Lorviqua 25 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lorviqua 25 mg potahované tablety Lorviqua 100 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lorviqua 25 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg lorlatinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 1,58 mg monohydrátu laktózy. Lorviqua 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg lorlatinibu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 4,20 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Lorviqua 25 mg potahované tablety Kulatá (8 mm) světle růžová potahovaná tableta s okamžitým uvolňováním, s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „25“ a „LLN“ na straně druhé. Lorviqua 100 mg potahované tablety Oválná (8,5 × 17 mm) tmavě růžová potahovaná tableta s okamžitým uvolňováním, s vyraženým nápisem „Pfizer“ na jedné straně a „LLN 100“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Lorviqua je v monoterapii indikována k léčbě dospělých pacientů s pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) pozitivním na anaplastickou lymfomovou kinázu (ALK), kteří dosud nebyli léčeni inhibitorem ALK. Lorviqua je v monoterapii indikována k léčbě dospělých pacientů s NSCLC pozitivním na ALK, u nichž došlo k progresi onemocnění po:

• léčbě alektinibem nebo ceritinibem jako první léčbě inhibitorem tyrozinkináz (TKI) ALK; nebo
• léčbě krizotinibem a nejméně jedním dalším ALK TKI. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu lorlatinibem má zahájit a dohlížet na ní lékař se zkušenostmi v použití protinádorových 2

léčivých přípravků. Při výběru pacientů k léčbě lorlatinibem je nezbytná detekce NSCLC pozitivního na ALK, jelikož pouze u těchto pacientů byl prokázán přínos této léčby. Vyšetření kvůli potvrzení NSCLC pozitivního na ALK musí provádět laboratoře s prokázanou odborností pro používání specifických technologií, které se pro tento účel využívají. Nesprávné provedení analýz může vést k nespolehlivým výsledkům testů. Dávkování Doporučená dávka je 100 mg lorlatinibu užívaná perorálně jednou denně. Délka léčby S léčbou lorlatinibem se má pokračovat až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Zpožděná nebo vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Lorviqua, je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene, pokud to není méně než 4 hodiny před další dávkou. V takovém případě pacient vynechanou dávku neužije. Pacient nesmí užít 2 dávky najednou, aby nahradil vynechanou dávku. Úprava dávkování Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být vyžadováno přerušení dávkování nebo snížení dávky. Snížené dávky lorlatinibu jsou uvedeny níže:

První snížení dávky: 75 mg užívaných perorálně jednou denně

Druhé snížení dávky: 50 mg užívaných perorálně jednou denně Pokud pacient netoleruje dávku 50 mg užívanou perorálně jednou denně, podávání lorlatinibu je nutné trvale ukončit. Doporučení pro úpravu dávky v případě toxicity a u pacientů, u kterých nastane atrioventrikulární (AV) blokáda, jsou uvedena v tabulce 1. Tabulka 1. Doporučené úpravy dávky lorlatinibu z důvodu nežádoucích účinků Nežádoucí účineka Dávka lorlatinibu Hypercholesterolemie nebo hypertriacylglycerolemie Lehká hypercholesterolemie (cholesterol mezi ULN a 300 mg/dl nebo mezi ULN a 7,75 mmol/l) NEBO Středně těžká hypercholesterolemie (cholesterol mezi 301 a 400 mg/dl nebo mezi 7,76 a 10,34 mmol/l) NEBO Lehká hypertriacylglycerolemie (triacylglyceroly mezi 150 a 300 mg/dl nebo mezi 1,71 a 3,42 mmol/l)

Zahajte nebo upravte hypolipidemickou léčbub v souladu s informacemi pro preskripci příslušného léku a pokračujte v podávání lorlatinibu ve stejné dávce.

NEBO Středně těžká hypertriacylglycerolemie (triacylglyceroly mezi 301 a 500 mg/dl nebo mezi 3,43 a 5,7 mmol/l) 3

Nežádoucí účineka Těžká hypercholesterolemie (cholesterol mezi 401 a 500 mg/dl nebo mezi 10,35 a 12,92 mmol/l) NEBO Těžká hypertriacylglycerolemie (triacylglyceroly mezi 501 a 1 000 mg/dl nebo mezi 5,71 a 11,4 mmol/l)

Život ohrožující hypercholesterolemie (cholesterol nad 500 mg/dl nebo nad 12,92 mmol/l) NEBO Život ohrožující hypertriacylglycerolemie (triacylglyceroly nad 1 000 mg/dl nebo nad 11,4 mmol/l)

Dávka lorlatinibu Zahajte hypolipidemickou léčbub; pokud ji pacient již dostává, zvyšte dávku této léčbyb v souladu s informacemi pro preskripci příslušného léku nebo přejděte na jinou hypolipidemickou léčbub. Pokračujte bez přerušení v podávání lorlatinibu ve stejné dávce. Zahajte hypolipidemickou léčbub nebo zvyšte dávku této léčbyb v souladu s informacemi pro preskripci příslušného léku nebo přejděte na jinou hypolipidemickou léčbub. Přerušte podávání lorlatinibu, a to až do poklesu hypercholesterolemie a/nebo hypertriacylglycerolemie na střední nebo lehký stupeň závažnosti. Znovu začněte podávat stejnou dávku lorlatinibu a zároveň maximalizujte hypolipidemickou léčbub v souladu s informacemi pro preskripci příslušného léku.

Pokud se navzdory maximálně intenzivní hypolipidemické léčběb podávané v souladu s informacemi pro preskripci příslušného léku těžká hypercholesterolemie a/nebo hypertriacylglycerolemie vrátí, snižte dávku lorlatinib o 1 dávkový stupeň. Účinky na centrální nervový systém (CNS) (zahrnují psychotické poruchy, kognitivní změny a změny nálady, duševního stavu nebo řeči) Stupeň 2: středně těžký Přerušte podávání, dokud toxicita neklesne na NEBO stupeň 1 nebo níže. Poté znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň. Stupeň 3: těžký Stupeň 4: život ohrožující/vyžadující Podávání lorlatinibu trvale ukončete. okamžitý zásah Zvýšení lipázy/amylázy Stupeň 3: těžký Přerušte podávání lorlatinibu, dokud se lipáza nebo NEBO amyláza nevrátí na výchozí hodnotu. Poté znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené Stupeň 4: život ohrožující/vyžadující o 1 dávkový stupeň. okamžitý zásah Intersticiální plicní proces (ILD – interstitial lung disease) / pneumonitida Přerušte podávání lorlatinibu, dokud se příznaky nevrátí na výchozí hodnoty, a zvažte zahájení Stupeň 1: lehký podávání kortikosteroidů. Znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň. NEBO Stupeň 2: středně těžký

Pokud se ILD/pneumonitida vrátí nebo neodezní do 6 týdnů od přerušení léčby lorlatinibem a nasazení steroidů, podávání lorlatinibu trvale ukončete.

Nežádoucí účineka Stupeň 3: těžký

Dávka lorlatinibu

NEBO

Podávání lorlatinibu trvale ukončete.

Stupeň 4: život ohrožující/vyžadující okamžitý zásah Prodloužení PR intervalu/atrioventrikulární (AV) blokáda Pokračujte bez přerušení v podávání lorlatinibu ve stejné dávce. Vezměte v úvahu účinky souběžně AV blokáda prvního stupně: užívaných léčivých přípravků a vyšetřete a korigujte asymptomatická elektrolytickou nerovnováhu, která může PR interval prodlužovat. Pečlivě monitorujte EKG/příznaky, které mohou být asociované s AV blokádou. Přerušte podávání lorlatinibu. Vezměte v úvahu účinky souběžně užívaných léčivých přípravků a vyšetřete a korigujte elektrolytickou nerovnováhu, AV blokáda prvního stupně: která může PR interval prodlužovat. Pečlivě symptomatická monitorujte EKG/příznaky, které mohou být asociované s AV blokádou. Pokud příznaky odezní, znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň. Přerušte podávání lorlatinibu. Vezměte v úvahu účinky souběžně užívaných léčivých přípravků a vyšetřete a korigujte elektrolytickou nerovnováhu, která může PR interval prodlužovat. Pečlivě AV blokáda druhého stupně: monitorujte EKG/příznaky, které mohou být asymptomatická asociované s AV blokádou. Pokud není z následných EKG patrná AV blokáda druhého stupně, znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň. Přerušte podávání lorlatinibu. Vezměte v úvahu účinky souběžně užívaných léčivých přípravků a vyšetřete a korigujte elektrolytickou nerovnováhu, která může PR interval prodlužovat. Odešlete pacienta na pozorování a monitorování srdeční činnosti. Pokud AV blokáda druhého stupně: symptomatická AV blokáda přetrvává, zvažte symptomatická zavedení kardiostimulátoru. Pokud příznaky a AV blokáda druhého stupně odezní nebo pokud se u pacienta vrátí asymptomatická AV blokáda prvního stupně, znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň. Přerušte podávání lorlatinibu. Vezměte v úvahu účinky souběžně užívaných léčivých přípravků a vyšetřete a korigujte elektrolytickou nerovnováhu, která může PR interval prodlužovat. Odešlete pacienta na pozorování a monitorování srdeční činnosti. V případě závažných příznaků spojených s AV blokádou může být indikováno zavedení Úplná AV blokáda kardiostimulátoru. Pokud AV blokáda neodezní, je vhodné zvážit zavedení permanentního kardiostimulátoru. Pokud je zaveden kardiostimulátor, znovu zahajte podávání lorlatinibu v plné dávce. Pokud kardiostimulátor není zaveden, znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň teprve

5. Nežádoucí účineka

Hypertenze Stupeň 3 (STK vyšší než nebo roven 160 mmHg nebo DTK vyšší než nebo roven 100 mmHg; vyžadující lékařský zásah; vyžadující více než jedno antihypertenzivum nebo intenzivnější léčbu než dříve)

Dávka lorlatinibu poté, co příznaky odezní a PR interval je kratší než 200 ms. Přerušte podávání lorlatinibu, dokud se hypertenze nezmírní na stupeň 1 nebo nižší (STK méně než 140 mmHg a DTK méně než 90 mmHg), poté znovu začněte podávat lorlatinib ve stejné dávce. Pokud se hypertenze stupně 3 vrátí, přerušte podávání lorlatinibu, dokud se nezmírní na stupeň 1 nebo nižší, a znovu ho začněte podávat ve snížené dávce.

Stupeň 4 (život ohrožující následky, vyžadující okamžitý zásah)

Pokud nelze dosáhnout adekvátní kontroly hypertenze pomocí optimální medikamentózní léčby, podávání lorlatinibu trvale ukončete. Přerušte podávání lorlatinibu, dokud se hypertenze nezmírní na stupeň 1 nebo nižší, a znovu ho začněte podávat ve snížené dávce nebo podávání lorlatinibu trvale ukončete. Pokud se hypertenze stupně 4 vrátí, podávání lorlatinibu trvale ukončete.

Hyperglykemie Stupeň 3 NEBO Stupeň 4 (perzistující hyperglykemie větší než 250 mg/dl navzdory optimální antihyperglykemické léčbě) Další nežádoucí účinky Stupeň 1: lehký NEBO

Přerušte podávání lorlatinibu, dokud nebude hyperglykemie adekvátně kontrolována, poté znovu začněte podávat lorlatinib v následující nižší dávce. Pokud nelze dosáhnout adekvátní kontroly hyperglykemie pomocí optimální medikamentózní léčby, podávání lorlatinibu trvale ukončete. Zvažte udržení dávky na současné hladině nebo její snížení o 1 dávkový stupeň, podle toho, co je klinicky indikováno.

Stupeň 2: středně těžký Vyšší než nebo rovno stupni 3: těžký

Přerušte podávání lorlatinibu, dokud příznaky neodezní na stupeň 2 nebo nižší či do výchozího stavu. Poté znovu začněte podávat lorlatinib v dávce snížené o 1 dávkový stupeň.

Zkratky: CNS = centrální nervový systém; CTCAE = obecná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky; DTK = diastolický krevní tlak; EKG = elektrokardiogram; HMG CoA = 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzym A; NCI = národní institut pro výzkum rakoviny (National Cancer Institute); STK = systolický krevní tlak; ULN = horní hranice normálních hodnot. a Kategorie stupňů vycházejí z klasifikace NCI CTCAE. b Do hypolipidemické léčby může patřit: inhibitor HMG CoA reduktázy, kyselina nikotinová, deriváty kyseliny fibrové nebo ethylestery omega-3 mastných kyselin.

Silné inhibitory cytochromu P-450 (CYP) 3A4/5 Souběžné podávání lorlatinibu s léčivými přípravky, které jsou silnými inhibitory CYP3A4/5, a výrobky z grapefruitové šťávy může vést ke zvýšení koncentrací lorlatinibu v plazmě. Je nutné zvážit použití jiného konkomitantního léčivého přípravku s nižší schopností inhibovat CYP3A4/5 (viz bod 4.5). Pokud je nutné souběžně podávat silný inhibitor CYP3A4/5, zahajující dávka 100 mg lorlatinibu jednou denně se má snížit na 75 mg jednou denně (viz body 4.5 a 5.2). Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4/5 ukončeno, podávání lorlatinib se obnoví v dávce použité před

6. zahájením léčby silným inhibitorem CYP3A4/5 a po uplynutí „wash-out“ intervalu v délce 3 až

5 poločasů silného inhibitoru CYP3A4/5. Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) Vzhledem k omezeným údajům pro tuto populaci nelze pro pacienty starší 65 let učinit žádná doporučení ohledně dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin Není potřeba úprava dávky u pacientů s normální funkcí ledvin a s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [absolutní odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR): ≥ 30 ml/min]. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (absolutní eGFR < 30 ml/min) se doporučuje snížená dávka lorlatinibu, např. zahajovací dávka 75 mg užívaná perorálně jednou denně (viz bod 5.2). Co se týče pacientů na renální dialýze, nejsou k dispozici žádné informace. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se doporučuje snížit zahajovací dávku lorlatinibu ze 100 mg na 50 mg perorálně jednou denně (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost lorlatinibu u pediatrických pacientů mladších 18 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Lorviqua je určen k perorálnímu podání. Pacienty je třeba poučit, aby dávku lorlatinibu užívali každý den přibližně ve stejnou dobu, s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety je třeba polykat v celku (před spolknutím se tablety nesmí žvýkat, drtit ani dělit). Pokud je tableta rozlomená, prasklá nebo jinak poškozená, nesmí se užít. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na lorlatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžné podávání se silnými induktory CYP3A4/5 (viz body 4.4 a 4.5). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperlipidemie Užívání lorlatinibu je spojeno s nárůstem hladin cholesterolu a triacylglycerolů v séru (viz bod 4.8). Medián doby výskytu závažného nárůstu hladin cholesterolu a triacylglycerolů v séru je 201 dní (rozsah: 29 až 729 dní) pro cholesterol a 127 dní (rozsah: 15 až 1 367 dní) pro triacylglyceroly. Hladiny cholesterolu a triacylglycerolů v séru je nutné monitorovat před zahájením léčby lorlatinibem, 2, 4 a 8 týdnů po zahájení léčby lorlatinibem a poté v pravidelných intervalech. Pokud je to indikováno, zahajte podávání hypolipidemik, příp. zvyšte jejich dávku (viz bod 4.2). Účinky na centrální nervový systém U pacientů dostávajících lorlatinib byly pozorovány účinky na centrální nervový systém (CNS), mimo jiné psychotické poruchy a změny kognitivních funkcí, nálady, duševního stavu nebo řeči (viz bod 4.8). U pacientů, u kterých se vyskytnou účinky na CNS, může být nutná úprava dávky nebo ukončení léčby (viz bod 4.2).

7. Atrioventrikulární blokáda

Lorlatinib byl studován v populaci pacientů, z níž byli vyřazeni pacienti s AV blokádou druhého nebo třetího stupně (jestliže neměli kardiostimulaci) nebo jakoukoli AV blokádou s PR intervalem > 220 ms. U pacientů užívajících lorlatinib bylo hlášeno prodloužení PR intervalu i AV blokáda (viz bod 5.2). Před zahájením léčby lorlatinibem a poté každý měsíc monitorujte EKG, a to zejména u pacientů s predispozicemi k výskytu klinicky významných srdečních příhod. U pacientů, u kterých se rozvine AV blokáda, může být nutná úprava dávky (viz bod 4.2). Pokles ejekční frakce levé komory U pacientů užívajících lorlatinib, kterým bylo provedeno vyšetření ejekční frakce levé komory (LVEF

• left ventricular ejection fraction) ve výchozím stavu a nejméně jednou poté, byl hlášen pokles LVEF. Na základě dostupných údajů z klinických studií není možné stanovit příčinný vztah mezi účinky na změny v kontraktilitě srdce a lorlatinibem. U pacientů se srdečními rizikovými faktory a u pacientů s onemocněními, která mohou mít vliv na LVEF, je nutné zvážit monitorování srdce včetně vyšetření LVEF ve výchozím stavu a během léčby. U pacientů, u kterých se během léčby rozvinou relevantní srdeční známky/příznaky, je nutné zvážit monitorování srdce včetně vyšetření LVEF. Zvýšení lipázy a amylázy U pacientů užívajících lorlatinib docházelo k nárůstům lipázy a/nebo amylázy (viz bod 4.8). Medián doby výskytu zvýšení hladiny lipázy v séru je 169 dní (rozsah: 1 až 1 755 dní) a hladiny amylázy v séru je 158 dní (rozsah: 1 až 1 932 dní). U pacientů užívajících lorlatinib je nutné brát v úvahu riziko pankreatitidy v důsledku konkomitantní hypertriacylglycerolemie a/nebo potenciálního vnitřního mechanismu. Před zahájením léčby lorlatinibem a poté v pravidelných intervalech (podle klinických indikací) je nutné u pacientů monitorovat přítomnost zvýšení lipázy a amylázy (viz bod 4.2). Intersticiální plicní proces / pneumonitida S užíváním lorlatinibu se vyskytly těžké nebo život ohrožující nežádoucí plicní účinky odpovídající ILD/pneumonitidě (viz bod 4.8). Pokud se u pacienta vyskytnou zhoršující se respirační příznaky svědčící o ILD/pneumonitidě (např. dyspnoe, kašel a horečka), musí být ihned vyšetřen kvůli přítomnosti ILD/pneumonitidy. S ohledem na závažnost se podávání lorlatinibu přeruší a/nebo trvale ukončí (viz bod 4.2). Hypertenze U pacientů dostávajících lorlatinib byla hlášena hypertenze (viz bod 4.8). Před zahájením léčby lorlatinibem musí být krevní tlak pod kontrolou. Krevní tlak je nutné monitorovat po 2 týdnech a poté během léčby lorlatinibem nejméně jednou měsíčně. S ohledem na závažnost se podávání lorlatinibu přeruší a znovu se obnoví ve snížené dávce, nebo se trvale ukončí (viz bod 4.2). Hyperglykemie U pacientů dostávajících lorlatinib se vyskytla hyperglykemie (viz bod 4.8). Před zahájením léčby lorlatinibem je nutné vyhodnotit hladinu glukózy v séru nalačno a poté ji pravidelně monitorovat v souladu s národními doporučenými postupy. S ohledem na závažnost se podávání lorlatinibu přeruší a znovu se obnoví ve snížené dávce, nebo se trvale ukončí (viz bod 4.2). Lékové interakce Ve studii prováděné u zdravých dobrovolníků bylo souběžné podávání lorlatinibu a rifampicinu, což je silný induktor CYP3A4/5, spojeno s nárůstem alaninaminotransferázy (ALT) a aspartátaminotransferázy (AST) bez nárůstu celkového bilirubinu a alkalické fosfatázy (viz bod 4.5). Souběžné podávání se silným induktorem CYP3A4/5 je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.5).

8. U zdravých subjektů nebyly po užívání kombinace lorlatinibu s modafinilem, který je středně silným

induktorem CYP3A4/5, pozorovány žádné klinicky významné změny ve funkčních jaterních testech (viz bod 4.5). Souběžnému podávání lorlatinibu a substrátů CYP3A4/5 s úzkými terapeutickými indexy, mezi které patří mimo jiné alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonální antikoncepce, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus, je nutno předcházet, protože lorlatinib může snižovat koncentraci těchto léčivých přípravků (viz bod 4.5). Fertilita a těhotenství Během léčby lorlatinibem a minimálně 14 týdnů po poslední dávce musí pacienti s partnerkami ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci, včetně kondomu, a pacienti s těhotnými partnerkami musí používat kondomy (viz bod 4.6). Během léčby lorlatinibem může být mužská fertilita snížená (viz bod 5.3). Muži mají před léčbou vyhledat pomoc za účelem účinného zachování fertility. Ženy ve fertilním věku je nutné upozornit, že se v průběhu léčby lorlatinibem musí vyvarovat otěhotnění. Pacientky musí během léčby lorlatinibem používat vysoce účinnou nehormonální metodu antikoncepce, protože lorlatinib může způsobit, že hormonální antikoncepce nebude účinná (viz body 4.5 a 4.6). Je-li nutné používat hormonální antikoncepci, musí být současně používán kondom. Účinná antikoncepce se musí dále používat ještě nejméně 35 dní po skončení léčby (viz bod 4.6). Není známo, zda má lorlatinib vliv na ženskou fertilitu. Intolerance laktózy Tento léčivý přípravek obsahuje jako pomocnou látku laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. Sodíková dieta Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v 25mg nebo 100mg tabletě. Pacienti s dietou s nízkým obsahem sodíku mají být informováni, že tento přípravek je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce Data získaná in vitro naznačují, že je lorlatinib primárně metabolizován CYP3A4 a uridindifosfát-glukuronosyltransferázou (UGT)1A4, za mírného přispění CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3. Vliv léčivých přípravků na lorlatinib Induktory CYP3A4/5 Rifampicin, což je silný induktor CYP3A4/5, podávaný v perorálních dávkách 600 mg jednou denně po dobu 12 dní, snižoval průměrnou plochu pod křivkou (AUCinf) lorlatinibu o 85 % a Cmax o 76 % při jednorázové 100mg perorální dávce lorlatinibu u zdravých dobrovolníků; také byla zaznamenána zvýšení AST a ALT. Souběžné podávání lorlatinibu se silnými induktory CYP3A4/5 (např. rifampicinem, karbamazepinem, enzalutamidem, mitotanem, fenytoinem a třezalkou tečkovanou) může snižovat koncentraci lorlatinibu v plazmě. Podávání silného induktoru CYP3A4/5 s lorlatinibem je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Po podání kombinace jednorázové 100mg perorální dávky lorlatinibu s modafinilem, který je středně silným induktorem CYP3A4/5, (400 mg jednou denně po dobu 19 dnů) nebyly u zdravých dobrovolníků pozorovány žádné klinicky významné změny výsledků funkčních jaterních testů. Souběžné podávání modafinilu nemělo klinicky významný vliv na

9. farmakokinetiku lorlatinibu.

Inhibitory CYP3A4/5 Itrakonazol, což je silný inhibitor CYP3A4/5, podávaný v perorálních dávkách 200 mg jednou denně po dobu 5 dní, zvyšoval průměrnou AUCinf lorlatinibu o 42 % a Cmax o 24 % při jednorázové 100mg perorální dávce lorlatinibu u zdravých dobrovolníků. Souběžné podávání lorlatinibu se silnými inhibitory CYP3A4/5 (např. boceprevirem, kobicistatem, itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, troleandomycinem, vorikonazolem, ritonavirem, paritaprevirem v kombinaci s ritonavirem a ombitasvirem a/nebo dasabuvirem, a ritonavirem v kombinaci buď s elvitegravirem, indinavirem, lopinavirem, nebo tipranavirem) může zvyšovat koncentraci lorlatinibu v plazmě. Výrobky z grapefruitu mohou také zvyšovat koncentraci lorlatinibu v plazmě a je nutné se jim vyhýbat. Je nutné zvážit použití jiného konkomitantního léčivého přípravku s nižší schopností inhibovat CYP3A4/5. Pokud je souběžné podávání silného inhibitoru CYP3A4/5 nevyhnutelné, doporučuje se snížit dávku lorlatinibu (viz bod 4.2). Vliv lorlatinibu na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A4/5 Studie in vitro ukázaly, že lorlatinib je časově závislým inhibitorem a zároveň induktorem cytochromu CYP3A4/5. Lorlatinib v dávce 150 mg perorálně jednou denně po dobu 15 dní snížil AUCinf jednorázové perorální dávky 2 mg midazolamu (senzitivního substrátu CYP3A) o 61 % a Cmax o 50 %. Z toho vyplývá, že lorlatinib je středně silný induktor cytochromu CYP3A. Souběžnému podávání lorlatinibu a substrátů CYP3A4/5 s úzkými terapeutickými indexy, mezi které patří mimo jiné alfentanil, cyklosporin, dihydroergotamin, ergotamin, fentanyl, hormonální antikoncepce, pimozid, chinidin, sirolimus a takrolimus, je tedy nutno předcházet, protože lorlatinib může snižovat koncentraci těchto léčivých přípravků (viz bod 4.4). Substráty CYP2B6 Lorlatinib v dávce 100 mg jednou denně po dobu 15 dní snížil AUCinf jednorázové perorální dávky 100 mg bupropionu (společného substrátu CYP2B6 a CYP3A4) o 49,5 % a Cmax o 53 %. Lorlatinib je tedy slabým induktorem CYP2B6 a není zapotřebí úpravy dávky při použití lorlatinibu v kombinaci s léčivými přípravky, které jsou metabolizovány především CYP2B6. Substráty CYP2C9 Lorlatinib v dávce 100 mg jednou denně po dobu 15 dní snížil AUCinf jednorázové perorální dávky 500 mg tolbutamidu (senzitivního substrátu CYP2C9) o 43 % a Cmax o 15 %. Lorlatinib je tedy slabým induktorem CYP2C9 a není zapotřebí úpravy dávky léčivých přípravků, které jsou metabolizovány především CYP2C9. V případě souběžné léčby léčivými přípravky s úzkými terapeutickými indexy metabolizovanými CYP2C9 (např. kumarinovými antikoagulancii) však mají být pacienti sledováni. Substráty UGT Lorlatinib v dávce 100 mg jednou denně po dobu 15 dní snížil AUCinf jednorázové perorální dávky 500 mg acetaminofenu (substrátu UGT, SULT a CYP1A2, 2A6, 2D6 a 3A4) o 45 % a Cmax o 28 %. Lorlatinib je tedy slabým induktorem UGT a není zapotřebí úpravy dávky léčivých přípravků, které jsou metabolizovány především UGT. V případě souběžné léčby léčivými přípravky s úzkými terapeutickými indexy metabolizovanými UGT však mají být pacienti sledováni. Substráty P-glykoproteinu Lorlatinib v dávce 100 mg jednou denně po dobu 15 dní snížil AUCinf jednorázové perorální dávky 60 mg fexofenadinu [senzitivního substrátu P-glykoproteinu (P-gp)] o 67 % a Cmax o 63 %. Lorlatinib je tedy středně silním induktorem P-gp. Léčivé přípravky, které jsou substráty P-gp a mají úzké

10. terapeutické indexy (např. digoxin, dabigatran etexilát), se mají používat s opatrností v kombinaci

s lorlatinibem kvůli pravděpodobnosti snížených koncentrací těchto substrátů v plazmě. Studie inhibice a indukce in vitro jiných enzymů CYP In vitro má lorlatinib slabý potenciál zapříčinit lékové interakce prostřednictvím indukce cytochromu CYP1A2. Studie in vitro s lékovými transportéry jinými než P-gp Studie in vitro ukázaly, že lorlatinib může potenciálně inhibovat BCRP (gastrointestinální trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a OAT3 v klinicky relevantních koncentracích. Lorlatinib se má používat s opatrností v kombinaci se substráty BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 a OAT3, pokud nelze vyloučit klinicky relevantní změny v koncentraci těchto substrátů v plazmě. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku / antikoncepce u mužů a žen Ženy ve fertilním věku je nutné upozornit, že se v průběhu léčby lorlatinibem musí vyvarovat otěhotnění. Pacientky musí během léčby lorlatinibem používat vysoce účinnou nehormonální metodu antikoncepce, protože lorlatinib může způsobit, že hormonální antikoncepce nebude účinná (viz body 4.4 a 4.5). Je-li nutné používat hormonální antikoncepci, musí být současně používán kondom. Účinná antikoncepce se musí dále používat ještě nejméně 35 dní po skončení léčby. Během léčby lorlatinibem a minimálně 14 týdnů po poslední dávce musí pacienti s partnerkami ve fertilním věku používat účinnou antikoncepci, včetně kondomu, a pacienti s těhotnými partnerkami musí používat kondomy. Těhotenství Studie na zvířatech prokázaly embryofetální toxicitu (viz bod 5.3). Údaje o podávání lorlatinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Lorlatinib může mít škodlivé účinky na plod, jestliže je podáván těhotné ženě. Podávání lorlatinibu se v těhotenství nebo u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se lorlatinib a jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Lorlatinib se během kojení nemá podávat. Kojení má být během léčby lorlatinibem a po dobu 7 dní od poslední dávky přerušeno. Fertilita Podle neklinických bezpečnostních zjištění může být mužská fertilita během léčby lorlatinibem snížená (viz bod 5.3). Není známo, zda má lorlatinib vliv na ženskou fertilitu. Muži mají před léčbou vyhledat pomoc za účelem účinného zachování fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Lorlatinib má mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení nebo obsluhování strojů je zapotřebí opatrnosti, jelikož se u pacientů mohou objevit nežádoucí účinky na CNS (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byla hypercholesterolemie (79,0 %), hypertriacylglycerolemie (67,5 %), edém (55,4 %), periferní neuropatie (44,2 %), únava (30,7 %), zvýšení tělesné hmotnosti (29,8 %), artralgie (27,8 %), kognitivní poruchy (27,4 %), průjem (22,7 %) a poruchy nálady (21,4 %). Závažné nežádoucí účinky byly hlášeny u 9,1 % pacientů dostávajících lorlatinib. Nejčastějšími závažnými nežádoucími účinky přípravku byly kognitivní poruchy a pneumonitida. Ke snížení dávky z důvodu nežádoucích účinků došlo u 20,1 % pacientů dostávajících lorlatinib. Nejčastějšími nežádoucími účinky, které vedly ke snížení dávky, byl edém, kognitivní poruchy a periferní neuropatie. K trvalému ukončení léčby z důvodu nežádoucích účinků došlo u 4,0 % pacientů dostávajících lorlatinib. Nejčastějšími nežádoucími účinky vedoucími k trvalému ukončení byly kognitivní poruchy, periferní neuropatie, pneumonitida a psychotické poruchy. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 2 uvádí nežádoucí účinky, které se vyskytly u 547 dospělých pacientů léčených lorlatinibem v dávce 100 mg jednou denně s pokročilým NSCLC ze studie A (n = 327), studie CROWN (n = 149) a studie B (n = 71). Nežádoucí účinky v tabulce 2 jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a kategorií frekvence, které jsou definovány pomocí následující klasifikace: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající zdravotní závažnosti. Tabulka 2. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů a nežádoucí účinek

Kategorie frekvence

Všechny stupně %

Stupeň 3–4 %

Velmi časté

19,6

4,4

Velmi časté Velmi časté Časté

79,0 67,5 9,7

19,2 20,3 3,7

Velmi časté Časté Časté

21,4 6,9 1,1

1,3 0,9 0,9

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

27,4 44,2 18,6 8,2

3,5 2,6 0,7 0,7

Velmi časté

16,1

0,2

Velmi časté

14,8

6,0

Časté

2,4

0,7

Poruchy krve a lymfatického systému Anémie Poruchy metabolismu a výživy Hypercholesterolemiea Hypertriacylglycerolemieb Hyperglykemie* Psychiatrické poruchy Poruchy náladyc Psychotické poruchyd Změny duševního stavu Poruchy nervového systému Kognitivní poruchye Periferní neuropatief Bolest hlavy Poruchy řečig Poruchy oka Porucha zrakuh Cévní poruchy Hypertenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Pneumonitidai

Třídy orgánových systémů a nežádoucí účinek

Kategorie frekvence

Všechny stupně %

Stupeň 3–4 %

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

22,7 17,6 16,8

1,8 0,9 0,2

Velmi časté Velmi časté

14,8 13,9

2,0 1,5

Velmi časté

14,6

0,2

Časté

3,7

0,4

Velmi časté Velmi časté

27,8 15,0

0,7 0

Velmi časté Velmi časté

55,4 30,7

2,9 1,1

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Méně časté

29,8 12,8 11,3 0,7

11 6,8 2,7 0

Gastrointestinální poruchy Průjem Nauzea Zácpa Poruchy jater a žlučových cest Zvýšená alaninaminotransferáza Zvýšená aspartátaminotransferáza Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážkaj Poruchy ledvin a močových cest Proteinurie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Artralgie Myalgiek Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Edéml Únavam Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Zvýšená lipáza Zvýšená amyláza Prodloužení PR intervalu na elektrokardiogramu

Nežádoucí účinky spadající pod stejný zdravotní koncept nebo stav byly v tabulce výše seskupeny a nahlášeny jako jeden nežádoucí účinek. Termíny hlášené ve studiích a spojené s příslušným nežádoucím účinkem jsou uvedeny v závorkách, viz níže. a Hypercholesterolemie (včetně zvýšeného cholesterolu v krvi, hypercholesterolemie). b Hypertriacylglycerolemie (včetně zvýšených triacylglycerolů v krvi, hypertriacylglycerolemie). c Poruchy nálady (včetně afektivní poruchy, afektivní lability, agrese, agitovanosti, vzteku, úzkosti, bipolární poruchy I, depresivní nálady, deprese, symptomu deprese, euforické nálady, podrážděnosti, mánie, změněné nálady, výkyvů nálady, panické ataky, změn osobnosti, stresu). d Psychotické poruchy (včetně sluchové halucinace, halucinace, zrakové halucinace). e Kognitivní poruchy (včetně příhod z třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému: amnézie, kognitivní porucha, demence, porucha pozornosti, poruchy paměti, mentální porucha; a také včetně příhod z třídy orgánových systémů Psychiatrické poruchy: porucha zhoršené pozorností/hyperaktivity, stav zmatenosti, delirium, dezorientace, porucha čtení). Z těchto účinků byly častěji hlášeny termíny z třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému než z třídy orgánových systémů Psychiatrické poruchy. f Periferní neuropatie (včetně pocitu pálení, dysestezie, mravenčení, poruchy chůze, hypestezie, motorické dysfunkce, svalové slabosti, neuralgie, periferní neuropatie, neurotoxicity, parestezie, periferní motorické neuropatie, periferní senzorické neuropatie, obrny nervus peroneus, senzitivního poškození). g Poruchy řeči (dysartrie, pomalá řeč, porucha řeči). h Porucha zraku (včetně diplopie, fotofobie, fotopsie, rozmazaného vidění, snížené zrakové ostrosti, postižení zraku, plovoucí sklivcové zákalky). i Pneumonitida (včetně intersticiálního plicního procesu, zastření plic na RTG, pneumonitidy). j Vyrážka (včetně akneiformní dermatitidy, makulopapulózní vyrážky, svědící vyrážky, vyrážky). k Myalgie (včetně muskuloskeletální bolesti, myalgie). l Edém (včetně generalizovaného edému, edému, periferního edému, periferního zduření, zduření). m Únava (včetně astenie, únavy).

Popis vybraných nežádoucích účinků Hypercholesterolemie/hypertriacylglycerolemie Nežádoucí účinky v podobě zvýšení cholesterolu v séru byly hlášeny u 79,0 % pacientů a zvýšení triacylglycerolů v séru u 67,5 % pacientů. Z těchto případů se lehké nebo středně závažné nežádoucí 13

účinky hypercholesterolemie vyskytly u 59,8 % pacientů a hypertriacylglycerolemie u 47,2 % pacientů (viz bod 4.4). Medián doby do nástupu hypercholesterolemie a do nástupu hypertriacylglycerolemie byl 15 dní (rozsah: 1 až 1 921 dní) a 16 dní (rozsah: 1 až 1 921 dní). Medián doby trvání hypercholesterolemie byl 526 a hypertriacylglycerolemie 519 dní. Účinky na centrální nervový systém Nežádoucí účinky na CNS byly primárně kognitivní poruchy (27,4 %), poruchy nálady (21,4 %), poruchy řeči (8,2 %) a psychotické poruchy (6,9 %) a byly obecně lehké, přechodné a spontánně reverzibilní po přerušení a/nebo snížení dávky (viz body 4.2 a 4.4). Nejčastější kognitivní poruchou jakéhokoli stupně byly poruchy paměti (10,8 %) a nejčastějšími účinky 3. nebo 4. stupně byly stav zmatenosti (1,6 %) a kognitivní porucha (0,7 %). Nejčastější poruchou nálady jakéhokoli stupně byla úzkost (7,3 %) a nejčastějšími účinky 3. nebo 4. stupně byly podrážděnost (0,7 %), deprese (0,4 %), úzkost, agitovanost a bipolární porucha I (u všech 0,2 %). Nejčastější poruchou řeči jakéhokoli stupně byla dysartrie (3,8 %) a účinky 3. nebo 4. stupně byly dysartrie (0,4 %), pomalá řeč a porucha řeči (u všech 0,2 %). Nejčastější psychotickou poruchou jakéhokoli stupně byla halucinace (2,7 %) a nejčastějšími účinky 3. nebo 4. stupně byly sluchové halucinace a zrakové halucinace, bludy, akutní psychóza a schizofrenní porucha (u všech 0,2 %). Medián doby do nástupu kognitivních poruch byl 129 dní, do nástupu poruchy nálady 57 dní, do nástupu poruchy řeči 58 dní a do nástupu psychotických poruch 27 dní. Medián doby trvání kognitivních poruch byl 270 dní, poruchy nálady 145 dní, poruchy řeči 147 dní a psychotických poruch 84 dní. Hypertenze Nežádoucí účinky v podobě hypertenze byly hlášeny u 14,8 % pacientů ze studie A, studie CROWN (B7461006) a studie B (B7461027). Z těchto případů se lehké nebo středně těžké nežádoucí účinky hypertenze vyskytly u 8,8 % pacientů (viz bod 4.4). Medián doby do nástupu hypertenze byl 295 dní (rozsah: 1 až 1 990 dní). Medián doby trvání hypertenze byl 505 dní. Hyperglykemie Nežádoucí účinky v podobě hyperglykemie byly hlášeny u 9,7 % pacientů ze studie A, studie CROWN (B7461006) a studie B (B7461027). Z těchto případů se lehké nebo středně těžké nežádoucí účinky hyperglykemie vyskytly u 6,0 % pacientů (viz bod 4.4). Medián doby do nástupu hyperglykemie byl 148 dní (rozsah: 1 až 1 637 dní). Medián doby trvání hyperglykemie byl 118 dní. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Léčba předávkování tímto léčivým přípravkem spočívá v obecných podpůrných opatřeních. Vzhledem k účinku na PR interval závislému na dávce se doporučuje EKG monitorování. Pro lorlatinib neexistuje žádné antidotum.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01ED05 Mechanismus účinku Lorlatinib je selektivní inhibitor působící kompetitivně v ATP (adenosintrifosfát)-vazebných místech 14

tyrozinkináz ALK a ROS1 (c-ros onkogen 1). V neklinických studiích lorlatinib inhiboval katalytické aktivity nemutovaných ALK a klinicky relevantní mutované ALK kinázy v buněčných analýzách s rekombinantními enzymy. Lorlatinib vykazoval značnou protinádorovou aktivitu u myší s nádorovými xenografty exprimujícími protein EML4 (Echinoderm Microtubule-associated Protein-like 4) fúzovaný s ALK variantou 1 (v1), včetně ALK mutací L1196M, G1269A, G1202R a I1171T. Dva z těchto ALK mutantů, G1202R a I1171T, prokazatelně udělují nádoru rezistenci na alektinib, brigatinib, ceritinib a krizotinib. Lorlatinib byl také schopen pronikat hematoencefalickou bariérou. Lorlatinib vykazoval aktivitu u myší nesoucích ortotopické implantáty nádoru mozku EML4-ALK nebo EML4-ALKL1196M. Klinická účinnost Dříve neléčený pokročilý NSCLC pozitivní na ALK (studie CROWN) Účinnost lorlatinibu v léčbě pacientů s NSCLC pozitivním na ALK, kteří dosud nedostávali systémovou léčbu kvůli metastazujícímu onemocnění, byla zjištěna v otevřené, randomizované, multicentrické studii B7461006 s aktivní kontrolou (studie CROWN). Pacienti museli mít stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0–2 a NSCLC pozitivní na ALK stanovený pomocí sady VENTANA ALK (D5F3) CDx. Studie se účastnili neurologicky stabilní pacienti s léčenými nebo neléčenými asymptomatickými metastázami do CNS, včetně leptomeningeálních metastáz. Pacienti museli mít ukončenou radioterapii, včetně stereotaktického nebo částečného ozařování mozku do 2 týdnů před randomizací; v případě ozařování celého mozku do 4 týdnů před randomizací. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 k podávání 100 mg lorlatinibu perorálně jednou denně, nebo 250 mg krizotinibu perorálně dvakrát denně. Randomizace byla stratifikována podle etnicity (asijská vs. neasijská) a podle přítomnosti nebo nepřítomnosti metastáz v CNS ve výchozím stavu. Léčba v obou ramenech pokračovala až do výskytu progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity. Hlavním měřítkem výsledku účinnosti byla doba přežití bez progrese (PFS) stanovená na základě zaslepeného nezávislého centrálního zhodnocení (BICR – Blinded Independent Central Review) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních tumorů (RECIST - Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) verze 1.1 (v1.1). Dalšími měřítky výsledku účinnosti byly celkové přežití (OS), PFS podle hodnocení zkoušejícího a údaje související s PFS2 a hodnocením tumoru podle BICR, včetně míry objektivní odpovědi (ORR), doby trvání odpovědi (DOR) a doby do intrakraniální progrese (IC-TTP). U pacientů s metastázami do CNS v počátečním stavu byly dalšími měřítky výsledků míra objektivní intrakraniální odpovědi (IC-ORR) a doba trvání intrakraniální odpovědi (IC-DOR), vždy podle BICR. K léčbě lorlatinibem (n = 149) a krizotinibem (n = 147) bylo celkem randomizováno 296 pacientů. Demografická charakteristika celkové hodnocené populace byla: medián věku 59 let (rozsah: 26 až 90 let), věk ≥ 65 let (35 %), 59 % žen, 49 % bělochů, 44 % Asijců a 0,3 % černochů. Většina pacientů měla adenokarcinom (95 %) a většina nikdy nekouřila (59 %). Metastázy do centrálního nervového systému podle hodnocení neuroradiologů BICR byly přítomny u 26 % (n = 78) pacientů, z toho 30 pacientů mělo měřitelné léze v CNS. Výsledky studie CROWN jsou shrnuty v tabulce 3. Údaje pro OS a PFS2 nebyly v čase uzávěrky dat zralé.

Tabulka 3. Celkové výsledky účinnosti ze studie CROWN Lorlatinib Krizotinib Parametr účinnosti n = 149 n = 147 Medián doby sledování, měsíce (95% CI)a 18 15 (16, 20) (13, 18) Přežití bez progrese podle BICR Počet pacientů s příhodou, n (%) 41 (28 %) 86 (59 %) Progrese onemocnění, n (%) 32 (22 %) 82 (56 %) Úmrtí, n (%) 9 (6 %) 4 (3 %) Medián, měsíce (95% CI)a NE (NE; NE) 9 (8; 11) Poměr rizik (95% CI)b 0,28 (0,19; 0,41) p-hodnota* < 0,0001 Celkové přežití Počet pacientů s příhodou, n (%) 23 (15 %) 28 (19 %) Medián, měsíce (95% CI)a NE (NE; NE) NE (NE; NE) Poměr rizik (95% CI)b 0,72 (0,41; 1,25) Přežití bez progrese podle INV Počet pacientů s příhodou, n (%) 40 (27 %) 104 (71 %) Progrese onemocnění, n (%) 34 (23 %) 99 (67 %) Úmrtí, n (%) 6 (4 %) 5 (3 %) a Medián, měsíce (95% CI) NE (NE; NE) 9 (7; 11) Poměr rizik (95% CI)b 0,21 (0,14; 0,31) p-hodnota* < 0,0001 Celková odpověď podle BICR Míra celkové odpovědi, n (%) 113 (76 %) 85 (58 %) (95% CI)c (68; 83) (49; 66) Doba do intrakraniální progrese Medián, měsíce (95% CI)a NE (NE; NE) 16,6 (11; NE) b Poměr rizik (95% CI) 0,07 (0,03; 0,17) Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 113 85 a Medián, měsíce (95% CI) NE (NE; NE) 11 (9; 13) Celková intrakraniální odpověď u pacientů s měřitelnými lézemi v CNS v počátečním stavu n = 17 n = 13 Míra intrakraniální odpovědi, n (%) 14 (82 %) 3 (23 %) (95% CI)c (57; 96) (5; 54) Výskyt kompletní odpovědi 71 % 8% Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 14 3 a Medián, měsíce (95% CI) NE (NE; NE) 10 (9; 11) Celková intrakraniální odpověď u pacientů s lézemi v CNS v počátečním stavu, n = 38 n = 40 měřitelnými i neměřitelnými c Míra intrakraniální odpovědi, n (%) 25 (66 %) 8 (20 %) (95% CI)c (49; 80) (9; 36) Výskyt kompletní odpovědi 61 % 15 % Doba trvání odpovědi Počet pacientů s odpovědí 25 8 a Medián, měsíce (95% CI) NE (NE; NE) 9 (6; 11) Zkratky: BICR = zaslepené nezávislé centrální zhodnocení; CI = interval spolehlivosti; CNS = centrální nervový systém; INV = hodnocení zkoušejícího; n = počet pacientů; NE = nelze stanovit. * p-hodnota vycházející z 1stranného stratifikovaného log-rank testu. a Na základě metody podle Brookmeyera a Crowleyho. 16

Poměr rizik vycházející z Coxova modelu proporcionálních rizik; při použití proporcionálních rizik odpovídá poměr rizik < 1 snížení míry rizika ve prospěch lorlatinibu. c Za použití exaktní metody vycházející z binomického rozdělení. b

Obrázek 1. Kaplanův-Meierův graf doby přežití do progrese podle zaslepeného nezávislého centrálního zhodnocení ze studie CROWN

Pravděpodobnost přežití do progrese onemocnění (%)

Lorlatinib (n=149) Medián nedosažen

Počet v riziku

Krizotinib (n=147) Medián 9,3 měsíce

Poměr rizik = 0,28 95% CI (0,19; 0,41) p<0,0001

Doba (měsíce)

Lorlatinib Krizotinib

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů.

Přínos léčby lorlatinibem byl srovnatelný napříč podskupinami podle charakteristik pacientů a onemocnění ve výchozím stavu, včetně pacientů s přítomností metastáz do CNS ve výchozím stavu (n = 38, HR (hazard ratio; poměr rizik) = 0,2; 95% CI: 0,10–0,43) a pacientů bez přítomnosti metastáz do CNS ve výchozím stavu (n = 111, HR = 0,32; 95% CI: 0,20–0,49). Pokročilý NSCLC pozitivní na ALK již léčený inhibitorem kinázy ALK Používání lorlatinibu k léčbě ALK-pozitivního pokročilého NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace bylo zkoumáno ve studii A, jednoramenné multicentrické studii fáze 1/2 a ve studii B, jednoramenné multicentrické studii fáze 4. Ve studii A bylo celkem 139 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace zařazeno do fáze 2 této studie. Do studie B bylo zařazeno celkem 71 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po jedné předchozí léčbě ALK TKI (alektinibem nebo ceritinibem). V obou studiích dostávali pacienti lorlatinib perorálně v doporučené dávce 100 mg jednou denně kontinuálně. Ve studii A byl primárním cílovým parametrem účinnosti fáze 2 této studie ORR, včetně intrakraniální (IC)-ORR, podle nezávislého centrálního zhodnocení (ICR – Independent Central Review) provedeného dle modifikovaných kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly DOR, IC-DOR, doba do odpovědi nádoru (TTR – time-to-tumour response) a PFS. Ve studii B byl primárním cílovým parametrem účinnosti ORR podle ICR provedeného dle kritérií RECIST v1.1. Sekundárními cílovými parametry byly IC-ORR, DOR, IC-DOR, doba do odpovědi nádoru (TTR), doba do progrese nádoru (TTP – time-to-tumour progression) a PFS.

Demografické statistiky 139 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC po léčbě alespoň jedním z ALK TKI druhé generace ve studii A byly následující: 56 % žen, 48 % bělochů, 38 % Asijců, medián věku byl 53 let (rozsah: 29–83 let) s 16 % pacientů ve věku ≥ 65 let. Stav výkonnosti ECOG ve výchozím stavu byl 0 nebo 1 u 96 % pacientů. Mozkové metastázy byly přítomny ve výchozím stavu u 67 % pacientů. Ze 139 pacientů dostávalo 20 % dříve léčbu 1 ALK TKI, vyjma krizotinibu, 47 % dostávalo dříve léčbu 2 ALK TKI a 33 % dostávalo dříve léčbu 3 nebo více ALK TKI. Demografické statistiky 71 pacientů s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, u nichž došlo k progresi po léčbě jedním předchozím ALK TKI (alektinibem nebo ceritinibem) s chemoterapií nebo bez ní ve studii B, byly následující: 42 % žen, 76 % bělochů, 21 % Asijců, medián věku byl 59 let (rozsah: 26– 87 let) s 32 % pacientů ve věku ≥ 65 let. Stav výkonnosti ECOG ve výchozím stavu byl 0 u 52 % nebo 1 u 48 % pacientů. Mozkové metastázy byly přítomny ve výchozím stavu u 42 % pacientů. Ze 71 pacientů dostávalo jako předchozí léčbu ALK TKI 85 % pacientů alektinib a 15 % pacientů ceritinib. Hlavní výsledky účinnosti pro studii A a studii B jsou uvedeny v tabulkách 4 a 5. Výsledky celkové účinnosti ve studii A a studii B podle předchozí léčby Jedna předch. léčba ALK Dvě nebo více předch. léčby TKIa s předch. ALK TKI s předch. Parametr účinnosti chemoterapií nebo bez ní chemoterapií nebo bez ní (n = 99)b (n = 111)c d Míra objektivní odpovědi 42,4 % 39,6 % (95% CI) (32,5; 52,8) (30,5; 49,4) Kompletní odpověď, n 5 2 Částečná odpověď, n 37 42 Doba trvání odpovědi Medián, měsíce (95% CI) NE 9,9 (7,8; NE) (5,7; 24,4) Přežití bez progrese Medián, měsíce (95% CI) 8,3 6,9 (6,3; 16,5) (5,4; 9,5)

Tabulka 4.

Zkratky: ALK = anaplastická lymfomová kináza; CI = interval spolehlivosti; ICR = nezávislé centrální zhodnocení; n = počet pacientů; NE = nelze odhadnout; TKI = inhibitor tyrozinkinázy. a Alektinib, brigatinib nebo ceritinib. b Souhrnné výsledky účinnosti ze studií A a B c Výsledky účinnosti pouze ze studie A d

Podle ICR.

Výsledky intrakraniální* účinnosti ve studii A a studii B podle předchozí léčby Jedna předch. léčba Dvě nebo více předch. léčby ALK TKIa s předch. ALK TKI s předch. Parametr účinnosti chemoterapií nebo bez chemoterapií nebo bez ní ní (n = 48)c (n = 19)b Míra objektivní odpovědid 63,2 % 52,1 % (95% CI) (38,4; 83,7) (37,2; 66,7) Kompletní odpověď, n 4 10 Částečná odpověď, n 8 15 Doba trvání intrakraniální odpovědi NE 12,4 Medián, měsíce (95% CI) (4,2; NE) (6,0; NE)

Tabulka 5.

Zkratky: ALK = anaplastická lymfomová kináza; CI = interval spolehlivosti; ICR = nezávislé centrální zhodnocení; n = počet pacientů; NE = nelze odhadnout; TKI = inhibitor tyrozinkinázy. * U pacientů s nejméně jednou měřitelnou mozkovou metastázou ve výchozím stavu. a Alektinib, brigatinib nebo ceritinib. 18

b c d

Souhrnné výsledky účinnosti ze studií A a B Výsledky účinnosti pouze ze studie A Podle ICR.

V populaci pro měření celkové účinnosti o velikosti 210 pacientů mělo 86 pacientů objektivní odpověď potvrzenou v ICR s mediánem TTR 1,4 měsíce (rozsah: 1,2 až 16,6 měsíce). ORR pro Asijce byla 48,5 % (95% CI: 36,2; 61,0) a pro ne-Asijce 35,7 % (95% CI: 27,4; 44,6). Mezi 37 pacienty s IC objektivní odpovědí a nejméně jednou měřitelnou mozkovou metastázou ve výchozím stavu potvrzenou v ICR byl medián IC-TTR 1,4 měsíce (rozsah: 1,2 až 16,2 měsíce). IC-ORR byla 58,3 % pro Asijce (95% CI: 36,6; 77,9) a 47,2 % pro ne-Asijce (95% CI: 30,4; 64,5). Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s lorlatinibem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě karcinomu plic (malobuněčný a nemalobuněčný karcinom) (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Maximálních koncentrací lorlatinibu v plazmě se dosahuje rychle; medián Tmax činí 1,2 hodiny po jednorázové 100mg dávce a 2,0 hodiny po vícečetných dávkách 100 mg jednou denně. Při perorálním podání tablet s lorlatinibem je průměrná absolutní biologická dostupnost 80,8 % (90% CI: 75,7; 86,2) v porovnání s intravenózním podáním. Podání lorlatinibu s vysokokalorickým jídlem s vysokým obsahem tuku mělo za následek o 5 % vyšší expozici v porovnání se stavem nalačno. Lorlatinib lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Při dávce 100 mg jednou denně byl geometrický průměr (% variační koeficient [CV]) maximálních koncentrací v plazmě 577 (42) ng/ml a AUC24 činila 5 650 (39) ng h/ml u pacientů s nádorovým onemocněním. Geometrický průměr (% CV) perorální clearance byl 17,7 (39) l/h. Distribuce Vazba lorlatinibu na proteiny lidské plazmy in vitro je 66 % se středně silnou vazbou na albumin nebo na α1-kyselý glykoprotein. Biotransformace U člověka je primární metabolickou drahou lorlatinibu oxidace a glukuronidace. Data získaná in vitro naznačují, že je lorlatinib primárně metabolizován cytochromem CYP3A4 a UGT1A4, za mírného přispění CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 a UGT1A3. V plazmě byla jako hlavní metabolit lorlatinibu pozorována kyselina benzoová, která vznikla oxidativním štěpením amidových a aromatických vazeb etherů a která byla v cirkulujících radioaktivních látkách zastoupena ve 21 %. Metabolit vzniklý oxidativním štěpením je farmakologicky inaktivní. Eliminace Plazmatický poločas lorlatinibu po jednorázové dávce 100 mg byl 23,6 hodin. Odhadovaný efektivní plazmatický poločas lorlatinibu v ustáleném stavu po dokončení autoindukce byl 14,83 hodin. Po perorálním podání 100 mg radiologicky značené dávky lorlatinibu bylo v průměru 47,7 % radioaktivity zjištěno v moči a 40,9 % ve stolici a celková průměrná výtěžnost byla 88,6 %.

Lorlatinib v nezměněné podobě byl hlavní složkou v lidské plazmě i stolici, kde tvořil 44 % (v případě plazmy) a 9,1 % (v případě stolice) celkové radioaktivity. Méně než 1 % nezměněného lorlatinibu bylo zjištěno v moči. Lorlatinib je navíc induktorem působícím přes lidský pregnanový X receptor (PXR) a lidský konstitutivní androstanový receptor (CAR). Linearita/nelinearita Po jednorázové dávce se systémová expozice lorlatinibu (AUCinf a Cmax) zvyšovala v závislosti na dávce v rozsahu dávky 10 až 200 mg. Pro rozsah dávky 10 až 200 mg je k dispozici jen málo údajů, avšak po podání jednorázové dávky nebyly pozorovány žádné odchylky od linearity v AUCinf ani Cmax. Po několika podáních dávky jednou denně se proporcionálně dávce zvyšovala Cmax lorlatinibu a poněkud méně, než proporcionálně se zvyšovala AUCtau v rozsahu dávky 10 až 200 mg jednou denně. V ustáleném stavu je expozice plazmatickému lorlatinibu nižší, než se očekává na základě farmakokinetiky jednorázové dávky, což naznačuje, že se jedná o výsledný účinek závislosti na čase a automatické indukce. Porucha funkce jater Vzhledem k tomu, že je lorlatinib metabolizován játry, porucha funkce jater pravděpodobně povede k nárůstu koncentrace lorlatinibu v plazmě. Z klinických studií, které byly provedeny, byli vyřazeni pacienti s AST nebo ALT > 2,5 × ULN, nebo s > 5,0 × ULN (z důvodu existující malignity) nebo s celkovým bilirubinem > 1,5 × ULN. Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že expozice lorlatinibu nebyla u pacientů s lehkou poruchou funkce jater (n = 53) klinicky významně změněna. Ve studii poruchy funkce jater po podání jednorázové perorální dávky 100 mg lorlatinibu se AUCinf lorlatinibu zvýšila o 15 % u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha) a o 82 % u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater. U pacientů s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater nejsou doporučeny žádné úpravy dávky. Snížená dávka lorlatinibu se doporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater, tj. zahajovací dávka 50 mg užívaná perorálně jednou denně (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin V moči je zjištěno méně než 1 % nezměněného lorlatinibu z podané dávky. Populační farmakokinetické analýzy prokázaly, že expozice ustáleným plazmatickým hladinám lorlatinibu a hodnota Cmax se při zhoršené funkci ledvin ve výchozím stavu mírně zvyšují. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin [eGFR na základě rovnice MDRD (dle studie Modification of Diet in Renal Disease) (v ml/min/1,73 m2) × změřená plocha povrchu těla/1,73 ≥ 30 ml/min] nejsou na základě studie poruchy funkce ledvin doporučeny žádné úpravy zahajovací dávky. V této studii se AUCinf lorlatinibu zvýšila o 41 % u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (absolutní eGFR < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (absolutní eGFR ≥ 90 ml/min). U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížená dávka lorlatinibu,

např. zahajovací dávka 75 mg užívaná perorálně jednou denně (viz bod 4.2). Co se týče pacientů na renální dialýze, nejsou k dispozici žádné informace. Věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost a fenotyp Populační farmakokinetické analýzy u pacientů s pokročilým NSCLC a zdravých dobrovolníků ukazují, že věk, pohlaví, rasa, tělesná hmotnost ani fenotyp nemají na cytochromy CYP3A5 a CYP2C19 žádný klinicky relevantní vliv. Srdeční elektrofyziologie Ve studii A měli 2 pacienti (0,7 %) absolutní hodnoty QTc s korekcí dle Fridericia (QTcF) > 500 ms a 5 pacientů (1,8 %) mělo změnu v QTcF oproti výchozímu stavu > 60 ms. Dále byl hodnocen účinek jednorázové perorální dávky lorlatinibu (50 mg, 75 mg a 100 mg) s itrakonazolem 200 mg jednou denně nebo bez něj, a to ve 2režimové zkřížené studii u 16 zdravých dobrovolníků. Při průměru pozorovaných koncentrací lorlatinibu nebyly zjištěny žádné nárůsty v průměrném QTc v této studii. U 295 pacientů, kteří dostávali lorlatinib v doporučené dávce 100 mg jednou denně a podstoupili měření EKG ve studii A, byl lorlatinib hodnocen u populace pacientů, ze které byly pacienti s QTc intervalem > 470 ms vyloučeni. Ve studijní populaci byla maximální průměrná změna PR intervalu oproti výchozímu stavu 16,4 ms (2stranný 90% horní CI 19,4 ms) (viz body 4.2, 4.4 a 4.8). Sedm z těchto pacientů mělo PR ve výchozím stavu > 200 ms. Z 284 pacientů s PR intervalem < 200 ms mělo 14 % po zahájení léčby lorlatinibem PR interval prodloužený na ≥ 200 ms. Prodloužení PR intervalu vykazovalo závislost na koncentraci. Atrioventrikulární blokáda se vyskytla u 1,0 % pacientů. U pacientů, u kterých se objeví prodloužení PR intervalu, může být nutné upravit dávku (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita po opakovaném podávání Hlavní pozorované projevy toxicity byl zánět napříč více tkáněmi (kůže a děložní čípek u potkanů a plíce, trachea, kůže, lymfatické uzliny a/nebo ústní dutina včetně mandibuly u psů; spojené s nárůstem počtu leukocytů, fibrinogenu a/nebo globulinu a s poklesem albuminu) a změny v pankreatu (s nárůsty amylázy a lipázy), hepatobiliárním systému (s nárůsty jaterních enzymů), samčím reprodukčním systému, kardiovaskulární soustavě, ledvinách a gastrointestinálním traktu, periferních nervech a CNS (potenciál narušení kognitivních funkcí) v dávce ekvivalentní klinické expozici u člověka při doporučeném dávkování. U zvířat po akutním dávkování (přibližně 2,6násobek klinické expozice u člověka po 100mg jednorázové dávce na základě Cmax) byly dále pozorovány změny v krevním tlaku, srdeční frekvenci, QRS komplexu a PR intervalu. Veškeré nálezy na cílových orgánech s výjimkou hyperplazie žlučovodů byly částečně až zcela reverzibilní. Genotoxicita Lorlatinib není mutagenní, ale in vitro a in vivo je aneugenní, což nemá pozorovatelné projevy až do přibližně 16,5násobku klinické expozice u člověka při dávce 100 mg na základě AUC. Kancerogenita Studie kancerogenity s lorlatinibem nebyly provedeny. Reprodukční toxicita

U potkanů a psů byla pozorována degenerace seminiferních tubulů a/nebo atrofie varlat a epididymální změny (zánět a/nebo vakuolizace). V prostatě psů byla pozorována minimální až mírná glandulární atrofie při dávce ekvivalentní klinické expozici u člověka při doporučeném dávkování. Účinky na samčí pohlavní orgány byly částečně až zcela reverzibilní. Ve studiích embryofetální toxicity prováděných na potkanech a králících byla pozorována zvýšená embryonální letalita a nižší tělesná hmotnost plodu a malformace. Fetální morfologické abnormality zahrnovaly rotované končetiny, nadpočetné prsty, rozštěp břišní stěny, malformace ledvin, klenutá lebka, gotické patro a dilataci mozkových komor. Expozice při nejnižší dávce s embryofetálními účinky u zvířat je ekvivalentní klinické expozici u člověka při dávce 100 mg na základě AUC.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Hydrogenfosforečnan vápenatý Sodná sůl karboxymethylškrobu Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety Hypromelóza Monohydrát laktózy Makrogol Triacetin Oxid titaničitý (E 171) Černý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Blistry OPA/Al/PVC se zadní stranou z hliníkové fólie obsahující 10 potahovaných tablet. Lorviqua 25 mg potahované tablety Balení obsahuje 90 potahovaných tablet v 9 blistrech Lorviqua 100 mg potahované tablety Balení obsahuje 30 potahovaných tablet ve 3 blistrech

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/19/1355/002 EU/1/19/1355/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. května 2019 Datum posledního prodloužení registrace: 5. dubna 2024

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.