Lojuxta 10 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lojuxta 2 mg tvrdé tobolky Lojuxta 5 mg tvrdé tobolky Lojuxta 10 mg tvrdé tobolky Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lojuxta 2 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapid 2 mg ve formě lomitapid-mesilátu Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 148,89 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Lojuxta 5 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapid 5 mg ve formě lomitapid-mesilátu Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 70,12 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Lojuxta 10 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapid 10 mg ve formě lomitapid-mesilátu Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 140,23 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje lomitapid 20 mg ve formě lomitapid-mesilátu Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 129,89 mg laktózy (ve formě monohydrátu) (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Lojuxta 2 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka s šedivou svrchní i spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „2 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky.

Lojuxta 5 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka s oranžovou svrchní a oranžovou spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „5 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky. Lojuxta 10 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka s oranžovou svrchní a bílou spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „10 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky. Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky Tvrdá tobolka s bílou svrchní i spodní částí o délce 19,4 mm, potištěná černým inkoustem s textem „20 mg“ na spodní části a „A733“ na svrchní části tobolky.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Lojuxta je indikován jako podpůrný přípravek užívaný spolu s dietou s nízkým obsahem tuků a dalšími léčivými přípravky na snížení hladiny lipidů spolu s aferézou lipoproteinů o nízké hustotě (LDL) či bez ní k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku 5 let a starších s homozygotní formou familiární hypercholesterolémie (HoFH). Tam, kde je to možné, má být homozygotní forma familiární hypercholesterolémie potvrzena geneticky. Je nutné vyloučit jiné formy primární hyperlipoproteinémie a sekundární příčiny hypercholesterolémie (např. nefrotický syndrom, hypotyreózu). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Lojuxta má zahajovat a sledovat lékař, který má zkušenosti s léčbou poruch lipidů. Dávkování Dospělí Doporučená zahajovací dávka přípravku u dospělých pacientů je 5 mg jednou denně. Po 2 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu (v lipoproteinech s nízkou hustotou) a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg, 40 mg a maximální doporučenou dávku 60 mg (viz bod 4.4). Pediatričtí pacienti (ve věku od 5 do 10 let) Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 5 do 10 let je 2 mg jednou denně. Po 8 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 5 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 10 mg a na maximální doporučenou dávku 20 mg (viz bod 4.4). Dávka může být dále zvýšena na 30 mg, pokud to dovolí bezpečnost a snášenlivost, po minimálně 6 měsících od zahájení léčby (viz bod 5.1). Pediatričtí pacienti (ve věku od 11 do 15 let) Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 11 do 15 let je 2 mg jednou denně. Po 4 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 5 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 10 mg, 20 mg a na maximální doporučenou dávku 40 mg (viz bod 4.4).

Pediatričtí pacienti (ve věku od 16 do 17 let) Doporučená zahajovací dávka u dětí ve věku od 16 do 17 let je 5 mg jednou denně. Po 4 týdnech může být dávka podle hladiny LDL cholesterolu a na základě přijatelné bezpečnosti a snášenlivosti zvýšena na 10 mg a poté v minimálně čtyřtýdenních intervalech na 20 mg a na maximální doporučenou dávku 40 mg (viz bod 4.4). Doporučené zahajovací dávky, načasování a přírůstky při zvyšování dávky u pediatrických pacientů jsou shrnuty v tabulce 1. Tabulka 1:

Zahajovací dávka a zvyšování dávky lomitapidu v pediatrických věkových skupinách Dávka lomitapidu (mg) Věková 1. den 4. týden 8. týden 12. týden 16. týden Maximální skupina doporučená dávka 5 až 10 let 2 2

10 20 20* 11 až 15 let 2

10 20 40 40 16 až 17 let

10 20 40 40 40 *Pokud po 6 měsících léčby nedojde k dostatečné klinické odpovědi, může lékař zvážit zvýšení dávky na 30 mg/den, pokud to dovolí bezpečnost a snášenlivost. Dospělí a pediatričtí pacienti (ve věku od 5 do 17 let) Dávka má být zvyšována postupně, aby se minimalizovala incidence a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků a zvýšení hladiny aminotransferáz. U pediatrických pacientů, když pacient přestoupí do vyšší věkové kategorie, může být dávka lomitapidu zvýšena na maximální doporučenou dávku platnou pro novou věkovou kategorii. U pediatrických pacientů s nízkou tělesnou hmotností nebo nízkou výškou na jejich věk (< 15 kg nebo index tělesné hmotnosti (BMI) a výška < 10. percentil podle růstových grafů pro chlapce a dívky ve věku od 5 do 19 let Světové zdravotnické organizace (WHO) se doporučuje opatrnost. Výskyt a závažnost gastrointestinálních nežádoucích účinků souvisejících s užíváním lomitapidu se snižují při dodržování diety s nízkým obsahem tuků. Pacienti mají před zahájením léčby měli držet dietu, ve které je méně než 20 % energie dodáváno z tuků, a během léčby mají v této dietě měli pokračovat. Je třeba zajistit nutriční poradenství. Pacienti se mají vyvarovat konzumace grapefruitového džusu a alkoholu (viz body 4.4 a 4.5).

U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku lomitapidu v kombinaci s atorvastatinem použijte jednu z těchto variant:

Dávky těchto léčivých přípravků mají být podávány s odstupem 12 hodin NEBO

Dávka lomitapidu má být snížena o polovinu. Dospělí pacienti užívající 5 mg mají zůstat na této dávce. Pediatričtí pacienti užívající 2 mg mají zůstat na této dávce. Následně lze provést opatrnou titraci podle hladiny LDL-C a bezpečnosti /snášenlivosti. Po ukončení léčby atorvastatinem zvyšte dávku lomitapidu titrací podle hladiny LDL-C a bezpečnosti/snášenlivosti. U pacientů užívajících stabilní udržovací dávku lomitapidu v kombinaci s jakýmkoliv dalším slabým inhibitorem cytochromu P450 (CYP) 3A4 oddělte podání obou léčivých přípravků intervalem 12 hodin. Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s lomitapidem. Omezení maximální dávky lomitapidu zvažte podle požadované odpovědi LDL-C. Na základě pozorování snížených hladin esenciálních mastných kyselin a vitamínu E v klinických studiích mají pacienti po dobu léčby přípravkem Lojuxta také užívat denně nutriční doplňky zajišťující příjem 400 mezinárodních jednotek (IU) vitamínu E u dospělých a dětí ve věku 9 let a starších nebo 200 IU u dětí ve věku od 5 do 8 let, a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 110 mg kyseliny 4

eikosapentaenové (EPA), 210 mg kyseliny alfa-linolenové (ALA) a 80 mg kyseliny dokosahexaenové (DHA) (viz bod 4.4). Zvláštní populace Starší Zkušenosti s lomitapidem jsou u pacientů ve věku 65 let a starších omezené. Proto je u těchto pacientů zapotřebí zvláštní obezřetnosti. Protože doporučený režim dávkování zahrnuje zahájení na spodní hranici dávkovacího rozmezí a opatrné navyšování dávky podle individuální snášenlivosti pacienta, nedoporučuje se ve starším věku žádná úprava dávkovacího schématu. Porucha jater Lomitapid je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater včetně pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz body 4.3 a 5.2). U dospělých pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) nemá být překračována dávka 40 mg denně. U pediatrických pacientů s mírnou poruchou funkce jater (třída A dle Child-Pugha) nemají být překračovány tyto denní dávky lomitapidu: u dětí ve věku od 5 do 10 let nemá dávka překročit 10 mg denně; u dětí ve věku od 11 do 17 let nemá dávka překročit 20 mg denně. Porucha ledvin U dospělých pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou nemá být překračována dávka 40 mg denně (viz bod 5.2). U pediatrických pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin léčených dialýzou nemají být překročeny následující dávky lomitapidu: u dětí ve věku od 5 do 10 let nemá být překročena dávka 10 mg denně, u dětí ve věku od 11 do 17 let nemá být překročena dávka 20 mg denně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost lomitapidu u dětí ve věku do 5 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání. Podávání se stravou může zvyšovat expozici lomitapidu. Mají se užívat nalačno se sklenicí vody, minimálně dvě hodiny po večeři, protože tuk obsažený v nedávno požitém jídle může mít negativní vliv na gastrointestinální snášenlivost (viz bod 4.4). Pokud není pacient schopen spolknout celou tobolku / celé tobolky, lze celou tobolku / celé tobolky otevřít a obsah vysypat na malé množství (1 polévkovou lžíci) jablečného pyré nebo rozmačkaného banánového pyré, které prakticky neobsahují tuk. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Pacienti se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacienti s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí (viz bod 4.2). Pacienti se známým významným nebo chronickým střevním onemocněním, např. zánětlivým onemocněním střeva nebo malabsorpcí. Souběžné podávání více než > 40 mg simvastatinu (viz bod 4.5).

5. Souběžné použití přípravku Lojuxta se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (např.

antimykotiky azoly, jako např. intrakonazolem, flukonazolem, ketokonazolem, vorikonazolem a posakonazolem, makrolidovými antibiotiky, jako např.erytromycinem nebo klaritromycinem, ketolidovými antibiotiky, jako např. telithromycinem, inhibitory proteáz viru lidské imunodeficience (HIV), blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem a antiarytmikem dronedaronem [viz bod 4.5]). Těhotenství (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Abnormality jaterních enzymů Lomitapid může způsobit zvýšení hladiny jaterních enzymů alaninaminotransferázy [ALT] a aspartátaminotransferázy [AST] a jaterní steatózu (viz bod 5.1). Nedocházelo k souběžnému nebo následnému klinicky významnému zvýšení sérového bilirubinu, mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo alkalické fosfatázy. V jakém rozsahu jaterní steatóza související s lomitapidem podporuje zvýšení aminotransferáz, není známo. Změny jaterních enzymů mohou nastat kdykoli během léčby. Ačkoli nebyly hlášeny případy jaterní dysfunkce (zvýšení aminotransferáz se zvýšením bilirubinu nebo INR nebo jaterního selhání), existuje obava, že lomitapid může indukovat steatohepatitidu, která může za několik let progredovat do cirhózy. Není pravděpodobné, že by klinické studie na podporu bezpečnosti a účinnosti lomitapidu u HoFH byly schopné vzhledem k jejich rozsahu a době trvání tyto nežádoucí účinky detekovat. Sledování testů jaterních funkcí Před zahájením léčby přípravkem Lojuxta změřte ALT, AST, alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin, gama-glutamyltransferázu (gama-GT) a sérový albumin. Léčivý přípravek je kontraindikován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater a pacientů s neobjasněnými přetrvávajícími abnormálními testy jaterních funkcí. Jestliže jsou základní vyšetření jaterních testů abnormální, zvažte zahájení léčby léčivým přípravkem až poté, co hepatolog provede vhodná vyšetření a abnormality základních testů budou vysvětleny či vyřešeny. V prvním roce měřte jaterní testy (minimálně ALT a AST) před každým zvýšením dávky nebo jednou měsíčně podle toho, co nastane dříve. Po prvním roce provádějte tyto testy nejméně jednou za 3 měsíce a před každým zvýšením dávky. Jestliže pozorujete zvýšení hladiny aminotransferáz, dávku lomitapidu snižte, a při přetrvávajícím nebo klinicky významném zvýšení ukončete léčbu (viz tabulka 2). Modifikace dávky na základě zvýšené hladiny jaterních aminotransferáz Tabulka 2 je shrnutím doporučení pro úpravu dávky a sledování pacientů, u kterých dojde během léčby přípravkem Lojuxta ke zvýšení hladiny aminotransferáz.

6. Tabulka 2:

Úprava dávky a sledování pacientů se zvýšenými hladinami aminotransferáz ALT nebo AST Doporučení týkající se léčby a sledování* ≥ 3x a < 5x horní mez • Zvýšení potvrďte opakovaným měřením v rámci jednoho týdne. normálního rozsahu

• Jestliže se zvýšení potvrdí, snižte dávku a proveďte další jaterní testy, (ULN) pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR).
• Testy opakujte každý týden, a jestliže budou přítomny známky abnormálních jaterních funkcí (zvýšení bilirubinu či INR), jestliže aminotransferázy stoupnou nad 5x ULN nebo jestliže hladiny aminotransferáz během přibližně 4 týdnů neklesnou pod 3x ULN, přerušte léčbu. Pacienty s přetrvávajícím zvýšením hladin aminotransferáz > 3x ULN odešlete k hepatologovi na další vyšetření.
• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, zvažte snížení dávky a častější sledování jaterních testů. ≥5x ULN
• Přerušte léčbu a proveďte další jaterní testy, pokud již tyto nebyly provedeny (např. na alkalickou fosfatázu, celkový bilirubin a INR). Jestliže během přibližně 4 týdnů hladiny aminotransferáz neklesnou pod 3x ULN, odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření.
• Pokud bude léčba přípravkem Lojuxta po poklesu hladin aminotransferáz pod < 3x ULN znovu zahájena, snižte dávku a častěji sledujte jaterní testy. *Doporučení založené na ULN pro příslušný věk a pohlaví přibližně 30–40 IU /l. Jestliže je zvýšení aminotransferáz provázeno klinickými symptomy poškození jater (např. nauzea, zvracením, bolest břicha, horečkou, žloutenkou, letargií, příznaky podobnými chřipce), vzestupem hladin bilirubinu na ≥ 2x ULN nebo aktivním onemocněním jater, přerušte léčbu přípravkem Lojuxta a odešlete pacienta k hepatologovi na další vyšetření. Opětovné nasazení léčby lze zvážit tehdy, pokud přínosy převyšují rizika související s potenciálním onemocněním jater. Jaterní steatóza a riziko progresivního onemocnění jater Většina léčených pacientů vykazuje vzestup obsahu tuku v játrech, což je ve shodě s mechanismem působení lomitapidu. V otevřené studii fáze 3 u dospělých došlo u 18 z 23 pacientů s HoFH k vývoji jaterní steatózy (obsah tuku v játrech > 5,56 %) dle měření nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií (NMR) (viz bod 5.1). Medián absolutního vzestupu jaterního tuku byl dle měření pomocí spektroskopie NMR jak po 26 týdnech, tak po 78 týdnech léčby 6 % oproti 1 % při zahájení studie. V otevřené studii fáze 3 u pediatrických pacientů byl medián absolutního zvýšení tuku v játrech 4,4 % po 24 týdnech a 3,6 % po 104 týdnech z výchozí hodnoty 3,3 % dle měření pomocí zobrazování NMR / zobrazování magnetickou resonancí (MR). Jaterní steatóza je rizikový faktor progresivního onemocnění jater včetně steatohepatitidy a cirhózy. Dlouhodobé následky jaterní steatózy související s léčbou lomitapidem nejsou známy. Klinické údaje naznačují, že nahromadění tuku v játrech je po ukončení léčby přípravkem Lojuxta reverzibilní, ale není známo, zda přetrvávají histologické změny, zejména po dlouhodobém užívání. Sledování důkazů přítomnosti progresivního onemocnění jater Při zahájení léčby a dále každý rok se má provádět pravidelný screening steatohepatitidy/fibrózy s použitím následujících zobrazovacích metod a hodnocení biomarkerů:

u pediatrických pacientů

Zobrazení obsahu tuku v játrech ultrazvukem nebo zobrazováním NMR /MR

Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

7. u dospělých pacientů

Zobrazení elasticity tkáně, např. fibrosken, ARFI (Acoustic Radiation Force Impulse) nebo elastografie s použitím magnetické rezonance (MR)

Gama-GT a sérový albumin pro detekci možného poškození jater

Minimálně jeden marker z každé z následujících kategorií:

Vysoce senzitivní C-reaktivní protein (hs-CRP), rychlost sedimentace erytrocytů (ESR), CK-18 fragment, NashTest (zánět jater)

Rozšířený panel pro detekci jaterní fibrózy (ELF), fibrometr, poměr AST/ALT, skóre fibrózy 4 (fib-4), fibrotest (jaterní fibróza)

Provedení těchto testů a jejich interpretace má zahrnovat spolupráci ošetřujícího lékaře s hepatologem. U pacientů s výsledky naznačujícími přítomnost steatohepatitidy nebo fibrózy má být zvážena biopsie jater. Jestliže má pacient biopticky potvrzenou steatohepatitidu nebo fibrózu, má být znovu zhodnocen poměr přínosů a rizik a léčba má být ukončena, je-li to nutné. Dehydratace V rámci postmarketingového sledování byla u pacientů léčených lomitapidem hlášena dehydratace a hospitalizace. Pacienti léčení lomitapidem mají být informování o možném riziku dehydratace v souvislosti s gastrointestinálními nežádoucími účinky a mají přijmout opatření, aby se vyvarovali deplece tekutin. Souběžné užívání inhibitorů CYP3A4 Zdá se, že lomitapid je citlivým substrátem pro metabolismus cestou CYP3A4. Inhibitory CYP3A4 zvyšují expozici lomitapidu, přičemž silné inhibitory zvyšují expozici přibližně 27-krát. Souběžné užití středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 a přípravku Lojuxta je kontraindikováno (viz bod 4.3). V klinických studiích s lomitapidem se u jednoho dospělého pacienta s HoFH během několika dní po zahájení užívání silného inhibitoru CYP3A4 klaritromycinu vyvinuly výrazně zvýšené hladiny aminotransferáz (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Jestliže se nelze vyvarovat léčby středně silnými nebo silnými inhibitory CYP3A4, má být užívání přípravku Lojuxta v průběhu léčby ukončeno. Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka přípravku Lojuxta o polovinu (viz bod 4.2). Lojuxta má být podávána 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4. Souběžné užívání induktorů CYP3A4 Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. Induktory CYP3A4 vykazují svůj účinek v závislosti na čase a dosažení maximálního účinku může trvat minimálně 2 týdny od zahájení léčby. Naopak při ukončení léčby může trvat minimálně 2 týdny, než indukce CYP3A4 odezní. Očekává se, že souběžné podávání induktoru CYP3A4 snižuje účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Použití třezalky tečkované současně s přípravkem Lojuxta je nutné se vyvarovat.

8. Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení

LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení dávky lomitapidu, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti. Při vysazení induktoru CYP3A4 je nutné zvážit možnost zvýšené expozice a může být nutné snížit dávku lomitapidu. Souběžné použití s inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“) Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. U pacientů, kteří ho dostávají jako přídatnou terapii vedle statinů, mají být sledovány nežádoucí účinky spojené s použitím vysokých dávek statinů. Statiny příležitostně mohou vyvolat myopatii. Ve vzácných případech může mít myopatie formu rhabdomyolýzy s akutním renálním selháním sekundárně způsobeným myoglobinurií nebo bez renálního selhání a může mít fatální následky. Všichni pacienti užívající lomitapid vedle statinů mají být informování o možném riziku myopatie a mají být informováni, aby okamžitě hlásili nevysvětlitelnou bolest, citlivost nebo slabost svalů. S přípravkem Lojuxta se nemají používat dávky simvastatinu > 40 mg (viz bod 4.3). Grapefruitový džus Ze stravy pacientů je při léčbě přípravkem Lojuxta nutno vyloučit grapefruitový džus. Riziko supraterapeutické nebo subterapeutické antikoagulace u antikoagulačních přípravků na bázi kumarinu Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace warfarinu. Zvýšení dávky lomitapidu může vést k supraterapeutické antikoagulaci a snížení dávky může vést k subterapeutické antikoagulaci. U jednoho z pěti dospělých pacientů užívajících souběžně warfarin přispěla obtížná kontrola INR k předčasnému ukončení studie fáze 3. Pacienti užívající warfarin mají podstupovat pravidelné sledování INR, zejména po jakýchkoli změnách dávkování lomitapidu. Dávka warfarinu má být upravena dle klinické indikace. Požívání alkoholu Alkohol může zvyšovat hladinu tuku v játrech a může vést k indukci nebo exacerbaci poškození jater. Ve studii fáze 3 udávali 3 ze 4 dospělých pacientů se zvýšením ALT > 5x ULN konzumaci alkoholu překračující limit doporučený v protokolu. Požívání alkoholu během léčby lomitapidem se nedoporučuje. Hepatotoxické přípravky Opatrnosti je třeba při použití přípravku Lojuxta s dalšími léčivými přípravky se známým hepatotoxickým potenciálem, např. izotretinoinem, amiodaronem, acetaminofenem (> 4 g/den po ≥ 3 dny/týden), metotrexátem, tetracyklinem a tamoxifenem. Účinek souběžného podávání lomitapidu s dalšími hepatotoxickými léčivými přípravky není znám. Může být nutné častější sledování jaterních testů. Snížená absorpce vitamínů rozpustných v tucích a mastných kyselin v séru Vzhledem k mechanismu působení lomitapidu v tenkém střevě může lomitapid snižovat absorpci živin rozpustných v tucích. V obou studiích fáze 3, ve studii s dospělými i ve studii s pediatrickými pacienty, byly pacientům denně poskytovány nutriční doplňky s vitamínem E, kyselinou linolovou, ALA, EPA a DHA. Ve studii fáze 3 s dospělými se úroveň mediánu sérového vitamínu E, ALA, kyseliny linolové, EPA, DHA a kyseliny arachidonové mezi výchozím bodem studie a týdnem 26 snížila, ale zůstala nad spodním limitem referenčního rozmezí. Nežádoucí klinické důsledky tohoto snížení při léčbě lomitapidem nebyly pozorovány po dobu až 78 týdnů. Pacienti léčení přípravkem Lojuxta mají denně užívat doplňky, které obsahují 400 mezinárodních jednotek vitamínu E u dospělých a dětí ve věku 9 let a starších, nebo 200 IU vitaminu E u dětí ve věku od 5 do 8 let, a přibližně 200 mg kyseliny linolové, 210 mg ALA, 110 mg EPA a 80 mg DHA.

9. Antikoncepční opatření u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět

Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět, má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení (viz bod 4.5). Perorální antikoncepční přípravky na bázi estrogenů jsou slabými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.2). Pacientky mají být informovány, že v případě otěhotnění musejí neprodleně informovat svého lékaře a ukončit užívání přípravku Lojuxta (viz bod 4.6). Pomocné látky se známým účinkem Laktóza Přípravek Lojuxta obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce lomitapidu s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Tabulka 3: Interakce lomitapidu s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé přípravky Účinek na hladinu lomitapidu Doporučení týkající se souběžného podávání s lomitapidem Inhibitory CYP3A4 Silné a středně silné inhibitory Silné a středně silné inhibitory Při současném podávání lomitapidu v dávce 60 mg s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4, v dávce 200 mg dvakrát denně se zvýšila plocha pod křivkou (AUC) lomitapidu přibližně 27krát a maximální plazmatická koncentrace (Cmax) přibližně 15krát. Interakce mezi středně silnými inhibitory CYP3A4 a lomitapidem nebyly studovány. Předpokládá se, že středně silné inhibitory CYP3A4 mají významný vliv na farmakokinetiku lomitapidu. Očekává se, že souběžné použití středně silných inhibitorů CYP3A4 zvyšuje expozici lomitapidu 4–10krát podle výsledků studie se silným inhibitorem CYP3A4 podle historických údajů pro zkušební model CYP3A4 midazolam.

Použití silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 spolu s přípravkem Lojuxta je kontraindikováno. Jestliže se nelze vyvarovat léčby antimykotiky azoly (např. itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, vorikonazolem, posakonazolem), antiarytmikem dronedaronem, makrolidovými antibiotiky (např. erytromycinem, klaritromcinem), ketolidovými antibiotiky (např. telitromycinem), inhibitory HIV proteáz, blokátory vápníkových kanálů diltiazemem a verapamilem, má být během této léčby léčba přípravkem Lojuxta pozastavena (viz body 4.3 a 4.4). Grapefruitový džus je středně silným inhibitorem CYP3A4 a má se za to, že podstatně zvyšuje expozici lomitapidu. Pacienti užívající přípravek Lojuxta se mají vyvarovat konzumace grapefruitového džusu.

Léčivé přípravky

Účinek na hladinu lomitapidu Slabé inhibitory Slabé inhibitory CYP3A4 při současném podávání budou patrně zvyšovat expozici lomitapidu. Při podávání lomitapidu 20 mg současně s atorvastatinem (tj. slabým inhibitorem CYP3A4) se AUC a Cmax lomitapidu zvýšily přibližně 2x. Pokud byl lomitapid podáván 12 hodin po atorvastatinu, žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno. Při podávání lomitapidu 20 mg s ethinyl estradiolem / norgestimátem (tj. slabým inhibitorem CYP3A4) žádné klinicky významné zvýšení expozice lomitapidu nebylo pozorováno, a to při užívání současném ani s intervalem 12 hodin.

Doporučení týkající se souběžného podávání s lomitapidem Slabé inhibitory Při současném podávání s atorvastatinem má být interval mezi oběma přípravky 12 hodin nebo se má snížit dávka lomitapidu o polovinu (viz bod 4.2). Lomitapid se musí užívat 12 hodin po jakémkoliv dalším slabém inhibitoru CYP3A4. Příklady slabých inhibitorů CYP3A4 zahrnují: alprazolam, amiodaron, amlodipin, atorvastatin, azithromycin, bikalutamid, cilostazol, cimetidin, cyklosporin, klotrimazol, fluoxetin, fluvoxamin, fosaprepitant, ginkgo, vodilku kanadskou, izoniazid, ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin, nilotinib, perorální antikoncepční přípravky obsahující estrogeny, pazopanib, mátový olej, propiverin, ranitidin, ranolazin, roxithromycin, hořké pomeranče, takrolimus, tikagrelor a tolvaptan. Tento seznam není úplný a předepisující lékaři mají zkontrolovat preskripční informace o léčivých přípravcích, které mají být podávány spolu s přípravkem Lojuxta s ohledem na možné interakce zprostředkované CYP3A4. Účinek podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 nebyl testován, ale očekává se, že účinek na expozici lomitapidu je větší než při současném podávání jednotlivých inhibitorů s lomitapidem.

Induktory CYP3A4

Dá se očekávat, že léčivé přípravky indukující CYP3A4 mohou zvyšovat rychlost a rozsah metabolismu lomitapidu. To by mohlo následně snížit účinek lomitapidu. Jakýkoli vliv na účinnost je pravděpodobně proměnlivý.

Opatrnost je dále nutná při podávání více než jednoho slabého inhibitoru CYP3A4 s přípravkem Lojuxta. Při souběžném podávání induktorů CYP3A4 (tj. aminoglutetimidu, nafcilinu, non-nukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, fenobarbitalu, rifampicinu, karbamazepinu, pioglitazonu, třezalky tečkované, glukokortikoidů, modafinilu a fenytoinu) a přípravku Lojuxta je nutné zvážit možnost vzájemné interakce mezi léčivy s vlivem na účinnost. Jestliže je induktor CYP3A4 určen k chronickému použití, doporučuje se zvýšit frekvenci hodnocení LDL-C během souběžného použití a zvážit zvýšení lomitapidu, aby bylo zajištěno udržení požadované úrovně účinnosti.

Léčivé přípravky

Účinek na hladinu lomitapidu

Sekvestranty žlučových kyselin

Interakce lomitapidu se sekvestranty žlučových kyselin (pryskyřicemi, např. kolesevelamem a cholestyraminem) nebyly testovány.

Doporučení týkající se souběžného podávání s lomitapidem Protože sekvestranty žlučových kyselin mohou interferovat s absorpcí perorálních léčivých přípravků, mají se užívat minimálně 4 hodiny před přípravkem Lojuxta nebo minimálně 4 hodiny po něm.

Účinky lomitapidu na jiné léčivé přípravky Inhibitory HMG-CoA reduktázy („statiny“) Lomitapid zvyšuje plazmatické koncentrace statinů. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním simvastatinu 40 mg se zvýšily u kyseliny simvastatinu hodnoty AUC o 68 % a Cmax o 57 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním atorvastatinu 20 mg se zvýšily u kyseliny atorvastatinu hodnoty AUC o 52 % a Cmax o 63 %. Při podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu před podáním rosuvastatinu 20 mg se zvýšila doba do dosažení maximální koncentrace (Tmax) rosuvastatinu z 1 na 4 hodiny, hodnota AUC se zvýšila o 32 % a hodnota Cmax zůstala nezměněná. Riziko myopatie u simvastatinu je závislé na dávce. Použití přípravku Lojuxta je u pacientů léčených vysokými dávkami statinů (> 40 mg) kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Kumarinové antikoagulační přípravky Podávání lomitapidu 60 mg do dosažení ustáleného stavu a po dobu 6 dní po warfarinu 10 mg zvýšilo hodnotu INR 1,26krát. Hodnota AUC pro R(+)-warfarin se zvýšila o 25 % a pro S(-)-warfarin o 30 %. Hodnota Cmax pro R(+)-warfarin se zvýšila o 14 % a pro S(-)-warfarin o 15 %. U pacientů užívajících souběžně kumariny (např. warfarin) a přípravek Lojuxta má být před zahájením užívání přípravku Lojuxta stanovena hodnota INR a tato hodnota má být pravidelně kontrolována, přičemž dávkování kumarinů je třeba upravit dle klinické potřeby (viz bod 4.4). Fenofibrát, niacin a ezetimib Při podávání lomitapidu do dosažení ustáleného stavu před podáním mikronizovaného fenofibrátu 145 mg, niacinu s prodlouženým uvolňováním 1 000 mg nebo ezetimibu 10 mg nebyly pozorovány klinicky významné účinky působení kteréhokoli z těchto léčivých přípravků. Při souběžném podávání s přípravkem Lojuxta není nutná úprava dávky. Perorální antikoncepce Při podávání lomitapidu 50 mg do dosažení ustáleného stavu spolu s perorálním antikoncepčním přípravkem na bázi estrogenů nebyl pozorován klinicky ani statisticky významný vliv na farmakokinetiku složek perorální antikoncepce (ethinylestradiolu a 17-deacetylnorgestimátu, metabolitu norgestimátu). Neočekává se, že by lomitapid přímo ovlivňoval účinnost perorální antikoncepce na bázi estrogenů, nicméně průjem a/nebo zvracení mohou snížit absorpci hormonů. U případů prodlouženého nebo závažného průjmu a/nebo zvracení trvajících více než 2 dny má být po dobu 7 dnů po ústupu symptomů použita další antikoncepční metoda. Substráty P-glykoproteinu (P-gp) Lomitapid in vitro inhibuje P-gp a může zvyšovat absorpci P-gp substrátů. Souběžné podávání přípravku Lojuxta s P-pg substráty (např. aliskirenem, abrisentanem, kolchicinem, dabigatranetexilátem, dixoginem, everolimem, fexofenadinem, imatinibem, lapatinibem, maravirokem, nilotinibem, posakonazolem, ranolazinem, saxagliptinem, sirolimem, sitagliptinem, talinololem, tolvaptanem, topotekanem) může zvýšit absorpci P-gp substrátů. Při souběžném použití s přípravkem Lojuxta má být zváženo snížení dávky P-gp substrátu.

In vitro hodnocení lékových interakcí Lomitapid inhibuje CYP3A4. Lomitapid neindukuje CYP 1A2, 3A4 ani 2B6 a neinhibuje CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ani 2E1. Lomitapid není P-gp substrátem, ale inhibuje P-gp. Lomitapid neinhibuje protein rezistence u karcinomu prsu (BCRP). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět Před zahájením léčby u žen ve fertilním věku a dospívajících dívek, které mohou otěhotnět, má být vyloučeno těhotenství, má být poskytnuto vhodné poradenství o účinných metodách antikoncepce a má být zahájeno podávání účinné antikoncepce. Pacientky užívající perorální antikoncepci na bázi estrogenů mají být informovány o případné ztrátě účinnosti z důvodu průjmu a/nebo zvracení. Dokud symptomy neustoupí, je nutno používat další antikoncepční metody (viz bod 4.5). Těhotenství Přípravek Lojuxta je v těhotenství kontraindikován. Neexistují spolehlivé údaje o použití přípravku u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly vývojovou toxicitu (teratogenitu, embryotoxicitu, viz bod 5.3). Možné riziko pro člověka je neznámé. Kojení Není známo, zda se lomitapid vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k potenciálu nežádoucích účinků zjištěnému na základě studií s lomitapidem na zvířatech (viz bod 5.3) je nutné rozhodnout, zda ukončit kojení nebo užívání léčivého přípravku, a to při zvážení významu léčivého přípravku pro matku. Fertilita U potkaních samců ani samic, kterým byl podáván lomitapid se systémovou expozicí (AUC) ve výši odhadovaného čtyř-až pětinásobku expozice u lidí při maximální doporučené dávce u člověka, nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lojuxta má mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje vzhledem k potenciálním účinkům na nervový systém, jako jsou závratě (viz bod 4.8). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejzávažnějšími nežádoucími účinky během léčby byly abnormality jaterních aminotransferáz (viz bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky u dospělých jsou gastrointestinální účinky (93 %), tj. průjem (79 %), nauzea (65 %), dyspepsie (38 %) a zvracení (34 %). Další účinky, které hlásilo minimálně 20 % pacientů, zahrnují bolest břicha, břišní dyskomfort, nadmutí břicha, zácpu a plynatost. Nežádoucí gastrointestinální účinky se častěji objevovaly během fáze navyšování dávky ve studii a poklesly, jakmile pacienti dosáhli maximální tolerované dávky lomitapidu. Nejčastěji udávanými nežádoucími účinky se závažnou intenzitou byly průjem (14 %), zvracení (10 %), nadmutí břicha (7 %) a zvýšení ALT (7 %).

Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů MedDRA a frekvence výskytu, přičemž nejčastější nežádoucí účinky jsou uvedeny jako první. Dle frekvence jsou nežádoucí účinky definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), málo časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), s frekvencí není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 4 zahrnuje veškeré nežádoucí účinky hlášené u dospělých a pediatrických pacientů s HoFH v klinických studiích a při sledování po uvedení na trh. Tabulka 4: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů s HoFH Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Infekce a infestace Časté Gastroenteritida Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté Snížená chuť k jídlu* Není známo Dehydratace Poruchy nervového systému Časté Závratě Bolest hlavy Migréna Gastrointestinální poruchy Velmi časté Průjem* Nauzea* Zvracení* Břišní dyskomfort Dyspepsie Bolest břicha* Bolest horní části břicha* Plynatost* Distenze břicha Zácpa Časté Gastritida Rektální tenesmy Aerofagie Nutkání na stolici Říhání Častá stolice* Dilatace žaludku Onemocnění žaludku Gastroezofageální reflux Krvácení z hemoroidů Regurgitace Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Zvýšená hladina alaninaminotransferázy* Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy* Časté Zvýšené aminotransferázy* Jaterní steatóza* Hepatotoxicita Hepatomegalie Zvýšená hladina alkalické fosfatázy v krvi Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté Ekchymóza Papuly Erytematózní vyrážka Xantomy Není známo Alopecie Poruchy svalové a kosterní Není známo Myalgie soustavy a pojivové tkáně

Třída orgánových systémů Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření

*

Frekvence Časté

Nežádoucí účinky Únava

Velmi časté Časté

Snížení tělesné hmotnosti Zvýšený mezinárodní normalizovaný poměr Snížení hladina draslíku v krvi Snížený karoten Abnormální mezinárodní normalizovaný poměr Prodloužený protrombinový čas Snížený vitamín E Snížený vitamín K

Nežádoucí účinky, které se vyskytly u pediatrických i dospělých pacientů. Všechny ostatní nežádoucí účinky se vyskytly pouze u dospělých pacientů.

Tabulka 5 uvádí všechny nežádoucí účinky ze studií fáze 2, ve kterých byli hodnoceni pacienti se zvýšeným LDL-C (nikoli HoFH), kteří dostávali lomitapid v monoterapii (n = 291). Tabulka 5: Frekvence nežádoucích účinků u pacientů se zvýšenou hladinou LDL-C Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Infekce a infestace Méně časté Gastroenteritida Gastrointestinální infekce Chřipka Nazofaryngitida Sinusitida Poruchy krve a lymfatického Méně časté Anémie systému Poruchy metabolismu a výživy Časté Snížená chuť k jídlu Méně časté Dehydratace Zvýšená chuť k jídlu Poruchy nervového systému Méně časté Parestézie Ospalost Poruchy oka Méně časté Otok oka Poruchy ucha a labyrintu Méně časté Závrať Respirační, hrudní a mediastinální Méně časté Léze hltanu poruchy Syndrom kašle horních cest dýchacích

Třída orgánových systémů Gastrointestinální poruchy

Frekvence Velmi časté Časté

Méně časté

Poruchy jater a žlučových cest

Časté Méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté Méně časté

Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě podání

Méně časté Časté

Vyšetření

Časté

Méně časté

Méně časté

Nežádoucí účinky Průjem Nauzea Plynatost Bolest horní části břicha Distenze břicha Bolest břicha Zvracení Břišní dyskomfort Dyspepsie Říhání Bolest v podbřišku Častá stolice Sucho v ústech Tvrdá stolice Gastroezofageální reflux Citlivost břicha Dyskomfort v epigastriu Dilatace žaludku Hemateméza Krvácení v dolní části gastrointestinálního traktu Refluxní ezofagitida Zvýšená hladina alaninaminotransferázy Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy Zvýšení jaterních enzymů Hepatomegalie Zvýšená hladina gamaglutamyltransferázy Puchýře Suchá kůže Nadměrné pocení Svalové spasmy Bolest kloubů Bolest svalů Bolest končetin Otok kloubu Svalové záškuby Hematurie Únava Slabost Bolest na hrudi Mrazení Rychlý pocit nasycení Poruchy chůze Malátnost Horečka Snížený počet neutrofilů Snížený počet leukocytů Snížení tělesné hmotnosti Zvýšená hladina bilirubin v krvi Zvýšené procento neutrofilů Protein v moči Prodloužený protrombinový čas Abnormální testy plicních funkcí Zvýšený počet leukocytů

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost lomitapidu byly stanoveny u pediatrických pacientů s HoFH ve věku od 5 do 17 let. 43 pacientů bylo léčeno lomitapidem ve studii fáze 3 (viz bod 5.1). Nebyla zjištěna žádná nová bezpečnostní rizika. Gastrointestinální příhody byly u pediatrických pacientů méně časté a méně závažné. Nebyly hlášeny žádné klinicky významné změny sérových hladin estradiolu ani testosteronu a jejich zvýšení byla v rozsahu předpokládaném při vývoji (viz bod 5.3). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V případě předávkování neexistuje specifická léčba. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba sledovat jaterní testy. Vzhledem k tomu, že se lomitapid silně váže na proteiny, není pravděpodobné, že bude prospěšná hemodialýza. U hlodavců byla dobře snášena jednorázová perorální dávka lomitapidu ≥ 600krát vyšší než maximální doporučená dávka pro člověka (1 mg/kg). Maximální dávkou podanou lidským subjektům v klinických studiích bylo 200 mg ve formě jednorázové dávky, nevyskytly se žádné nežádoucí účinky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivńující hladinu lipidů, jiná léčiva ovlivňující hladinu lipidů ATC kód: C10AX12 Mechanismus účinku Lomitapid je selektivní inhibitor mikrozomálního transferového proteinu (MTP), intracelulárního proteinu přenášejícího lipidy, který se nachází v lumen endoplazmatického retikula a zodpovídá za vazbu a převod jednotlivých lipidových molekul mezi membránami. MTP hraje klíčovou roli při sestavování lipoproteinů obsahujících apo B v játrech a střevech. Inhibice MTP snižuje sekreci lipoproteinů a cirkulující koncentrace lipidů přenášených v lipoproteinech včetně cholesterolu a triglyceridů. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost lomitapidu při současném podávání diety s nízkým obsahem tuků a dalších terapií snižujících lipidy u dospělých pacientů s HoFH hodnotila otevřená studie s jedním ramenem (UP1002/AEGR-733-005). Pacienti byli instruováni, aby dodržovali dietu s nízkým obsahem tuků (< 20 % kalorického příjmu z tuků) i terapii snižující lipidy, kterou měli při vstupu do studie, včetně aferézy, byla-li tato nutná, a to po dobu 6 týdnů předcházejících výchozímu bodu studie minimálně až do týdne 26. Dávka lomitapidu byla navyšována z 5 mg na individuálně stanovenou maximální tolerovanou dávku až 60 mg. Po týdnu 26 byl pacientům lomitapid ponechán za účelem zjištění účinků dlouhodobé léčby a bylo jim umožněno změnit základní terapii snižující lipidy. Studie zahrnovala celkem 78 týdnů léčby.

Do studie bylo zařazeno 29 pacientů, z nichž 23 dokončilo týden 78. Zařazeno bylo 16 mužů (55 %) a 13 žen (45 %) s průměrným věkem 30,7 let a ve věkovém rozmezí 18 až 55 let. Průměrná dávka lomitapidu v týdnu 26 byla 45 mg a v týdnu 78 byla 40 mg. V týdnu 26 byla průměrná procentuální změna hladiny LDL-C u populace „intention-to-treat“ (ITT) oproti výchozímu bodu-40 % (p < 0,001). Průměrná procentuální změna oproti výchozímu bodu studie v týdnu 26 s použitím metody LOCF (Last Observation Carried Forward) pro každé hodnocení je uvedena na obrázku 1. Obrázek 1:

Průměrné procentuální změny hladiny LDL-C mezi vstupní hodnotou a týdnem 26 v hlavní studii účinnosti UP1002/AEGR-733-005 (primární cíl) s použitím LOCF pro každé hodnocení (n = 29)

Průměrná procentuální změna hladiny LDL-C oproti výchozí hodnotě

0 -5

-10

-8

-15 -17

-20 -25

-25

-30 -35 -40

-38

-45 -50 Týden 0

-39

-40

Týden 22

Týden 26

-43

Týden 2

Týden 6

Týden 10 Týden 14 Týden studie

Týden 18

Změny lipidů i lipoproteinů v týdnu 26 a 78 při léčbě lomitapidem uvádí Tabulka 6. Tabulka 6:

Absolutní hodnoty a procentuální změny hladin lipidů a lipoproteinů mezi výchozí hodnotou a týdny 26 a 78 (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005) Parametr (jednotky) Výchozí Týden 26 / LOCF (n = 29) Týden 78 (n = 23) bod Průměr Průměr % Hodnota Průměr % Hodnota (SD) (SD) změna pb (SD) změna pb LDL-C, přímý 336 190 210 (mg/dl) (114) (104) -40 < 0,001 (132) -38 < 0,001 Celkový cholesterol 430 258 281 (TC) (mg/dl) (135) (118) -36 < 0,001 (149) -35 < 0,001 Apolipoprotein B 259 148 151 (apo B) (mg/dl) (80) (74) -39 < 0,001 (89) -43 < 0,001 Triglyceridy (TG) (mg/dl)a 92 57 -45 0,009 59 -42 0,012 Cholesterol z jiných lipoproteinů než o vysoké hustotě (non386 217 239 HDL-C) (mg/dl) (132) (113) -40 < 0,001 (146) -39 < 0,001

Parametr (jednotky)

Výchozí Týden 26 / LOCF (n = 29) Týden 78 (n = 23) bod Průměr Průměr % Hodnota Průměr % Hodnota (SD) (SD) změna pb (SD) změna pb

Cholesterol z lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL21 13 16 C) (mg/dl) (10) (9) -29 0,012 (15) -31 0,013 Lipoprotein (a) (Lp(a)) (nmol/l)a 66 61 -13 0,094 72 -4 < 0,842 Cholesterol z lipoproteinů o vysoké hustotě (HDL-C) 44 41 43 (mg/dl) (11) (13) -7 0,072 (12) -4,6 0,246 a Medián uvedený pro TG a Lp(a). Hodnota p je založena na průměrné procentuální změně b Hodnota p u střední procentuální změny oproti výchozímu bodu studie na základě párového t-testu Jak v týdnu 26, tak v týdnu 78 došlo k významnému snížení hladin LDL-C, TC, apo B, TG, non-HDL-C a VLDL-C a změny u HDL-C vykazovaly v týdnu 26 trend směrem ke snížení a v týdnu 78 se vrátily k výchozím hodnotám. Účinek přípravku Lojuxta na kardiovaskulární morbiditu a mortalitu nebyl stanoven. Při zahájení studie užívalo 93 % pacientů statin, 76 % pacientů ezetimib, 10 % niacin, 3 % sekvestrant žlučových kyselin a 62 % pacientů bylo léčeno aferézou. U 15 z 23 (65 %) pacientů byla v týdnu 78 redukována jejich léčba na snížení lipidů, včetně plánovaných a neplánovaných snižování/přerušení. Aferéza byla přerušena u 3 ze 13 pacientů, kteří byli aferézou léčeni v týdnu 26, a u 3 pacientů byla frekvence při současném udržení nízkých hladin LDL-C i po týdnu 78 snížena. Klinický přínos omezení základní terapie snižující lipidy, včetně aferézy, není jistý. Z 23 pacientů, kteří dokončili týden 78 studie, došlo u 19 (83 %) ke snížení LDL-C o ≥ 25 %, přičemž 8 (35 %) z nich mělo v tomto časovém bodě LDL-C < 100 mg/dl a 1 pacient měl LDL-C < 70 mg/dl. V této studii došlo u 10 pacientů ke zvýšení AST a/nebo ALT > 3x ULN (viz Tabulka 7). Tabulka 7:

Nejvyšší výsledky testů jaterních funkcí po první dávce (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005) Parametr/abnormalita N (%) ALT Počet vyšetřených pacientů 29 > 3 až ≤ 5 x ULN 6 (20,7) > 5 až ≤ 10 x ULN 3 (10,3) > 10 až ≤ 20 x ULN 1 (3,4) > 20 x ULN 0 AST Počet vyšetřených pacientů 29 > 3 až ≤ 5 x ULN 5 (17,2) > 5 až ≤ 10 x ULN 1 (3,4) > 10 až ≤ 20 x ULN 0 > 20 x ULN 0

Zvýšení ALT a/nebo AST > 5x ULN bylo zvládnuto snížením dávky nebo dočasným pozastavením podávání lomitapidu a všichni pacienti byli schopni v léčbě studovaným léčivem pokračovat. Nebylo pozorováno klinicky významné zvýšení celkového bilirubinu ani alkalické fosfatázy. Jaterní tuk byl během klinické studie u všech dostupných pacientů prospektivně měřen s použitím MRS (Tabulka 8).

Údaje od jedinců, u kterých byla po ukončení lomitapidu prováděna opakovaná měření, ukázaly, že nahromadění tuku v játrech je reverzibilní, ale není známo, zda nepřetrvávají histologické změny. Tabulka 8:

Maximální kategorické změny v % jaterního tuku (hlavní studie účinnosti UP1002/AEGR-733-005) Maximální absolutní nárůst % Fáze účinnosti Fáze bezpečnosti Celá studie jaterního tuku Týdny 0–26 Týdny 26–78 týdny 0–78 n (%) n (%) n (%) Počet hodnotitelných pacientů 22 22 23 ≤5% 9 (41) 6 (27) 5 (22) > 5 % až ≤ 10 % 6 (27) 8 (36) 8 (35) > 10 % až ≤ 15 % 4 (18) 3 (14) 4 (17) > 15 % až ≤ 20 % 1 (5) 4 (18) 3 (13) > 20 % až ≤ 25 % 1 (5) 0 1 (4) > 25 % 1 (5) 1 (5) 2 (9)

Pediatrická populace V otevřené klinické studii s jedním ramenem (APH-19) byly hodnoceny účinnost a dlouhodobá bezpečnost lomitapidu podávaného současně s dietou s nízkým obsahem tuků u pediatrických pacientů s HoFH ve věku od 5 do 17 let se stabilní léčbou snižující lipidy (lipid lowering therapy (LLT), včetně v případě potřeby aferézy lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL)). Klinická studie sestávala z 6týdenního přípravného období následovaného 24týdenní fází s hodnocením účinnosti a 80týdenního období s hodnocením bezpečnosti. Dávka lomitapidu byla podle potřeby zvyšována ze zahajovací dávky určené podle věku na maximální tolerovanou dávku podle pediatrické věkové skupiny a podle účinnosti a bezpečnosti (viz tabulka 1: poznámka - pacientům ve věku od 16 do 17 let mohla být dávka zvyšována na maximální tolerovanou dávku 60 mg). Po týdnu 24 vstoupili pacienti do 80týdenního období s hodnocením bezpečnosti a byl jim dále podáván lomitapid, aby bylo možné stanovit účinky dlouhodobé léčby. Podle rozhodnutí zkoušejícího mohla být pacientům v průběhu období s hodnocením bezpečnosti změněna základní LLT terapie a/nebo zvýšena dávka lomitapidu (pouze ve výjimečných případech). Bylo zařazeno čtyřicet šest (46) pacientů, z nichž 43 dokončilo přípravné období, 41 dokončilo fázi s hodnocením účinnosti a 39 dokončilo fázi s hodnocením bezpečnosti. Úplný analytický soubor (FAS) zahrnoval všechny účastníky, kteří dostali alespoň jednu dávku lomitapidu a kterým byl ve výchozím stavu a alespoň jednou později vyšetřen LDL-C (n = 43); sestával z 19 chlapců (44 %) a 24 dívek (56 %) s průměrným věkem 10,7 roku v rozmezí 5-17 let. Průměrná dávka lomitapidu po celou dobu studie byla 17,0 mg u pacientů ve věku od 5 do 10 let a 27,9 mg u pacientů ve věku od 11 do 17 let. Ve fázi s hodnocením účinnosti bylo u 95 % pacientů ve věku od 5 do 10 let dosaženo maximální tolerované dávky 20 mg, u 76 % pacientů ve věku od 11 do 15 let bylo dosaženo maximální tolerované dávky 40 mg a u 50 % pacientů ve věku od 16 do 17 let bylo dosaženo maximální tolerované dávky 60 mg, brzy po dosažení této dávky bylo nutné dávku snižovat. Ve fázi s hodnocením bezpečnosti byla u šesti pacientů (30 %) ve věku od 5 do 10 let zvýšena maximální denní dávka na 30 mg (od týdne 36). Průměrná procentuální změna LDL-C z výchozí hodnoty do týdne 24 (primární cílový parametr) byla -53,9 % (p< 0,0001) (viz obrázek 2).

Obrázek 2:

Průměrné procentuální změny LDL-C metodou nejmenších čtverců z výchozí hodnoty do konce týdne 24 v pediatrické studii APH-19 (primární cílový parametr) (n = 43)

Procentuální změna metodou nejmenších čtverců (směrodatná odchylka)

Parametr: LDL cholesterol (mg/dl)

Čas (v týdnech) od výchozího bodu

Analýza podskupin byla provedena u pacientů ve věku od 5 do 10 let (n = 20) a od 11 do 17 let (n = 23). Průměrné snížení LDL-C z výchozí hodnoty do týdne 24, tj. 57 %, resp. 52 %, bylo v obou věkových skupinách podobné. Hlavní sekundární cílový parametr byla procentuální změna lipidových parametrů (non-HDL-C, celkový cholesterol, VLDL-C, apo B a triacylglyceroly) z výchozí hodnoty do týdne 24. V týdnu 24 bylo zjištěno statisticky významné (p< 0,0001) snížení přibližně o 50 % z výchozí hodnoty u každého z hodnocených lipidových parametrů, shrnuto v tabulce 9. Tabulka 9:

Absolutní hodnoty a procentuální změny lipidů a lipoproteinů z výchozí hodnoty do týdne 24 (pediatrická studie APH-19) Parametr (jednotky) Výchozí bod Týden 24/LOCF (n = 43) Průměr Průměr (SD) (SD) % změna p-hodnota LDL-C, přímý (mg/dl) 436 175 (189) (90) -54 < 0,0001 Celkový cholesterol (TC) (mg/dl) 486 217 (188) (94) -50 < 0,0001 Apolipoprotein B (apo B) (mg/dl) 317 131 (133) (63) -53 < 0,0001 Triglyceridy (TG) (mg/dl) 92 42 (39) (23) -49 < 0,0001 Cholesterol z jiných lipoproteinů než o 454 183 vysoké hustotě (non-HDL-C) (mg/dl) (192) (92) -54 < 0,0001 Cholesterol z lipoproteinů o velmi 18 8 nízké hustotě (VLDL-C) (mg/dl) (8) (5) -50 < 0,0001

V týdnu 24 dosáhlo 35,9 % pacientů cílové hodnoty LDL-C < 135 mg/dl. Ve výchozím stavu dostávali všichni pacienti nejméně jeden přípravek LLT (91 % pacientů dostávalo statin, 74 % ezetimib, 9 % evolocumab a 44 % bylo léčeno aferézou). Během fáze s hodnocením bezpečnosti byly povoleny změny základní LLT léčby. Nedošlo k žádné významné změně v léčbě snižující lipidy, avšak LDL-C aferéza byla do týdne 104 omezena u 41,2 % nebo ukončena u 11,8 % pacientů, kteří byli léčeni aferézou v týdnu 24. 22

V pediatrické studii došlo u 6 pacientů ke zvýšení AST a/nebo ALT > 3 x ULN (viz tabulka 10). Tabulka 10:

Nejvyšší hodnoty jaterních testů po první dávce (pediatrická studie APH-19) Parametr/abnormalita n (%) ALT Počet vyšetřených pacientů 43 > 3 až ≤ 5 x ULN 3 (7,0) > 5 až ≤ 10 x ULN 2 (4,7) > 10 až ≤ 20 x ULN 0 > 20 x ULN 0 AST Počet vyšetřených pacientů 43 > 3 až ≤ 5 x ULN 3 (7,0) > 5 až ≤ 10 x ULN 0 > 10 až ≤ 20 x ULN 0 > 20 x ULN 0

Při zvýšení ALT a/nebo AST > 3 x ULN byla snížena dávka nebo nebo bylo podávání lomitapidu dočasně přerušeno a všichni pacienti mohli pokračovat v léčbě hodnoceným přípravkem. Nebylo pozorováno klinicky významné zvýšení celkového bilirubinu ani alkalické fosfatázy. Jaterní tuk byl během klinické studie prospektivně měřen u všech způsobilých pacientů pomocí zobrazování NMR / MR nebo ultrazvuku (tabulka 11). Údaje od jedinců, kterým bylo měření provedeno po vysazení lomitapidu, ukazují, že akumulace jaterního tuku je reversibilní.

Tabulka 11:

Akumulace lipidů v játrech v průběhu doby (pediatrická studie APH-19) Zobrazování NMR Skenování /MR ultrazvukem 5 až 10 let 11 až 5 až 10 let 11 až Návštěva Výsledek 17 let 17 let Výchozí stav Celkem 2 (100,0) 17 (100,0) 17 (100,0) 2 (100,0) ≤ 10 % tuku v játrech 2 (100,0) 16 (94,1) 17 (100,0) 2 (100,0) > 10 % a ≤ 20 % tuku v 0 1 (5,9) 0 0 játrech > 20 % tuku v játrech 0 0 0 0 Fáze účinnosti, Celkem 4 (100,0) 19 (100,0) 15 (100,0) 2 (100,0) týden 24 ≤ 10 % tuku v játrech 1 (25,0) 12 (63,2) 15 (100,0) 2 (100,0) > 10 % a ≤20 % tuku v 1 (25,0) 2 (10,5) 0 0 játrech > 20 % tuku v játrech 0 1 (5,3) 0 0 Žádný výsledek a 2 (50,0) 4 (21,1) 0 0 Fáze Celkem 3 (100,0) 18 (100,0) 16 (100,0) 2 (100,0) bezpečnosti, týden 56 ≤ 10 % tuku v játrech 0 9 (50,0) 15 (93,8) 2 (100,0) > 10 % a ≤ 20 % tuku v 1 (33,3) 4 (22,2) 1 (6,3) 0 játrech > 20 % tuku v játrech 0 0 0 0 Žádný výsledek a 2 (66,7) 5 (27,8) 0 0 Konec studie, Celkem 4 (100,0) 15 (100,0) 15 (100,0) 1 (100,0) týden 104 ≤ 10 % tuku v játrech 3 (75,0) 11 (73,3) 15 (100,0) 0 > 10 % a ≤20 % tuku v 1 (25,0) 4 (26,7) 0 1 (100,0) játrech > 20 % tuku v játrech 0 0 0 0

Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absolutní perorální biologická dostupnost lomitapidu je 7 %. Absorpce není omezena prostupem léčivé látky přes střevní bariéru, ale je převážně ovlivněna extenzivním efektem prvního průchodu. Vrcholná plazmatická koncentrace lomitapidu byla dosažena za 4 až 8 hodin po podání perorální dávky. Farmakokinetika lomitapidu je přibližně proporcionální k dávce perorálních jednorázových dávek v terapeutickém rozmezí. U dávek vyšších než 60 mg je naznačena tendence k nelineární závislosti a tyto dávky nejsou doporučeny. Při podání více dávek se hodnoty Cmax a AUC zvýšily přibližně proporcionálně k dávce lomitapidu. Hodnoty Cmax a AUC se zvýšily jak po vysoce tučném jídle (77 %, respektive 58 %), tak po nízkotučném jídle (70 %, respektive 28 %). Akumulace lomitapidu v plazmě byla konzistentní s hodnotou předpokládanou na základě jedné dávky po podávání jedné perorální dávky denně nad 25 mg po dobu až 4 týdnů. Interindividuální variabilita hodnoty AUC lomitapidu byla přibližně 50 %. V ustáleném stavu byla akumulace lomitapidu 2,7 při 25 mg a 3,9 při 50 mg. 24

Distribuce Po intravenózním podání byl distribuční objem lomitapidu velký (průměr = 1 200 litrů) i přes vysoký stupeň (> 99,8 %) vazby na plazmatické proteiny. Ve studiích na zvířatech se lomitapid vysoce (200-násobně) koncentroval v játrech. Biotransformace Lomitapid se extenzivně metabolizuje, převážně cestou CYP3A4. Izoformy CYP 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 a 2C19 se účastní méně a izoformy 2D6 a 2C9 se metabolismu lomitapidu neúčastní. Eliminace Po podání dávky radioaktivně značeného perorálního roztoku zdravým subjektům bylo 93 % podané dávky vyloučeno močí a stolicí. Přibližně 33 % radioaktivity bylo vyloučeno do moči jako metabolity. Zbytek byl vyloučen stolicí, primárně jako oxidované metabolity. Eliminační poločas lomitapidu byl přibližně 29 hodin. Zvláštní populace Údaje z pivotní klinické studie u dospělých byly analyzovány s ohledem na vliv možných souvisejících proměnných na expozici lomitapidu. Z vyšetřovaných parametrů (rasa, BMI, hmotnost, věk) může být jako možná související proměnná klasifikován pouze BMI. Věk a pohlaví Věk (18–64 let) ani pohlaví nemají na farmakokinetiku (FK) lomitapidu klinicky významný vliv. U pacientů starších 65 let nebyl lomitapid studován. Populační FK přístup byl použit k charakterizování FK u dospělých a pediatrických pacientů za účelem výběru zahajovací dávky, zvyšování dávky a maximální doporučené dávky u pediatrických pacientů v různých věkových skupinách. Modelováním bylo potvrzeno, že tělesná hmotnost měla vliv na FK. Rasa U bělochů nebo latinskoamerické populace není nutná úprava dávky. K dispozici není dostatek informací pro stanovení, zda přípravek Lojuxta vyžaduje úpravu dávky u dalších ras. Protože se ale léčivý přípravek podává způsobem postupného zvyšování dávky podle individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta, úprava dávkovacího režimu na základě rasy není doporučena. Renální insuficience V populaci s poškozením funkce ledvin byl lomitapid studován pouze u dospělých pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESRD). Farmakokinetická studie u pacientů s ESRD podstupujících dialýzu ukázala 36 % vzestup průměrné koncentrace lomitapidu v plazmě ve srovnání s párovanými zdravými kontrolami. Koncový poločas lomitapidu nebyl ovlivněn. Jaterní insuficience Pro hodnocení farmakokinetiky 60 mg lomitapidu u zdravých dobrovolníků s normálními jaterními funkcemi ve srovnání s pacienty s mírným postižením funkce jater (třída A dle Child-Pugha) a středně těžkým postižením funkce jater (třída B dle Child-Pugha) byla provedena otevřená studie s jednou dávkou. Hodnoty AUC a Cmax lomitapidu u pacientů se středně těžkým postižením funkce jater byly o 164 %, respektive 361 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. Hodnoty AUC a Cmax lomitapidu u pacientů s mírným postižením funkce jater byly o 47 %, respektive 4 % vyšší než u zdravých dobrovolníků. U pacientů s těžkým postižením funkce jater (skóre dle Child-Pugha 10–15) nebyl lomitapid studován.

Pediatrická populace U dětí mladších 5 let nebyl lomitapid studován. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Základním zjištěním toxikologických studií léčiva s opakovanou perorální dávkou u hlodavců a psů byla akumulace lipidů v tenkém střevě a/nebo v játrech spojená s poklesem sérových hladin cholesterolu a/nebo triglyceridů. Tyto změny jsou vzhledem k mechanismu působení lomitapidu sekundární. Další změny související s játry ve studiích toxicity s opakovanou dávkou u potkanů a psů zahrnovaly zvýšené hladiny sérové aminotransferázy, subakutní zánět (pouze u potkanů) a nekrózu jednotlivých buněk. V jednoleté studii s opakovanou dávkou u psů se v játrech nevyskytovaly mikroskopické změny, ačkoli u fen byla minimálně zvýšená sérová hladina AST. U hlodavců byla pozorována plicní histiocytóza. U psů byl pozorován pokles parametrů erytrocytů i poikilocytóza a/nebo anizocytóza. U psů byla v šestiměsíční studii při 205násobku lidské expozice (AUC) 60 mg pozorována testikulární toxicita. V roční studii u psů nebyly při 64násobku lidské expozice 60 mg pozorovány nežádoucí účinky na varlata. Toxikologická studie s opakovanými perorálními dávkami v trvání 90 dnů byla provedena u mláďat potkanů. Zjištění byla převážně konzistentní se studiemi s dospělými potkany. Byly pozorovány opožděné sexuální zrání a snížená síla úchopu. Význam pro člověka je však nejistý, protože lipidový profil (normální) u potkanů je odlišný od pacientů (HoFH) (viz bod 4.8) Ve studii nutriční karcinogenity u myší byl lomitapid podáván po dobu až 104 týdnů v dávkách v rozmezí 0,3 až 45 mg/kg/den. Při dávkách ≥ 1,5 mg/kg/den u samců (≥ 2násobek lidské expozice při 60 mg denně na základě AUC) a ≥ 7,5 mg/kg/den u samic (≥ 9násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) došlo ke statisticky významnému vzestupu incidence adenomu i karcinomu jater. Incidence karcinomu tenkého střeva a/nebo kombinovaného adenomu a karcinomu (u myší vzácné nádory) byla významně zvýšena při dávkách ≥ 15 mg/kg/den u samců (≥ 26násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC) a 15 mg/kg/den u samic (22násobek lidské expozice při 60 mg na základě AUC). Ve studii perorální kancerogenity u potkanů byl lomitapid podáván po dobu až 99 týdnů v dávkách až 7,5 mg/kg/den u samců a 2,0 mg/kg/den u samic. U samců i samic byla pozorována fokální jaterní fibróza a pouze u samců byla pozorována cystická degenerace jater. U samců s vysokou dávkou byla pozorována zvýšená incidence pankreatického acinárního adenomu při expozici 6krát vyšší než u lidí při 60 mg na základě AUC. V panelu studií in vitro a in vivo nebyl lomitapid mutagenní ani genotoxický. Lomitapid neměl účinek na reprodukční funkce u samic potkanů v dávkách až 1 mg/kg nebo samců potkanů v dávkách až 5 mg/kg. Systémová expozice lomitapidu v těchto dávkách byla odhadována na čtyřnásobek (samice) až pětinásobek (samci) expozice u lidí při 60 mg na základě AUC. Lomitapid byl u potkanů teratogenní při současné absenci mateřské toxicity při expozici (AUC) odhadované na dvojnásobek lidské expozice při 60 mg. U králíků se nevyskytly známky embryofetální toxicity při trojnásobku maximální doporučené denní dávky u lidí (MRHD) 60 mg na základě plochy tělesného povrchu. Embryofetální toxicita při absenci mateřské toxicity byla pozorována u králíků při ≥ 6,5násobku MRHD. U fretek byl lomitapid toxický pro matku i teratogenní při dávkách < 1x MRHD.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky předbobtnalý kukuřičný škrob sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) mikrokrystalická celulóza monohydrát laktózy koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Obal tobolky Lojuxta 2 mg tvrdé tobolky želatina oxid titaničitý (E171) černý oxid železitý (E172) Lojuxta 5 mg, 10 mg tvrdé tobolky želatina oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E172) Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky želatina oxid titaničitý (E171) Tiskařský inkoust šelak černý oxid železitý (E172) propylenglykol 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyetylenu o vysoké hustotě (HDPE) vybavená vložkou z polyesteru / hliníkové fólie / kartonu a s polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Velikost balení 28 tobolek.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/13/851/001 – Lojuxta 5 mg tvrdé tobolky EU/1/13/851/002 – Lojuxta 10 mg tvrdé tobolky EU/1/13/851/003 – Lojuxta 20 mg tvrdé tobolky EU/1/13/851/007 – Lojuxta 2 mg tvrdé tobolky 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 13. června 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 26. května 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.