Litak 2 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

LITAK 2 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje cladribinum (2-CdA) 2 mg. Jedna injekční lahvička obsahuje v 5 ml roztoku cladribinum 10 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek LITAK je indikován k léčbě trichocelulární leukemie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Terapie přípravkem LITAK musí být zahájená kvalifikovaným lékařem se zkušeností s protinádorovou chemoterapií. Dávkování Doporučené dávkování k léčbě trichocelulární leukemie je jeden cyklus přípravku LITAK podaný jako subkutánní injekční bolus v denní dávce 0,14 mg/kg tělesné hmotnosti, a to 5 po sobě následujících dnů. Odchylky od dávkování uvedeného výše se nedoporučují. Starší pacienti Zkušenost s pacienty staršími než 65 let je omezená. Starší pacienti mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.4). Pacienti s poruchou funkce ledvin a jater Nejsou dostupné žádné údaje o použití přípravku LITAK u pacientů s renálním nebo jaterním poškozením. Přípravek LITAK je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (klasifikace Child-Pugh > 6) (viz body 4.3, 4.4 a 5.2). Pediatrická populace Přípravek LITAK je u pacientů do 18 let kontraindikován (viz bod 4.3). Způsob podání Přípravek LITAK je dodáván jako injekční roztok připravený k použití. Doporučená dávka se přímo natáhne stříkačkou a aplikuje se jako subkutánní bolusová injekce bez ředění. Přípravek LITAK musí být před aplikací vizuálně prohlédnut kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Před aplikací nechejte přípravek LITAK zahřát na pokojovou teplotu. 2

Samostatné podání pacientem Přípravek LITAK si může aplikovat pacient samostatně. Pacienti musí být poučeni a vhodně vyškoleni. Podrobné pokyny jsou uvedeny v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství a kojení. Pacienti do 18 let. Středně těžká až těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) nebo se středně těžká až těžká porucha funkce jater (Child-Pugh klasifikace > 6) — (viz také bod 4.4). Souběžné používání jiných myelusupresivních léčiv. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Kladribin je cytostatická a imunosupresivní látka, která může vyvolat závažné toxické nežádoucí reakce, jako např. myelosupresi a imunosupresi, dlouhodobou lymfocytopenii a oportunní infekce. Pacienti podstupující terapii kladribinem musí být podrobně monitorováni kvůli příznakům hematologických a nehematologických toxicit. Doporučuje se zvláštní opatrnost a zhodnocení rizik a prospěchu, pokud je aplikace kladribinu zvažována u pacientů se zvýšeným rizikem infekce, manifestním selháním nebo infiltrací kostní dřeně a s předcházející myelosupresivní léčbou, jakož i u pacientů se suspektní nebo manifestní renální nebo jaterní nedostatečností. U pacientů s aktivní infekcí musí být tato nemoc před aplikací kladribinu vyléčena. Ačkoli se antiinfekční profylaxe obecně nedoporučuje, může být vhodná pro pacienty, jejichž imunita byla před léčbou kladribinem oslabená nebo pro pacienty s již existující agranulocytózou. Pokud se objeví závažná toxicita, lékař by měl zvážit odložení nebo přerušení terapie tímto léčivým přípravkem, dokud vážné komplikace neodezní. V případě infekcí má být podle potřeby zahájena terapie antibiotiky. Doporučuje se, aby byly pacientům léčeným kladribinem podány ozářené krevní buněčné komponenty/přípravky, aby se při transfuzi zabránilo vzniku reakce štěpu vůči hostiteli (Ta-GVHD). Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Při používání kladribinu byly hlášeny případy PML, a to i fatální. PML byla hlášena v rozmezí od 6 měsíců do několika let po léčbě kladribinem. U některých z těchto případů byla konstatována spojitost s dlouhodobou lymfopenií. Lékaři by u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky měli při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Navrhované vyšetření pro PML zahrnuje neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru (JCV) polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JCV. PCR s negativním výsledkem na JCV ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být vhodné další sledování a vyšetření. Pacienti se suspektní PML nemají být dále kladribinem léčeni.

Sekundární malignity Podobně jako terapie jinými nukleosidovými analogy je léčba kladribinem spojena s myelosupresí a silnou a dlouhodobou imunosupresí. Léčba s těmito agens je spojena s výskytem dalších malignit. Lze očekávat, že se sekundární malignity objeví u pacientů s trichocelulární leukemií. Jejich četnost se velmi liší — v rozsahu od 2 % do 21 %. Nejvyšší riziko je 2 roky po diagnóze s mediánem mezi 40 a 66 měsíci. Kumulativní frekvence sekundární malignity jsou 5 %, 10–12 % a 13–14 % následující 5, 10 a 15 let, po diagnóze trichocelulární leukemie. Po léčbě kladribinem se výskyt sekundárních malignit pohybuje v rozmezí od 0 % do 9,5 % případů s mediánem doby sledování 2,8 až 8,5 let. Četnost výskytu sekundárních malignit po léčbě přípravkem LITAK byla 3,4 % u všech 232 pacientů s trichocelulární leukemií léčených během období deseti let. Nejvyšší výskyt sekundárních malignit s přípravkem LITAK byl 6,5 % s mediánem doby sledování 8,4 let. Proto by tedy měli být pacienti léčení kladribinem pravidelně monitorováni. Hematologická toxicita Během prvního měsíce po léčbě je nejvýznamnější myelosuprese a může být potřebná transfuze erytrocytů nebo trombocytů. Pacienti s příznaky deprese kostní dřeně mají být léčeni s obezřetností, neboť lze očekávat další útlum funkce kostní dřeně. Terapeutická rizika a prospěch má být pečlivě zhodnoceny u pacientů s aktivními nebo suspektními infekcemi. Riziko vážné myelotoxicity a dlouhodobé imunosuprese je zvýšeno u pacientů s onemocněním související s infiltrací kostní dřeně nebo s předcházející myelosupresivní léčbou. V takových případech je vyžadováno snížení dávky a pravidelné sledování pacienta. Pancytopenie je normálně reverzibilní a intenzita aplazie kostní dřeně je závislá na dávce. Během terapie kladribinem a 6 měsíců následujících je nutno očekávat zvýšenou incidenci oportunních infekcí. Pečlivé a pravidelné sledování periferního krevního obrazu je nezbytné během léčby kladribinem a 2 až 4 následující měsíce, a to kvůli detekci potenciálních nežádoucích reakcí a následných komplikací (anemie, neutropenie, trombocytopenie, infekce, hemolýza nebo krvácení) a kvůli dohledu nad hematologickou regenerací. U pacientů léčených na trichocelulární leukémii se často objeví horečka neznámého původu a projevuje se převážně první 4 týdny terapie. Původ febrilních stavů má být vyšetřen příslušnou laboratoří a radiologickými testy. Méně než třetina febrilních stavů je spojena s průkaznou infekcí. V případě horečky mající souvislost s infekcemi nebo agranulocytózou je indikována antibiotická léčba. Porucha funkce ledvin a jater Neexistují údaje o použití přípravku LITAK u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Klinická zkušenost je velmi omezená a bezpečnost přípravku u těchto pacientů není dobře zhodnocena (viz body 4.3 a 5.2). Obezřetná terapie je vyžadována u pacientů se známým nebo suspektním renálním nebo jaterním poškozením. Pro všechny pacienty léčené přípravkem LITAK je doporučeno pravidelné posouzení renálních a jaterních funkcí, jak je klinicky indikováno. Starší pacienti Starší pacienti mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého monitorování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. Možná rizika je nutno posoudit u každého případu zvlášť (viz bod 4.2). Prevence syndromu nádorového rozpadu U pacientů s vysokou zátěží nádorem má být zahájena profylaktická terapie alopurinolem kvůli kontrole sérových hladin kyseliny močové, a to 24 hodin před začátkem chemoterapie spolu s adekvátní nebo zvýšenou hydratací. Denní perorální dávka 100 mg alopurinolu je doporučena po dobu 2 týdnů. V případě kumulace kyseliny močové v séru nad normální rozmezí může být dávka alopurinolu zvýšena na 300 mg/den. Fertilita Mužům, kteří jsou léčeni kladribinem, musí být doporučeno, aby nepočali dítě do 6 měsíců po léčbě. Měli by se poradit o případném zmrazení spermií před léčbou kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem (viz body 4.6 a 5.3).

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kvůli potenciálnímu zvýšení hematologické toxicity a suprese kostní dřeně kladribin nesmí být užíván souběžně s jinými myelosupresivními léčivými přípravky. Vliv kladribinu na účinek jiných cytostatik nebyl in vitro pozorován (např. doxorubicin, vinkristin, cytarabin, cyklofosfamid) ani in vivo. Avšak studie in vitro odhalila zkříženou rezistenci mezi kladribinem a chlormethinem; pro cytarabin popsal jeden autor in vivo zkříženou reakci bez ztráty aktivity. Kvůli podobnému intracelulárnímu metabolismu se může objevit zkřížená rezistence s jinými analogy nukleosidů, jako je např. fludarabin nebo 2'-deoxykoformycin. Proto se nedoporučuje simultánní aplikace analogů nukleosidů s kladribinem. Ukázalo se, že kortikosteroidy, pokud jsou užívány s kladribinem, zvyšují riziko vážných infekcí a neměly by být podávány s kladribinem souběžně. Vzhledem k tomu, že lze očekávat interakce s léčivými přípravky prodělávajícími intracelulární fosforylaci, jako jsou např. antivirová agens nebo s inhibitory příjmu adenozinu, jejich souběžné podávání s kladribinem se nedoporučuje. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Kladribin způsobuje závažné vrozené vady, když je aplikován během těhotenství. Studie na zvířatech a in vitro studie lidských buněčných linií ukázaly teratogenitu a mutagenitu kladribinu. Kladribin je v těhotenství kontraindikován. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a ještě 6 měsíců po ukončení léčby kladribinem používat účinnou antikoncepci. V případě otěhotnění během terapie kladribinem má být žena informována o potenciálním riziku pro plod. Kojení Omezené údaje z kazuistik ukázaly, že se kladribin vylučuje do lidského mateřského mléka. Množství není dosud spolehlivě stanoveno. Kvůli možnosti vážných nežádoucích účinků u kojenců je kojení v průběhu léčby kladribinem a ještě 6 měsíců po poslední dávce kladribinu kontraindikováno. Fertilita Účinky kladribinu na fertilitu nebyly u zvířat studovány. Avšak studie toxicity provedená na opicích cynomolgus ukázala, že kladribin potlačuje zrání rychle se tvořících buněk, včetně buněk varlat. Vliv na fertilitu u člověka není znám. U cytostatik, jako je např. kladribin, která interferují s DNA, RNA a syntézou proteinů, lze očekávat, že budou mít nežádoucí účinky na gametogenezi u člověka (viz bod 5.3). Mužům, kteří jsou léčeni kladribinem, musí být doporučeno, aby nepočali dítě do 6 měsíců po léčbě. Měli by se poradit o případném zmrazení spermií před léčbou kvůli možnosti neplodnosti v důsledku terapie kladribinem (viz bod 4.4). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek LITAK má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. V případě výskytu některých nežádoucích účinků s možným dopadem na výkon (např. závratě, velmi časté nebo ospalost, která se může objevit z důvodu anemie, která je velmi častá), musí být pacienti upozornění, že nemají řídit nebo obsluhovat stroje.

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Velmi časté nežádoucí účinky pozorované během tří nejpodstatnějších klinických studií s kladribinem u 279 pacientů léčených kvůli různým indikacím a u 62 pacientů s trichocelulární leukémií (HCL) byly myelosuprese, obzvláště těžká neutropenie (41 % (113/279), HCL 98 % (61/62)), těžká trombocytopenie (21 % (58/279), HCL 50 % (31/62)) a těžká anémie (14 % (21/150), HCL 55 % (34/62)), jakož i těžká imunosuprese/lymfopenie (63 % (176/279), HCL 95 % (59/62)}, infekce (39 % (110/279), HCL 58 % (36/62)) a horečka (až 64 %). Kultivačně negativní horečka po léčbě kladribinem se objevila u 10–40 % pacientů s trichocelulární leukémií a je zřídka pozorována u pacientů s jinými neoplastickými chorobami. Kožní vyrážky (2–31 %) jsou popsány hlavně u pacientů s jinými souběžně podávanými léčivými přípravky známými jako příčina vyrážky (antibiotika a/nebo alopurinol). Gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea (5–28 %), zvracení (1–13 %) a průjem (3–12 %), jakož i únava (2–48 %), bolest hlavy (1–23 %) a snížená chuť k jídlu (1–22 %) byly hlášeny během léčby kladribinem. Není pravděpodobné, že by kladribin způsoboval alopecii; mírná a přechodná alopecie trvající několik dnů byla pozorována u 4/523 pacientů během terapie, ale nemohla být jednoznačně dána do souvislosti s kladribinem. Seznam nežádoucích účinků uvedený v tabulce Nežádoucí účinky, které byly hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže podle kategorií četnosti a tříd orgánových systémů. Četnosti jsou definovány následovně: Velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Jejich závažnost je uvedena v textu pod tabulkou.

Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: infekce* (např. pneumonie*, septikémie*) Časté: další malignity* Vzácné: syndrom z rozpadu nádoru*

Velmi časté: pancytopenie/myelosuprese*, neutropenie, trombocytopenie, anémie, lymfopenie Méně časté: hemolytická anémie* Vzácné: hypereosinofilie Velmi vzácné: amyloidóza Poruchy imunitního systému Velmi časté: imunosuprese* Vzácné: reakce štěpu vůči hostiteli*, Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: snížená chuť k jídlu Méně časté: kachexie Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy, závrať Časté: nespavost, úzkost Méně časté: ospalost, parestézie, letargie, polyneuropatie, zmatenost, ataxie Vzácné: apoplexie, neurologické poruchy řeči a polykání Velmi vzácné: deprese, epileptický záchvat Poruchy oka Méně časté: konjunktivitida Velmi vzácné: blefaritida Srdeční poruchy Časté: tachykardie, srdeční šelest, hypotenze, epistaxe, ischémie myokardu* Vzácné: srdeční selhání, atriální fibrilace, srdeční dekompenzace Cévní poruchy Velmi časté: purpura Časté: petechie, hemoragie* Méně časté: flebitida Respirační, hrudní a Velmi časté: abnormální dýchací šelesty, abnormální hrudní mediastinální poruchy šelesty, kašel Časté: dechová nedostatečnost, pulmonální intersticiální infiltrace většinou infekčního původu, mukozitida Méně časté: faryngitida Velmi vzácné: plicní embolie Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea, zvracení, zácpa, průjem Časté: gastrointestinální bolest, flatulence Vzácné: žloutenka Poruchy jater a žlučových cest Časté: reverzibilní, většinou mírné zvýšení hodnot bilirubinu a transamináz Vzácné: jaterní selhání Velmi vzácné: cholecystitida Poruchy kůže a podkožní Velmi časté: vyrážka, lokalizovaný exantém, diaforéza tkáně Časté: pruritus, bolest kůže, erytém, kopřivka Vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom/Lyellův syndrom Poruchy svalové a kosterní Časté: myalgie, artralgie, artritis, bolest kostí soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových Vzácné: renální selhání cest Celkové poruchy a reakce v Velmi časté: reakce v místě vpichu, horečka, únava, zimnice, místě aplikace astenie Časté: edém, malátnost, bolest * viz popis níže.

Popis vybraných nežádoucích účinků Nehematologické nežádoucí účinky Nehematologické nežádoucí účinky jsou obecně lehké až středně těžké. Léčba nauzey antiemetiky není obvykle nutná. Nežádoucí účinky související s kůží a podkožní tkání jsou většinou lehké nebo středně těžké a jsou přechodné, obvykle odeznívají v 30denním intervalu. Krevní obraz Vzhledem k tomu, že pacienti s aktivní trichocelulární leukemií mají většinou snížené parametry krevního obrazu, zejména nízký počet neutrofilů, více než 90 % případů má přechodnou těžkou neutropenii (< 1,0 x 109/l). Použití hematopoetických růstových faktorů ani nezlepší regeneraci počtu neutrofilů, ani nesníží výskyt horečky. Těžké trombocytopenie (< 50 x 109/l) jsou pozorovány u asi 20 % až 30 % všech pacientů. Lze očekávat lymfocytopenii trvající několik měsíců a imunosupresi se zvýšeným rizikem infekcí. Regenerace cytotoxických T lymfocytů a NK buněk se objeví do 3 až 12 měsíců. Úplná regenerace pomocných T a B lymfocytů je zpožděna až do 2 let. Kladribin vyvolává vážné a dlouhodobé snížení počtu CD4+ a CD8+ T lymfocytů. V současné době neexistují zkušenosti s možnými dlouhodobými důsledky této imunosuprese. Infekce Vzácně byly hlášeny závažné dlouhotrvající lymfocytopenie, které však nemohly být dány do souvislosti s pozdními infekčními komplikacemi. Velmi časté závažné komplikace, v některých případech s fatálními následky, jsou oportunní infekce (např. Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, listerie, kandida, herpesviry, cytomegalovirus a atypické mykobaktérie). Čtyřicet procent pacientů, kteří byli léčení přípravkem LITAK v dávce 0,7 mg/kg tělesné hmotnosti / cyklus trpělo infekcemi. Tyto byly v průměru závažnější než infekce manifestující se u 27 % všech pacientů, kteří dostávali sníženou dávku 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti na cyklus. Čtyřicet tři pacientů s trichocelulární leukemií mělo infekční komplikace při standardním režimu dávkování. Třetina těchto infekcí musí být považována za závažné (např. septikémie, pneumonie). Bylo hlášeno přinejmenším 10 případů s akutní autoimunní hemolytickou anemií. Všichni pacienti byli úspěšně léčeni kortikosteroidy. Vzácné závažné nežádoucí účinky Závažné nežádoucí účinky jako žloutenka, těžké jaterní selhání, renální selhání, srdeční selhání, atriální fibrilace, srdeční dekompenzace, apoplexie, neurologické poruchy řeči a polykání, syndrom nádorového rozpadu s akutním renálním selháním, transfuzní reakce štěpu proti hostiteli, Stevens– Johnsonův syndrom/Lyellův syndrom (toxická epidermální nekrolýza), hemolytická anemie, hypereosinofilie (s erytematózní kožní vyrážkou, svěděním a faciálním edémem) jsou vzácné. Fatální výsledek Většina úmrtí souvisejících s přípravkem nastává kvůli infekčním komplikacím. Další vzácné případy s fatálním koncem popsané v souvislosti s chemoterapií přípravkem LITAK byly sekundární malignity, mozkové a kardiovaskulární infarkty, reakce štěpu proti příjemci způsobená mnohočetnými transfuzemi neozářené krve, jakož i syndromem nádorového rozpadu s hyperurikemií, metabolickou acidózou a akutním selháním ledvin. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V.

Předávkování

Nejčastěji pozorované příznaky předávkování jsou nauzea, zvracení, průjem, těžká deprese kostní dřeně, (včetně anemie, trombocytopenie, leukopenie a agranulocytózy), akutní renální insuficience, jakož i ireverzibilní neurologická toxicita (paraparéza/kvadruparéza), Guillain-Barrého syndrom a Brown-Séquardův syndrom. Akutní ireverzibilní neurotoxicita a nefrotoxicita byly popsány u jednotlivých pacientů léčených dávkou, která byla ≥ 4krát vyšší než doporučený režim pro trichocelulární leukemii. Neexistuje žádné speciální antidotum. Okamžité přerušení léčby, pečlivé pozorování a zahájení příslušných podpůrných opatření (krevní transfuze, dialýza, hemofiltrace, antiinfekční terapie) je indikovaná terapie při předávkování kladribinem. Pacienti, kteří byly předávkováni kladribinem, mají být hematologicky monitorováni přinejmenším ještě čtyři týdny.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Analoga purinů, ATC kód: L01BB04 Kladribin je analog purinového nukleosidu, který působí jako antimetabolit. Jednoduchá substituce vodíku chlórem na pozici 2 odlišuje kladribin od jeho přirozeného protějšku 2'-deoxyadenozinu a činí molekulu rezistentní k deaminaci adenozindeaminázou. Mechanismus účinku Kladribin je „prodrug” (proléčivo), které je po parenterálním podání rychle přijímáno buňkami a je intracelulárně fosforylováno na aktivní nukleotid 2-chlorodeoxyadenozin-5'-trifosfát (CdATP) pomocí deoxycytidinkinázy (dCK). Kumulace aktivního CdATP je pozorována především u buněk s vysokou aktivitou dCK a nízkou aktivitou deoxynukleotidázy, zejména v lymfocytech a v jiných hemopoetických buňkách. Cytotoxicita kladribinu je závislá na dávce. Zdá se, že nehematologické tkáně nejsou postiženy, což vysvětluje nízký výskyt nehematopoetické toxicity kladribinu. Na rozdíl od jiných analogů nukleosidů je kladribin toxický v rychle proliferujících buňkách stejně jako v buňkách v klidovém stavu. Žádné cytotoxické účinky kladribinu není možno pozorovat v buněčných liniích solidních nádorů. Mechanismus účinku kladribinu se přisuzuje inkorporaci CdATP do řetězců DNA: syntéza nové DNA v dělících se buňkách je blokována a reparační mechanismus DNA je inhibovaný, což má za následek kumulaci zlomů řetězců DNA a snížení NAD (nikotinamidadenindinukleotid) a koncentrace ATP dokonce i v buňkách v klidovém stavu. Navíc CdATP inhibuje ribonukleotidreduktázu, enzym zodpovědný za přeměnu ribonukleotidů na deoxyribonukleotidy. Buněčná smrt nastává v důsledku deplece energie a apoptózy. Klinická účinnost V klinické studii se subkutánně používaným přípravkem LITAK bylo léčeno 63 pacientů s trichocelulární leukemií (33 nově diagnostifikovaných pacientů a 30 pacientů s relabujícím nebo progresivním onemocněním). Celková četnost odpovědi byla 97 % s dlouhodobou remisí, přičemž 73 % pacientů zůstalo v celkové remisi po dobu následujících čtyř let. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorbce Kladribin vykazuje úplnou biologickou dostupnost po parenterálním podání; průměrná plocha pod křivkou koncentrace v plazmě a času (AUC) je srovnatelná po kontinuální nebo intermitentní dvouhodinové intravenózní infuzi a po subkutánní injekci.

Distribuce Po subkutánní bolusové injekci dávky 0,14 mg/kg kladribinu je maximální plazmatické koncentrace Cmax 91 ng/ml dosaženo v průměru už po 20 minutách. V jiné studii, kde byla použita dávka 0,10 mg/kg tělesné hmotnosti / den, byla maximální plazmatická koncentrace Cmax po kontinuální intravenózní infuzi 5,1 ng/ml (tmax: 12 hodin) ve srovnání s 51 ng/ml po subkutánní bolusové injekci (tmax: 25 minut). Intracelulární koncentrace kladribinu přesahuje jeho plazmatickou koncentraci 128 až 375krát. Průměrný distribuční objem kladribinu je 9,2 l/kg. Vazba kladribinu na plazmatické proteiny je v průměru 25 % s širokou interindividuální variabilitou (5–50 %). Biotransformace Prodrug kladribin je metabolizován intracelulárně přednostně pomocí deoxycytidinkinázy na 2chlorodeoxyadenosin-5'-monofosfát, který je dále fosforylován na difosfát pomocí nukleosidmonofosátkinázy a na aktivní metabolit 2-chlorodeoxyadenosin.5'-trifosfát (CdATP) pomocí nukleosiddifosfátkinázy. Eliminace Farmakokinetické studie u lidí ukázaly, že křivka plazmatické koncentrace kladribinu vyhovuje 2nebo 3kompártmentovému modelu s α- a β-poločasy v průměru 35 minut respektive 6,7 hodin. Biexponenciální pokles sérové koncentrace kladribinu po subkutánní bolusové injekci je srovnatelný s eliminačními parametry po dvouhodinové intravenózní infuzi s počátečním a terminálním poločasem přibližně 2 hodiny a 11 hodin. Čas intracelulární retence kladribinových nukleotidů in vivo je zřetelně prodloužen v porovnání s časem retence v plazmě: poločasy t1/2 nejprve 15 hodin a následně více než 30 hodin byly naměřeny v leukemických buňkách. Kladribin je vylučován hlavně ledvinami. Renální exkrece nemetabolizovaného kladribinu nastává do 24 hodin a činí 15 % a 18 % dávky po dvouhodinovém intravenózním a subkutánním podání. Osud zbytku není znám. Průměrná plazmatická clearance dosahuje 794 ml/min po intravenózní infuzi a 814 ml/min po subkutánní bolusové injekci při dávce 0,10 mg / kg tělesné hmotnosti / den. Zvláštní populace Renální a jaterní porucha funkce Nejsou k dispozici žádné studie s použitím kladribinu u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater (viz také body 4.2 a 4.4). Klinické zkušenosti jsou velmi omezené a bezpečnost přípravku LITAK není u těchto pacientů dobře určena. Přípravek LITAK je kontraindikován u pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin nebo se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3). Použití u pediatrické populace Použití přípravku LITAK u dětí nebylo zkoumáno (viz bod 4.2). Starší pacienti Zkušenosti s pacienty staršími než 65 let jsou velmi omezené. Pacienti staršího věku mají být léčeni podle individuálního posouzení a pečlivého sledování krevního obrazu a renálních a jaterních funkcí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Kladribin je středně akutně toxický pro myši s LD50 150 mg/kg po intraperitoneální aplikaci. Ve studiích s opicemi cynomolgus, které dostávaly 7denní až 14denní kontinuální intravenózní infuze, byly cílovými orgány imunitní systém (≥ 0,3 mg/kg/den), kostní dřeň, kůže, sliznice, nervový systém a varlata (≥ 0,6 mg/kg/den) a ledviny (≥ 1 mg/kg/den). Až na fatální případy výsledky ukazovaly, že většina těchto účinků by byla po ukončení expozice pomalu reverzibilní.

Kladribin je teratogenní u myší (v dávkách 1,5–3,0 mg/kg/den podaných v 6. až 15. dni gestace). Vlivy na sternální osifikaci byly pozorovány při dávkách 1,5 a 3,0 mg/kg/den. Zvýšená resorpce, snížení počtu živých zvířat ve vrhu, snížená hmotnost plodů a zvýšení fetálních malformací hlavy, trupu a končetin byly pozorovány při dávce 3,0 mg/kg/den. U králíků je kladribin teratogenní v dávkách 3,0 mg/kg/den (podaných 7.–19. den gestace). Při této dávce byly pozorovány vážné abnormality končetin, jakož i signifikantní snížení průměrné hmotnosti plodů. Snížená osifikace byla pozorována při dávce 1,0 mg/kg/den. Kancerogenita/mutagenita Dlouhodobé studie u zvířat prováděné kvůli zhodnocení kancerogenního potenciálu kladribinu nebyly provedeny. Na základě údajů, které jsou k dispozici, nemůže být provedeno zhodnocení kancerogenního rizika kladribinu u člověka. Kladribin je cytotoxický léčivý přípravek, který je mutagenní pro kultivované savčí buňky. Kladribin je inkorporován do řetězců DNA a inhibuje syntézu DNA a reparace. Vystavení vlivu kladribinu indukuje fragmentaci DNA a buněčnou smrt u různých normálních a leukemických buněk a buněčných linií při koncentracích 5 nM až 20 µM. Fertilita Účinky kladribinu na fertilitu nebyly u zvířat studovány. Avšak studie toxicity provedená na opicích cynomolgus ukázala, že kladribin potlačuje zrání rychle se tvořících buněk, včetně buněk varlat. Vliv na fertilitu u lidí není znám. U cytostatických látek, jako je např. kladribin, která interferují s DNA, RNA a syntézou proteinů, lze očekávat, že budou mít nežádoucí účinky na gametogenezi u člověka (viz body 4.4 a 4.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH) Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Přípravek LITAK nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Z mikrobiologického hlediska, pokud otevření nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, přípravek má být použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička ze skla třídy I s pryžovou zátkou (bromobutyl) a odtrhovacím hliníkovým víčkem. 11

Balení obsahuje 1 nebo 5 injekčních lahviček, jedna lahvička obsahuje 5 ml roztoku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Musí být použity postupy pro příslušný způsob zacházení s cytostatiky a pro jejich likvidaci. S cytotoxickými léčivými přípravky se musí zacházet s opatrností. Nesmí s nimi přijít do styku těhotné ženy. Při zacházení a aplikaci přípravku LITAK se doporučuje použití rukavic na jednorázové použití a ochranný oděv. Pokud dojde ke kontaktu přípravku LITAK s kůží nebo sliznicemi, ihned důkladně opláchněte postižené místo vodou. Parenterální léčivé přípravky musí být před aplikací vizuálně prohlédnuty kvůli přítomnosti částic nebo zbarvení. Injekční lahvičky jsou pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Lipomed GmbH Hegenheimer Strasse 2 D-79576 Weil/Rhein Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/04/275/001 EU/1/04/275/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 4. 2004 Datum posledního prodloužení: 27. 3. 2009

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.