Lupkynis 7,9 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lupkynis 7,9 mg měkké tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna měkká tobolka obsahuje 7,9 mg voklosporinu (voclosporin). Pomocné látky se známým účinkem Jedna měkká tobolka obsahuje 21,6 mg ethanolu a 28,7 mg sorbitolu. Přípravek Lupkynis může obsahovat stopová množství sójového lecithinu, viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Měkká tobolka (tobolka) Růžovo-oranžové, oválné a měkké tobolky o rozměrech přibližně 13 × 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Lupkynis je indikován v kombinaci s mofetil-mykofenolátem k léčbě dospělých s aktivní lupusovou nefritidou (LN) třídy III, IV nebo V (včetně kombinací III/V a IV/V). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Lupkynis má být zahájena a vedena kvalifikovaným lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou lupusové nefritidy. Dávkování Doporučená dávka je 23,7 mg (tři 7,9mg měkké tobolky) dvakrát denně. Doporučuje se přípravek Lupkynis podávat konzistentně a co nejpřesněji dodržovat podávání po 12 hodinách, přičemž minimální interval mezi dávkami má být osm hodin. Při vynechání dávky je třeba ji podat co nejdříve, a to do 4 hodin; pokud to není možné, je třeba pokračovat další dávkou podle plánu. Tuto další dávku nelze zdvojnásobovat. Přípravek Lupkynis má být užíván v kombinaci s mofetil-mykofenolátem. Lékař má účinnost léčby vyhodnotit nejméně 24 týdnů po zahájení a posoudit rizika a přínos dalšího pokračování léčby. Úprava dávky podle eGFR Před zahájením léčby voklosporinem se doporučuje stanovit výchozí odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) a tuto kontrolovat každé dva týdny v prvním měsíci a dále vždy po 2

čtyřech týdnech. Úprava dávky je nutná při ověřeném poklesu eGFR (tj. ve dvou měřeních po sobě během 48 hodin) a při snížení pod 60 ml/min/1,73 m2. Pokud eGFR zůstává ≥ 60 ml/min/1,73 m2, žádná úprava dávky není nutná (viz tabulka 1). Tab. 1: Doporučená úprava dávky podle eGFR Potvrzený pokles eGFR oproti výchozímu stavu1 ≥ 30% pokles > 20 % a < 30 % pokles

≤ 20% pokles

Doporučení Zastavte podávání voklosporinu. Po regeneraci eGFR pokračujte v léčbě dávkou 7,9 mg (1 tobolka) dvakrát denně a podle tolerance (dle funkce ledvin) ji zvyšte. Snižte dávku voklosporinu o 7,9 mg (1 tobolku) dvakrát denně. Měření během dvou týdnů opakujte; pokud se hodnota eGFR nezvýší zpět, snižte dávku o dalších 7,9 mg (1 tobolku) dvakrát denně. Udržujte aktuální dávku a sledujte pacienta.

Pokud eGFR zůstane ≥ 60 ml/min/1,73 m2, žádné další opatření není nutné.

U pacientů vyžadujících snížení dávky se doporučuje provedení další kontroly eGFR do dvou týdnů. Pokud ke snížení dávky po poklesu eGFR dojde, zvažte její opětovné zvýšení o 7,9 mg dvakrát denně po každém měření eGFR, které je ≥ 80 % výchozí hodnoty; počáteční dávka však nemá být překročena. Současné podávání se středně silnými inhibitory cytochromu CYP3A4 Při současném podávání přípravku Lupkynis se středně silnými inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (např. verapamil, flukonazol, diltiazem) je denní dávku nutno snížit na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer (viz bod 4.5). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater (třida A, resp. B dle Childa-Pugha) je doporučená počáteční dávka 15,8 mg dvakrát denně. Účinek voklosporinu nebyl ověřen u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa-Pugha) a jeho podávání se u této populace nedoporučuje (viz body 4.4 a 5.2). Porucha funkce ledvin Doporučuje se pečlivé sledování funkce ledvin (viz tabulka 1 a bod 4.4). Údaje o podávání přípravku Lupkynis u pacientů s výchozí hodnotou eGFR 30 až < 45 ml/min/1,73 m2 jsou k dispozici v omezeném množství. Podávání přípravku Lupkynis u těchto pacientů se doporučuje pouze v případě, že přínos převáží riziko, a to v počáteční dávce 23,7 mg dvakrát denně. Přípravek Lupkynis nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2), takže se jejich léčba tímto přípravkem nedoporučuje, pokud přínos nepřeváží riziko. V případě použití je doporučená počáteční dávka 15,8 mg dvakrát denně (viz bod 5.2). Starší pacienti Údaje od pacientů s LN starších 65 let jsou omezené a od pacientů starších 75 let nejsou žádné. Přípravek Lupkynis se nedoporučuje podávat pacientům ve věku > 75 let (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Lupkynis u dětí a dospívajících ve věku 5–18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Použití přípravku Lupkynis u dětí mladší než 5 let není u lupusové nefritidy relevantní.

Způsob podání Perorální podání. Měkké tobolky je nutno polykat celé a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla. Při užívání přípravku Lupkynis se nedoporučuje konzumovat grapefruity a grapefruitovou šťávu (viz bod 4.5). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Současné podávání voklosporinu se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) (viz bod 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Lymfomy a jiné malignity Imunosupresiva zvyšují riziko vzniku lymfomů a dalších malignit, zejména kůže. Pacientům se doporučuje nevystavovat pokožku slunečnímu a ultrafialovému záření, či expozici alespoň omezit. Závažné infekce Imunosupresiva, včetně voklosporinu, mohou zvyšovat riziko vzniku bakteriálních, virových, plísňových a protozoálních infekcí, včetně oportunních, které mohou být závažné nebo i fatální (viz bod 4.8). U pacientů je během léčby voklosporinem nutno pečlivě sledovat výskyt infekcí. Pokud k infekci dojde, přínos další léčby voklosporinem je třeba zvážit v porovnání s jejím rizikem. Renální toxicita Stejně jako u jiných inhibitorů kalcineurinu byly i u pacientů léčených voklosporinem pozorovány nežádoucí účinky typu akutního zhoršení funkce ledvin nebo poklesu eGFR. V prvních čtyřech týdnech léčby voklosporinem byl pozorován hemodynamický pokles eGFR (viz bod 4.8). Ten lze zvládnout úpravou dávky. Doporučuje se pravidelné sledování hodnot eGFR (viz bod 4.2). Čistá aplazie červené řady U pacientů léčených jiným inhibitorem kalcineurinu byly hlášeny případy čisté aplazie červené řady (PRCA). Všichni tito pacienti měli rizikové faktory vzniku PRCA – infekce parvovirem B19, primární onemocnění nebo souběžně užívané léky způsobující PRCA. Mechanismus vzniku PRCA způsobené inhibitory kalcineurinu nebyl objasněn. Pří zjištění PRCA je třeba zvážit vysazení přípravku Lupkynis. Hyperkalémie Při podávání inhibitorů kalcineurinu, včetně voklosporinu, byla hlášena hyperkalémie, která může být závažná a vyžadovat léčbu (viz bod 4.8). Riziko hyperkalémie se může zvýšit při současném užívání léčivých přípravků způsobujících hyperkalémii (např. draslík šetřících diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) či blokátorů angiotenzinových receptorů (ARB)). Doporučuje se během léčby pravidelně sledovat hladiny draslíku v séru. Hypertenze Voklosporin může způsobit nebo zhoršit systémovou hypertenzi (viz bod 4.8). Krevní tlak má být monitorován každé dva týdny během prvního měsíce od zahájení léčby voklosporinem a poté podle klinické indikace. V případě klinicky znepokojivého zvýšení krevního tlaku je třeba dodržovat doporučení v tabulce 2. 4

Tabulka 2: Doporučení pro léčbu hypertenze Krevní tlak

Doporučení

Systolický tlak > 130 a ≤ 165 mmHg a diastolický tlak > 80 a ≤ 105 mmHg Krevní tlak > 165/105 mmHg, se známkami hypertenze

Lze nasadit antihypertenziva nebo upravit jejich dávku Zastavte podávání voklosporinu a nasaďte antihypertenziva nebo upravte jejich dávku

Prodloužení QT intervalu Užívání voklosporinu v kombinaci s jinými léčivými přípravky zvyšujícími hodnotu QTc může vést ke klinicky významnému prodloužení QT intervalu. Při užívání léčivých přípravků prodlužujících QTc mohou některé faktory zvýšit riziko výskytu torsade de pointes nebo náhlého úmrtí: bradykardie; hypokalémie nebo hypomagnesémie; současné užívání jiných léčivých přípravků prodlužujících QTc a vrozené prodloužení QT intervalu. Neurotoxicita Pacienti užívající imunosupresiva jako je voklosporin mají zvýšené riziko neurotoxicity (viz bod 4.8). Je třeba monitorovat, zda se neobjeví nebo nezhorší neurologické potíže – epileptické záchvaty, tremor nebo známky signalizující syndrom zadní reverzibilní encefalopatie (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES), a pokud k nim dojde, je třeba zvážit snížení dávky nebo vysazení voklosporinu. Porucha funkce jater Účinky voklosporinu nebyly zjišťovány u pacientů s těžkou jaterní nedostatečností (třída C dle ChildaPugha), a proto se jeho použití u této populace nedoporučuje. Očkování Imunosupresiva mohou ovlivnit odpověď na očkování; vakcinace během léčby voklosporinem může být proto méně účinná. Je třeba se vyvarovat použití živých oslabených vakcín. Současné podávání s jinými léčivy Současné podávání voklosporinu se středně silnými nebo silnými induktory CYP3A4 se nedoporučuje (viz bod 4.5). Bezpečnost a účinnost voklosporinu nebyla ověřována v kombinaci s cyklofosfamidem. Pomocné látky Alkohol Tento léčivý přípravek obsahuje 21,6 mg alkoholu (ethanolu) v jedné měkké tobolce. Dávka o 23,7 mg přípravku Lupkynis tak obsahuje 64,8 mg ethanolu. Množství obsažené v jedné 23,7 mg dávce tohoto léčivého přípravku odpovídá méně než 2 ml piva nebo 1 ml vína. Takto malé množství alkoholu v tomto léčivém přípravku nebude mít žádné znatelné účinky. Sorbitol Tento léčivý přípravek obsahuje 28,7 mg sorbitolu v jedné měkké tobolce. Je nutno vzít v úvahu aditivní účinek současně podávaných přípravků s obsahem sorbitolu (nebo fruktózy) a příjem sorbitolu (nebo fruktózy) potravou. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.

5. Sójový lecithin (potenciální rezidua z výrobního procesu)

Tento léčivý přípravek může obsahovat stopová množství sójového lecithinu. Pacienti, u kterých se vyskytly anafylaktické reakce na sóju nebo arašídy, nesmí tento léčivý přípravek používat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Voklosporin je metabolizován cytochromem CYP3A4 a je inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp) a polypeptidů transportujících organické anionty OATP1B1 a OATP1B3. Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit expozici voklosporinu Voklosporin je metabolizován cytochromem CYP3A4. Současné užívání rostlinných nebo jiných léčivých přípravků inhibujících nebo indukujících cytochrom CYP3A4 může metabolismus voklosporinu ovlivnit, a tím zvýšit nebo snížit jeho hladiny v krvi. Inhibitory CYP3A4 V přítomnosti ketokonazolu, silného inhibitoru CYP3A4, byla expozice voklosporinu 18,6krát vyšší než u voklosporinu podávaného samostatně. Současné podávání voklosporinu se silnými inhibitory cytochromu CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, klarithromycin) je kontraindikováno (viz bod 4.3). V přítomnosti verapamilu, středně silného inhibitoru CYP3A4, byla expozice voklosporinu 2,71krát vyšší než u voklosporinu podávaného samostatně. Pokud je voklosporin podáván současně se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. verapamil, flukonazol, erythromycin, diltiazem, grapefruit a grapefruitová šťáva, viz bod 4.2), snižte jeho dávku na 15,8 mg ráno a 7,9 mg večer. Slabé inhibitory CYP3A4 mohou expozici voklosporinu také zvýšit, ale nebyla u nich provedena žádná studie in vivo. Při současném podávání voklosporinu se slabými inhibitory CYP3A4 není nutná žádná úprava dávky, doporučuje se však monitorování eGFR po zahájení léčby slabým inhibitorem CYP3A4. Induktory CYP3A4 V přítomnosti silného induktoru CYP3A4 rifampicinu (600 mg jednou denně po dobu 10 dní) byla expozice voklosporinu o 87 % nižší a maximální koncentrace (Cmax) o 68 % nižší než při podávání voklosporinu samotného. Očekává se také, že současné podávání opakovaných dávek středně silných induktorů CYP3A4 povede ke klinicky významnému snížení expozice voklosporinu. Silné a středně silné induktory CYP3A4 (např. karbamazepin, fenobarbital, rifampicin, třezalka tečkovaná, efavirenz) se nedoporučuje současně s voklosporinem podávat (viz bod 4.4). Také slabé induktory CYP3A4 mohou způsobit snížení expozice a možná i účinku, klinický význam však není znám. Potenciál voklosporinu ovlivnit expozici jiným léčivým přípravkům Substráty P-gp Voklosporin je inhibitor P-glykoproteinu (P-gp). Současné podávání voklosporinu s opakovanými dávkami digoxinu zvýšilo Cmax digoxinu 1,51krát a plochu pod křivkou (AUC) 1,25krát. Opatrnosti je třeba v případě současného podávání voklosporinu s citlivými substráty P-gp, zejména pokud mají úzký terapeutický index (např. digoxin, dabigatran-etexilát, fexofenadin); v takovém případě je třeba zajistit náležité sledování pacientů, jak je uvedeno v informaci o daném přípravku. Substráty OATP1B1/OATP1B3 Voklosporin je inhibitorem transportérů OATP1B1 a OATP1B3. V jedné klinické studii současné podávání jedné dávky 40 mg simvastatinu s 23,7 mg BID voklosporinu zvýšilo Cmax a AUC aktivního metabolitu kyseliny simvastatinové (citlivý substrát OATP1B1/OATP1B3) 3,1násobně, respektive

6. 1,8násobně. Ve stejné studii nebyla expozice parentního léčiva simvastatinu (což je také substrát

BCRP) ovlivněna s ohledem na AUC, zatímco jeho Cmax se zvýšila 1,6násobně, což by se dalo potenciálně přisoudit interakci mezi intestinálním BCRP a voklosporinem. Pokud jsou substráty OATP1B1/OATP1B3 (např. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) užívány současně s voklosporinem, u pacientů je třeba sledovat možný výskyt nežádoucích účinků, např. myopatie a rhabdomyolýzy. Substráty BCRP Voklosporin inhibuje protein rezistence karcinomu prsu (BCRP) in vitro. Klinicky relevantní inhibici intestinálního BCRP nelze vyloučit a voklosporin tak může zvýšit koncentraci těchto substrátů in vivo. Při současném použití s voklosporinem je třeba hladinu substrátů BCRP monitorovat – i malé změny koncentrace mohou vést k závažné toxicitě (např. rosuvastatin). MMF Současné podávání voklosporinu s mofetil-mykofenolátem (MMF) nemělo klinicky významný vliv na koncentrace kyseliny mykofenolové (MPA) v krvi. Substráty CYP3A4 Opakované perorální podání voklosporinu (0,4 mg/kg dvakrát denně) nemělo klinicky významný vliv na farmakokinetiku citlivého substrátu CYP3A4, midazolamu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání voklosporin těhotným ženám jsou omezené (méně než 300 ukončených těhotenství) nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Lupkynis se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Ve studii u 12 kojících žen činila nejvyšší odhadovaná dávka voklosporinu požitá plně kojeným dítětem 1,4 % dávky upravené podle tělesné hmotnosti matky (viz bod 5.2). Účinek voklosporinu na kojené novorozence/děti není znám. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Lupkynis. Fertilita Údaje o vlivu voklosporinu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici. Ve studiích na zvířatech byly v souvislosti s voklosporinem pozorovány změny v samčím reprodukčním traktu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lupkynis nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrnné informace o bezpečnostním profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při užívání voklosporinu jsou snížení hodnoty eGFR (26,2 %) a hypertenze (19,1 %). Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky při užívání voklosporinu byly infekce (10,1 %), akutní poškození ledvin (3 %) a hypertenze (1,9 %).

7. V prvních 4 týdnech léčby voklosporinem často dochází k hemodynamickému poklesu eGFR, hodnota

se však i přes pokračování léčby stabilizuje (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků V tabulce 3 jsou shrnuty nežádoucí účinky zjištěné u pacientů s LN léčených doporučenou dávkou voklosporinu po dobu s mediánem 1 rok ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích a/nebo užívajících přípravek po uvedení na trh. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů (SOC) a frekvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 3: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů

Velmi časté

Časté

Infekce a infestace

Infekce horních cest dýchacích1

Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Anémie

Pneumonie Chřipka Herpes zoster Gastroenteritida Infekce močových cest

Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Není známo

Hypersenzitivita Hyperkalemie Snížená chuť k jídlu Epileptické záchvaty Tremor

Bolest hlavy Hypertenze2 Kašel Průjem Bolest břicha3

Nauzea Hyperplazie dásně4 Dyspepsie Ulcerace v dutině ústní Alopecie Hypertrichóza5 Akutní onemocnění ledvin6 Akutní poškození ledvin6 Únava

Glomerulární filtrace snížená6,7

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Zahrnuje tyto preferované termíny (PT): virová a bakteriální infekce horních cest dýchacích Zahrnuje tyto preferované termíny: zvýšený krevní tlak, zvýšení diastolického krevního tlaku, diastolická hypertenze Zahrnuje tyto preferované termíny: bolest břicha v horní části, pocit nepohody v břiše Zahrnuje tyto preferované termíny: gingivitida, krvácení z dásní, hypertrofie dásní, otok dásní Zahrnuje tyto preferované termíny: hypertrichóza, hirsutismus Zahrnuje preferovaný termín ledvinová nedostatečnost Zahrnuje preferovaný termín kreatinin v krvi zvýšený

8. Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce Celková incidence infekcí byla 62,2 % ve skupině s voklosporinem a 54,9 % ve skupině s placebem. Infekce vyskytující se nejméně u 5 % pacientů léčených voklosporinem, a to nejméně o 1 % častěji než u pacientů užívajících placebo, byly: infekce močových cest, virová infekce horních cest dýchacích, herpes zoster a gastroenteritida. Závažné infekce se vyskytly u 10,1 % pacientů s voklosporinem a u 10,2 % pacientů s placebem; nejčastější byly pneumonie (voklosporin 4,1 %, placebo 3,8 %), gastroenteritida (voklosporin 1,5 %, placebo 0,4 %) a infekce močových cest (voklosporin 1,1 %, placebo 0,4 %). Závažné oportunní infekce se vyskytly u 1,1 % pacientů s voklosporinem a u 0,8 % pacientů s placebem. Fatální infekce se vyskytly u 0,7 % pacientů léčených voklosporinem a u 0,8 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4). Renální toxicita Nežádoucí účinky signalizující renální toxicitu, které se vyskytly s frekvencí ≥ o 1 % vyšší u voklosporinu ve srovnání s placebem, byly: pokles eGFR (26,2 % vs. 9,4 %), porucha funkce ledvin (5,6 % vs. 2,6 %), akutní poškození ledvin (3,4 % vs. 0,8 %) a hyperkalemie (1,9 % vs. 0,8 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 5,2 % pacientů s voklosporinem a u 3,4 % pacientů s placebem. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími ke změně dávky (snížení nebo dočasnému vysazení) byly pokles eGFR (voklosporin 23,6 %, placebo 6,8 %), porucha funkce ledvin (voklosporin 3,0 %, placebo 0,8 %) a akutní poškození ledvin (voklosporin 0,7 %, placebo 0). Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému vysazení léčivého přípravku byly pokles eGFR (voklosporin 3,7 %, placebo 1,9 %) a porucha funkce ledvin (voklosporin 1,9 %, placebo 1,5 %). Po poklesu eGFR byl u pacientů s poklesem o ≥ 20 % a na voklosporinu medián doby do zotavení 49 dní. Podobně u pacientů s touto léčbou a poklesem eGFR o ≥ 30 % byl tento medián 102 dní. Hypertenze Hypertenze byla hlášena u 19,1 % pacientů s voklosporinem a u 8,6 % pacientů s placebem. Incidence byla nejvyšší v prvních 4 týdnech léčby voklosporinem a poté klesala. Hypertenze byla závažná u 1,1 % pacientů s voklosporinem a u 0,8 % pacientů s placebem. Závažná hypertenze se vyskytla u 1,9 % pacientů s voklosporinem a u 0,4 % pacientů s placebem. Dlouhodobá expozice (do 36 měsíců) Profil nežádoucích účinků při pokračující léčbě (od 12 do 36 měsíců) byl konzistentní se stavem v prvním roce léčby; výskyt naprosté většiny příhod byl však v následujících letech nižší. Celková incidence infekcí byla 49,1 % ve skupině s voklosporinem a 43,0 % ve skupině s placebem. Infekce vyskytující se u nejméně 5 % pacientů léčených voklosporinem, a to nejméně o 1 % častěji než u pacientů užívajících placebo, byly: infekce močových cest, infekce horních cest dýchacích, virová infekce horních cest dýchacích a gastroenteritida. Závažné infekce se vyskytly u 6,9 % pacientů s voklosporinem a 8,0 % pacientů s placebem; nejčastější byly koronavirové infekce (voklosporin 1,7 %, placebo 5,0 %) a virová pneumonie (voklosporin 1,7 %, placebo 0 %). Nežádoucí účinky signalizující renální toxicitu, které byly u voklosporinu častější než u placeba, byly: pokles eGFR (10,3 % vs. 5,0 %) a porucha funkce ledvin (3,4 % vs. 2,0 %). Hypertenze byla hlášena u 8,6 % pacientů s voklosporinem a u 7,0 % pacientů s placebem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Byly hlášeny případy náhodného předávkování voklosporinem; příznaky byly tremor a tachykardie.

9. Ve studii interakcí u zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání ketokonazolu a voklosporinu

k 18,6násobnému zvýšení expozice voklosporinu a ke snížení sérové hladiny hořčíku a zvýšení sérové hladiny kreatininu a krevního tlaku. Příznaky předávkování jinými inhibitory kalcineurinu (které však u voklosporinu nebyly pozorovány): bolest hlavy, nauzea a zvracení, infekce, kopřivka, letargie, změny hladin elektrolytů a zvýšení krevní hladiny močovinového dusíku a alaninaminotransferázy. Žádné specifické antidotum na voklosporin není k dispozici. Pokud dojde k předávkování, je třeba zajistit obecná podpůrná opatření a symptomatickou léčbu: dočasné ukončení léčby voklosporinem a změření krevní hladiny močovinového dusíku, sérové hladiny kreatininu, eGFR a alaninaminotransferázy. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory kalcineurinu, ATC kód: L04AD03 Mechanismus účinku Voklosporin je imunosupresivum, inhibitor kalcineurinu, který inhibuje kalcineurin úměrně dávce až do maximální hodnoty 1,0 mg/kg. Při aktivaci lymfocytů dochází ke zvýšení intracelulárních koncentrací vápníku. Kalcineurin je vápník/kalmodulin-dependentní fosfatáza, jejíž aktivita je nutná k vyvolání produkce lymfokinů a proliferace T-buněk. Imunosupresivní aktivita má za následek inhibici této proliferace, produkce cytokinů těmito buňkami a exprese povrchových antigenů aktivujících T-buňky. Farmakodynamické účinky Elektrofyziologická funkce srdce V randomizované, placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin 400 mg) kontrolované jednodávkové studii s paralelní strukturou bylo u voklosporinu zjištěno prodloužení QT intervalu v závislosti na dávce v rozmezí 0,5–4,5 mg/kg (až 9násobné pokrytí terapeutické expozice). K maximálnímu prodloužení hodnoty QTc závislému na dávce došlo po 4 až 6 hodinách po podání různých dávek přípravku. Maximální průměrné změny QTcF (oproti zahájení léčby) s korekcí na placebo činily 6,4 ms při dávce 0,5 mg/kg voklosporinu, 17,5 ms při dávce 1,5 mg/kg, 25,7 ms při dávce 3,0 mg/kg a 34,6 ms při dávce 4,5 mg/kg. V samostatné, randomizované, placebem kontrolované a zkřížené studii s 31 zdravými účastníky nedošlo po sedmi dnech podávání voklosporinu v dávkách 0,3 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1,5 mg/kg dvakrát denně (přibližně 6násobné pokrytí terapeutické expozice) k velkému průměrnému navýšení (tj. > 20 ms). Mechanismus prodloužení QT intervalu zjištěného ve studiích s jednorázovou či opakovanou dávkou není znám. Regresní analýza změny QTcF korigované na placebo provedená s daty od pacientů s LN, kteří dostávali voklosporin v dávce 23,7 mg nebo 39,5 mg dvakrát denně, ukázala oproti výchozímu stavu minimální negativní směrnici regresní křivky (−0,065344 ms/ng/ml), která se statisticky významně nelišila od směrnice 0 (p = 0,1042). Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost voklosporinu byla ověřována ve dvou placebem kontrolovaných klinických studiích (AURORA 1 a AURA-LV) u pacientů s LN třídy III nebo IV (čistých nebo v kombinaci s třídou V) nebo čisté třídy V. Všichni pacienti dostávali základní léčbu MMF (2 g/den) a kortikosteroidy, až do celkové dávky 1 g intravenózního methylprednisolonu ve dnech 1 a 2 následovanou počáteční dávkou perorálních kortikosteroidů 25 mg/den (nebo 20 mg/den, pokud byla tělesná hmotnost < 45 kg), do 16. týdne postupně snižovanou na 2,5 mg/den.

10. Pacienti, kteří dokončili studii AURORA 1, mohli pokračovat ve dvouleté pokračovací studii

(AURORA 2). AURORA 1, studie fáze 3 Studie AURORA 1 byla prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 porovnávající 23,7 mg voklosporinu (odpovídá dávce 0,37 mg/kg) dvakrát denně (n = 179) s placebem (n = 178) během 52týdenního léčebného období. Demografické charakteristiky účastníků byly v obou léčebných ramenech dobře vyvážené. Průměrný věk byl 33 let (rozmezí 18 až 72 let) a většina pacientů byly ženy (87,7 %), z nichž 81,8 % bylo ve fertilním věku. Většina pacientů byli běloši (36,1 %) nebo Asiaté (30,5 %) a přibližně jednu třetinu studované populace tvořili Hispánci nebo Latinoameričané. Průměrná hmotnost činila 66,5 kg (rozmezí 36 kg až 142 kg). Medián doby od zjištění systémového lupus erythematodes (SLE) byl 5,0 roku a medián doby od zjištění LN 2,0 roku. Před vstupem do studie AURORA 1 měla většina pacientů (98 %) za sebou už nějakou léčbu LN, přičemž přibližně 55 % pacientů užívalo při screeningu MMF. Podíl pacientů dosud neléčených LN byl velmi nízký (2 %). Primárního cílového ukazatele, renální odpovědi, dosáhlo více pacientů v rameni s voklosporinem než v rameni s placebem (tabulka 4). Tabulka 4: AURORA 1 – Souhrn klíčových ukazatelů účinnosti

Renální odpověď v 52. týdnu Renální odpověď v 24. týdnu Částečná renální odpověď v 24. týdnu Částečná renální odpověď v 52. týdnu

Voklosporin (n = 179) n (%)

Placebo (n = 178) n (%)

73 (40,8) 58 (32,4) 126 (70,4) 125 (69,8)

40 (22,5) 35 (19,7) 89 (50,0) 92 (51,7)

Odds ratio v porovnání s placebem (95 % CI) 2,65 (1,64; 4,27) 2,23 (1,34; 3,72) 2,43 (1,56; 3,79) 2,26 (1,45; 3,51)

Hladina p < 0,001 = 0,002 < 0,001 < 0,001

* Částečnou renální odpovědí se rozumí 50% snížení poměru UPCR. Poznámky: CI = interval spolehlivosti; UPCR = poměr proteinu a kreatininu v moči

Celkový podíl pacientů, kteří v 52. týdnu dosáhli každé z komponent hodnocených v rámci primárního cílového parametru v rameni s voklosporinem byl (oproti placebu):

poměr proteinu v moči ke kreatininu (UPCR) ≤ 0,5 mg/mg: s normální, stabilní funkcí ledvin (eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nebo bez potvrzeného poklesu eGFR o > 20 % oproti výchozímu stavu): s dlouhodobým užíváním nízkých dávek kortikoidů (max. 10 mg alespoň tři dny po sobě nebo po dobu ≥ 7 dnů celkem, a to během 44. až 52. týdne): a bez úlevové medikace na LN:

45,3 % vs. 23,0 % 82,1 % vs. 75,8 % 87,2 % vs. 85,4 % 91,1 % vs. 86,5 %

V rameni s voklosporinem dosáhlo hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg více pacientů (64,8 % vs. 43,8 % u placeba), a to za dobu významně kratší (medián doby činil 169 oproti 372 dní u placeba, poměr rizik (HR) 2,02; 95 % CI: 1,51; 2,70; p < 0,001).

Obr. 1: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení hodnoty UPCR ≤ 0,5 mg/mg

Doba potřebná k dosažení 50% poklesu UPCR byla v rameni s voklosporinem signifikantně kratší než v rameni s placebem (HR 2,05; 95 % CI: 1,62; 2,60; p < 0,001). Medián doby do 50 % poklesu UPCR činil 29 dní u voklosporinu a 63 dní u placeba (obr. 2). Obr. 2: Kaplan-Meierova křivka času (dny) do dosažení 50 % poklesu UPCR oproti zahájení léčby

Více než 80 % pacientů ve studii AURORA 1 dosáhlo ve 24. týdnu snížení dávky perorálního kortikosteroidu na ≤ 2,5 mg/den a více než 75 % pacientů na této dávce zůstávalo i v 52. týdnu. Fáze 3 AURORA 2 Studie AURORA 2 byla pokračující studií ověřující dlouhodobou bezpečnost a účinnost voklosporinu u pacientů, kteří dokončili léčbu ve studii AURORA 1. Pacienti pokračovali na stejné dávce voklosporinu (n = 116) nebo placeba (n = 100) jako na konci studie AURORA 1, a to až dva další roky. Studii dokončilo více než 85 % pacientů (voklosporin: 87,1 %; placebo 85,0 %) a 79,3 % pacientů s voklosporinem a 73 % pacientů s placebem bylo na konci studie stále léčeno. Podíl pacientů s renální odpovědí ve 36. měsíci byl 33 % (59/179) ve skupině s voklosporinem a 22 % (39/178) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 1), respektive 51 % (59/116) ve skupině s voklosporinem a 39 % (39/100) ve skupině s placebem (ITT, AURORA 2). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií 12

s přípravkem Lupkynis u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s LN (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání (23,7 mg voklosporinu dvakrát denně) je medián doby do dosažení maximálních koncentrací v plné krvi (Cmax) 1,5 hodiny (rozmezí: 0,75–2 hodiny). Při podávání dvakrát denně je ustáleného stavu hladiny voklosporinu dosaženo po 6 dnech a jeho akumulace způsobuje přibližně dvojnásobnou koncentraci oproti jednorázovému podání. V ustáleném stavu byla průměrná hodnota Cmax voklosporinu v plné krvi 120 ng/ml (32 % CV) a minimum před podáním dávky 15,0 ng/ml (49 % CV). Výsledky testů in vitro ověřujících, zda je voklosporin substrátem efluxních transportérů P-gp nebo BCRP, jsou neprůkazné, ale klinicky relevantní účinek inhibitorů P-gp/BCRP se neočekává. Současné podávání voklosporinu s jídlem snížilo rychlost i rozsah absorpce. Cmax a AUC voklosporinu pokleslo o 53 %, resp. 25 % při užití po tučném jídle a o 29 %, resp. 15 % po nízkotučném jídle. Tyto změny nejsou považovány za klinicky relevantní. Voklosporin lze proto užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Voklosporin je z 97 % vázán na plazmatické proteiny. Velká část je distribuována v erytrocytech a distribuce mezi plnou krev a plazmu je závislá na koncentraci a teplotě. Populační farmakokinetická analýza u pacientů zjistila zjevný distribuční objem (Vss/F) 2 154 l. Biotransformace Voklosporin je rozsáhle metabolizován, převážně cytochromem CYP3A4, za vzniku oxidačních metabolitů. Po jednorázovém podání [14C]-voklosporinu byl hlavní formou v systémovém oběhu nezměněný voklosporin. Jeden významný metabolit byl pozorován v lidské plné krvi, kde představoval 16,7 % celkové expozice. Neočekává se, že by tento metabolit přispíval k farmakologické aktivitě voklosporinu, protože byl v testu proliferace lymfocytů přibližně 8krát méně účinný a expozice jemu je nižší než expozice nezměněné formě. Eliminace Průměrná zdánlivá clearance v ustáleném stavu (CLss/F) po podávání 23,7 mg voklosporinu dvakrát denně je 63,6 l/h (37,5 % CV). Střední poločas rozpadu (t½) v ustáleném stavu je přibližně 30 hodin (rozmezí: 24,9-36,5 hodin). Po jednorázovém perorálním podání 70 mg [14C]-voklosporinu bylo 94,8 % izotopové aktivity vyloučeno do 168 hodin, z toho 92,7 % bylo nalezeno ve stolici (včetně 5 % v nezměněné formě) a 2,1 % v moči (včetně 0,25 % voklosporinu v nezměněné formě). Linearita/nelinearita U zdravých dobrovolníků byla na spodní hranici ověřovaného rozmezí dávek (0,25–1,5 mg/kg dvakrát denně) pozorována nelinearita mezi dávkou a expozicí, měla však na farmakokinetiku relativně malý vliv. Faktor úměrnosti dávky byl vždy nižší než 1,5. Tato nelinearita však nebyla zjištěna v dávkovém rozmezí ověřovaném u pacientů s LN. Farmakokinetika u zvláštních populací Porucha funkce ledvin V klinických studiích byla funkce ledvin monitorována pomocí eGFR a dávky byly upraveny na 13

základě předem definovaného protokolu. Zařazení pacienti s LN měli výchozí eGFR > 45 ml/min/1,73 m2. Úpravy dávkování se musí řídit doporučeními uvedenými v tabulce 1. Studie specificky zaměřená na poruchy funkce ledvin odhalila, že po jednorázové a opakované dávce voklosporinu byly Cmax a AUC u dobrovolníků s lehkou (clearance kreatininu (CLCr) 60–89 ml/min odhadovaná podle Cockcroft-Gaultova vzorce) a středně těžkou (CLCr 30–59 ml/min) poruchou funkce ledvin podobné hodnotám dobrovolníků s normální funkcí ledvin (CLCr ≥ 90 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLCr< 30 ml/min) se Cmax zvýšila 1,5krát a AUC 1,7krát. Vliv konečného stadia onemocnění ledvin (ESRD) – s hemodialýzou nebo bez ní – na farmakokinetiku voklosporinu není znám (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Ve studii zaměřené specificky na poruchu funkce jater se systémová expozice voklosporinu u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh A, resp. B) porovnávala se zdravými kontrolami s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater se Cmax voklosporinu zvýšila 1,5krát a AUC0-48 přibližně 2krát (viz bod 4.2). Účinky voklosporinu nebyly zjišťovány u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh C) a jeho použití u těchto pacientů se nedoporučuje (viz bod 4.4). Věk, pohlaví, etnikum a tělesná hmotnost Populační farmakokinetická analýza hodnotící účinky věku, pohlaví, etnika a tělesné hmotnosti nezjistila klinicky významný vliv těchto parametrů na expozici voklosporinu. Kojení Po podání jednorázové dávky 23,7 mg voklosporinu kojícím dobrovolnicím (viz bod 4.6) bylo do mateřského mléka vyloučeno v průměru 0,00472 mg voklosporinu za 48 h, přičemž 80 % bylo vyloučeno během 12 h. Z údajů vyplynulo, že poměr expozice voklosporinu v mléce a v krvi matky se pohyboval v rozmezí 0,42 až 0,95. Při příjmu mateřského mléka 200 ml/kg/den činila nejvyšší relativní dávka pro kojence 1,4 % dávky upravené podle tělesné hmotnosti matky. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, avšak vyskytly se ve studiích na zvířatech při systémové expozici podobné expozici při klinickém podávání, a které mohou být důležité pro klinické použití: Při opakovaném podávání přípravku zvířatům se objevily neurohistologické nálezy – glióza a perivaskulární infiltrát – v mozku a míše u potkanů, ne však u psů nebo opic. Tyto jevy nebyly pozorovány při dávkách ve výši přibližně 0,3násobku maximální doporučené dávky pro člověka (MRHD), tj. 23,7 mg voklosporinu dvakrát denně (stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). V 39týdenní toxikologické studii s perorálním podáváním přípravku makakům došlo při dávce 150 mg/kg/den (přibližně čtyřnásobek (u samců) a sedminásobek (u samic) dávky MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)) ke vzniku maligních lymfomů. Při této dávce docházelo u opic k silné imunosupresi, o čemž svědčí maximální hodnota inhibice kalcineurinu (Emax) přesahující 80 %. Hladina bez pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) pro tento jev byla 75 mg/kg/den (přibližně čtyřnásobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC), u samců a samic). Ve standardních testech genotoxicity nebyly pozorovány žádné mutagenní nebo genotoxické účinky voklosporinu. Ve dvouleté studii kancerogenity s perorálním podáváním voklosporinu myším byl pozorován zvýšený výskyt maligního lymfomu při nejvyšší testované dávce (30 mg/kg/den; přibližně 7,5násobek 14

MRHD podle expozice léčivému přípravku (AUC)). Tento výskyt je považován za sekundární efekt po potlačení imunity voklosporinem. Hodnota NOAEL byla 10 mg/kg/den (přibližně jednonásobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). Ve studii fertility u potkanů dostávajících směs voklosporinu a jeho cis-izomeru v poměru 50:50 byl při dávce 25 mg/kg/den zaznamenán pokles hmotnosti samčích reprodukčních orgánů (cauda epididymis, epididymis, semenných váčků, prostaty a varlat). Hodnota NOAEL pro tyto jevy byla 10 mg/kg/den (přibližně pětinásobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). Páření, fertilita, pohyblivost, počet a hustota spermií, počet estrálních stadií za 14 dní a četnost císařského řezu nebyly ovlivněny. Pokles hmotnosti prostaty a varlat byl také pozorován ve 13týdenních a 26týdenních studiích toxicity po opakovaném perorálním podávání 50:50 směsi voklosporinu a jeho cis-izomeru v dávkách 25 mg/kg/den a 10 mg/kg/den nebo 18násobku a 7násobku MRHD podle expozice léčivému přípravku (AUC). Hodnota NOAEL pro tyto jevy v 26týdenní studii s opakovanými dávkami činila 2,5 mg/kg/den (přibližně jednonásobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). Testy embryo-fetálního vývoje byly provedeny se směsí voklosporinu a jeho cis-izomeru v poměru 50:50 u potkanů i králíků a s voklosporinem u králíků. Embryo-fetální toxicita byla pozorována pouze při dávkách způsobujících toxicitu u matky (při dávkách přibližně 15násobku MRHD u potkanů a jednonásobku u králíků (stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). U matek docházelo ke změnám v tělesné hmotnosti nebo otoku mléčné žlázy, u plodu spočívaly k mírnému snížení tělesné hmotnosti a souvisejícím vývojovým změnám kostry. Ve studiích nebyly zaznamenány žádné malformační účinky. Hodnoty NOAEL byly 10 mg/kg/den u potkanů a 1 mg/kg/den u králíků (přibližně sedminásobek, resp. 0,01násobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)). V prenatální a postnatální vývojové studii u potkanů se toxicita u matek projevila při dávce 25 mg/kg/den 50:50 směsi voklosporinu a jeho cis-izomeru (přibližně 17násobek MRHD, stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)), a to formou opožděného porodu (dystokie), který vedl ke snížení průměrného počtu všech narozených mláďat a přeživších mláďat na vrh. Toxické účinky na matku při této dávce se projevovaly snížením přírůstku tělesné hmotnosti. Žádné nežádoucí účinky na matky ani mláďata nebyly pozorovány při dávkách přibližně odpovídajících trojnásobku MRHD a nižších (stanoveno podle expozice léčivému přípravku (AUC)) při perorální dávce NOAEL pro matku 10 mg/kg/den). Nebyly zjištěny žádné účinky na behaviorální a fyzický vývoj ani reprodukční výkonnost mláďat (samců ani samic). Žádný účinek na porody a přežití mláďat nebyl pozorován při dávce 10 mg/kg/den. Po perorálním podání [14C]-voklosporinu potkanům v laktaci byla izotopická aktivita rychle distribuována do mléka. Pokud je léčivý přípravek přítomen v mateřském mléce zvířat, pravděpodobně bude také v mateřském mléce u lidí. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky: ethanol tokofersolan (vitamin E (E307) poly(oxyethylen)-sukcinát), polysorbát 40, triacylglyceroly se středně dlouhým řetězcem. Obal tobolky želatina, sorbitol, 15

glycerol, čištěná voda, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172), žlutý oxid železitý (E172). Pomocné látky při zpracování sójový lecithin 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním blistru, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Měkké tobolky jsou uloženy v hliníkových, za studena tvářených blistrech s laminovanou spodní vrstvou tepelně navařenou na krycí materiál. Jeden blistr obsahuje 18 měkkých tobolek. Jedna krabička obsahuje 180 nebo 576 měkkých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/22/1678/001 (180 měkkých tobolek) EU/1/22/1678/002 (576 měkkých tobolek) 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2022

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.