontrolní oči vykazovaly následující podíly chorioretinální atrofie: 5,9 % na začátku léčby a 11,1 % v roce 1 ve studii fáze 3; 40 % na začátku léčby; 42,9 % v roce 1 a 41,7 % po roce 1 ve studii fáze 1. Některé z těchto atrofií postihovaly foveu. Ve studii fáze 3 byla fovea postižena u 1,9 % léčených očí před léčbou, stejně jako v roce 1 a u 5,6 % léčených očí po roce 1. Ve studii fáze 1 byla fovea postižena u 30 % léčených očí před léčbou, u 38,9 % léčených očí v roce 1 a u 47,8 % léčených očí po roce 1. Ve studii fáze 3 nepostihovaly atrofie u neléčených kontrolních očí foveu. Ve studii fáze 1 postihovalo 40 % atrofií u neléčených kontrolních očí foveu na začátku léčby; 42,9 % v roce 1 a 33,3 % po roce 1. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

S předávkováním voretigenem neparvovekem nejsou klinické zkušenosti. V případě předávkování se doporučuje symptomatická a podpůrná léčba dle uvážení ošetřujícího lékaře. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: oftalmologika, jiná oftalmologika, ATC kód: S01XA27. Mechanismus účinku Bílkovina RPE65 (65 kDa protein retinálního pigmentového epitelu) je lokalizována v buňkách pigmentového epitelu sítnice a konvertuje all-trans-retinol na 11-cis-retinol, z něhož se během cyklu vidění následně tvoří 11-cis-retinal, který má funkci chromoforu. Tyto kroky jsou rozhodující pro biologickou konverzi fotonu na elektrický signál v sítnici. Mutace genu RPE65 způsobuje snížení nebo absenci aktivity RPE65 all-trans-retinyl izomerázy, blokuje cyklus vidění a vede ke ztrátě zraku. Hromadění toxických prekurzorů způsobuje postupnou ztrátu buněk pigmentového epitelu sítnice a následné odumírání fotoreceptorů. Jedinci s bialelickou retinální dystrofií spojenou s mutací genu RPE65 vykazují během dětství nebo dospívání ztrátu zraku zahrnující zhoršení parametrů zrakových funkcí jako je ostrost vidění a zorné pole, což nakonec vede k úplně slepotě. Injekce voretigenu neparvoveku do subretinálního prostoru vede k transdukci cDNA kódující normální lidský protein RPE65 do buněk retinálního pigmentového epitelu (genová terapie), a poskytuje možnost obnovit cyklus vidění. Klinická účinnost a bezpečnost Dlouhodobá bezpečnost a účinnost přípravku Luxturna byly hodnoceny ve studii bezpečnosti a stanovení (eskalace) dávky fáze 1 (101), ve které byla 12 subjektům jednostranně podána subretinální injekce voretigenu neparvoveku; v následné studii (102), ve které byl voretigen neparvovek podán do druhého oka 11 z 12 subjektů účastnících se předchozí studie; v jednoleté otevřené, kontrolované studii fáze 3 (301), ve které bylo 31 subjektů randomizováno ve dvou studijních centrech; a v pokračování studie fáze 3, kdy 9 subjektů z kontrolní skupiny přešlo do skupiny intervenční. Klinického programu se zúčastnilo celkem 41 subjektů (81 injikovaných očí [jeden subjekt ve studii fáze 1 nesplňoval kritéria pro druhou injekci]). Všem účastníkům byla klinicky diagnostikována Leberova kongenitální amauróza, někteří mohli mít předchozí nebo další klinickou diagnózu, včetně retinitis pigmentosa. U všech účastníků byly potvrzeny bialelické mutace genu RPE65 a zjištěn dostatek životaschopných retinálních buněk (oblast sítnice o tloušťce >100 mikronů na zadním pólu oka, odhadnuto dle OCT). Studie fáze 3 Studie 301 byla otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie. Zahrnuto bylo 31 subjektů, 13 mužů a 18 žen. Průměrný věk byl 15 let (rozmezí 4 až 44 let), včetně 64 % pediatrických pacientů (n=20, věk od 4 do 17 let) a 36 % dospělých (n=11). U všech subjektů byla diagnostikována Leberova kongenitální amauróza podmíněná mutací genu RPE65, která byla potvrzena genetickou analýzou na certifikovaném pracovišti. K subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku bylo randomizováno 21 subjektů. Průměrná zraková ostrost (LogMAR) prvního oka těchto subjektů před léčbou byla 1,18 (směrodatná chyba 0,14). Jeden subjekt ukončil studii před léčbou. Do kontrolní (neintervenční) skupiny bylo randomizováno 10 subjektů. Průměrná zraková ostrost prvního oka těchto subjektů před léčbou byla 1,29 (směrodatná chyba 0,21). Jeden subjekt z kontrolní skupiny odvolal souhlas a ze studie byl vyřazen. Devět subjektů, které byly randomizovány do kontrolní skupiny, po jednom roce sledování přešlo k subretinální aplikaci voretigenu neparvoveku. Do každého oka byla aplikována jedna subretinální 9

injekce 1,5 × 1011 vektorových genomů voretigenu neparvoveku v celkovém objemu 300 μl. Odstup mezi injekčním podáním do očí každého subjektu byl 6-18 dnů. Primární cílový parametr studie fáze 3 sledoval průměrnou změnu v oboustranném testu pohybu při různých intenzitách osvětlení (binocular multi-luminance mobility testing, MLMT) od výchozí hodnoty do jednoho roku mezi intervenční a kontrolní skupinou. MLMT byl navržen tak, aby sledoval změny ve funkčním vidění, zvláště pak schopnost subjektu správně a v přiměřeném tempu projít dráhu při různých intenzitách osvětlení prostředí. Tato schopnost subjektu závisí na jeho zrakové ostrosti, zorném poli a rozsahu nyktalopie (šerosleposti), což jsou funkce specificky ovlivněné onemocněním sítnice v důsledku mutace genu RPE65. Ve studii fáze 3 bylo při MLMT použito sedm intenzit osvětlení od 400 luxů do 1 luxu (což odpovídá například jasně osvícené kanceláři až bezměsíčné letní noci). Testování každého subjektu bylo natáčeno a hodnoceno nezávislými hodnotiteli. Pozitivní hodnota změny vyjadřuje zvládnutí testu MLMT při nižší intenzitě osvětlení, lux skóre 6 odráží maximální možné zlepšení MLMT. Byly testovány také další tři sekundární cílové parametry: prahová citlivost na světlo na celém zorném poli (FST) za použití bílého světla, změna hodnoty MLMT pro první léčené oko a zraková ostrost (VA). Před začátkem léčby prošly subjekty testem pohybu při intenzitě osvětlení prostředí 4-400 luxů. Tabulka 4 Změna hodnoty MLMT: po jednom roce v porovnání s výchozí hodnotou (ITT populace: n=21 intervence, n=10 kontrola) Změna hodnoty MLMT za použití obou očí za použití pouze prvního léčeného oka za použití pouze druhého léčeného oka CI – interval spolehlivosti

Rozdíl (95% CI) intervence-kontrola 1,6 (0,72; 2,41) 1,7 (0,89; 2,52) 2,0 (1,14; 2,85)

p-hodnota 0,001 0,001 < 0,001

V léčené skupině došlo k významnému zlepšení jednostranné hodnoty MLMT, podobně jako oboustranné hodnoty MLMT (viz tabulka 4). Obrázek 2 ukazuje účinek léčivého přípravku během tříletého období ve skupině léčené voretigenem neparvovekem i účinek v kontrolní skupině po přechodu k podání subretinální injekce voretigenu neparvoveku. Významné zlepšení v oboustranných hodnotách MLMT bylo pozorováno ke dni 30 ve skupině léčené voretigenem neparvovekem a bylo udrženo po zbývajících 3 roky sledování, v porovnání s žádnou změnou v kontrolní skupině. Nicméně, po přechodu k podání subretinální injekce voretigenu neparvoveku vykázaly subjekty z kontrolní skupiny podobnou odpověď jako subjekty ve skupině léčené voretigenem neparvovekem.

Obrázek 2 Změna oboustranné hodnoty MLMT versus čas před/čas po expozici voretigen neparvovekem

kontrolní skupina s přechodem na léčbu (N = 9) původní léčená skupina (N = 20)

změna oboustranné hodnoty MLMT

BL D30 D90

D180

J1

J2

J3

XBLXD30 XD90 XD180

XJ1

XJ2

studijní kontrola Každý rámeček představuje středních 50 % distribuce změny hodnoty MLMT. Vertikální přerušované linky představují dalších 25 % pod a nad rámečkem. Horizontální čára v každém rámečku ukazuje medián. Tečka v každém rámečku ukazuje průměr. Nepřerušovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol v léčené skupině. Tečkovaná linka spojuje průměrné změny hodnot MLMT během kontrol v kontrolní skupině, včetně pěti kontrol v prvním roce bez voretigenu neparvoveku. Kontrolní skupině byl voretigen neparvovek podán po jednom roce pozorování. BL (Baseline): výchozí hodnota; D30, D90, D180: 30, 90 a 180 dní od začátku studie; J1, J2, J3: jeden, dva a tři roky od začátku studie. XBL; XD30; XD90; XD180: výchozí hodnota, 30, 90 a 180 dní od začátku studie pro kontrolní skupinu s přechodem na léčbu; XJ1; XJ2: jeden a dva roky od začátku studie pro kontrolní skupinu s přechodem na léčbu.

Výsledky testování citlivosti na světlo na celém zorném poli v prvním roce studie (bílé světlo [Log10(cd.s/m2)]) jsou shrnuty v tabulce 5. Tabulka 5 Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli – první léčené oko (ITT) Intervence, n = 21 Výchozí hodnota Rok 1 Změna n 20 20 19 Průměr (SE) -1,23 (0,10) -3,44 (0,30) -2,21 (0,30) n Průměr (SE)

Kontrola, n = 10 9 9 -1,65 (0,14) -1,54 (0,44) Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola) -2,33 (-3,44; -1,22), p<0,001

9 0,12 (0,45)

Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli – druhé léčené oko (ITT) Intervence, n = 21 Výchozí hodnota Rok 1 Změna n 20 20 19 Průměr (SE) -1,35 (0,09) -3,28 (0,29) -1,93 (0,31) n Průměr (SE)

Kontrola, n = 10 9 9 -1,64 (0,14) -1,69 (0,44) Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola) -1,89 (-3,03; -0,75), p=0,002

9 0,04 (0,46)

Testování citlivosti na světlo na celém zorném poli zprůměrované na obě oči (ITT) Rozdíl (95% CI) (intervence-kontrola): -2,11 (-3,19; -1,04), p<0,001 SE – směrodatná chyba CI – interval spolehlivosti Dosažené zlepšení citlivosti na světlo v celém zorném poli přetrvávalo i po třech letech po podání voretigenu neparvoveku. Jeden rok po podání voretigenu neparvoveku došlo v intervenční skupině ke zlepšení zrakové ostrosti alespoň o 0,3 LogMAR u 11/20 (55 %) prvních léčených očí a u 4/20 (20 %) druhých léčených očí. Kontrolní skupina nevykázala žádné takové zlepšení zrakové ostrosti ani u prvního ani u druhého oka. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Předpokládá se, že voretigen neparvovek je buňkami vychytáván přes receptory proteoglykanu heparan sulfátu a odbouráván endogenními proteiny a katabolickými drahami DNA. Neklinická biodistribuce Biodistribuce voretigenu neparvoveku byla hodnocena tři měsíce po subretinálním podání nehumánním primátům. Nejvyšší hladiny vektorových DNA sekvencí byly detekovány v intraokulárních tekutinách (tekutina v přední komoře a sklivec) očí injikovaných vektorem. Nízké hladiny vektorových DNA sekvencí byly detekovány v optickém nervu oka injikovaného vektorem, v chiasma opticum, ve slezině a játrech a ojediněle v žaludku a lymfatických uzlinách. U jednoho zvířete, kterému bylo podáno 7,5 × 1011 vektorových genomů voretigenu neparvoveku (5násobná doporučená dávka do oka), byly vektorové DNA sekvence detekovány v tlustém střevě, duodenu a průdušnici. Vektorové DNA sekvence nebyly detekovány v gonádách. 12

Klinická farmakokinetika a vylučování Vylučování vektoru a biodistribuce byly hodnoceny ze slz obou očí, séra a plné krve subjektů v klinické studii fáze 3. U 13/29 (45 %) subjektů po bilaterálním podání voretigenu neparvoveku byly detekovány vektorové DNA sekvence ve vzorcích slz. Většina těchto subjektů byla po prvním dni po podání injekce negativní, nicméně čtyři z těchto subjektů měly pozitivní vzorky slz po prvním dni, jeden subjekt až 14 dní po aplikaci do druhého oka. Vektorové DNA sekvence byly detekovány v séru 3/29 (10 %) subjektů, včetně dvou s pozitivním vzorkem slz, až do dne 3 po podání každé injekce. Celkově byly přechodné a nízké hladiny vektorové DNA detekovány ve vzorcích slz a ojediněle séra u 14/29 (48 %) subjektů v klinické studii fáze 3. Farmakokinetika u zvláštní populace Nebyly provedeny studie s voretigenem neparvovekem u zvláštní populace. Porucha funkce jater a ledvin Přípravek Luxturna je injekčně aplikován přímo do oka. Neočekává se, že by funkce jater a ledvin, polymorfismus cytochromu P450 a věk měly vliv na klinickou účinnost a bezpečnost přípravku. Proto u pacientů s poruchou funkce jater nebo ledvin není potřeba upravovat dávku. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Histopatologie očí psů a nehumánních primátů vystavených voretigenu neparvoveku prokázala pouze mírné změny, které ve většině případů souvisely s hojením operační rány. V dřívější toxikologické studii podobný vektor AAV2 subretinálně podávaný psům v 10násobné doporučené dávce vedl k fokální retinální toxicitě a k zánětlivé buněčné infiltraci histologicky v oblastech vystavených vektoru. Další nálezy z neklinických studií s voretigenem neparvovekem zahrnovaly občasné a izolované zánětlivé buňky v sítnici bez patrné degenerace sítnice. Po jednorázovém podání vektoru se u psů vytvořily protilátky proti AAV2 kapsidě vektoru, které nebyly přítomny u naivních nehumánních primátů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Koncentrát Chlorid sodný Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Poloxamer 188 Voda pro injekci Rozpouštědlo Chlorid sodný Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (k úpravě pH) Poloxamer 188 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

Doba použitelnosti

Neotevřená zmrazená injekční lahvička 3 roky Po rozmrazení Po rozmrazení nemá být léčivý přípravek znovu zmrazen a má být ponechán při pokojové teplotě (do 25 °C). Po naředění Po naředění za aseptických podmínek má být roztok použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, doba uchovávání při pokojové teplotě (do 25 °C) nemá být delší než 4 hodiny. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Koncentrát a rozpouštědlo musí být uchovávány a přepravovány zmrazené při teplotě nižší než -65 °C. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení a naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Koncentrát 0,5 ml extrahovatelného objemu koncentrátu v 2ml injekční lahvičce z cyklického olefinového polymeru s chlorbutylovou pryžovou zátkou zatavenou hliníkovým odtrhávacím uzávěrem. Rozpouštědlo 1,7 ml extrahovatelného objemu rozpouštědla v 2ml injekční lahvičce z cyklického olefinového polymeru s chlorbutylovou pryžovou zátkou zatavenou hliníkovým odtrhávacím uzávěrem. Jeden foliový váček obsahuje krabičku s jednou injekční lahvičkou s koncentrátem o objemu 0,5 ml a dvěma injekčními lahvičkami s rozpouštědlem (jedna obsahuje 1,7 ml). 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Při přípravě nebo při podávání voretigenu neparvoveku je nutné používat osobní ochranné pomůcky (jako je laboratorní plášť, ochranné brýle a rukavice). Příprava před podáním Jedno balení obsahuje 1 injekční lahvičku s koncentrátem a 2 injekční lahvičky s rozpouštědlem určené pouze k jednorázovému použití. Přípravek Luxturna má být před podáním vizuálně zkontrolován. Pokud jsou patrné viditelné částice, zákal nebo změna zbarvení, nesmí být jednorázová injekční lahvička použita. Přípravek Luxturna má být připraven během 4 hodin před začátkem podávání za aseptických podmínek podle následujícího postupu.

Při pokojové teplotě nechte rozmrazit 1 jednorázovou injekční lahvičku s koncentrátem a 2 injekční lahvičky s rozpouštědlem. Jakmile jsou rozmrazeny všechny 3 lahvičky (1 lahvička s koncentrátem a 2 lahvičky s rozpouštědlem), je třeba zahájit ředění. Lahvičky opatrně pětkrát obraťte, aby se obsah promíchal. Zkontrolujte viditelné částice nebo jiné anomálie. Jakékoliv anomálie nebo přítomnost viditelných částic mají být nahlášeny držiteli rozhodnutí o registraci a přípravek nemá být použit. Přeneste 2,7 ml rozpouštědla odebraného ze dvou rozmrazených lahviček a nalijte do sterilní 10ml prázdné skleněné lahvičky pomocí injekční stříkačky o objemu 3 ml. Pro naředění odeberte 0,3 ml rozmrazeného koncentrátu do 1ml injekční stříkačky a přidejte ho do 10ml sterilní lahvičky obsahující rozpouštědlo. Lahvičku opatrně nejméně pětkrát obraťte, aby se obsah pořádně promíchal. Naředěný roztok má být čirý až mírně opalizující. Označte 10ml lahvičku obsahující naředěný koncentrát jako „Naředěná Luxturna“. Nepřipravujte injekční stříkačky, jestliže injekční lahvička vykazuje jakékoli poškození nebo pokud jsou přítomny viditelné částice. Připravte injekční stříkačky pro injekci odebráním 0,8 ml naředěného roztoku do sterilní injekční stříkačky o objemu 1 ml. Opakujte stejný postup při přípravě záložní injekční stříkačky. Injekční stříkačky naplněné přípravkem mají být potom dopraveny v označených transportních kontejnerech na chirurgický sál. Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice Je třeba zabránit náhodné expozici. Při přípravě, podávání a manipulaci s voretigenem neparvovekem je třeba dodržovat místní předpisy pro biologickou bezpečnost. Při manipulaci nebo při podávání voretigenu neparvoveku je nutné používat osobní ochranné pomůcky (jako je laboratorní plášť, ochranné brýle a rukavice). Náhodná expozice voretigenem neparvovekem, včetně kontaktu s kůží, očima a mukózními membránami, musí být vyloučena. Před manipulací je třeba zakrýt všechny otevřené rány. Veškeré potřísnění voretigenem neparvovekem musí být ošetřeno virucidním přípravkem jako je 1% chlornan sodný a zasypáno absorpčním činidlem. Všechen materiál, který mohl přijít do kontaktu s voretigenem neparvovekem (jako jsou injekční lahvičky, jehla, gáza, rukavice, maska nebo obvazy) musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro biologickou bezpečnost. Náhodná expozice

V případě náhodné expozice při výkonu povolání (např. při zasažení očí nebo mukózní membrány) vypláchněte čistou vodou po dobu nejméně 5 minut. Při zasažení poraněné kůže nebo při poranění jehlou důkladně očistěte postiženou oblast mýdlem a vodou a/nebo dezinfekčním prostředkem.

Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku Tento léčivý přípravek obsahuje geneticky modifikované organismy. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními předpisy pro farmaceutický odpad.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO / REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1331/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. listopadu 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 24. července 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.