Litfulo 50 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Litfulo 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tvrdá tobolka obsahuje 50 mg ritlecitinibu ve formě ritlecitinib-tosilátu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna tvrdá tobolka obsahuje 21,27 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka) Neprůhledné tvrdé tobolky se žlutým tělem a modrým víčkem přibližně 16 mm dlouhé a 6 mm široké s černě vytištěným nápisem „RCB 50“ na těle a nápisem „Pfizer“ na víčku.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Litfulo je indikován k léčbě závažné ložiskové alopecie (alopecia areata) u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit a dohlížet na ni lékař se zkušenostmi v diagnostice a léčbě onemocnění alopecia areata. Dávkování Doporučená dávka přípravku je 50 mg jednou denně. Přínosy a rizika léčby je třeba opakovaně vyhodnocovat v pravidelných intervalech podle individuálních potřeb. U pacientů, kteří po 36 týdnech léčby nevykazují známky léčebného přínosu, se má zvážit ukončení léčby.

Laboratorní monitorování Tabulka 1. Laboratorní hodnoty a pokyny k monitorování Laboratorní Pokyny k monitorování hodnoty Počet trombocytů Lymfocyty

Před zahájením léčby, 4 týdny po zahájení a poté v souladu s rutinní péčí o pacienta.

Postup Léčba se má ukončit, pokud je počet trombocytů < 50 × 103/mm3. Léčba se má přerušit, pokud je ALC < 0,5 × 103/mm3, a může se znovu zahájit, jakmile se ALC vrátí nad tuto hodnotu.

Zkratka: ALC = absolutní počet lymfocytů

Zahájení léčby Léčba ritlecitinibem se nemá zahajovat u pacientů s absolutním počtem lymfocytů (ALC) < 0,5 × 103/mm3 nebo počtem trombocytů < 100 × 103/mm3 (viz bod 4.4). Přerušení nebo ukončení léčby Pokud se u pacienta rozvine závažná infekce nebo oportunní infekce, má se léčba ritlecitinibem přerušit do doby, než bude infekce pod kontrolou (viz bod 4.4). Přerušení nebo ukončení léčby může být nutné z důvodu úpravy hematologických abnormalit, jak je popsáno v tabulce 1. Pokud je přerušení léčby nutné, je riziko významné ztráty nově vyrostlých vlasů po dočasném přerušení léčby na dobu kratší než 6 týdnů nízké. Vynechané dávky V případě vynechání dávky se má pacientovi doporučit, aby užil dávku co nejdříve, pokud do další dávky nezbývá méně než 8 hodin. Pokud do další dávky zbývá méně než 8 hodin, pacient nemá vynechanou dávku užít. Poté se má podávání obnovit v obvyklém plánovaném čase. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů v konečném stadiu renálního onemocnění (ESRD) ani u pacientů s transplantovanou ledvinou, a proto se jeho použití u těchto pacientů nedoporučuje. Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (Child Pugh A) nebo středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Ritlecitinib je kontraindikován u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let není nutná žádná úprava dávky. O pacientech ve věku ≥ 65 let jsou k dispozici omezené údaje. Pediatrická populace U dospívajících ve věku 12 až < 18 let není nutná žádná úprava dávky. Bezpečnost a účinnost přípravku Litfulo u dětí ve věku do 12 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Perorální podání. Přípravek Litfulo se má užívat jednou denně s jídlem nebo bez jídla. Tobolky se mají polykat vcelku a nesmí se drtit, dělit ani žvýkat, protože tyto způsoby podání nebyly v klinických studiích hodnoceny. 4.3

Kontraindikace    

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Aktivní závažné infekce včetně tuberkulózy (TBC) (viz bod 4.4) Těžká porucha funkce jater (viz bod 4.2) Těhotenství a kojení (viz bod 4.6)

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Závažné infekce U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny závažné infekce. Nejčastějšími závažnými infekcemi byly apendicitida, infekce covid-19 (včetně pneumonie) a sepse. Léčba ritlecitinibem se nesmí zahajovat u pacientů s aktivní závažnou infekcí (viz bod 4.3). Rizika a přínosy léčby je třeba zvážit u pacientů, kteří:  mají chronickou nebo rekurentní infekci,  byli vystaveni tuberkulóze (TBC),  mají v anamnéze závažnou nebo oportunní infekci,  měli bydliště v oblastech endemického výskytu TBC nebo mykóz nebo tyto oblasti navštívili nebo  mají základní onemocnění, které je může predisponovat k infekcím. Pacienty je třeba během léčby ritlecitinibem a po jejím ukončení pečlivě monitorovat z hlediska rozvoje známek a příznaků infekce. Léčba se má přerušit, pokud se u pacienta rozvine závažná nebo oportunní infekce. Pacient, u něhož se během léčby ritlecitinibem rozvine nová infekce, má podstoupit okamžité a kompletní diagnostické testování vhodné pro imunokompromitované pacienty, je třeba u něj zahájit odpovídající antimikrobiální léčbu a důkladně jej monitorovat. Po přerušení se může léčba ritlecitinibem obnovit, jakmile bude infekce pod kontrolou. Vzhledem k obecně vyššímu výskytu infekcí u starších pacientů a v diabetické populaci se má při léčbě starších pacientů a pacientů s diabetem postupovat s opatrností a věnovat jim zvýšenou pozornost z hlediska výskytu infekcí. Tuberkulóza Před zahájením léčby ritlecitinibem se má u pacientů provést screeningové vyšetření na TBC. Ritlecitinib se nesmí podávat pacientům s aktivní TBC (viz bod 4.3). Před zahájením léčby ritlecitinibem se má zahájit anti-TBC léčba u pacientů s novou diagnózou latentní TBC nebo s dříve neléčenou latentní TBC. V případě pacientů s negativním testem na latentní TBC se má přesto zvážit anti-TBC léčba před zahájením léčby ritlecitinibem u pacientů s vysokým rizikem a screeningové vyšetření během léčby ritlecitinibem se má zvážit u pacientů s vysokým rizikem TBC. Virová reaktivace Byly hlášeny virové reaktivace, včetně případů reaktivace herpetických virů (např. herpes zoster; viz bod 4.8). Pokud se u pacienta rozvine herpes zoster, může se zvážit dočasné přerušení léčby až do odeznění epizody.

Před zahájením léčby ritlecitinibem se má provést screeningové vyšetření na virovou hepatitidu v souladu s klinickými doporučenými postupy. Pacienti s prokázanou infekcí hepatitidy B nebo C byli ze studií s ritlecitinibem vyloučeni. Během léčby ritlecitinibem se doporučuje monitorovat reaktivaci virové hepatitidy v souladu s klinickými doporučenými postupy. V případě prokázané reaktivace se má případ konzultovat s hepatologem. Malignita (včetně nemelanomového nádorového onemocnění kůže) U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny malignity, včetně nemelanomového nádorového onemocnění kůže (NMSC). Není známo, zda může být selektivní inhibice JAK3 spojena s nežádoucími účinky inhibice Janusových kináz (JAK) zahrnující převážně JAK1 a JAK2. V rozsáhlé randomizované, aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK) u pacientů s revmatoidní artritidou (RA) ve věku 50 let a starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v porovnání s inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) pozorována vyšší četnost malignit, zejména nádorového onemocnění plic, lymfomu a NMSC. Jsou dostupné omezené klinické údaje ke zhodnocení potenciální souvislosti expozice ritlecitinibu s rozvojem malignit. Probíhají dlouhodobá hodnocení bezpečnosti. Před zahájením nebo pokračováním léčby u pacientů se známou malignitou jinou, než je úspěšně léčený NMSC nebo maligní nádor děložního hrdla, se mají zvážit rizika a přínosy léčby ritlecitinibem. U pacientů se zvýšeným rizikem nádorového onemocnění kůže se doporučuje pravidelné vyšetření kůže. Závažné nežádoucí kardiovaskulární příhody (MACE), hluboká žilní trombóza (DVT) a plicní embolie (PE) U pacientů léčených ritlecitinibem byly hlášeny příhody žilní a arteriální tromboembolie, včetně MACE. Není známo, zda může být selektivní inhibice JAK3 spojena s nežádoucími účinky inhibice JAK zahrnující převážně JAK1 a JAK2. V rozsáhlé randomizované, aktivně kontrolované studii s tofacitinibem (jiný inhibitor JAK) u pacientů s RA ve věku 50 let a starších s nejméně jedním dalším kardiovaskulárním rizikovým faktorem byla u tofacitinibu v porovnání s inhibitory TNF pozorována vyšší četnost MACE, definovaných jako úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozková příhoda, a na dávce závislá vyšší četnost žilní tromboembolie, včetně DVT a PE. Probíhají dlouhodobá hodnocení bezpečnosti ritlecitinibu. Ritlecitinib se má u pacientů se známými rizikovými faktory tromboembolie používat s opatrností. U pacientů s podezřením na tromboembolickou příhodu se doporučuje ukončit léčbu ritlecitinibem a okamžitě zopakovat vyšetření. Před zahájením léčby je třeba u pacientů zvážit rizika a přínosy léčby ritlecitinibem. Neurologické příhody Ve studiích toxicity při dlouhodobém podávání psům rasy bígl byla pozorována axonální dystrofie související s ritlecitinibem (viz bod 5.3). V případě, že se objeví neobjasněné neurologické příznaky, se má léčba ritlecitinibem ukončit. Hematologické abnormality Léčba ritlecitinibem byla spojena se snížením počtu lymfocytů a trombocytů (viz bod 4.8). Před zahájením léčby ritlecitinibu se mají vyšetřit ALC a počty trombocytů. Léčba ritlecitinibem se nemá zahajovat u pacientů s ALC < 0,5 × 103/mm3 nebo počtem trombocytů < 100 × 103/mm3. Po zahájení léčby ritlecitinibem se přerušení nebo ukončení léčby doporučuje na základě abnormalit ALC a počtu

5. trombocytů (viz bod 4.2). Vyšetření ALC a počtu trombocytů se doporučuje 4 týdny po zahájení léčby

ritlecitinibem a poté v souladu s rutinní péčí o pacienta. Vakcinace Nejsou dostupné žádné údaje o odpovědi na vakcinaci u pacientů léčených ritlecitinibem. Během léčby ritlecitinibem a bezprostředně před ní se nemají používat živé atenuované vakcíny. Doporučuje se, aby se před zahájením léčby ritlecitinibem provedly všechny vakcinace podle současných doporučených postupů pro imunizaci, včetně profylaktické vakcinace proti infekci herpes zoster. Starší pacienti O pacientech ve věku ≥ 65 let jsou k dispozici omezené údaje. Ukázalo se, že věk je rizikovým faktorem nižšího ALC u pacientů ve věku ≥ 65 let. Pomocné látky se známým účinkem Laktóza Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Potenciál jiných léčivých přípravků ovlivnit farmakokinetiku ritlecitinibu Souběžné podávání opakovaných 200mg dávek itrakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, zvýšilo plochu pod křivkou (AUC)inf ritlecitinibu přibližně o 15 %. To se nepovažuje za klinicky významné, a úprava dávky při souběžném podávání s inhibitory CYP3A tedy není nutná. Souběžné podávání opakovaných 600mg dávek rifampicinu, silného induktoru enzymů CYP, snížilo AUCinf ritlecitinibu přibližně o 44 %. To se nepovažuje za klinicky významné, a úprava dávky při souběžném podávání s induktory enzymů CYP tedy není nutná. Potenciál ritlecitinibu ovlivnit farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Opakované dávky 200 mg ritlecitinibu jednou denně zvýšily AUCinf midazolamu, substrátu CYP3A4, přibližně 2,7násobně a Cmax 1,8násobně. Ritlecitinib je středně silný inhibitor CYP3A. Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu se substráty CYP3A (např. chinidinu, cyklosporinu, dihydroergotaminu, ergotaminu, pimozidu), kdy středně výrazné změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Je třeba zvážit doporučení pro úpravu dávky substrátu CYP3A (např. kolchicinu, everolimu, takrolimu, sirolimu). Opakované dávky 200 mg ritlecitinibu jednou denně zvýšily AUCinf kofeinu, substrátu CYP1A2, přibližně 2,7násobně a Cmax 1,1násobně. Ritlecitinib je středně silný inhibitor CYP1A2. Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu s dalšími substráty CYP1A2 (např. tizanidinem), kdy středně výrazné změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Je třeba zvážit doporučení pro úpravu dávky substrátu CYP1A2 (např. theofylinu, pirfenidonu). Souběžné podání jednorázové 400mg dávky ritlecitinibu zvýšilo AUCinf sumatriptanu (substrátu transportéru organických kationtů [OCT]1) přibližně 1,3 až 1,5násobně v závislosti na podané dávce sumatriptanu samotného. Zvýšení expozice sumatriptanu se nepovažuje za klinicky relevantní. Je třeba postupovat s opatrností při souběžném použití ritlecitinibu se substráty OCT1, kdy malé změny koncentrace mohou vést k závažným nežádoucím účinkům. Ritlecitinib nezpůsobil klinicky významné změny v expozicích perorálním kontraceptivům (např. ethinylestradiolu nebo levonorgestrelu), substrátům CYP2B6 (např. efavirenzu), substrátům

6. CYP2C (např. tolbutamidu) nebo substrátům transportéru organických aniontů (OAT)P1B1, proteinu

rezistence nádorového onemocnění prsu (BCRP) a OAT3 (např. rosuvastatinu). Pediatrická populace Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Podávání ritlecitinibu se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a po dobu 1 měsíce po poslední dávce přípravku Litfulo používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání ritlecitinibu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Ritlecitinib byl při vysokých dávkách teratogenní u potkanů a králíků (viz bod 5.3). Přípravek Litfulo je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Kojení Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování ritlecitinibu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Podávání přípravku Litfulo je v období kojení kontraindikováno (viz bod 4.3). Fertilita Účinek ritlecitinibu na fertilitu u člověka nebyl hodnocen. Nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu u potkanů při klinicky relevantních expozicích (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Litfulo nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou průjem (9,2 %), akné (6,2 %), infekce horních cest dýchacích (6,2 %), kopřivka (4,6 %), vyrážka (3,8 %), folikulitida (3,1 %) a závrať (2,3 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Celkem bylo ritlecitinibem léčeno 1 630 pacientů, což představuje 3 751 pacientoroků expozice. Tři placebem kontrolované studie byly integrovány (130 účastníků s dávkou 50 mg denně a 213 účastníků s placebem) za účelem vyhodnocení bezpečnosti ritlecitinibu v porovnání s placebem po dobu až 24 týdnů po zahájení léčby. Tabulka 2 uvádí všechny nežádoucí účinky pozorované v placebem kontrolovaných studiích onemocnění alopecia areata uspořádané podle tříd orgánových systémů a frekvence za použití následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

7. Tabulka 2.

Nežádoucí účinky Třída orgánového systému Infekce a infestace

Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyšetření

a.

Časté Herpes zoster Folikulitida Infekce horních cest dýchacích Závrať Průjem Akné Kopřivka Vyrážka Kreatinfosfokináza v krvi zvýšená

Méně časté

Počet trombocytů snížený Počet lymfocytů snížený Alaninaminotransferáza zvýšená ˃ 3× ULNa Aspartátaminotransferáza zvýšená ˃ 3× ULNa

Zahrnuje změny zjištěné během laboratorního monitorování.

Popis vybraných nežádoucích účinků Infekce V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly hlášeny infekce celkově u 31 % pacientů (80,35 na 100 pacientoroků) léčených placebem a 33 % pacientů (74,53 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly hlášeny infekce celkově u 51 % pacientů (89,32 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byly hlášeny infekce celkově u 56,3 % pacientů (45,3 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Infekce byly většinou mírné nebo středně těžké. V placebem kontrolovaných studiích bylo procento pacientů, u kterých byl v souvislosti s infekcí hlášen nežádoucí účinek herpes zoster, 1,5 % ve skupině léčené ritlecitinibem 50 mg oproti 0 u placeba. Všechny příhody infekce herpes zoster byly nezávažné; u 1 pacienta užívajícího ritlecitinib 200/50 mg (200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a dále 50 mg jednou denně) se vyskytla příhoda infekce způsobené virem varicella zoster, která splňovala kritéria oportunní infekce (herpes zoster postihující více dermatomů). Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byl hlášen herpes zoster u 2,3 % pacientů (2,61 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byla četnost infekce herpes zoster u pacientů léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší 1,05 na 100 pacientoroků. V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů nebyly hlášeny žádné závažné infekce u pacientů léčených placebem nebo ritlecitinibem 50 mg. Podíl a četnost závažných infekcí u pacientů léčených ritlecitinibem 200/50 mg byly 0,9 % (2,66 na 100 pacientoroků). Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly hlášeny závažné infekce u 0,8 % pacientů (0,86 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, byly podíl a četnost závažných infekcí při léčbě ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší 1,3 % (0,57 na 100 pacientoroků). Oportunní infekce Oportunní infekce herpes zoster postihující více dermatomů byly hlášeny u 1 pacienta (0,50 na 100 pacientoroků) léčeného ritlecitinibem 200/50 mg v placebem kontrolovaných studiích, u žádného pacienta ve studii AA-I trvající až 48 týdnů a u 4 pacientů (0,12 na 100 pacientoroků) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší v integrované analýze bezpečnosti, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga. Případy oportunní infekce herpes zoster byly mírné nebo středně těžké.

8. Snížený počet lymfocytů

V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů a ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byla léčba ritlecitinibem spojena se snížením počtu lymfocytů. Maximální účinky na lymfocyty byly pozorovány do 4 týdnů, poté zůstal počet lymfocytů při pokračování léčby stabilní na nižší hladině. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, se potvrzený ALC < 0,5 × 103/mm3 vyskytl u 3 účastníků (0,2 %) léčených ritlecitinibem 50 mg. Snížený počet trombocytů V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů a ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byla léčba ritlecitinibem spojena se snížením počtu trombocytů. Maximální účinky na trombocyty byly pozorovány do 4 týdnů, poté zůstal počet trombocytů při pokračování léčby stabilní na nižší hladině. V integrované analýze bezpečnosti zahrnující všechny pacienty léčené ritlecitinibem, včetně dlouhodobé studie a studie vitiliga, měli 2 pacienti (0,1 %) léčení ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší potvrzený počet trombocytů < 100 × 103/mm3. Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly příhody zvýšené CPK v krvi hlášeny u 2 pacientů (1,5 %) léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byly příhody zvýšené CPK v krvi hlášeny u 3,8 % pacientů léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Zvýšení CPK > 5× horní hranice normálu (ULN) byla hlášena u 2 (0,9 %) pacientů léčených placebem a u 5 (3,9 %) pacientů léčených ritlecitinibem 50 mg. Ve studii AA-I trvající až 48 týdnů byla zvýšení CPK > 5× ULN hlášena u 6,6 % pacientů léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Zvýšení byla většinou přechodná a žádné zvýšení nevedlo k ukončení léčby. Zvýšení aminotransferáz V placebem kontrolovaných studiích trvajících až 24 týdnů byly příhody zvýšení hodnot ALT a AST (> 3× ULN) hlášeny u 3 pacientů (0,9 %; ALT) a u 2 pacientů (0,6 %; AST) léčených ritlecitinibem v dávce 50 mg nebo vyšší. Zvýšení byla většinou přechodná a žádné nevedlo k ukončení léčby. Pediatrická populace Do studií ritlecitinibu v léčbě onemocnění alopecia areata bylo zařazeno celkem 181 dospívajících (ve věku 12 až < 18 let). Bezpečnostní profil pozorovaný u dospívajících byl podobný jako u dospělé populace. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Ritlecitinib byl v placebem kontrolovaných studiích podáván až do jednorázové perorální dávky 800 mg a opakovaných perorálních dávek 400 mg denně po dobu 14 dnů. Nebyly zjištěny žádné specifické toxicity. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient monitorován z hlediska známek a příznaků nežádoucích účinků (viz bod 4.8). Na předávkování ritlecitinibem neexistuje žádné specifické antidotum. Léčba má být symptomatická a podpůrná. Farmakokinetické (PK) údaje až do jednorázové perorální dávky 800 mg včetně u zdravých dospělých dobrovolníků naznačují, že více než 90 % podané dávky se pravděpodobně eliminuje do 48 hodin.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, inhibitory Janus kináz (JAK), ATC kód: L04AF08 Mechanismus účinku Ritlecitinib nevratně a selektivně inhibuje Janus kinázu (JAK) 3 a rodinu tyrosinkináz exprimovaných v hepatocelulárním karcinomu (TEC) blokováním vazebného místa pro adenosintrifosfát (ATP). V buněčném prostředí ritlecitinib specificky inhibuje společné γ signální dráhy cytokinů (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 a IL-21) prostřednictvím JAK3 dependentních receptorů společného γ řetězce. Ritlecitinib dále inhibuje rodinu TEC kináz, což vede ke snížené cytolytické aktivitě NK buněk a CD8+ T buněk. Obě signální dráhy zprostředkované rodinami JAK3 a TEC se podílejí na patogenezi onemocnění alopecia areata, úplná patofyziologie však stále není objasněna. Farmakodynamické účinky Podskupiny lymfocytů U pacientů s alopecií areatou byla léčba ritlecitinibem spojena s časným, na dávce závislým snížením absolutních hladin lymfocytů, podskupin T lymfocytů (CD3) a T lymfocytů (CD4 a CD8). Po počátečním snížení se hladiny částečně obnovily a zůstaly stabilní po dobu až 48 týdnů. V žádné léčebné skupině nebyly pozorovány žádné změny v B lymfocytech (CD19). U NK buněk (CD16/56) došlo k časnému, na dávce závislému snížení, poté zůstaly stabilní po dobu až 48 týdnů. Imunoglobuliny U pacientů s onemocněním alopecia areata nebyla léčba ritlecitinibem spojena s klinicky významnými změnami imunoglobulinů (Ig)G, IgM nebo IgA po dobu až 48 týdnů, což naznačuje nedostatečnou systémovou humorální imunosupresi. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost ritlecitinibu byly hodnoceny v pivotní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii (studii AA-I) u pacientů s onemocněním alopecia areata ve věku 12 let a starších s ≥ 50% ztrátou vlasů, včetně alopecie totalis a alopecie universalis. V této studii byla rovněž hodnocena odpověď na dávku ritlecitinibu. Období hodnocené léčby sestávalo z 24týdenního období kontrolovaného placebem a 24týdenního období prodloužení. Studie AA-I hodnotila celkem 718 pacientů, kteří byli na dobu 48 týdnů randomizováni k jednomu z následujících léčebných režimů: 1) 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté 50 mg jednou denně po dobu 44 týdnů; 2) 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a poté 30 mg jednou denně po dobu 44 týdnů; 3) 50 mg jednou denně po dobu 48 týdnů; 4) 30 mg jednou denně po dobu 48 týdnů; 5) 10 mg jednou denně po dobu 48 týdnů; 6) placebo po dobu 24 týdnů a poté 200 mg jednou denně po dobu 4 týdnů a 50 mg jednou denně po dobu 20 týdnů; nebo 7) placebo po dobu 24 týdnů a poté 50 mg po dobu 24 týdnů. Tato studie hodnotila jako primární cílový parametr podíl subjektů, které ve 24. týdnu dosáhly skóre podle nástroje pro hodnocení závažnosti alopecie (SALT, Severity of Alopecia Tool) ≤ 10 (90 % nebo více vlasové pokrývky). Dále tato studie hodnotila jako hlavní sekundární cílový parametr odpověď podle změny celkového vnímání onemocnění pacientem (PGI-C, Patient’s Global Impression of Change) ve 24. týdnu a také hodnotila jako sekundární cílové parametry skóre SALT ≤ 20 (80 % nebo více vlasové pokrývky) ve 24. týdnu a zlepšení v obnovení růstu obočí a/nebo očních řas ve 24. týdnu. Výchozí charakteristiky Ve studii AA-I byli hodnoceni pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku 12 let a starší. Všichni pacienti měli onemocnění alopecia areata s ≥ 50% ztrátou vlasů (skóre podle nástroje pro hodnocení závažnosti alopecie [SALT, Severity of Alopecia Tool] ≥ 50) bez prokázaného obnovení

růstu terminálních vlasů v předchozích 6 měsících a se současnou epizodou ztráty vlasů trvající ≤ 10 let a bez jiné známé příčiny ztráty vlasů (např. androgenetické alopecie). Napříč všemi léčebnými skupinami bylo 62,1 % žen, 68,0 % bělochů, 25,9 % Asijců a 3,8 % černochů nebo Afroameričanů. Průměrný věk pacientů byl 33,7 roku a většina (85,4 %) byli dospělí (ve věku ≥ 18 let). Celkem bylo zařazeno 105 (14,6 %) pacientů ve věku 12 až < 18 let a 20 (2,8 %) pacientů ve věku 65 let a starších. Průměrné (SD) výchozí absolutní skóre SALT se napříč léčebnými skupinami pohybovalo od 88,3 (16,87) do 93,0 (11,50); u pacientů bez alopecie totalis / alopecie universalis ve výchozím stavu se průměrné skóre SALT pohybovalo od 78,3 do 87,0. Většina pacientů napříč léčebnými skupinami měla ve výchozím stavu abnormální obočí (83,0 %) a oční řasy (74,7 %). Medián doby od diagnózy onemocnění alopecia areata byl 6,9 roku a medián doby trvání současné epizody onemocnění alopecia areata byl 2,5 roku. Randomizace byla stratifikována podle stavu alopecie totalis / alopecie universalis, přičemž 46 % pacientů bylo klasifikováno jako pacienti s alopecií totalis / alopecií universalis na základě výchozího skóre SALT 100. Klinická odpověď Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi SALT ≤ 10 při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3). Četnost odpovědi SALT ≤ 10 u ritlecitinibu 50 mg se ve 48. týdnu dále zvýšila (obrázek 1). Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi podle změny celkového vnímání onemocnění pacientem (PGI-C, Patient’s Global Impression of Change) při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3), přičemž četnosti odpovědi se do 48. týdne dále zvyšovaly (obrázek 1). Významně vyšší podíl pacientů dosáhl ve 24. týdnu odpovědi SALT ≤ 20 při léčbě ritlecitinibem 50 mg v porovnání s placebem (tabulka 3). Četnost odpovědi SALT ≤ 20 se ve 48. týdnu dále zvýšila. Zlepšení v obnovení růstu obočí a/nebo očních řas byla pozorována ve 24. týdnu (tabulka 3) při léčbě ritlecitinibem 50 mg u pacientů s abnormálním obočím a/nebo očními řasami ve výchozím stavu, s dalším zvýšením pozorovaným ve 48. týdnu. Účinky léčby ve 24. týdnu v podskupinách (věk, pohlaví, rasa, region, tělesná hmotnost, doba trvání onemocnění od diagnózy, doba trvání současné epizody, předchozí farmakologická léčba) byly konzistentní s výsledky u celkové hodnocené populace. Účinky léčby ve 24. týdnu v podskupině alopecie totalis / alopecie universalis byly nižší v porovnání s podskupinou bez alopecie totalis / alopecie universalis. Účinky léčby ve 24. týdnu u dospívajících ve věku 12 až méně než 18 let byly konzistentní s výsledky u celkové hodnocené populace. Tabulka 3. Výsledky účinnosti ritlecitinibu ve 24. týdnu Cílový parametr Ritlecitinib 50 mg Placebo jednou denně (n = 131) (n = 130) % pacientů % pacientů s odpovědí s odpovědí Odpověď SALT 13,4 1,5 ≤ 10a,b Odpověď PGI-Cb,c

49,2

9,2

Odpověď SALT ≤ 20d,e

23,0

1,6

Odpověď EBAf

29,0

4,7

Odpověď ELAg

28,9

5,2

Rozdíl oproti placebu (95% CI) 11,9 (5,4; 18,3) 40,0 (28,9; 51,1) 21,4 (13,4; 29,5) 24,3 (14,8; 34,5) 23,7 (13,6; 34,5)

Zkratky: EBA = hodnocení obočí; ELA = hodnocení očních řas; CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů; PGI-C = změna celkového vnímání onemocnění pacientem; SALT = nástroj pro hodnocení závažnosti alopecie (Severity of Alopecia Tool) a. Pacienti s odpovědí SALT ≤ 10 byli pacienti se ztrátou vlasů ≤ 10 %. Rozmezí skóre SALT je od 0 do 100, přičemž 0 = žádná ztráta vlasů a 100 = úplná ztráta vlasů. b. Statisticky významné s korekcí na multiplicitu. c. Pacienti s odpovědí PGI-C byli pacienti se skóre „středně zlepšené“ nebo „velmi zlepšené“ podle 7bodové stupnice od „velmi zlepšené“ po „velmi zhoršené“. d. Pacienti s odpovědí SALT ≤ 20 byli pacienti se ztrátou vlasů ≤ 20 %. Rozmezí skóre SALT je od 0 do 100, přičemž 0 = žádná ztráta vlasů a 100 = úplná ztráta vlasů. e. Statisticky významné. f. Odpověď EBA je definována jako zlepšení nejméně o 2 stupně oproti výchozímu stavu nebo normální skóre EBA na 4bodové stupnici u pacientů s abnormálním obočím ve výchozím stavu. g. Odpověď ELA je definována jako zlepšení nejméně o 2 stupně oproti výchozímu stavu nebo normální skóre ELA na 4bodové stupnici u pacientů s abnormálními očními řasami ve výchozím stavu.

Obrázek 1. Odpověď SALT ≤ 10 a PGI-C do 48. týdne

Zkratky: CI = interval spolehlivosti; n = celkový počet pacientů; PGI-C = změna celkového vnímání onemocnění pacientem; QD = jednou denně; SALT = nástroj pro hodnocení závažnosti alopecie (Severity of Alopecia Tool)

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s ritlecitinibem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě onemocnění alopecia areata (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Absolutní biologická perorální dostupnost ritlecitinibu je kolem 64 %. Na základě perorálního a intravenózního podání značené léčivé látky byl relativní objem značených sloučenin (perorálních/intravenózních) nalezených v moči kolem 89 %, což naznačuje absorbovanou vysokou frakci (fa). Vrcholových plazmatických koncentrací se dosahuje do 1 hodiny po opakovaných perorálních dávkách. Jídlo nemá klinicky významný vliv na rozsah absorpce ritlecitinibu, protože vysoce tučné jídlo snížilo Cmax ritlecitinibu o ~32 % a zvýšilo AUCinf o ~11 %. V placebem kontrolovaných studiích se ritlecitinib podával bez ohledu na jídlo (viz bod 4.2). In vitro je ritlecitinib substrátem P-glykoproteinu (P-gp) a BCRP. Vzhledem k tomu, že ritlecitinib má absorbovanou vysokou frakci (fa) a Cmax i AUC se zvyšuje úměrně dávce (rozmezí jednorázové dávky 20–200 mg), se však nepředpokládá, že P-gp a BCRP má významný vliv na absorpci ritlecitinibu. Distribuce Po intravenózním podání je distribuční objem ritlecitinibu kolem 74 l. Přibližně 14 % cirkulujícího 12

ritlecitinibu je navázáno na plazmatické bílkoviny, primárně na albumin. Distribuční poměr krev/plazma u ritlecitinibu je 1,62. Ritlecitinib je kovalentním inhibitorem, u kterého byla prokázána vazba na necílové bílkoviny, jako jsou MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 a UGT1A4, přičemž některé z nich mohou být klinicky relevantní pro lékové interakce (viz bod 4.5). Biotransformace Metabolismus ritlecitinibu je zprostředkován několika izoformami glutathion S-transferázy (GST: cytozolickými GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 a mikrozomálními bílkovinami spojenými s membránou, které se podílejí na metabolismu eikosanoidu a glutathionu [MAPEG]1/2/3) a enzymů CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 a CYP2C9), přičemž neexistuje jediná cesta, která by se podílela na clearance z více než 25 %. Je tedy nepravděpodobné, že by léčivé přípravky inhibující selektivní metabolické cesty měly vliv na systémové expozice ritlecitinibu. Je nepravděpodobné, že by specifické inhibitory transportérů vedly ke klinicky relevantním změnám v biologické dostupnosti ritlecitinibu. Ve studii s radioaktivně značeným přípravkem u lidí byl ritlecitinib cirkulující látkou s nejvyšší prevalencí (30,4 % cirkulující radioaktivity) po perorálním podání s hlavním metabolitem M2 v podobě cysteinového konjugátu (16,5 %), který je farmakologicky inaktivní. Eliminace Ritlecitinib se eliminuje primárně mechanismem metabolické clearance, přičemž přibližně 4 % dávky se vylučuje močí jako nezměněná léčivá látka. Přibližně 66 % radioaktivně značené dávky ritlecitinibu se vylučuje močí a 20 % stolicí. Po opakovaných perorálních dávkách bylo ustáleného stavu dosaženo v důsledku nestacionární PK přibližně do 4. dne. Ukázalo se, že PK parametry v ustáleném stavu AUCtau a Cmax se zvyšují přibližně úměrně dávce až do 200 mg s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 1,3 do 2,3 hodiny. Zvláštní populace Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp, rasa a věk Tělesná hmotnost, pohlaví, genotyp GST P1, M1 a T1, rasa a věk neměly klinicky významný vliv na expozici ritlecitinibu. Dospívající (≥ 12 až < 18 let) Na základě populační PK analýzy nebyl u dospívajících pacientů zjištěn žádný klinicky relevantní rozdíl v expozicích ritlecitinibu v porovnání s dospělými. Děti (< 12 let) PK ritlecitinibu u dětí ve věku do 12 let nebyla dosud stanovena. Porucha funkce ledvin AUC24 u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (odhadnutá glomerulární filtrace [eGFR] < 30 ml/min) byla asi o 55 % a Cmax 44 % vyšší v porovnání s odpovídajícími účastníky s normální funkcí ledvin. To potvrdila populační PK analýza. Tyto změny se nepovažují za klinicky významné. Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů s lehkou (eGFR 60 až < 90 ml/min) nebo středně těžkou (eGFR 30 až < 60 ml/min) poruchou funkce ledvin. Na základě výsledků zjištěných u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin se však nepředpokládá klinicky významné zvýšení expozice ritlecitinibu u těchto pacientů. Stav eGFR a klasifikace funkce ledvin účastníků byly stanoveny za použití vzorce pro úpravu diety při onemocnění ledvin (MDRD, Modification of Diet in Renal Disease). Vzhledem k výše uvedeným předpokladům není nutná žádná úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin. Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů v ESRD ani u příjemců transplantované ledviny (viz bod 4.2).

Porucha funkce jater Pacienti se středně těžkou (Child Pugh B) poruchou funkce jater měli 18,5% zvýšení AUC24 ritlecitinibu v porovnání s účastníky s normální funkcí jater. Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů s lehkou (Child Pugh A) poruchou funkce jater. Na základě výsledků zjištěných u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater se však nepředpokládá klinicky významné zvýšení expozice ritlecitinibu u těchto pacientů. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 4.2). Ritlecitinib nebyl hodnocen u pacientů s těžkou (Child Pugh C) poruchou funkce jater (viz bod 4.3). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecná toxicita V neklinických studiích toxicity byly pozorovány snížené počty lymfocytů a snížená lymfoidní celularita orgánů a tkání imunitního a hematopoetického systému, což bylo připisováno farmakologickým vlastnostem (inhibici JAK3/TEC) ritlecitinibu. Dlouhodobé podávání ritlecitinibu psům rasy bígl vedlo k výskytu axonální dystrofie při systémových expozicích nejméně 7,4násobku předpokládané expozice u pacientů léčených 50 mg denně (na základě nevázané AUC24). Axonální dystrofie patrně souvisí s vazbou na necílové neuronální bílkoviny. Není známo, zda se axonální dystrofie u psů vyskytovala při nižších systémových expozicích. Při systémové expozici, která 33násobně převyšovala předpokládanou expozici u pacientů léčených 50 mg denně (na základě nevázané AUC24), byla axonální dystrofie spojena s neurologickou ztrátou sluchu. Přestože se prokázalo, že tyto nálezy po vysazení dávek ritlecitinibu u psů ustoupily, riziko pro pacienty nelze při dlouhodobém režimu podávání zcela vyloučit (viz bod 4.4). Genotoxicita Ritlecitinib nebyl mutagenní v testu bakteriální mutagenity (Amesově testu). Ritlecitinib není podle výsledků in vivo mikrojaderného testu kostní dřeně potkanů aneugenní ani klastogenní při expozicích odpovídajících 130násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Karcinogenita Nebyl pozorován žádný průkaz karcinogenity u 6měsíčních myší Tg.ras H2, kterým byl podáván ritlecitinib při expozicích odpovídajících 11násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Ve 2leté studii karcinogenity u potkanů byla po podání ritlecitinibu při expozicích odpovídajících 29násobku MRHD na bázi nevázané AUC zaznamenána vyšší incidence benigních tymomů u samic potkanů a benigních folikulárních adenomů štítné žlázy u samců potkanů. Při této expozici ritlecitinibu nelze vyloučit vyšší incidenci maligních tymomů u samic potkanů. Žádné tymomy ani folikulární adenomy štítné žlázy v souvislosti s ritlecitinibem nebyly pozorovány při expozicích odpovídajících 6,3násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Reprodukční a vývojová toxicita Ritlecitinib nemá žádný účinek na fertilitu samic potkanů při expozicích odpovídajících 55násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Účinek na fertilitu samců potkanů byl zaznamenán (vyšší preimplantační ztráta vedoucí k nižšímu počtu implantačních míst a odpovídající nižší velikost vrhu u neléčených samic pářených se samci, kterým byl podáván ritlecitinib) při expozicích odpovídajících 55násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Nebyl zaznamenán žádný účinek na fertilitu samců při expozicích odpovídajících 14násobku MRHD na bázi nevázané AUC. Ve studii fertility u potkanů nebyl pří jakékoli dávce zaznamenán žádný účinek na spermatogenezi (počty spermií, rychlost tvorby spermií, motilitu a morfologii). Ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic potkanů vedlo perorální podávání ritlecitinibu od 6. do 17. dne gestace ke kosterním malformacím a změnám u plodů a k nižší tělesné hmotnosti plodů 14

při expozicích vyšších než nebo odpovídajících 49násobku nevázané AUC pro MRHD (viz bod 4.3). Nebyl zjištěn žádný účinek na embryo-fetální vývoj při expozicích odpovídajících 16násobku nevázané AUC pro MRHD. Ve studiích embryo-fetálního vývoje u březích samic králíků vedlo perorální podávání ritlecitinibu od 7. do 19. dne gestace k nižší střední tělesné hmotnosti plodů a vyšší incidenci viscerálních malformací, kosterních malformací a kosterních změn při expozicích odpovídajících 55násobku nevázané AUC pro MRHD (viz bod 4.3). Nebyl zjištěn žádný účinek na embryo-fetální vývoj při expozicích odpovídajících 12násobku nevázané AUC pro MRHD. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů vedlo perorální podávání ritlecitinibu od 6. dne gestace až do 20. dne laktace k vývojové toxicitě, která zahrnovala nižší přežití po narození, nižší tělesnou hmotnost potomků a sekundární opoždění vývoje při expozicích odpovídajících 41násobku nevázané AUC pro MRHD (viz bod 4.3). Odchované samice v generaci F1 vykazovaly nižší střední počet žlutých tělísek při expozicích odpovídajících 41násobku nevázané AUC pro MRHD. Nebyl zjištěn žádný účinek na prenatální a postnatální vývoj při expozicích odpovídajících 14násobku nevázané AUC pro MRHD. Ve studii toxicity u juvenilních potkanů nebylo perorální podávání ritlecitinibu od 10. do 60. dne po narození (srovnatelné s lidským věkem od kojence až do dospívání) spojeno s účinky na nervový nebo kosterní systém. Laktace Po podání ritlecitinibu laktujícím samicím potkanů byly koncentrace ritlecitinibu v mateřském mléce v průběhu času vyšší než jeho koncentrace v plazmě, přičemž střední poměr AUC v mléce a plazmě byl stanoven na 2,2 (viz bod 4.3). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tvrdé tobolky Mikrokrystalická celulóza Monohydrát laktózy Krospovidon Glycerol-dibehenát Obal tvrdé tobolky Hypromelóza (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Žlutý oxid železitý (E 172) Brilantní modř FCF (E 133) Barva potisku Šelak Propylenglykol Koncentrovaný roztok amoniaku Černý oxid železitý (E 172) Hydroxid draselný

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu vysoké hustoty (HDPE) se silikagelovým vysoušedlem a polypropylenovým uzávěrem obsahující 28 tvrdých tobolek. Blistry z OPA/Al/PVC/Al obsahující 10 tvrdých tobolek. Jedno balení obsahuje 30 nebo 90 tvrdých tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/23/1755/001 EU/1/23/1755/002 EU/1/23/1755/003

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2023

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.