Lonsurf 15 mg/6,14 mg

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 15 mg a tipiracilum 6,14 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 90,735 mg monohydrátu laktosy. Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje trifluridinum 20 mg a tipiracilum 8,19 mg (jako tipiracili hydrochloridum). Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 120,980 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta). Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Bílá, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,1 mm a tloušťce 2,7 mm, s šedým potiskem „15“ na jedné straně a „102“ a „15 mg“ na druhé straně. Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Světle červená, bikonvexní, kulatá potahovaná tableta o průměru 7,6 mm a tloušťce 3,2 mm, s šedým potiskem „20“ na jedné straně a „102“ a „20 mg“ na druhé straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Kolorektální karcinom Lonsurf je indikován v kombinaci s bevacizumabem k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (CRC), kteří podstoupili dva předchozí režimy protinádorové léčby zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, anti-VEGF látky a/nebo anti-EGFR látky. Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli v minulosti léčeni nebo nejsou vhodnými kandidáty pro dostupné terapie zahrnující chemoterapie založené na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu, antiVEGF látek a anti-EGFR látek. Karcinom žaludku

Přípravek Lonsurf je indikován v monoterapii k léčbě dospělých pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce, kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Lonsurf má být předepsán lékaři, kteří mají zkušenostmi s podáváním protinádorové terapie. Dávkování Doporučená úvodní dávka přípravku Lonsurf u dospělých v monoterapii nebo v kombinaci s bevacizumabem je 35 mg/m2/dávku, podávaných perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.4). Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem k léčbě metastazujícího CRC je dávka bevacizumabu 5 mg/kg tělesné hmotnosti podávaná jednou za 2 týdny. Viz úplné informace o přípravku pro bevacizumab. Dávka přípravku se počítá podle plochy povrchu těla (BSA) (viz tabulka 1). Dávka nesmí překročit 80 mg v 1 dávce. Pokud jsou dávky zapomenuty nebo odloženy, pacient nesmí vynechané dávky nahrazovat. Tabulka 1 - Výpočet úvodní dávky podle BSA Úvodní dávka 35 mg/m

BSA (m2)

Dávka v mg (2x denně)

< 1,07 1,07 - 1,22 1,23 - 1,37 1,38 - 1,52 1,53 - 1,68 1,69 - 1,83 1,84 - 1,98 1,99 - 2,14 2,15 - 2,29 ≥ 2,30

Počet tablet na dávku (2x denně) 15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

Celková denní dávka (mg) 70 80 90 100 110 120 130 140 150 160

Doporučené úpravy dávkování Úpravy dávkování mohou být zapotřebí podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti. Jsou povoleny maximálně 3 snížení dávky na minimální hodnotu dávky 20 mg/m2 dvakrát denně. Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce 4.

Tabulka 2 - Kritéria pro přerušení a opětovné zahájení dávkování pro hematologické toxicity související s myelosupresí

Parametr Neutrofily

Kritéria pro přerušení léčby

Kritéria pro opětovné zahájení léčbya

< 0,5 × 109/l

≥ 1,5 × 109/l

Trombocyty

< 50 × 109/l ≥ 75 × 109/l a Kritéria pro opětovné zahájení léčby platí pro začátek dalšího cyklu u všech pacientů bez ohledu na to, jestli byla splněna kritéria pro přerušení léčby nebo nikoli. Tabulka 3 - Doporučené úpravy dávkování přípravku Lonsurf v případě hematologických a nehematologických nežádoucích účinků Nežádoucí účinek Doporučené úpravy dávkování

• Febrilní neutropenie
• Přerušte dávkování do zlepšení na stupeň 1 nebo do obnovení základního stavu.
• CTCAE* neutropenie stupně 4 (< 0,5 x 109/l) nebo trombocytopenie
• Při opětovném zahájení léčby snižte dávku stupně 4 (< 25 x 109/l), která způsobí o 5 mg/m2 na dávku proti předchozímu zpoždění zahájení dalšího cyklu o více než dávkování (tabulka 4). 1 týden
• Je povoleno snížení dávky na minimální
• CTCAE* nehematologické nežádoucí dávku 20 mg/m2 v jedné dávce podávanou účinky stupně 3 nebo stupně 4, kromě dvakrát denně (nebo dávku 15 mg/m2 nauzey a/nebo zvracení stupně 3 dvakrát denně při těžké poruše funkce kontrolovaného antiemetickou terapií ledvin). nebo průjmu odpovídajícího na léky proti • Nezvyšujte dávku poté, co byla snížena. průjmu. * Standardní terminologická kritéria pro nežádoucí příhody Tabulka 4 - Snižování dávky podle BSA Dávka v Počet tablet na dávku mg (2x denně) (2x 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg denně) 2 První stupeň snížení dávky: z 35 mg/m na 30 mg/m2 30 mg/m2 < 1,09 30 2 0 1,09 - 1,24 35 1 1 1,25 - 1,39 40 0 2 1,40 - 1,54 45 3 0 1,55 - 1,69 50 2 1 1,70 - 1,94 55 1 2 1,95 - 2,09 60 0 3 2,10 - 2,28 65 3 1 ≥ 2,29 70 2 2 2 2 Druhý stupeň snížení dávky: z 30 mg/m na 25 mg/m 25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 1,10 - 1,29 30 2 0 1,30 - 1,49 35 1 1 Snížená dávka

BSA (m2)

Celková denní dávka (mg)

60 70 80 90 100 110 120 130 140 50a 60 70

Dávka v Počet tablet na dávku mg (2x denně) Celková denní (2x dávka (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg denně) 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 2 2 Třetí stupeň snížení dávky: z 25 mg/m na 20 mg/m 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 a a a 1,14 – 1,34 25 2 1 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Při celkové denní dávce 50 mg má pacient užívat jednu 20 mg/8,19 mg tabletu ráno a dvě 15 mg/6,14 mg tablety večer. Snížená dávka

BSA (m2)

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Lehká porucha funkce ledvin (CrCl 60 až 89 ml/min) nebo středně těžká porucha funkce ledvin (CrCl 30 až 59 ml/min) U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky (viz body 4.4 a 5.2).

• Těžká porucha funkce ledvin (CrCl 15-29 ml/min) U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se doporučuje úvodní dávka 20 mg/m2 dvakrát denně (viz body 4.4 a 5.2). Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti je povoleno jedno snížení dávky na minimální dávku 15 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 5). Zvýšení dávky není povoleno poté, co byla snížena. V případě hematologické a/nebo nehematologické toxicity mají pacienti dodržovat kritéria pro přerušení dávkování, opětovné zahájení léčby a snížení dávky uvedená v tabulce 2, tabulce 3 a tabulce

5. Tabulka 5 - Úvodní dávka a snižování dávky u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin podle

BSA

Snížená dávka

BSA (m2)

Dávka v mg (2x denně)

Počet tablet na dávku (2x denně) 15 mg/6,14 mg

20 mg/8,19 mg

Celková denní dávka (mg)

Úvodní dávka 20 mg/m2

< 1,14 20 0 1 40 a a a 1,14 – 1,34 25 2 1 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 2 2 Snížená dávka: z 20 mg/m na 15 mg/m 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 a a a 1,50 – 1,84 25 2 1 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Při celkové denní dávce 50 mg mají pacienti užívat jednu tabletu o síle 20 mg/8,19 mg ráno a dvě tablety o síle 15 mg/6,14 mg večer.

Terminální stadium renálního onemocnění (CrCl nižší než 15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) Podávání přípravku se u pacientů s terminálním stadiem renálního onemocnění nedoporučuje, neboť pro tyto pacienty nejsou dostupné žádné údaje (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

• Lehká porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky (viz bod 5.2).
• Středně těžká nebo těžká porucha funkce jater Podávání přípravku se nedoporučuje u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupina C a D dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění [National Cancer Institute – NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice normálních hodnot]), vzhledem k vyšší incidenci hyperbilirubinemie stupně 3 nebo 4 pozorované u pacientů s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými údaji (viz body 4.4 a 5.2). Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.8, 5.1 a 5.2). U pacientů nad 75 let jsou údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku omezené. Pediatrická populace Použití přípravku Lonsurf u pediatrické populace není při indikaci metastazujícího kolorektálního karcinomu a metastazujícího karcinomu žaludku relevantní.

6. Rasa

Není nutná úprava úvodní dávky na základě rasové příslušnosti pacienta (viz body 5.1 a 5.2). K dispozici jsou jen omezené údaje o přípravku Lonsurf u černošské populace/Afroameričanů, nicméně z biologického hlediska není důvod očekávat jakékoli rozdíly mezi touto podskupinou a celkovou populací. Způsob podání Přípravek Lonsurf je určen k perorálnímu podání. Tablety se musí užít se sklenicí vody do 1 hodiny po ranním a večerním jídle. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Útlum kostní dřeně Přípravek Lonsurf zvyšoval incidenci myelosuprese včetně anemie, neutropenie, leukopenie a trombocytopenie. Před zahájením terapie, a dále v intervalech potřebných k monitorování toxicity je nutno provádět vyšetření kompletního krevního obrazu, minimálně však před každým léčebným cyklem. Léčba nesmí být zahájena, je-li absolutní počet neutrofilů < 1,5 × 109/l, počet trombocytů < 75 × 109/l, nebo pokud má pacient nevyřešenou klinicky významnou nehematologickou toxicitu stupně 3 nebo 4 z předchozí léčby. Po léčbě přípravkem Lonsurf byly hlášeny závažné infekce (viz bod 4.8). Vzhledem k tomu, že většina případů byla hlášena v souvislosti s myelosupresí, stav pacienta je třeba pečlivě sledovat a, je-li to klinicky indikováno, mají být nasazena adekvátní opatření, jako antimikrobiální látky a faktor stimulující růst kolonie granulocytů (G-CSF). Ve studiích RECOURSE, TAGS a SUNLIGHT dostávalo G-CSF 9,4 %, 17,3 % a 19,5 % pacientů ve skupině léčené přípravkem Lonsurf, v tomto pořadí, především k léčebnému užití. Ve studii SUNLIGHT dostávalo G-CSF 29,3 % pacientů ve skupině léčené přípravem Lonsurf s bevacizumabem, včetně 16,3 % pro terapeutické použití. Gastrointestinální toxicita Přípravek Lonsurf způsobuje zvýšení incidence gastrointestinální toxicity včetně nauzey, zvracení a průjmu. Pacienti s nauzeou, zvracením, průjmem a dalšími projevy gastrointestinální toxicity mají být pečlivě sledováni a, je-li to klinicky indikováno, mají u nich být nasazena antiemetika, léky proti průjmu a další opatření, jako substituce tekutin/elektrolytů. Úpravy dávkování (odložení a/nebo snížení) se mají aplikovat tak, jak je třeba (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s terminálním stadiem onemocnění ledvin (s clearance kreatininu [CrCl] < 15 ml/min nebo vyžadujících dialýzu), jelikož přípravek Lonsurf nebyl u těchto pacientů hodnocen (viz bod 5.2). Celková incidence nežádoucích účinků je podobná u pacientů s normální renální funkcí (CrCl ≥ 90 mL/min), s lehkou (CrCl = 60 to 89 mL/min) nebo středně těžkou (CrCl = 30 to 59 mL/min) poruchou funkce ledvin. Nicméně incidence závažných, těžkých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků vedoucí k úpravě dávkování se zvyšuje s postupujícím stupněm poruchy funkce ledvin. Kromě toho

7. byla u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin pozorována vyšší expozice trifluridinu a

tipiracil-hydrochloridu ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin nebo s pacienty s lehkou poruchou funkce ledvin (viz bod 5.2). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 až 29 ml/min) a upravenou úvodní dávkou 20 mg/m2 dvakrát denně měli bezpečnostní profil shodný s bezpečnostním profilem přípravku Lonsurf u pacientů s normální funkcí ledvin nebo lehkou poruchou funkce ledvin. Expozice trifluridinu u těchto pacientů byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin a expozice tipiracil-hydrochloridu byla zvýšena ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin, lehkou a středně těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s poruchou funkce ledvin mají být pečlivě monitorováni v průběhu léčby přípravkem Lonsurf; pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin mají být častěji monitorováni kvůli hematologické toxicitě. Porucha funkce jater Přípravek Lonsurf se nedoporučuje k použití u pacientů s výchozí středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (skupina C a D dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění [National Cancer Institute - NCI] definována celkovým bilirubinem > 1,5 x ULN [horní hranice normálních hodnot]) vzhledem k vyšší incidenci hyperbilirubinemie stupně 3 nebo 4 pozorované u pacientů s výchozí středně těžkou poruchou funkce jater, i když je toto podloženo velmi omezenými údaji (viz bod 5.2). Proteinurie Doporučuje se sledovat proteinurii za pomoci diagnostického proužku pro analýzu moči před zahájením a během léčby (viz bod 4.8) Intolerance laktosy Přípravek Lonsurf obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a 5-[trifluormethyl]uracil (FTY) neinhibují aktivitu isoforem lidského cytochromu P450 (CYP). Hodnocení in vitro ukazuje, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY nemají induktivní účinek na lidské CYP izoformy (viz bod 5.2). In vitro studie ukázaly, že trifluridin je substrát pro nukleosidové transportéry CNT1, ENT1 a ENT2. Proto je vyžadována opatrnost, pokud se užívají léky, které tyto transportéry ovlivňují. Tipiracilhydrochlorid byl substrátem pro OCT2 a MATE1, proto při souběžném podávání přípravku Lonsurf s inhibitory OCT2 nebo MATE1 může dojít ke zvýšení jeho koncentrace. Opatrnosti je zapotřebí při používání léčivých přípravků, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy, např. zidovudinu. Při souběžném podávání s přípravkem Lonsurf mohou tyto léčivé přípravky soutěžit s efektorem, trifluridinem, při aktivaci prostřednictvím thymidin-kináz. Proto je třeba při používání antivirotik, které jsou substráty lidské thymidin-kinázy, sledovat, jestli nedochází ke snížení účinnosti antivirotika, a zvážit přechod na jiné antivirotikum, které není substrátem pro lidskou thymidinkinázu, např. lamivudin, didanosin a abakavir (viz bod 5.1). Není známo, jestli přípravek Lonsurf může snížit účinnost hormonálních kontraceptiv. Ženy používající hormonální kontraceptiva proto musí také používat bariérovou antikoncepční metodu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen

8. Na základě výsledků zjištěných u zvířat, trifluridin může způsobovat poškození plodu, pokud je podán

těhotným ženám. Ženy se mají chránit před otěhotněním v průběhu léčby přípravkem Lonsurf a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Proto ženy ve fertilním věku musí používat vysoce účinné antikoncepční metody, pokud užívají přípravek Lonsurf a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. V současné době není známo, zda přípravek Lonsurf může snižovat účinnost hormonální antikoncepce, proto by ženy užívající hormonální antikoncepci měly přidat bariérovou antikoncepční metodu. Muži, kteří mají partnerku ve fertilním věku, musí používat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Těhotenství Údaje o podávání přípravku Lonsurf těhotným ženám nejsou k dispozici. Na základě mechanismu účinku trifluridinu je podezření, že způsobuje vrozené vady, pokud je podáván v těhotenství. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Lonsurf lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu přípravkem Lonsurf. Kojení Není známo, zda se přípravek Lonsurf nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování trifluridinu, tipiracil-hydrochloridu a/nebo jejich metabolitů do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení během užívání přípravku Lonsurf přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu přípravku Lonsurf na fertilitu u člověka. Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek přípravku Lonsurf na samičí ani samčí fertilitu. Pacientům, kteří si přejí počít dítě, se doporučuje, aby před zahájením léčby přípravkem Lonsurf vyhledali reprodukční poradenství ohledně kryokonzervace vajíček nebo spermií. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lonsurf má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby může být pozorována únava, závratě nebo malátnost (viz bod 4.8.). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejzávažnějšími zaznamenanými nežádoucími účinky u pacientů užívajících přípravek Lonsurf jsou myelosuprese a gastrointestinální toxicita (viz bod 4.4). Lonsurf v monoterapii Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v monoterapii vychází ze souhrnných údajů od 1114 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebo karcinomem žaludku v kontrolovaných klinických studiích III. fáze. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 30 %) jsou neutropenie (53 % [34 % ≥ stupeň 3]), nauzea (31 % [1 % ≥ stupeň 3]), únava (31 % [4 % ≥ stupeň 3]) a anemie (30 % [11 % ≥ stupeň 3]). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %), které vedly k ukončení léčby, snížení dávky, odložení dávky nebo přerušení léčby, byly neutropenie, anemie, únava, leukopenie, trombocytopenie, průjem a nauzea. Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem Bezpečnostní profil přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vychází z údajů od 246 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem v kontrolované klinické studii III. fáze (SUNLIGHT). Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 30 %) jsou neutropenie (69 % [48 % ≥ stupeň 3]), únava (35 % [3 % ≥ stupeň 3]) a nauzea (33 % [1 % ≥ stupeň 3]).

9. Nejčastějšími nežádoucími účinky (≥ 2 %), které vedly k ukončení léčby, snížení dávky, odložení

dávky nebo přerušení podávání přípravku Lonsurf při použití v kombinaci s bevacizumabem, byly neutropenie, únava, trombocytopenie, nauzea a anemie. Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem byla ve srovnání s přípravkem Lonsurf v monoterapii zvýšena četnost následujících nežádoucích účinků: neutropenie (69 % oproti 53 %), závažná neutropenie (48 % oproti 34 %), trombocytopenie (24 % oproti 16 %), stomatitida (11 % oproti 6 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky zaznamenané u 533 léčených pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, v placebem kontrolované klinické studii III. fáze (RECOURSE), 335 léčených pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku v placebem kontrolované klinické studii III. fáze (TAGS), 246 pacientů léčených přípravkem Lonsurf v monoterapii a 246 pacientů léčených přípravkem Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem u metastazujícího kolorektálního karcinomu v kontrolované klinické studii III. fáze (SUNLIGHT) ukazuje tabulka 6. Jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů a k popisu určitého účinku, jeho synonym a přidružených stavů se používá nejvhodnější termín MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory). Nežádoucí účinky, o kterých je známo, že se vyskytují u přípravku Lonsurf podávaného samostatně nebo s bevacizumabem, se mohou vyskytnout při léčbě těmito léčivými přípravky v kombinaci, i když tyto reakce nebyly hlášeny v klinických studiích s kombinovanou léčbou. Nežádoucí účinky jsou seskupeny dle četnosti výskytu. Skupiny četnosti jsou definovány podle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 6: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií u pacientů léčených přípravkem Lonsurf Třídy orgánových systémů (MedDRA)a Infekce a infestace

Nežádoucí účinky Infekce dolních cest dýchacích Neutropenická sepse Infekce žlučových cest Infekce Infekce močových cest Bakteriální infekce Kandidózní infekce Konjunktivitida Herpes zoster Chřipka Infekce horních cest dýchacích Infekční enteritida Septický šokb Gingivitida Tinea pedis Nádorová bolest

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Poruchy krve a lymfatického Anemie systému Neutropenie Leukopenie Trombocytopenie Febrilní neutropenie

10. Frekvence

Monoterapie Kombinace s bevacizumabem Časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté

Velmi časté Velmi časté Časté Velmi časté Méně časté

Třídy orgánových systémů (MedDRA)a

Nežádoucí účinky

Lymfopenie Pancytopenie Erytropenie Leukocytóza Monocytopenie Monocytóza Granulocytopenie Poruchy metabolismu a výživy Snížená chuť k jídlu Hypalbuminémie Dehydratace Hyperglykemie Hyperkalemie Hypokalcemie Hypokalemie Hyponatremie Hypofosfatemie Dna Hypernatremie Psychiatrické poruchy Úzkost Insomnie Poruchy nervového systému Dysgeuzie Závratě Bolest hlavy Periferní neuropatie Parestezie Letargie Neurotoxicita Pocit pálení Dysestezie Hyperestezie Hypestezie Synkopa Poruchy oka Katarakta Diplopie Suché oči Rozostřené vidění Snížení zrakové ostrosti Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Ušní diskomfort Srdeční poruchy Angina pectoris Arytmie Palpitace Cévní poruchy Hypertenze Zrudnutí Hypotenze Embolie Respirační, hrudní a Dyspnoe mediastinální poruchy Plicní embolieb Dysfonie Kašel Epistaxe Rinorea Orofaryngeální bolest 11

Frekvence Kombinace s bevacizumabem Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Velmi časté Velmi časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Méně časté Méně časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Méně časté Vzácné Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Vzácné Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Méně časté Vzácné

Monoterapie

Třídy orgánových systémů (MedDRA)a

Nežádoucí účinky

Pleurální výpotek Průjem Zvracení Nausea Bolest břicha Stomatitida Zácpa Ileus Krvácení do gastrointestinálního traktu Kolitida Ulcerace v ústech Onemocnění ústní dutiny Distenze břicha Anální zánět Dyspepsie Flatulence Gastritida Gastroezofageální refluxní choroba Glositida Zhoršené vyprazdňování žaludku Říhání Onemocnění zubů Ascites Akutní pankreatitida Subileus Zápach z úst Bukální polyp Hemoragická enterokolitida Krvácení z dásní Ezofagitida Periodontální nemoc Proktalgie Refluxní gastritida Poruchy jater a žlučových cest Hyperbilirubinemie Hepatotoxicita Biliární dilatace Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie Suchost kůže Pruritus Vyrážka Porucha nehtů Syndrom palmárně-plantární erytrodysesteziec Akné Hyperhidróza Kopřivka Puchýř Erytém Hypersenzitivní reakce na světlo Gastrointestinální poruchy

Frekvence Kombinace s bevacizumabem Vzácné Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Velmi časté Časté Časté Méně časté Méně časté

Monoterapie

Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Méně časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Méně časté Méně časté

Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Vzácné Časté Méně časté Vzácné Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté

Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné

Třídy orgánových systémů (MedDRA)a

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky Olupování kůže Artralgie Myalgie Svalová slabost Bolest končetin Bolest kostí Nepříjemné pocity v končetinách Svalové křeče Otok kloubů Proteinurie Selhání ledvin Hematurie Porucha mikce Neinfekční cystitida Leukocyturie Menstruační porucha

Frekvence Kombinace s bevacizumabem Vzácné Méně časté Časté Méně časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté

Monoterapie

Méně časté Vzácné Časté Méně časté Méně časté Méně časté Vzácné Vzácné Vzácné

Méně časté Méně časté

Únava Velmi časté Velmi časté Pyrexie Časté Méně časté Zánět sliznice Časté Méně časté Malátnost Časté Edém Časté Zhoršení celkového tělesného Méně časté zdravotního stavu Bolest Méně časté Méně časté Pocit změn tělesné teploty Méně časté Xeróza Vzácné Vyšetření Snížení tělesné hmotnosti Časté Časté Zvýšená hladina jaterních Časté Časté enzymů Zvýšená hladina alkalické Časté Méně časté fosfatázy v krvi Zvýšená hladina laktátMéně časté dehydrogenázy v krvi Zvýšená hladina C-reaktivního Méně časté proteinu Zvýšená hladina kreatininu v Méně časté krvi Zvýšená hladina urey v krvi Méně časté Snížení hematokritu Méně časté Zvýšení mezinárodního Méně časté normalizovaného poměru (INR) Prodloužení aktivovaného Vzácné parciálního tromboplastinového času Prodloužení QT intervalu na Vzácné elektrokardiogramu Pokles celkové hladiny Vzácné proteinů a. Různé MedDRA preferované termíny, které byly považovány za klinicky podobné, byly sdruženy do jednoho termínu. 13

b. Hlášeny byly i fatální případy. c. Kožní reakce na rukou a nohou. Starší pacienti Pacienti ve věku 65 let a starší, kteří užívali přípravek Lonsurf v monoterapii, měli vyšší incidenci (≥ 5 %) následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou ve srovnání s pacienty do 65 let: neutropenie (58,9 % vs 48,2 %), těžká neutropenie (41,3 % vs 27,9 %), anémie (36,5 % vs 25,2 %), těžká anémie (14,1 % vs 8,9 %), snížená chuť k jídlu (22,6 % vs 17,4 %) a trombocytopenie (21,4 % vs 12,1 %). Při použití přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem měli pacienti ve věku od 65 let vyšší incidenci (≥ 5 %) následujících nežádoucích příhod souvisejících s léčbou ve srovnání s pacienty mladšími 65 let: neutropenie (75,0 % vs 65,1 %), těžká neutropenie (57,0 % vs 41,8 %), únava (39,0 % vs 32,2 %), trombocytopenie (28,0 % vs 20,5 %) a stomatitida (14,0 % vs 8,9 %). Infekce V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se infekce související s léčbou vyskytla častěji u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (5,8 %), v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo (1,8 %). V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem se infekce související s léčbou vyskytovaly podobně u pacientů, kteří dostávali přípravek Lonsurf s bevacizumabem (2,8 %), ve srovnání s pacienty léčenými přípravkem Lonsurf (2,4 %). Proteinurie V placebem kontrolovaných klinických studiích III. fáze se proteinurie související s léčbou vyskytla častěji u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (1,8 %), v porovnání s těmi, kteří dostávali placebo (0,9 %), u všech se vyskytl 1. nebo 2. stupeň závažnosti proteinurie (viz bod 4.4.). V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem byla u jednoho pacienta, který dostával přípravek Lonsurf s bevacizumabem (0,4 %), hlášena proteinurie související s léčbou, která byla 2. stupně a nevyskytla se u žádného pacienta léčeného přípravkem Lonsurf (viz bod 4.4). Radioterapie U pacientů, kteří dostávali předchozí radioterapii, byl mírně vyšší výskyt celkových hematologických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků spojených s myelosupresí ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie ve studii RECOURSE (54, 6 % vs. 49,2 %), významná febrilní neutropenie byla vyšší u pacientů užívajících přípravek Lonsurf, kteří dostali předchozí radioterapii ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie. V klinické studii v kombinaci s bevacizumabem nebyl v obou ramenech studie SUNLIGHT pozorován zvýšený výskyt celkových hematologických nežádoucích účinků a nežádoucích účinků souvisejících s myelosupresí u pacientů, kteří podstoupili předchozí radioterapii, ve srovnání s pacienty bez předchozí radioterapie: Lonsurf s bevacizumabem (73,7 % oproti 77,4 %) a u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (64,7 % oproti 67,7 %). Zkušenosti po uvedení na trh u pacientů s neresekovatelným pokročilým nebo rekurentním kolorektálním karcinomem Po registraci byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění u pacientů užívajících přípravek Lonsurf. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Nejvyšší dávka přípravku Lonsurf podávaná v klinických studiích byla 180 mg/m2 denně. Nežádoucí účinky hlášené ve spojitosti s předávkováním přípravku odpovídaly známému profilu bezpečnosti. Primární očekávanou komplikací předávkování je útlum kostní dřeně. Neexistuje známé antidotum při předávkování přípravkem Lonsurf. Léčba předávkování má zahrnovat standardní terapeutická a podpůrná lékařská opatření zaměřená na korekci přítomných klinických projevů a prevenci jejich možných komplikací. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, ATC kód: L01BC59 Mechanismus účinku Přípravek Lonsurf obsahuje antineoplastický analog nukleosidů založený na thymidinu, trifluridin a inhibitor thymidin-fosforylázy (TPáza), tipiracil-hydrochlorid, v molárním poměru 1:0,5 (hmotnostní poměr, 1:0,471). Po zachycení nádorovými buňkami je trifluridin fosforylován thymidin-kinázou, dále metabolizován v buňkách na substrát kyseliny deoxyribonukleové (DNA) a přímo inkorporován do DNA, čímž narušuje funkci DNA a brání proliferaci buněk. Po perorálním podání je však trifluridin rychle rozkládán TPázou a ihned metabolizován efektem prvního průchodu, proto je do složení přidán inhibitor TPázy, tipiracil-hydrochlorid. V neklinických studiích prokázal trifluridin/tipiracil-hydrochlorid protinádorovou aktivitu proti buněčným liniím kolorektálního karcinomu citlivým i rezistentním vůči fluoruracilu (5-FU). Cytotoxická aktivita kombinace trifluridin/tipiracil-hydrochlorid proti několika humánním nádorovým xenograftům vysoce korelovala s množstvím trifluridinu inkorporovaným do DNA, to naznačuje, že se jedná o primární mechanismus účinku. Farmakodynamické účinky Přípravek Lonsurf neměl žádný klinicky relevantní účinek na prodloužení QT/QTc v porovnání s placebem v otevřené studii u pacientů s pokročilými solidními nádory. Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující kolorektální karcinom Randomizovaná studie III. fáze s přípravkem Lonsurf v monoterapii v porovnání s placebem Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze (RECOURSE) u pacientů s dříve léčeným metastazujícím kolorektálním karcinomem. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a podpůrným cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS), celkový výskyt odpovědí (ORR) a četnost kontroly onemocnění (DCR).

Celkem bylo randomizováno 800 pacientů v poměru 2:1 k léčbě přípravkem Lonsurf (n = 534) současně s nejlepší podpůrnou péčí (best supportive care, BSC) nebo k podání placeba (n = 266) současně s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Léčba ve studii byla podávána perorálně dvakrát denně po ranním a večerním jídle po dobu 5 dnů v týdnu s 2denní přestávkou bez léčby po dobu 2 týdnů, následovaných 14 dny bez léčby, což se opakovalo každé 4 týdny. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2). Z 800 randomizovaných pacientů s mediánem věku 63 let bylo 61 % mužů, 58 % představovala kavkazská/bělošská populace, 35 % bylo Asiatů/Orientálců a 1 % černochů/Afroameričanů a všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav (PS) dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Primárním místem nemoci bylo tlusté střevo (62 %) nebo rektum (38 %). Stav genu KRAS byl při vstupu do studie nemutovaný (wild type) (49 %) nebo mutovaný (51 %). Medián počtu předchozích linií léčby metastazujícího onemocnění byl 3. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni chemoterapií založenou na fluorpyrimidinu, oxaliplatině a irinotekanu. Všichni pacienti kromě jednoho dostávali bevacizumab a všichni pacienti kromě dvou s nádory nemutovaného (wild type) onkogenu KRAS dostávali panitumumab nebo cetuximab. Obě léčebné skupiny byly srovnatelné z hlediska demografických a vstupních charakteristik onemocnění. Analýza celkového přežití (OS) ve studii provedená dle plánu u 72 % (n = 574) příhod prokázala klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s placebem plus BSC (poměr rizik: 0,68; 95% interval spolehlivosti [CI] [0,58 až 0,81]; p < 0,0001) s mediánem celkového přežití (OS) 7,1 měsíce vs. 5,3 měsíce a přežitím po jednom roce 26,6 % vs. 17,6 %. PFS se signifikantně zlepšilo u pacientů léčených přípravkem Lonsurf plus BSC (poměr rizik: 0,48; 95% CI [0,41 až 0,57]; p < 0,0001) (viz tabulka 7, obr. 1 a obr. 2). Tabulka 7: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze (RECOURSE) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem Lonsurf plus BSC (n=534)

Placebo plus BSC (n=266)

Celkové přežití Počet úmrtí, n (%) 364 (68,2) 210 (78,9) a b Medián OS (měsíců) [95% CI] 7,1 [6,5; 7,8] 5,3 [4,6; 6,0] Poměr rizik [95% CI] 0,68 [0,58; 0,81] c P-hodnota < 0,0001 (jednostranná a dvoustranná) Přežití bez progrese Počet progresí nebo úmrtí, n (%) 472 (88,4) 251 (94,4) a b Medián PFS (měsíců) [95% CI] 2,0 [1,9; 2,1] 1,7 [1,7; 1,8] Poměr rizik [95% CI] 0,48 [0,41; 0,57] c P-hodnota < 0,0001 (jednostranná a dvoustranná) a Kaplan-Meierovy odhady b Metodika Brookmeyera a Crowleyho c Stratifikovaný log-rank test (strata: KRAS status, čas od diagnózy do první metastázy, region)

Obr. 1- Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (RECOURSE)

Obr. 2 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (RECOURSE)

Aktualizovaná analýza celkového přežití provedená u 89 % (n = 712) příhod potvrdila klinicky významný a statisticky signifikantní přínos pro přežití u přípravku Lonsurf plus BSC ve srovnání s placebem plus BSC (poměr rizik: 0,69; 95% CI [0,59 až 0,81]; p < 0,0001) a medián OS 7,2 měsíce vs. 5,2 měsíce; procento přežití po 1 roce 27,1 % a 16,6 %. Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně u všech relevantních, předem specifikovaných podskupin, včetně rasy, geografického regionu a věku (< 65; ≥ 65), pohlaví, ECOG PS, KRAS statusu, času od diagnózy do první metastázy, počtu metastazujících míst a primárního místa nádoru. Přínos přípravku Lonsurf pro přežití se uchoval po úpravě na všechny signifikantní prognostické faktory, zejména času od diagnózy do první metastázy, ECOG PS a počtu metastazujících míst (poměr rizik: 0,69; 95% CI [0,58 až 0,81]). 17

Šedesát jedna procent (61 %, n = 485) ze všech randomizovaných pacientů dostávalo fluorpyrimidin jako součást posledního léčebného režimu před randomizací, a z nich 455 (94 %) bylo v této době rezistentních vůči fluorpyrimidinu. U těchto pacientů se přínos přípravku Lonsurf pro OS uchoval (poměr rizik: 0,75, 95% CI [0,59 až 0,94]). Osmnáct procent (18 %, n = 144) ze všech randomizovaných pacientů dostávalo regorafenib před randomizací. Přínos přípravku Lonsurf pro OS byl u těchto pacientů zachován (poměr rizik: 0,69, 95% CI [0,45 až 1,05]). Účinek se udržel i u pacientů dříve neléčených regorafenibem (poměr rizik: 0,69, 95% CI [0,57 až 0,83]). DCR (kompletní odpověď nebo částečná odpověď nebo stabilizace onemocnění) byla signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (44 % vs. 16 %, p < 0,0001). Léčba přípravkem Lonsurf plus BSC vedla ke statisticky signifikantnímu prodloužení PS <2 ve srovnání s placebem plus BSC. Medián do PS ≥ 2 ve skupině léčené přípravkem Lonsurf byl 5,7 měsíce a ve skupině léčené placebem 4,0 měsíce, s poměrem rizik 0,66 (95% CI: [0,56, 0,78]), p < 0,0001. Randomizovaná studie III. fáze Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem versus Lonsurf Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání s monoterapií přípravkem Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní randomizované otevřené studii III. fáze (SUNLIGHT) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni nejvýše dvěma předchozími režimy systémové léčby pokročilého onemocnění, včetně fluorpyrimidinu, irinotekanu, oxaliplatiny, monoklonální protilátky anti-VEGF a/nebo monoklonální protilátky anti-EGFR u pacientů s nádorem nemutovaného typu (wild type) RAS. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a klíčovým sekundárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (PFS). Celkem 492 pacientů bylo randomizováno (1:1) k léčbě přípravkem Lonsurf s bevacizumabem (n = 246) nebo k monoterapii přípravkem Lonsurf (n = 246). Pacienti dostávali přípravek Lonsurf (počáteční dávka 35 mg/m2) podávaný perorálně dvakrát denně 1. až 5. den a 8. až 12. den každého 28denního cyklu samostatně nebo v kombinaci s bevacizumabem (5 mg/kg) podávaným intravenózně každé 2 týdny (1. a 15. den) každého 4týdenního cyklu. Pacienti pokračovali v léčbě až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2). Monoterapie bevacizumabem nebyla povolena. Výchozí charakteristiky byly mezi oběma skupinami obecně vyrovnané. Medián věku byl 63 let (rozmezí: 20-90 let), přičemž 44 % pacientů bylo ve věku ≥ 65 let a 12 % ≥ 75 let, 52 % pacientů byli muži a 95 % běloši, 46 % mělo ECOG PS 0 a 54 % ECOG PS 1. Primárním místem onemocnění bylo tlusté střevo (73 %) nebo rektum (27 %). Celkem 71 % pacientů mělo nádor s mutací RAS. Medián délky léčby byl 5 měsíců ve skupině s přípravkem Lonsurf-bevacizumab a 2 měsíce ve skupině s přípravkem Lonsurf. Celkem 92 % pacientů dostalo dva předchozí režimy protinádorové léčby pokročilého CRC, 5 % dostalo jeden a 3 % více než dva. Všichni pacienti byli v minulosti léčeni fluorpyrimidinem, irinotekanem a oxaliplatinou, 72 % bylo v minulosti léčeno monoklonální protilátkou anti-VEGF, 94 % pacientů s nádorem nemutovaného typu (wild type) RAS bylo dříve léčeno monoklonální protilátkou anti-EGFR. Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem vedl ke statisticky významnému zlepšení OS a PFS ve srovnání s monoterapií Lonsurfem (viz tabulka 8 a obrázky 3 a 4).

Tabulka 8 - Výsledky účinnosti klinické studie III. fáze (SUNLIGHT) u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem Lonsurf plus bevacizumab (n=246)

Lonsurf (n=246)

Celkové přežití Počet úmrtí, n (%) 148 (60,2) 183 (74,4) a b Medián OS (měsíce) [95% CI] 10,8 [9,4; 11,8] 7,5 [6,3; 8,6] Poměr rizik [95% CI] 0,61 [0,49; 0,77] c P-hodnota < 0,001 (jednostranná) Přežití bez progrese (na zkoušejícího) Počet případů progrese nebo úmrtí, n 206 (83,7) 236 (95, 9) (%) a b Medián PFS (měsíce) [95% CI] 5,6 [4,5; 5,9] 2,4 [2,1; 3,2] Poměr rizik [95% CI] 0,44 [0,36; 0,54] c P-hodnota < 0,001 (jednostranná) a Kaplan-Meierovy odhady b Metodika Brookmeyera a Crowleyho c Stratifikovaný log-rank test (strata: region, doba od první diagnózy metastázy, RAS status) Obrázek 3 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (SUNLIGHT) Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Pravděpodobnost přežití (%)

Poměr rizika pro úmrtí 0,61 (95% CI 0,49-0,77) P<0,001 (jednostranný)

OS (měsíce od randomizace) Lonsurf+bevacizumab

Počet ohrožených pacientů

Lonsurf

Obrázek 4 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (SUNLIGHT) Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Poměr rizika pro progresi nebo úmrtí 0,44 (95% CI 0,36-0,54) P<0,001 (jednostranný)

PFS (měsíce od randomizace) Počet ohrožených pacientů Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně, ve všech randomizačních vrstvách a předem specifikovaných podskupinách, včetně pohlaví, věku (< 65 let, ≥ 65 let), lokalizace primárního onemocnění (vpravo, vlevo), stavu výkonnosti podle ECOG (0, ≥ 1), předchozí chirurgické resekce, počtu metastatických ložisek (1-2, ≥ 3), poměru neutrofilů k lymfocytům (NLR < 3, NLR ≥ 3), počtu předchozích metastatických lékových režimů (1, ≥ 2), stavu BRAF, stavu MSI, předchozí léčby bevacizumabem a následně regorafenibem. Metastazující karcinom žaludku Klinická účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf byla hodnocena v mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (včetně adenokarcinomu gastroesofageální junkce), kteří byli dříve léčeni alespoň dvěma režimy systémové terapie pro pokročilé stadium onemocnění zahrnující chemoterapii založenou na fluorpyrimidinu, platině a buď taxanu nebo irinotekanu, spolu s odpovídající terapií cílenou na receptor lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo celkové přežití (OS) a podpůrné cílové parametry účinnosti zahrnovaly přežití bez progrese (PFS), celkový výskyt odpovědi (ORR), výskyt kontroly onemocnění (DCR), čas do zhoršení výkonnostního stavu ECOG ≥2 a kvalitu života (QoL). Hodnocení nádoru podle kritérií pro hodnocení odpovědi solidních nádorů (RECIST), verze 1.1, bylo prováděno zkoušejícím/místním radiologem každých 8 týdnů. Celkem 507 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k terapii přípravkem Lonsurf (n = 337) spolu s nejlepší podpůrnou péčí (BSC) nebo placebem (n = 170) spolu s BSC. Dávkování přípravku Lonsurf bylo založeno na BSA s úvodní dávkou 35 mg/m2/dávku. Během studie byla léčba podávána dvakrát denně perorálně po ranním a večerním jídle 5 dnů v každém týdnu s dvoudenní přestávkou po dobu 2 týdnů následovaných 14denní přestávkou, tento cyklus byl opakován každé 4 týdny. Pacienti v léčbě pokračovali až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity (viz bod 4.2). Medián věku 507 randomizovaných pacientů byl 63 let, 73 % byli muži, 70 % běloši, 16 % Asiaté a <1 % černoši/Afroameričané. Všichni pacienti měli výchozí výkonnostní stav dle Eastern Cooperative 20

Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1. Primárním karcinomem byl karcinom žaludku (71,0 %) nebo karcinom gastroesofageální junkce (28,6 %) nebo oba (0,4 %). Medián počtu předchozích terapeutických režimů u metastazujícího onemocnění byl 3. Téměř všichni pacienti (99,8 %) v minulosti dostávali fluorpyrimidin, 100 % dostávalo terapii na bázi platiny a 90,5 % terapii na bázi taxanu. Přibližně polovina (55,4 %) pacientů v minulosti dostávala irinotekan, 33,3 % ramucirumab a 16,6 % terapii cílenou na HER2. Obě terapeutické skupiny byly srovnatelné z hlediska demografických charakteristik a charakteristik základního onemocnění. Analýza OS v rámci studie, která byla podle plánu provedena při 76 % (n = 384) příhod, prokázala, že Lonsurf s BSC vedly ke statisticky signifikantnímu zlepšení OS v porovnání s placebem plus BSC, s poměrem rizik (HR) 0,69 (95% CI: 0,56, 0,85; jednostranné a oboustranné hodnoty p byly 0,0003 a 0,0006, v daném pořadí), což odpovídá 31% snížení rizika úmrtí ve skupině léčené přípravkem Lonsurf. Medián OS byl 5,7 měsíce (95% CI: 4,8, 6,2) ve skupině léčené přípravkem Lonsurf v porovnání s 3,6 měsíce (95% CI: 3,1, 4,1) ve skupině s placebem; přičemž výskyt přežití po 1 roce byl 21,2 % a 13,0 %, v daném pořadí. PFS se signifikantně zlepšilo ve skupině léčené přípravkem Lonsurf plus BSC v porovnání s placebem plus BSC (HR 0,57; 95% CI [0,47 až 0,70]; p < 0,0001 (viz tab. 9, obr. 5 a obr. 6). Tabulka 9: Výsledky účinnosti z klinické studie III. fáze (TAGS) u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku Lonsurf plus BSC (n=337)

Placebo plus BSC (n=170)

Celkové přežití Počet úmrtí, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4) a b Medián OS (měsíců) [95% CI] 5,7 [4,8; 6,2] 3,6 [3,1; 4,1] Poměr rizik [95% CI] 0,69 [0,56; 0,85] P-hodnotac 0,0003 (jednostranná),0,0006 (dvoustranná) Přežití bez progrese Počet progresí nebo úmrtí, N (%) 287 (85,2) 156 (91,8) a b Medián PFS (měsíců) [95% CI] 2,0 [1,9; 2,3] 1,8 [1,7; 1,9] Poměr rizik [95% CI] 0,57 [0,47; 0,70] c P-hodnota < 0,0001 (jednostranná a dvoustranná) a Kaplan-Meierovy odhady b Metodika Brookmeyera a Crowleyho c Stratifikovaný log-rank test (strata: region, výchozí stav podle hodnocení ECOG, předchozí léčba ramucirumabem)

Obr. 5 - Kaplan-Meierovy křivky celkového přežití u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (TAGS)

Pravděpodobnost přežití (%)

Lonsurf Placebo

Pacienti s rizikem Lonsurf Placebo

Poměr rizik pro úmrtí 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P= 0,0003 (jednostranné); p = 0,0006 (oboustranné)

Měsíce od randomizace

Obr. 6 - Kaplan-Meierovy křivky přežití bez progrese u pacientů s metastazujícím karcinomem žaludku (TAGS)

Pravděpodobnost přežití bez progrese (%)

Lonsurf Placebo

Pacienti s rizikem Lonsurf Placebo

Poměr rizik pro progresi nebo úmrtí, 0,57 (95% CI, 0,47-0,70) P<0,0001 (jednostranné a oboustranné)

Měsíce od randomizace

Přínos pro OS a PFS byl pozorován konzistentně ve všech randomizovaných oblastech a u všech předem specifikovaných podskupin včetně pohlaví, věku (< 65; ≥ 65 let), etnického původu, výkonnostního stavu podle ECOG, předchozí léčby ramucirumabem, předchozí léčby irinotekanem, počtu předchozích terapeutických režimů (2; 3; ≥ 4), předchozí gastrektomie, primárního místa nádoru (žaludek, gastroesofageální junkce) a stavu HER2. ORR (kompletní odpověď + částečná odpověď) nebyl signifikantně vyšší ve skupině pacientů léčených přípravkem Lonsurf (4,5 % vs. 2,1 %, hodnota p = 0,2833), ale DCR (kompletní odpověď nebo částečná odpověď nebo stabilní fáze onemocnění) byla signifikantně vyšší u pacientů léčených přípravkem Lonsurf (44,1 % vs. 14,5 %, p < 0,0001).

Medián doby do zhoršení výkonnostního stavu ECOG na ≥2 byl 4,3 měsíce ve skupině léčené přípravkem Lonsurf versus 2,3 měsíce v placebo skupině, s HR 0,69 (95% CI: 0,562, 0,854), hodnota p = 0,0005. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Lonsurf u všech podskupin pediatrické populace v indikaci refrakterního metastazujícího kolorektálního karcinomu a refrakterního metastazujícího karcinomu žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Starší pacienti Existují omezené údaje u pacientů léčených přípravkem Lonsurf ve věku 75 let a starších:

• 87 pacientů (10 %) ve sdílených datech ze studií RECOURSE a TAGS, ze kterých byli 2 pacienti ve věku 85 let nebo starší). Účinek přípravku Lonsurf na celkové přežití byl podobný u pacientů < 65 let a ≥ 65 let.
• 58 pacientů (12 %) ve studii SUNLIGHT bylo ve věku od 75 let, z nichž 1 pacient byl ve věku od 85 let. Účinek přípravku Lonsurf v kombinaci s bevacizumabem na celkové přežití byl podobný u pacientů < 65 let a ≥ 65 let. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem se absorbovalo nejméně 57 % podaného trifluridinu a pouze 3 % dávky se vyloučila stolicí. Po perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]tipiracil-hydrochloridem se absorbovalo nejméně 27 % podaného tipiracil-hydrochloridu a 50 % dávky celkové radioaktivity bylo zjištěno ve stolici, což nasvědčuje střední míře gastrointestinální absorpce tipiracil-hydrochloridu. Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) asi 2 hodiny u trifluridinu a asi 3 hodiny u tipiracil-hydrochloridu. Ve farmakokinetických (FK) analýzách podávání opakovaných dávek přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku, dvakrát denně po dobu 5 dnů s 2denní přestávkou v léčbě během 2 týdnů, následovaných 14denním obdobím bez léčby, s opakováním každé 4 týdny) byla plocha pod křivkou koncentrace a času trifluridinu od času 0 do poslední měřitelné koncentrace (AUC0-last) přibližně 3× vyšší a maximální koncentrace (Cmax) byla přibližně 2× vyšší po podání opakovaných dávek (12. den 1. cyklu) přípravku Lonsurf než po jednorázové dávce (1. den 1. cyklu). Nedocházelo však ke kumulaci tipiracil-hydrochloridu a další kumulaci trifluridinu v následných cyklech (12. den 2. a 3. cyklu) po podání přípravku Lonsurf. Po opakovaných dávkách přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku dvakrát denně) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla průměrná doba do dosažení vrcholové plazmatické koncentrace (tmax) asi 2 hodiny u trifluridinu a 3 hodiny u tipiracil-hydrochloridu. Podíl tipiracil-hydrochloridu Podání jednorázové dávky přípravku Lonsurf (35 mg/m2/dávku) zvýšilo průměrnou AUC0-last trifluridinu 37× a Cmax 22× při snížení variability v porovnání se samotným trifluridinem (35 mg/m2/dávku). Vliv jídla Po podání přípravku Lonsurf v jednorázové dávce 35 mg/m2 14 pacientům se solidními nádory po standardizovaném jídle s vysokým obsahem tuku a vysokým kalorickým obsahem se plocha pod křivkou koncentrace a času (AUC) trifluridinu nezměnila, ale došlo ke snížení Cmax a AUC tipiracil23

hydrochloridu přibližně o 40 % v porovnání s podáváním nalačno. V klinických studiích byl přípravek Lonsurf podáván do 1 hodiny po ranním a večerním jídle (viz bod 4.2). Distribuce Vazba trifluridinu na proteiny lidské krevní plazmy dosahovala více než 96 % a vázal se zejména na lidský sérový albumin. Vazba tipiracil-hydrochloridu na proteiny krevní plazmy byla méně než 8 %. Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byl zdánlivý distribuční objem (Vd/F) trifluridinu 21 litrů a tipiracil-hydrochloridu 333 litrů. Biotransformace Trifluridin byl eliminován metabolismem prostřednictvím TPázy za vzniku inaktivního metabolitu, FTY. Absorbovaný trifluridin byl metabolizován a vyloučen močí jako FTY a glukuronidy trifluridinu. Zjištěny byly i další metabolity, a to 5-karboxyuracil a 5-karboxy-2’-deoxyuridin, ale jejich množství v plazmě a moči dosahovalo nízkých nebo stopových hladin. Tipiracil-hydrochlorid nebyl metabolizován v lidských jaterních S9 nebo kryonizovaných lidských hepatocytech. Tipiracil-hydrochlorid byl hlavní složkou a 6-hydroxymethyluracil byl hlavním metabolitem v lidské plazmě, moči i stolici. Eliminace Po podání opakovaných dávek přípravku Lonsurf v doporučeném dávkovém režimu byl průměrný eliminační poločas (t1/2) trifluridinu 1. den prvního cyklu 1,4 hodiny a 12. den prvního cyklu 2,1 hodiny. Průměrné hodnoty t1/2 tipiracil-hydrochloridu byly 1. den prvního cyklu 2,1 hodiny a 12. den prvního cyklu 2,4 hodiny. Po jednorázové dávce přípravku Lonsurf (35 mg/m2) u pacientů s pokročilými solidními nádory byla perorální clearance (Cl/F) trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu 10,5 l/hod a 109 l/hod, v daném pořadí. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-trifluridinem byla celková kumulativní exkrece radioaktivity 60 % podané dávky. Většina získané radioaktivity byla eliminována močí (55 % dávky) během 24 hodin a exkrece stolicí a vydechovaným vzduchem byla méně než 3 % u obou. Po jednorázovém perorálním podání přípravku Lonsurf s [14C]-tipiracil-hydrochloridem byla získaná radioaktivita 77 % dávky a sestávala se z 27% exkrece močí a 50% exkrece stolicí. Linearita/nelinearita Ve studii zjišťující dávku (15 až 35 mg/m2 dvakrát denně) měla AUC od času 0 do 10 hodin (AUC0-10) trifluridinu tendence k výraznějšímu vzestupu, než by bylo očekáváno na základě zvýšení dávky, nicméně perorální clearance (Cl/F) a zdánlivý distribuční objem (Vd/F) trifluridinu byly obecně konstantní v dávkovém rozmezí 20 až 35 mg/m2. Ostatní expoziční parametry trifluridinu a tipiracilhydrochloridu se zdály být úměrné dávce. Farmakokinetika u zvláštních populací Věk, pohlaví a rasa Na základě populační FK analýzy nemá věk, pohlaví nebo rasa klinicky relevantní vliv na FK trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu. Porucha funkce ledvin Z 533 pacientů ve studii RECOURSE, kteří dostávali přípravek Lonsurf, mělo 306 (57 %) pacientů normální renální funkci (CrCl ≥ 90 ml/min), 178 (33 %) pacientů mělo lehkou poruchu funkce ledvin (CrCl 60 až 89 ml/min) a 47 (9 %) mělo středně těžkou poruchu funkce ledvin (CrCl 30 až

59 ml/min), údaje chyběly od dvou pacientů. Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin nebyli do studie zařazeni. Na základě populační FK analýzy byla expozice přípravku Lonsurf u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 60 až 89 ml/min) podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90ml/min). Vyšší expozice přípravku Lonsurf byla pozorována u středně těžké poruchy funkce ledvin (CrCl = 30 až 59 ml/min). Odhadovaná clearance kreatininu (CrCl) byla signifikantním kovariátem pro CL/F u obou finálních modelů trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu. Průměrný relativní poměr AUC u pacientů s lehkou (n=38) a středně těžkou (n=16) poruchou funkce ledvin v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (n=84) byl 1,31 a 1,43 pro trifluridin, a 1,34 a 1,65 pro tipiracilhydrochlorid. Ve studii byla hodnocena farmakokinetika trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u onkologických pacientů s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 90 ml / min, n= 12), lehkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 60 až 89 ml/min, n=12), středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 30 až 59 ml/min, n=11) nebo těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl = 15 až 29 ml/min, n=8). Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin užívali upravenou úvodní dávku 20 mg/m2 dvakrát denně (sníženou na 15 mg/m2 dvakrát denně na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti). Vliv poruchy funkce ledvin po opakovaném podání vedl k 1,6- a 1,4násobnému zvýšení celkové expozice trifluridinu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; Cmax zůstala podobná. Celková expozice tipiracil-hydrochloridu u pacientů se středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin byla po opakovaném podání 2,3- a 4,1krát vyšší ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin; což souvisí se sníženou clearance u zhoršující se poruchy funkce ledvin. FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu nebyla studována u pacientů v terminálním stadiu renálního onemocnění (CrCl<15 ml/min nebo vyžadující dialýzu) (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Na základě populační FK analýzy nebyly parametry funkce jater včetně alkalické fosfatázy (ALP, 362322 U/l), aspartátaminotransferázy (AST, 11-197 U/l), alaninaminotransferázy (ALT, 5-182 U/l) a celkového bilirubinu (0,17-3,20 mg/dl) signifikantními kovariáty pro FK parametry trifluridinu nebo tipiracil-hydrochloridu. Bylo zjištěno, že sérový albumin významně ovlivní clearance trifuridinu s negativní korelací. Pro nízké hodnoty albuminu v rozmezí od 2,2 do 3,5 g/dl, odpovídají hodnoty clearance v rozmezí od 4,2 do 3,1 l/h. Ve studii byla hodnocena FK trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu u pacientů s karcinomem s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (skupina B a C v uvedeném pořadí dle kritérií Národního institutu pro onkologická onemocnění) (National Cancer Institute - NCI) a u pacientů s normální funkcí jater. Na základě omezených dat se značnou variabilitou nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly ve farmakokinetice u pacientů s normální funkcí jater oproti pacientům s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater. Nebyla pozorována žádná korelace u trifluridinu ani tipiracil-hydrochloridu mezi PK parametry a AST a/nebo celkovou hladinou bilirubinu v krvi. Eliminační poločas (t1/2) a poměr akumulace trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu byly podobné jak u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater, tak u pacientů s normální jaterní funkcí. U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není třeba upravovat úvodní dávku (viz bod 4.2). Gastrektomie Vliv gastrektomie na FK parametry nebylo možné vyšetřit v populační FK analýze, protože gastrektomii podstoupilo jen málo pacientů (celkem 1 %). Studie interakcí in vitro Trifluridin je substrátem TPázy, není však metabolizován cytochromem P450 (CYP). Tipiracilhydrochlorid není metabolizován lidskými jaterními S9 nebo kryonizovanými hepatocyty. In vitro studie ukázaly, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY (inaktivní metabolit trifluridinu) neinhiboval testované isoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, 25

CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A4/5). In vitro hodnocení ukázalo, že trifluridin, tipiracil-hydrochlorid a FTY neměly indukční účinek na lidský CYP1A2, CYP2B6 nebo CYP3A4/5. Tudíž se neočekává, že by trifluridin a tipiracil-hydrochlorid způsobovaly nebo podléhaly signifikantním interakcím s léčivými přípravky zprostředkované CYP. In vitro hodnocení trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu bylo prováděno za použití lidských transportérů vychytávání a efluxu (trifluridin s MDR1, OATP1B1, OATP1B3 a BCRP; tipiracilhydrochlorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 a BCRP). Trifluridin ani tipiracil-hydrochlorid nebyly inhibitory nebo substráty pro lidské transportéry vychytávání a efluxu v in vitro studiích, kromě OCT2 a MATE1. Tipiracil-hydrochlorid byl inhibitorem OCT2 a MATE1 in vitro, ale při koncentracích významně vyšších než Cmax v lidské plazmě v ustáleném stavu. Je proto nepravděpodobné, že by docházelo k interakcím s jinými léčivými přípravky v doporučených dávkách z důvodu inhibice OCT2 a MATE1. Transport tipiracil-hydrochloridu prostřednictvím OCT2 a MATE1 může být ovlivněn, je-li přípravek Lonsurf podáván souběžně s inhibitory OCT2 a MATE1. Farmakokinetický/farmakodynamický vztah Účinnost a bezpečnost přípravku Lonsurf u metastazujícího kolorektálního karcinomu byla porovnána mezi skupinou s vysokou expozicí (>medián) a skupinou s nízkou expozicí (≤medián) na základě hodnoty mediánu AUC trifluridinu. Více příznivý OS se objevil ve skupině s vysokou hodnotou AUC v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC (medián OS z 9,3 vs. 8,1 měsíce). Všechny AUC skupiny dosahovaly lepších výsledků než placebo po celou dobu sledovaného období. Incidence neutropenie stupně ≥3 byla vyšší u skupiny s vysokou hodnotou AUC trifluridinu (47,8 %) v porovnání se skupinou s nízkou hodnotou AUC trifluridinu (30, 4 %). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxicita opakovaných dávek Toxikologické hodnocení trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu bylo provedeno na potkanech, psech a opicích. Zjištěnými cílovými orgány byly lymfatický a hematopoetický systém a gastrointestinální trakt. Všechny změny, tj. leukopenie, anemie, hypoplazie kostní dřeně a atrofické změny v lymfatické a hematopoetické tkáni a gastrointestinálním traktu byly reverzibilní během 9 týdnů po vysazení léčby. Na zubech potkanů léčených kombinací trifluridin/tipiracil-hydrochlorid bylo pozorováno zbělení, lámání a malokluze, tyto účinky jsou považovány za typické pro daný druh a nerelevantní pro člověka. Kancerogeneze a mutageneze Dlouhodobé studie hodnotící kancerogenní potenciál trifluridinu/tipiracil-hydrochloridu u zvířat nebyly provedeny. Při testu reverzních mutací u bakterií, testu chromozomálních aberací na kulturách savčích buněk a mikronukleárním testu u myší bylo zjištěno, že trifluridin je genotoxický. Proto je s přípravkem Lonsurf třeba nakládat jako s potenciálním kancerogenem. Reprodukční toxicita Výsledky studií na zvířatech neukázaly vliv trifluridinu a tipiracil-hydrochloridu na fertilitu samců a samic potkanů. Zvýšení počtu žlutého tělíska a počtu implantovaných embryí pozorované u samic potkanů ve vysokých dávkách nebylo považováno za nežádoucí (viz bod 4.6). Bylo zjištěno, že přípravek Lonsurf způsobuje embryofetální letalitu a embryofetální toxicitu u březích potkanů při podávání v dávkách nižších než při klinické expozici. Studie peri/postnatální vývojové toxicity nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety 26

Monohydrát laktosy Předbobtnalý kukuřičný škrob Kyselina stearová Potahová vrstva Lonsurf 15 mg/6,14 mg potahované tablety Hypromelosa Makrogol (8000) Oxid titaničitý (E 171) Magnesium-stearát Lonsurf 20 mg/8,19 mg potahované tablety Hypromelosa Makrogol (8000) Oxid titaničitý (E 171) Červený oxid železitý (E 172) Magnesium-stearát Potiskový inkoust Šelak Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Karnaubský vosk Mastek 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr s vrstvou vysoušedla (oxid vápenatý) obsahující 10 tablet. Balení obsahuje 20, 40 nebo 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Po manipulaci s tabletami je nutno umýt si ruce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 27

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Les Laboratoires Servier 50 rue Carnot 92284 Suresnes Cedex Francie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/1096/001-006 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 25. dubna 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 14. prosince 2020 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu