Lemtrada 12 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
LEMTRADA 12 mg koncentrát pro infuzní roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 12 mg alemtuzumabu v 1,2 ml (10 mg/ml). Alemtuzumab je monoklonální protilátka produkovaná v suspenzní kultuře savčích buněk (ovariální buňky křečíka čínského) v živném médiu technologií rekombinantní DNA. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné infuzi, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné infuzi, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,12 mg polysorbátu 80 (E433) v jedné infuzi s nominálním objemem náplně 1,2 ml, což odpovídá 0,1 mg/1,0 ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Čirý, bezbarvý nebo lehce nažloutlý koncentrát s pH 7,0 – 7,4.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek LEMTRADA je indikován v monoterapii u dospělých pacientů s vysoce aktivní relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RRRS) u následujících skupin pacientů: pacienti s vysoce aktivním onemocněním navzdory úplné a adekvátní léčbě alespoň jedním onemocnění modifikujícím lékem (DMT) nebo pacienti s rychle se zhoršující těžkou relaps-remitentní roztroušenou sklerózou, definovanou 2 nebo více relapsy v jednom roce a s 1 nebo více gadoliniem zvýrazněnou lézí na MRI mozku nebo významně zvýšeným výskytem T2 lézí ve srovnání s předchozí nedávno provedenou MRI. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčba přípravkem LEMTRADA má být zahájena a sledována pouze neurologem se zkušenostmi s léčbou pacientů s roztroušenou sklerózou (RS) v nemocnici s rychle dostupnou intenzivní péčí. Musí být k dispozici odborníci a vybavení potřebné k rychlé diagnóze a zvládnutí nežádoucích účinků, především ischemie myokardu a infarktu myokardu, cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, autoimunitně podmíněných stavů a infekcí.
Je třeba mít k dispozici prostředky na zvládnutí syndromu z uvolnění cytokinů, hypersenzitivity a/nebo anafylaktických reakcí. Pacienti léčení přípravkem LEMTRADA musí dostat Kartu pacienta a Příručku pro pacienta a musí být informováni o rizicích přípravku LEMTRADA (viz také příbalová informace). Dávkování Doporučená dávka alemtuzumabu je 12 mg/den podávaná intravenózní infuzí ve 2 úvodních léčebných cyklech, v případě potřeby až ve 2 dalších léčebných cyklech. Úvodní léčba ve 2 léčebných cyklech: První léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 60 mg). Druhý léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnech (celková dávka 36 mg) podaných 12 měsíců po prvním léčebném cyklu. V případě potřeby je možné zvážit až další dva léčebné cykly (viz bod 5.1): Třetí nebo čtvrtý léčebný cyklus: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (celková dávka 36 mg) podaných nejméně 12 měsíců po předchozím léčebném cyklu (viz bod 4.1, 5.1). Zmeškané dávky nemají být podány ve stejný den jako plánovaná dávka. Následné sledování pacientů Léčba se doporučuje jako úvodní léčba ve 2 léčebných cyklech (viz dávkování) v případě potřeby až ve 2 dalších léčebných cyklech s bezpečnostním následným sledováním pacientů od zahájení prvního léčebného cyklu a po dobu alespoň 48 měsíců po poslední infuzi druhého léčebného cyklu. Je-li podáván další třetí nebo čtvrtý léčebný cyklus, pokračuje následné sledování alespoň 48 měsíců po poslední infuzi (viz bod 4.4). Před léčbou Pacientům má být po dobu prvních 3 dnů každého léčebného cyklu bezprostředně před podáním přípravku LEMTRADA podána premedikace kortikosteroidy. V klinických studiích byli pacienti po dobu prvních 3 dnů každého léčebného cyklu přípravkem LEMTRADA premedikováni 1000 mg methylprednisolonu. Před podáním přípravku LEMTRADA lze zvážit premedikaci antihistaminiky a/nebo antipyretiky. Všem pacientům má být podávána perorální profylaxe herpetické infekce zahájená první den každého léčebného cyklu a trvající do uplynutí nejméně 1 měsíce od ukončení léčebného cyklu přípravkem LEMTRADA (viz také „Infekce“ v bodě 4.4). V klinických studiích byl pacientům podáván aciklovir v dávce 200 mg dvakrát denně nebo jeho ekvivalent. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Klinické studie nezahrnovaly pacienty ve věku nad 61 let a nebylo možné stanovit, zda na léčbu odpovídají jinak než mladší pacienti. Porucha funkce jater nebo ledvin Přípravek LEMTRADA nebyl hodnocen u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku LEMTRADA u dětí s RS ve věku od 0 do 18 let nebyla zatím stanovena. Použití alemtuzumabu k léčbě roztroušené sklerózy u dětí od narození do věku 10 let nemá žádné opodstatnění. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání 3
Přípravek LEMTRADA musí být před infuzí naředěn. Naředěný roztok se má podávat intravenózní infuzí po dobu přibližně 4 hodin. Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Pacienti se závažnou aktivní infekcí až do úplného vyléčení. Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí. Pacienti s anamnézou cervikocefalické arteriální disekce. Pacienti s anamnézou cévní mozkové příhody. Pacienti s anamnézou anginy pectoris nebo infarktu myokardu. Pacienti s koagulopatií, nebo pacienti léčení protidestičkovou nebo antikoagulační léčbou. Pacienti s jiným souběžným autoimunitním onemocněním (kromě RS). 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
U pacientů s neaktivním onemocněním nebo stabilizovaných na stávající léčbě se přípravek LEMTRADA nedoporučuje. Pacienti léčení přípravkem LEMTRADA musí dostat příbalovou informaci, Kartu pacienta a Příručku pro pacienta. Před léčbou musí být pacienti informováni o jejích rizicích a přínosech a o nutnosti zavázat se ke sledování od zahájení léčby až do uplynutí alespoň 48 měsíců po poslední infuzi přípravku LEMTRADA v druhém léčebném cyklu. Je-li podáván další léčebný cyklus, bezpečnostní následné sledování má pokračovat alespoň 48 měsíců po poslední infuzi. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Autoimunita Léčba může vést k vytvoření autoprotilátek a zvýšení rizika autoimunitně podmíněných stavů, které mohou být závažné a život ohrožující. Hlášené autoimunitní stavy zahrnují poruchy štítné žlázy, imunitní trombocytopenickou purpuru (ITP), nefropatii (např. onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů), autoimunitní hepatitidu (AIH), získanou hemofilii A, trombotickou trombocytopenickou purpuru, sarkoidózu a autoimunitní encefalitidu. Po uvedení přípravku na trh byl u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA pozorován rozvoj vícenásobných autoimunitních poruch. U pacientů, u nichž dojde k rozvoji autoimunity, je třeba provést vyšetření na jiné autoimunitně zprostředkované poruchy (viz bod 4.3). Pacienti a lékaři si mají být vědomi možnosti pozdějšího nástupu autoimunitních poruch po 48měsíčním období sledování. Získaná hemofilie A Případy získané hemofilie A (protilátky proti faktoru VIII) byly hlášeny jak v klinických studiích, tak i v rámci postmarketingového sledování. U pacientů se obvykle vyskytují spontánní podkožní hematomy a rozsáhlé krevní výrony, nicméně se mohou objevit i hematurie, epistaxe, gastrointestinální krvácení nebo jiné krvácivé stavy. U všech pacientů s takovými příznaky je nezbytné vyšetřit koagulační profil včetně aPTT. V případě prodloužení aPTT má být pacient odeslán k hematologovi. Pacienti mají být poučeni o 4
známkách a příznacích získané hemofilie A a o nutnosti vyhledat lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví některý z těchto příznaků. Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byl po uvedení přípravku na trh hlášen rozvoj TTP, včetně smrtelného následku. TTP je závažný stav, který vyžaduje urgentní vyšetření a rychlou léčbu a může se vyvinout několik měsíců po poslední infuzi přípravku LEMTRADA. Pro TTP může být charakteristická trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anemie, neurologické příznaky, horečka a porucha funkce ledvin. Autoimunitní encefalitida U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny případy autoimunitní encefalitidy. Autoimunitní encefalitida je charakterizována subakutním nástupem (s rychlou progresí v průběhu měsíců) poruch paměti, změněným duševním stavem nebo psychiatrickými příznaky, obecně v kombinaci s novými fokálními neurologickými nálezy a epileptické záchvaty. Pacienti s podezřením na autoimunitní encefalitidu mají podstoupit magnetickou rezonanci (MRI), EEG, lumbální punkci a sérologické vyšetření příslušných biomarkerů (např. neurální autoprotilátky), aby se potvrdila diagnóza a vyloučily alternativní etiologie. Imunitní trombocytopenická purpura (ITP) U 12 (1 %) pacientů léčených v kontrolovaných klinických studiích s RS byly pozorovány závažné případy ITP (což odpovídá roční míře 4,7 případů/1000 pacientoroků). Kromě toho bylo pozorováno 12 dalších závažných případů ITP s mediánem doby následného sledování 6,1 roku (maximálně 12 let) (kumulativní roční míra 2,8 případů/1000 pacientoroků). U jednoho pacienta se rozvinula ITP, která proběhla nepozorovaně ještě před zařazením požadavku na měsíční kontroly krve. Pacient zemřel na krvácení do mozku. V 79,5 % případů se nástup ITP obecně objevuje mezi 1. a 4. rokem po první expozici. Nicméně v některých případech se ITP rozvinula po letech. Příznaky ITP mohou zahrnovat (mimo jiné) snadnou tvorbu modřin, petechie, samovolné krvácení sliznic (např. epistaxe, hemoptýza), nepravidelné nebo silnější menstruační krvácení, než je obvyklé. Hemoptýza může rovněž svědčit pro anti-GBM onemocnění (viz níže) a je třeba provést odpovídající diferenciální diagnostiku. Pacientovi je třeba připomenout, aby nadále věnoval pozornost příznakům, které se mohou objevit, a aby při jakýchkoliv pochybách vyhledal okamžitou lékařskou pomoc. Před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech až do uplynutí alespoň 48 měsíců od poslední infuze je vhodné odebírat kompletní krevní obraz s diferenciálem. Po tomto období má být testování prováděno na základě klinických nálezů naznačujících ITP. Kompletní krevní obraz je třeba neprodleně odebrat také tehdy, existuje-li podezření na ITP. Pokud je nástup ITP potvrzen, je nutné ihned zahájit odpovídající lékařskou intervenci, případně odeslat pacienta neprodleně k odborníkovi. Data z klinických studií s RS ukazují, že dodržování požadavků na sledování krve a edukace ve věci rozpoznávání známek a příznaků ITP vedou k časné detekci a léčbě ITP, kdy většina případů odpovídala na léčbu první linie. Nefropatie V klinických studiích s RS byly pozorovány nefropatie, včetně onemocnění s tvorbou protilátek proti bazální membráně glomerulů (anti-GBM), u 6 (0,4 %) pacientů s mediánem doby následného sledování 6,1 roku (maximálně 12 let); obecně se objevovaly do 39 měsíců po posledním podání přípravku LEMTRADA. V průběhu klinických studií došlo ke 2 případům anti-GBM onemocnění. Oba případy byly závažné, byly zjištěny brzo díky klinickému a laboratornímu monitorování a po léčbě měly pozitivní výsledek. Mezi klinické manifestace nefropatie může patřit zvýšení sérového kreatininu, hematurie a/nebo proteinurie. Ačkoli to nebylo v klinických studiích pozorováno, při anti-GBM onemocnění může být alveolární krvácení manifestované jako hemoptýza. Hemoptýza může rovněž svědčit pro ITP nebo získanou hemofilii A (viz výše) a je třeba provést odpovídající diferenciální diagnózu. Pacientovi je třeba připomenout, aby nadále věnoval pozornost příznakům, které se mohou objevit, a aby při jakýchkoliv pochybách vyhledal okamžitou lékařskou pomoc. Anti-GBM onemocnění může vést k selhání ledvin vyžadujícímu dialýzu a/nebo (pokud není rychle léčeno) transplantaci a ponechá-li se neléčeno, může být život ohrožující.
5. Před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech až do uplynutí alespoň 48 měsíců od poslední infuze je
vhodné provádět měření hladiny sérového kreatininu. Mikroskopickou analýzu moči je vhodné provádět před zahájením a poté v měsíčních intervalech až do uplynutí alespoň 48 měsíců od poslední infuze. Pozorování klinicky významných změn od výchozí hodnoty sérového kreatininu, nevysvětlitelná hematurie a/nebo proteinurie vyžadují další vyhodnocení s ohledem na možné nefropatie, včetně případného okamžitého odeslání pacienta k odborníkovi. Časnou detekcí a léčbou nefropatií lze dosáhnout snížení rizika špatných výsledků. Po tomto období má být testování provedeno na základě klinických nálezů naznačujících nefropatii. Poruchy štítné žlázy V klinických studiích s RS byly endokrinní poruchy zahrnující autoimunitní poruchy štítné žlázy pozorovány u 36,8 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg s mediánem doby následného sledování 6,1 roku (maximálně 12 let) od první expozice přípravku LEMTRADA. Incidence poruch štítné žlázy byla vyšší u pacientů s anamnézou těchto poruch jak ve skupině léčené přípravkem LEMTRADA, tak ve skupině s interferonem beta 1a (IFNB-1a). Pozorované autoimunitní poruchy štítné žlázy zahrnovaly hypertyreózu a hypotyreózu. Většina případů byla lehká až středně závažná. Došlo k vážným případům endokrinních poruch u 4,4 % pacientů, přičemž Basedowova choroba (také známá jako Gravesova nemoc), hypertyreóza, hypotyreóza, autoimunitní tyreoiditida a struma se objevily u více než 1 pacienta. Většina případů týkající se štítné žlázy byla zvládnuta konvenční farmakoterapií, nicméně u některých pacientů byla nutná chirurgická intervence. Po uvedení přípravku na trh se u několika pacientů, u nichž se vyskytla AIH potvrzená biopsií, nejprve vyvinuly autoimunitní poruchy štítné žlázy. Funkční testy štítné žlázy, např. hladin tyreostimulačního hormonu, mají být provedeny před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce až do uplynutí 48 měsíců od poslední infuze. Po tomto období má být testování prováděno na základě klinických nálezů svědčících pro dysfunkci štítné žlázy nebo v případě těhotenství. Onemocnění štítné žlázy představuje zvláštní riziko u těhotných žen (viz bod 4.6). V klinických studiích se u 74 % pacientů s pozitivními protilátkami proti tyreoidální peroxidáze (anti-TPO) na začátku rozvinuly potíže se štítnou žlázou ve srovnání s 38 % pacientů, kteří měli na začátku léčby negativní status. Velká většina (přibližně 80 %) pacientů, u nichž byly po léčbě přítomny potíže se štítnou žlázou, měla na začátku negativní protilátky anti-TPO. Proto se, bez ohledu na stav protilátek anti-TPO před léčbou, mohou u pacientů rozvinout nežádoucí účinky na štítnou žlázu a je nezbytné všechny testy provádět pravidelně, jak bylo popsáno výše. Cytopenie Vzácně byla v klinických studiích s RS hlášena podezření na autoimunitní cytopenie, jako je neutropenie, hemolytická anemie a pancytopenie. K monitorování cytopenií, včetně neutropenie, mají být použity výsledky kompletního krevního obrazu (viz ITP výše). Pokud je cytopenie potvrzena, je nutné ihned zahájit odpovídající lékařskou intervenci, případně odeslat pacienta k odborníkovi. Autoimunitní hepatitida a jaterní poškození U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny případy autoimunitní hepatitidy (včetně fatálních případů a případů vyžadujících transplantaci jater) a jaterního poškození souvisejícího s infekcí (viz bod 4.3). Před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech po dobu alespoň 48 měsíců od poslední infuze mají být provedeny jaterní testy. Pacienti mají být informováni o riziku autoimunitní hepatitidy, jaterního poškození a souvisejících symptomech. Hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH) Během postmarketingového používání byla u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA hlášena HLH (včetně fatálních případů). HLH je život ohrožující syndrom patologické imunitní aktivace charakterizované klinickými známkami a příznaky extrémního systémového zánětu. HLH je charakterizována horečkou, hepatomegalií a cytopenií. Je spojována s vysokou mírou mortality, pokud není včas rozpoznána a léčena. Příznaky byly hlášeny během několika měsíců až čtyř let po zahájení léčby. Pacienti mají být informováni o příznacích HLH a době jejich nástupu. Pacienti, u kterých se objeví včasné projevy patologické imunitní aktivace, mají být ihned vyšetřeni a má být zvážena diagnóza HLH.
6. Reakce spojené s infuzí (IAR)
V klinických studiích byly reakce spojené s infuzí (IAR) definovány jako jakékoli nežádoucí příhody vyskytující se během 24 hodin od infuze přípravku LEMTRADA. K většině z nich může docházet následkem uvolnění cytokinu během infuze. Většina pacientů léčených přípravkem LEMTRADA v klinických studiích s RS prodělala lehké až středně závažné IAR během a/nebo až do 24 hodin po podání přípravku LEMTRADA 12 mg. Výskyt IAR byl vyšší v léčebném cyklu 1, než v následných cyklech. Ze všech údajů získaných ze sledování, včetně pacientů, kterým byly podány další léčebné cykly, zahrnovaly nejčastější IAR bolest hlavy, vyrážku, pyrexii, nauzeu, kopřivku, pruritus, insomnii, třesavku, zrudnutí, únavu, dyspnoi, dysgeuzii, hrudní diskomfort, generalizovanou vyrážku, tachykardii, bradykardii, dyspepsii, závrať a bolest. K závažným nežádoucím účinkům došlo u 3 % pacientů a zahrnovaly případy bolesti hlavy, pyrexie, kopřivky, tachykardie, fibrilace síní, nauzey, hrudního diskomfortu a hypotenze. Klinická manifestace anafylaxe se může jevit stejná jako klinická manifestace reakcí souvisejících s infuzí, ale má sklon být závažnější nebo případně život ohrožující. Reakce připisované anafylaxi bývají oproti reakcím souvisejícím s infuzí hlášeny ojediněle. Doporučuje se pacienty premedikovat, aby se zmírnil účinek reakcí na infuzi (viz bod 4.2). Většina pacientů v kontrolovaných klinických studiích dostala alespoň před jednou infuzí přípravku LEMTRADA antihistaminika a/nebo antipyretika. K IAR může u pacientů dojít navzdory premedikaci. Během infuze přípravku LEMTRADA a alespoň 2 hodiny po jejím ukončení se doporučuje sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou reakce na infuzi. S ohledem na stav pacienta má být zvážena prodloužená doba pozorování (hospitalizace). Pokud dojde k závažným reakcím na infuzi, musí být podávání intravenózní infuze okamžitě přerušeno. Musí být zajištěna dostupná péče ke zvládnutí anafylaxe a závažných nežádoucích účinků. Stillova nemoc dospělých (Adult Onset Still’s Disease, AOSD) Během používání po uvedení na trh byla u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA hlášena Stilllova nemoc dospělých (AOSD). AOSD je vzácný zánětlivý stav, který vyžaduje urgentní vyšetření a léčbu. Pacienti s AOSD mohou mít kombinaci následujících známek a příznaků: horečka, artritida, vyrážka a leukocytóza bez přítomnosti infekcí, malignit a jiných revmatických stavů. Zvažte přerušení nebo ukončení léčby přípravkem LEMTRADA, pokud nelze zjistit alternativní etiologii těchto známek nebo příznaků. Další závažné reakce v časové spojitosti s infuzí přípravku LEMTRADA V postmarketingovém období byly hlášeny vzácné, závažné, někdy fatální a neočekávané nežádoucí účinky postihující různé orgánové systémy. Ve většině případů byla doba propuknutí během 1–3 dnů od infuze přípravku LEMTRADA. Reakce se objevily po podání jakékoli dávky a také po 2. cyklu léčby. Pacienti mají být informováni o známkách a příznacích a o době jejich propuknutí. Pacienti mají být poučeni, aby ihned vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich objeví některý z těchto příznaků a musí být informováni o jejich možném opožděném propuknutí. Hemoragická mozková příhoda Několik pacientů, u nichž byla tato příhoda hlášena, bylo mladších 50 let a neměli v anamnéze hypertenzi, poruchy krvácení nebo souběžnou léčbu antikoagulancii nebo inhibitory trombocytů. U některých pacientů došlo před krvácením ke zvýšení krevního tlaku oproti výchozímu stavu. Ischemie myokardu a infarkt myokardu Několik pacientů, u nichž byla tato příhoda hlášena, bylo mladších 40 let a neměli rizikové faktory pro ischemickou chorobu srdeční. U některých pacientů byly zjištěny přechodně abnormality krevního tlaku a/nebo tepové frekvence během infuze. Cervikocefalická arteriální disekce V prvních dnech po infuzi přípravku LEMTRADA nebo později v prvním měsíci po infuzi byly hlášeny případy cervikocefalické arteriální disekce, včetně vícenásobných disekcí.
7. Plicní alveolární krvácení
Hlášené případy časově spojených příhod nesouvisely s onemocněním anti-GBM (Goodpastureův syndrom). Trombocytopenie Hlášené případy trombocytopenie se vyskytly během prvních dnů po infuzi (na rozdíl od ITP). Často spontánně odezněly a byly relativně mírné, i když jejich závažnost a výsledky nebyly v mnoha případech známy. Perikarditida Byly hlášeny vzácné případy perikarditidy, perikardiálního výpotku a jiných perikardiálních příhod, jak v rámci akutní reakce na infuzi, tak s pozdějším nástupem. Pneumonitida U pacientů, kterým byla podána infuze s přípravkem LEMTRADA, byla hlášena pneumonitida. Většina případů nastala během prvního měsíce po léčbě přípravkem LEMTRADA. Pacienti mají být poučeni, aby hlásili příznaky pneumonitidy, které mohou zahrnovat dyspnoe, kašel, sípot, bolest nebo svírání na hrudi a hemoptýzu. Pokyny k infuzi pro snížení závažných reakcí časově spojených s infuzí přípravku LEMTRADA Vyšetření před infuzí: o Proveďte základní EKG vyšetření a stanovení vitálních funkcí, včetně tepové frekvence a krevního tlaku. o Proveďte laboratorní testy (kompletní krevní obraz s diferenciálním počtem leukocytů, sérové aminotransferázy, sérový kreatinin, funkční testy štítné žlázy a mikroskopické vyšetření moči). Během infuze: o Provádějte kontinuální/časté (nejméně jednou za hodinu) sledování tepové frekvence, krevního tlaku a celkového klinického stavu pacientů Infuzi přerušte: V případě závažné nežádoucí příhody. Pokud pacient vykazuje klinické příznaky svědčící o rozvoji závažné nežádoucí příhody spojené s infuzí (myokardiální ischemie, hemoragická mozková příhoda, cervikocefalická arteriální disekce nebo plicní alveolární krvácení). Po infuzi: o Minimálně po dobu 2 hodin po infuzi přípravku LEMTRADA se doporučuje sledování reakcí na infuzi. Pacienti s klinickými příznaky svědčícími o rozvoji závažné nežádoucí příhody časově spojené s infuzí (ischemie myokardu, hemoragická cévní mozková příhoda, cervikocefalická arteriální disekce nebo plicní alveolární krvácení) mají být pečlivě sledováni až do úplného vymizení příznaků. Doba sledování má být podle potřeby prodloužena (hospitalizace). Pacienti mají být poučeni o možném opožděném propuknutí reakcí spojených s infuzí a instruováni, aby hlásili příznaky a vyhledali náležitou lékařskou péči. o Počet trombocytů má být stanoven bezprostředně po infuzi 3. a 5. den prvního infuzního cyklu a dále bezprostředně po infuzi 3.den každého dalšího cyklu. Klinicky významnou trombocytopenii je třeba sledovat až do vymizení. V případě potřeby je třeba zvážit odeslání k hematologovi, který zajistí náležitou péči.
8. Infekce
Infekce se objevily u 71 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg ve srovnání s 53 % pacientů léčených subkutánním interferonem beta-1a [IFNB 1a] (44 µg 3krát týdně) v kontrolovaných klinických studiích s RS trvajících až 2 roky a byly převážně lehké až středně závažné. Infekce, které se u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA objevovaly častěji než u pacientů na IFNB 1a, zahrnovaly nazofaryngitidu, infekci močových cest, infekci horních dýchacích cest, sinusitidu, herpes labialis, chřipku a bronchitidu. Závažné infekce se v kontrolovaných klinických studiích s RS objevily u 2,7 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA ve srovnání s 1 % pacientů léčených IFNB-1a. Závažné infekce ve skupině s přípravkem LEMTRADA byly následující: apendicitida, gastroenteritida, pneumonie, herpes zoster a zubní infekce. Infekce obecně trvaly obvyklou dobu a byly zvládnuty konvenční farmakoterapií. Kumulativní roční míra infekcí byla 0,99 s mediánem doby následného sledování 6,1 roku (maximum 12 let) po první expozici přípravku LEMTRADA, v porovnání s 1,27 roku u kontrolních klinických studií. Závažné infekce způsobené virem varicella zoster včetně primární varicelly a reaktivace viru varicella zoster se u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg objevovaly častěji (0,4 %) ve srovnání s léčbou IFNB-1a (0 %). U pacientek léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg byla rovněž hlášena cervikální infekce způsobená lidskými papilomaviry (HPV) včetně cervikální dysplazie a anogenitálních kondylomat (2 %). U pacientek se doporučuje jednou ročně provádět testování HPV. U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byly hlášeny cytomegalovirové infekce, včetně případů reaktivace cytomegaloviru. Většina případů se vyskytla během prvních 2 měsíců podávání alemtuzumabu. Před zahájením léčby je vhodné přihlédnout k vyhodnocení imunitního sérostatusu podle místních pokynů. U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byla hlášena infekce virem Epsteina-Barrové (EBV), včetně reaktivace a závažných a někdy i fatálních případů EBV hepatitidy. U pacientů léčených přípravkem LEMTRADA a IFNB-1a byla v kontrolovaných klinických studiích hlášena tuberkulóza. U 0,3 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA byla hlášena aktivní a latentní tuberkulóza, včetně několika případů diseminované tuberkulózy (nejčastěji v endemických oblastech). V souladu s místními předpisy musí být před zahájením léčby u všech pacientů zhodnocena aktivní i neaktivní („latentní“) infekce tuberkulózou. Listerióza/listeriózní meningitida byla hlášena u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA zpravidla do jednoho měsíce po podání infuze s přípravkem LEMTRADA. Pro snížení tohoto rizika infekce se pacienti, kterým byla podána infuze s přípravkem LEMTRADA, mají vyvarovat dva týdny před podáním, během podání a po dobu alespoň jednoho měsíce po podání infuze s přípravkem LEMTRADA konzumaci syrového nebo nedostatečně tepelně upraveného masa, měkkých sýrů a nepasterizovaných mléčných výrobků. V kontrolovaných klinických studiích s RS docházelo u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA mnohem častěji k povrchovým mykotickým infekcím, především pak k orální a vaginální kandidóze (12 %), než u pacientů léčených IFNB-1a (3 %). Zahájení léčby přípravkem LEMTRADA má být odloženo u pacientů s těžkou aktivní infekcí až do jejího úplného zvládnutí. Pacienti používající přípravek LEMTRADA mají být poučeni, aby hlásili příznaky infekcí lékaři. První den léčby přípravkem LEMTRADA má být zahájena profylaxe perorálním antiherpetikem, která má trvat až do uplynutí nejméně 1 měsíce od ukončení každého léčebného cyklu. V klinických studiích byl pacientům podáván aciklovir v dávce 200 mg dvakrát denně nebo jeho ekvivalent. Přípravek LEMTRADA nebyl podáván k léčbě RS souběžně s nebo v návaznosti na antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou. Tak jako u ostatní imunomodulační léčby je třeba při zvažování podávání přípravku LEMTRADA uvážit možné kombinované účinky na pacientův imunitní systém. Souběžné podávání přípravku LEMTRADA s jakoukoli z těchto terapií může zvýšit riziko imunosuprese.
9. Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se souvislosti přípravku LEMTRADA a reaktivace viru hepatitidy B
(HBV) nebo hepatitidy C (HCV), neboť pacienti s prokázanou aktivní nebo chronickou infekcí byli z klinických studií vyloučeni. Před zahájením podávání přípravku LEMTRADA je vhodné zvážit zhodnocení stavu pacientů s vysokým rizikem infekce HBV a/nebo HCV. Také je třeba dbát opatrnosti při předepisování přípravku LEMTRADA pacientům, kteří jsou nosiči HBV a/nebo HCV, neboť tito pacienti mohou být ohroženi nevratným jaterním poškozením kvůli možné reaktivaci viru v důsledku jejich předcházejícího stavu. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) U pacientů s RS byly po léčbě alemtuzumabem vzácně hlášeny případy PML (včetně fatálních). U pacientů léčených alemtuzumabem se musí sledovat výskyt jakýchkoliv příznaků, které mohou naznačovat PML. Mezi významné rizikové faktory patří předchozí léčba imunosupresivy, zejména jiná léčba RS se známým rizikem vzniku PML. Nálezy PML na MRI mohou být patrné před klinickými známkami nebo příznaky. Před zahájením léčby a po opakovaném podání alemtuzumabu má být provedeno MRI a vyhodnoceno na známky svědčící pro PML. Podle potřeby má být provedeno další vyhodnocení, včetně vyšetření mozkomíšního moku (CSF) na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření. Lékař musí především sledovat příznaky svědčící pro PML, kterých si pacient nemusí všimnout (např. kognitivní, neurologické nebo psychiatrické příznaky). Pacientům by se rovněž mělo doporučit, aby o své léčbě informovali své příbuzné nebo pečovatele, kteří si mohou všimnout příznaků, které si pacient neuvědomuje. PML je nutno zvážit jako diferenciální diagnózu u každého pacienta s RS léčeného alemtuzumabem, který vykazuje neurologické příznaky a/nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MRI. Jestliže je u pacienta diagnostikována PML, nesmí být léčba alemtuzumabem zahájena nebo znovu zahájena. Akutní akalkulózní cholecystitida Přípravek LEMTRADA může zvýšit riziko akutní akalkulózní cholecystitidy. V klinicky kontrolovaných studiích se u 0,2 % RS pacientů léčených přípravkem LEMTRADA rozvinula akutní akalkulózní cholecystitida ve srovnání s 0 % pacientů léčených IFNB-1a. Během postmarketingového používání byly u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA hlášeny další případy akutní akalkulózní cholecystitidy. Doba do nástupu symptomů byla v rozmezí od méně než 24 hodin až 2 měsíců po infuzi přípravku LEMTRADA. Většina pacientů byla léčena konzervativně antibiotiky a uzdravili se bez nutnosti chirurgického zákroku, zatímco další podstoupili cholecystektomii. Symptomy akutní akalkulózní cholecystitidy zahrnují bolest břicha, citlivost břicha, horečku, nauzeu a zvracení. Akutní akalkulózní cholecystitida je stav, který může být spojen s vysokou mírou morbidity a mortality, pokud není včas diagnostikován a léčen. Pacienti s podezřením na akutní akalkulózní cholecystitidu mají být neodkladně vyšetřeni a léčeni. Malignita Tak jako u ostatní imunomodulační léčby je třeba postupovat s opatrností při zahájení léčby přípravkem LEMTRADA u pacientů s dříve přítomnou a/nebo stávající malignitou. V současnosti není známo, zda přípravek LEMTRADA představuje větší riziko pro rozvoj malignity štítné žlázy, protože autoimunita proti štítné žláze může být sama o sobě rizikovým faktorem pro malignitu štítné žlázy. Antikoncepce U myší byl během březosti a po porodu pozorován placentární přenos a potenciální farmakologická aktivita. Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 4 měsíce po léčebném cyklu přípravkem LEMTRADA používat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.6).
10. Vakcíny
Doporučuje se, aby požadavky na lokální imunizaci byly u pacientů splněny alespoň 6 týdnů před začátkem léčby přípravkem LEMTRADA. Schopnost vyvolat imunitní odpověď na jakoukoli vakcínu po léčbě přípravkem LEMTRADA nebyla hodnocena. Bezpečnost imunizace živými virovými vakcínami po léčebném cyklu přípravkem LEMTRADA nebyla formálně hodnocena v kontrolovaných klinických studiích s RS a tato léčba nemá být podána pacientům s RS, kteří v nedávné době podstoupili cyklus léčby přípravkem LEMTRADA. Testování na protilátky proti viru varicella zoster / vakcinace Tak jako u všech imunitu modulujících léčivých přípravků před zahájením léčebného cyklu přípravkem LEMTRADA mají být pacienti, kteří dle anamnézy neprodělali plané neštovice nebo nebyli očkováni proti viru varicella zoster (VZV), otestování na protilátky proti VZV. Před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA má být u pacientů s negativními protilátkami zvážena vakcinace proti VZV. Aby byl dosažen plný účinek vakcinace proti VZV, je zapotřebí odložit léčbu přípravkem LEMTRADA 6 týdnů po vakcinaci. Doporučené laboratorní testy k monitorování pacientů Klinické vyšetření a laboratorní testy mají být prováděny v pravidelných intervalech alespoň do 48 měsíců po posledním léčebném cyklu přípravkem LEMTRADA, aby se zajistilo zjištění časných známek autoimunitních onemocnění: Kompletní krevní obraz s diferenciálem, sérové aminotransferázy a hladiny sérového kreatininu (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech). Mikroskopická analýza moči (před zahájením léčby a poté v měsíčních intervalech). Test funkce štítné žlázy, jako je hladina tyreostimulačního hormonu (před zahájením léčby a poté každé 3 měsíce). Informace získané z používání alemtuzumabu před registrací přípravku LEMTRADA mimo společností sponzorované studie Následující nežádoucí účinky byly zjištěny před registrací přípravku LEMTRADA během používání alemtuzumabu k léčbě chronické lymfatické leukémie z B buněk (B-CLL) a také k léčbě dalších poruch, obecně při vyšších a častějších dávkách (např. 30 mg), než jaké jsou doporučeny při léčbě RS. Jelikož jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace neupřesněné velikosti, není vždy možné spolehlivě stanovit jejich frekvenci ani určit příčinný vztah k expozici alemtuzumabu. Autoimunitní onemocnění Autoimunitní příhody hlášené u pacientů léčených alemtuzumabem zahrnují neutropenii, hemolytickou anemii (včetně jednoho fatálního případu), získanou hemofilii, anti-GBM onemocnění a onemocnění štítné žlázy. U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem byly hlášeny závažné a někdy fatální autoimunitní onemocnění, včetně autoimunitní hemolytické anemie, autoimunitní trombocytopenie, aplastické anemie, syndromu Guillain-Barré a chronické zánětlivé demyelinizační polyradikuloneuropatie. U jednoho onkologického pacienta léčeného alemtuzumabem byl hlášen pozitivní Coombsův test. U jednoho onkologického pacienta léčeného alemtuzumabem byla hlášena fatální příhoda reakce štěpu proti hostiteli související s transfuzí. Reakce spojené s infuzí U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem byly při vyšších a častějších dávkách, než se používají u RS, pozorovány závažné a někdy fatální IAR, včetně bronchospasmu, hypoxie, synkopy, plicních infiltrátů, syndromu akutní respirační tísně, respirační zástavy, infarktu myokardu, arytmií, akutní srdeční insuficience a srdeční zástavy. Rovněž byla hlášena těžká anafylaxe a další hypersenzitivní reakce včetně anafylaktického šoku a angioedému.
Infekce a infestace U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem vyššími a častějšími dávkami, než se používají u RS, byly hlášeny závažné a někdy fatální virové, bakteriální, protozoální a mykotické infekce, včetně těch, které jsou důsledkem reaktivace latentních infekcí. Poruchy krve a lymfatického systému U pacientů bez RS byly hlášeny vážné krvácivé reakce. Srdeční poruchy U pacientů bez RS léčených alemtuzumabem, kteří byli dříve léčeni potenciálně kardiotoxickými látkami, bylo hlášeno městnavé srdeční selhání, kardiomyopatie a snížená ejekční frakce. Lymfoproliferativní poruchy spojované s virem Epsteina-Barrové Mimo společností sponzorované studie byly pozorovány lymfoproliferativní poruchy spojované s virem Epsteina-Barrové. Přípravek LEMTRADA obsahuje draslík, sodík a polysorbát Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné infuzi, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné infuzi, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,12 mg polysorbátu 80 (E433) v jedné infuzi s nominálním objemem náplně 1,2 ml, což odpovídá 0,1 mg/1,0 ml. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
U pacientů s RS nebyly vedeny žádné formální studie lékových interakcí s přípravkem LEMTRADA za použití doporučené dávky. V kontrolované klinické studii u pacientů s RS nedávno léčených beta interferonem a glatiramer-acetátem bylo nutné léčbu přerušit 28 dnů před zahájením léčby přípravkem LEMTRADA. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku Sérové koncentrace byly nízké nebo nedetekovatelné během cca 30 dnů po každé léčebné kúře. Ženy ve fertilním věku proto musí během léčebného cyklu přípravkem LEMTRADA a dále po dobu 4 měsíců po ukončení každého cyklu používat účinnou antikoncepci. Těhotenství Údaje o podávání alemtuzumabu těhotným ženám jsou omezené. Přípravek LEMTRADA lze podávat během těhotenství pouze v případě, že potenciální přínos odůvodní možné riziko pro plod. Je známo, že lidský IgG prostupuje placentární bariérou; alemtuzumab může placentární bariérou prostupovat také, a tím představovat potenciální riziko pro plod. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známo, zda alemtuzumab může způsobit poškození plodu, je-li podáván těhotným ženám, nebo zda může ovlivnit schopnost reprodukce. Onemocnění štítné žlázy (viz bod 4.4 Poruchy štítné žlázy) představuje u těhotných žen zvláštní riziko. Bez léčby hypotyreózy existuje v těhotenství zvýšené riziko spontánního potratu a účinků na plod ve smyslu mentální retardace a nanismu. U matek s Gravesovou nemocí se protilátky proti receptorům tyreostimulačního hormonu matky mohou přenášet do vyvíjejícího se plodu a způsobit přechodnou novorozeneckou Gravesovu nemoc. 12
Kojení Alemtuzumab byl detekován v mléce a u mláďat kojících samic myší. Není známo, zda je alemtuzumab vylučován do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojeného novorozence/kojence nelze vyloučit. Proto během každého léčebného cyklu přípravkem LEMTRADA a také po dobu 4 měsíců po podání poslední infuze každého léčebného cyklu má být kojení přerušeno. Přínos imunity získané z mateřského mléka však může u kojeného novorozence/kojence převážit riziko z potenciální expozice alemtuzumabu. Fertilita Nejsou k dispozici žádné adekvátní klinické bezpečnostní údaje o vlivu přípravku LEMTRADA na fertilitu. V podstudii u 13 pacientů (mužů) léčených přípravkem LEMTRADA (léčených buď 12 mg nebo 24 mg) nebyly zjištěny žádné známky aspermie, azoospermie, konzistentně sníženého počtu spermií, poruch motility ani zvýšení počtu morfologických abnormalit spermií. Je známo, že CD52 je přítomný v reprodukčních tkáních lidí a hlodavců. Údaje získané ve studiích na zvířatech ukazovaly účinky na fertilitu humanizovaných myší (viz bod 5.3), nicméně potenciální vliv na lidskou fertilitu během období expozice není na základě dostupných údajů znám. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek LEMTRADA má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Většina pacientů prodělá IAR, které se objeví do 24 hodin od léčby přípravkem LEMTRADA. Některé z IAR (např. závrať) mohou dočasně ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje a je třeba dbát opatrnosti až do jejích odeznění. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu v klinických studiích Celkem 1 486 pacientů léčených přípravkem LEMTRADA (12 mg nebo 24 mg) představovalo bezpečnostní populaci souhrnné analýzy klinických studií RS s mediánem doby následného sledování 6,1 roku (maximum 12 let), s výsledkem 8 635 pacientoroků bezpečnostního následného sledování. Nejdůležitější nežádoucí účinky jsou autoimunitní (ITP, poruchy štítné žlázy, nefropatie, cytopenie), IAR a infekce. Jsou popsány v bodě 4.4. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku LEMTRADA (u ≥ 20 % pacientů) byly vyrážka, bolest hlavy, pyrexie a infekce dýchacích cest. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Níže uvedená tabulka je založena na souhrnných bezpečnostních údajích všech pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg během všech dostupných následných sledování v klinických studiích. Nežádoucí účinky jsou uvedeny dle tříd orgánových systémů (SOC) a preferované terminologie (PT) MedDRA. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Tabulka 1: Nežádoucí účinky ve studii 1, 2, 3 a 4 pozorované u pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg a po uvedení přípravku na trh Třída Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo orgánových systémů Listerióza/listeriózní Onychomykóza, Infekce a Infekce Infekce herpes meningitida, infekce gingivitida, infestace horních cest zoster2, infekce virem Epsteinamykotická dýchacích, dolních cest Barrové (EBV) infekce kůže, infekce dýchacích, (včetně reaktivace) tonzilitida, akutní močových gastroenteritida, cest, orální kandidóza, sinusitida, celulitida, herpetická vulvovaginální tuberkulóza, infekce1 kandidóza, cytomegalovirová chřipka, ušní infekce infekce, pneumonie, vaginální infekce, zubní infekce Novotvary Kožní papilom benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnují cysty a polypy) Pancytopenie, Hemofagocytická Poruchy krve Lymfopenie, Lymfadenopatie, hemolytická lymfohistiocytóza a lymfatické leukopenie, imunitní (HLH), ho systému včetně trombocytopenick anemie, získaná hemofilie A trombotická neutropenie á purpura, trombocytopenick trombocytopenie, á purpura (TTP) anemie, snížený hematokrit, leukocytóza Sarkoidóza Poruchy Syndrom imunitního uvolňování systému cytokinů*, hypersenzitivita včetně anafylaxe* Endokrinní Basedowova Autoimunitní poruchy choroba, tyreoiditida hypertyreóza, včetně subakutní hypotyreóza, tyreoiditidy, struma, pozitivní protilátky proti štítné žláze Poruchy Snížená chuť k metabolismu jídlu a výživy Psychiatrické Insomnie*, poruchy úzkost, deprese Smyslové Hemoragická Poruchy Bolest hlavy* Relaps RS, poruchy, mozková příhoda**, nervového závrať*, hyperestezie, cervikocefalická systému hypestezie, tenzní bolest arteriální disekce** parestezie, hlavy, tremor, 14
dysgeuzie*, migréna* Konjunktivitida, endokrinní oftalmopatie, rozmazané vidění Vertigo
autoimunitní encefalitida Diplopie
Tachykardie*
Bradykardie*, palpitace*
Fibrilace síní*
Ischemie myokardu**, infarkt myokardu**
Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Zrudnutí*
Nauzea*
Pocit sevření hrdla*, podráždění v krku, pneumonitida Zácpa, gastroesofageální reflux, krvácení z dásní, sucho v ústech, dysfagie, gastrointestinální poruchy, hematochezie Cholecystitida včetně akalkulózní cholecystitidy a akutní akalkulózní cholecystitidy Puchýř, noční poty, otok obličeje, ekzém, vitiligo, alopecia areata
Plicní alveolární krvácení**
Gastrointesti nální poruchy
Hypotenze*, hypertenze* Dyspnoe*, kašel, epistaxe, škytavka, orofaryngeální bolest, astma Bolest břicha, zvracení, průjem, dyspepsie*, stomatitida
Poruchy oka
Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy
Poruchy jater a žlučových cest
Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest
Zvýšená hladina aspartátaminotran sferázy, zvýšená hladina alaninaminotransf erázy Kopřivka*, vyrážka*, pruritus*, generalizovaná vyrážka
Erytém*, ekchymóza, alopecie, hyperhidróza, akné, kožní léze, dermatitida Myalgie, svalová slabost, artralgie, bolest zad, bolest v končetině, svalové spazmy, bolest krku, muskuloskeletální bolest Proteinurie, hematurie
Bolest uší
Muskuloskeletální ztuhlost, diskomfort končetin
Nefrolitiáza, ketonurie, nefropatie včetně anti-GBM onemocnění
Autoimunitní hepatitida, hepatitida (související s infekcí EBV)
Stillova nemoc dospělých (AOSD)
Poruchy reprodukčníh o systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Vyšetření
Poranění, otravy a procedurální komplikace
Menoragie, nepravidelná menstruace Pyrexie*, únava*, třesavka*
Hrudní diskomfort*, zimnice*, bolest*, periferní edém, astenie, příznaky připomínající chřipku, malátnost, bolest v místě infuze Zvýšený kreatinin v krvi
Cervikální dysplazie, amenorea
Pokles tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti, snížený počet erytrocytů, pozitivní test na bakterie, zvýšení hladiny glukózy v krvi, zvýšení objemu buněk
Kontuze, reakce spojené s infuzí
Herpetické infekce zahrnují: herpes úst, herpes simplex, herpes genitalis, herpetické infekce, genitální herpes simplex, herpetická dermatitida, herpes simplex oka, sérologicky pozitivní herpes simplex. 2 Infekce herpes zoster zahrnují: herpes zoster, diseminované kožní infekce herpes zoster, herpes zoster oka, oční herpes, neurologické infekce herpes zoster, meningitida herpes zoster. Popis vybraných nežádoucích účinků Termíny označené hvězdičkou (*) v tabulce 1 zahrnují nežádoucí účinky uváděné jako reakce spojené s infuzí. Termíny označené dvěma hvězdičkami (**) v tabulce 1 zahrnují nežádoucí účinky pozorované během postmarketingového sledování, které se objevily ve většině případů během 1–3 dnů od infuze přípravku LEMTRADA, po jakékoliv dávce v průběhu léčby Neutropenie Během 2 měsíců po infuzi přípravku LEMTRADA byly hlášeny případy závažné (včetně fatální) neutropenie. Bezpečnostní profil v dlouhodobém následném sledování Typ nežádoucích účinků včetně jejich závažnosti pozorovaných ve skupinách léčených přípravkem LEMTRADA ve všech dostupných následných sledováních včetně pacientů, kteří absolvovali další léčebné cykly, byl podobný jako u pacientů v aktivně kontrolovaných studiích. Výskyt IAR byl vyšší v léčebném cyklu 1 než v následných cyklech. U pacientů pokračujících z kontrolovaných klinických studií, kteří po počátečních 2 léčebných cyklech nedostávali žádný další přípravek LEMTRADA, byla míra (případ na osobu/rok) většiny nežádoucích účinků 16
srovnatelná nebo snížená v letech 3–6 ve srovnání s rokem1 a 2. Míra výskytu nežádoucích účinků postihujících štítnou žlázu byla nejvyšší ve třetím roce a poté klesala. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Dva pacienti s RS v kontrolovaných klinických studiích nedopatřením dostali až 60 mg přípravku LEMTRADA (tj. celkovou dávku pro úvodní léčebný cyklus) v jedné infuzi a prodělali závažné reakce (bolest hlavy, vyrážka a buď hypotenze, nebo sinusová tachykardie). Dávky přípravku LEMTRADA vyšší, než testované v klinických studiích mohou zvyšovat intenzitu a/nebo trvání nežádoucích účinků souvisejících s infuzí nebo zvyšovat jejich účinek na imunitu. Antidotum při předávkování alemtuzumabem není známo. Léčba zahrnuje přerušení podávání léčivého přípravku a podpůrnou léčbu. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, monoklonální protilátky, ATC kód: L04AG06. Mechanismus účinku Alemtuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka odvozená z rekombinantní DNA zaměřená proti povrchovému glykoproteinu CD52 o hmotnosti 21–28 kD. Alemtuzumab je protilátka typu IgG1 kappa s lidskou variabilní částí a konstantními oblastmi. Oblasti určující komplementaritu pocházejí z myší (potkaní) monoklonální protilátky. Protilátka má molekulární hmotnost přibližně 150 kD. Alemtuzumab se váže na CD52, povrchový antigen přítomný ve vysokých hladinách na T (CD3+) a B (CD19+) lymfocytech a v nižších hladinách na NK buňkách, monocytech a makrofázích. Na neutrofilech, plazmatických buňkách nebo kmenových buňkách kostní dřeně je CD52 detekován jen velmi málo nebo vůbec. Alemtuzumab účinkuje prostřednictvím buněčné cytolýzy závislé na protilátkách a komplementem zprostředkované lýzy po navázání na buněčný povrch T a B lymfocytů. Mechanismus, jakým přípravek LEMTRADA uplatňuje svůj účinek u RS, není zcela vysvětlen. Výzkumy však ukazují na imunomodulační účinky prostřednictvím deplece a repopulace lymfocytů, včetně:
- Alterací v počtu, proporcích a vlastnostech některých podskupin lymfocytů po léčbě.
- Zvýšeného zastoupení podskupin regulačních T buněk.
- Zvýšeného zastoupení paměťových T a B lymfocytů.
- Přechodných účinků na složky vrozené imunity (tj. neutrofily, makrofágy, NK buňky). Snížení hladiny cirkulujících B a T buněk prostřednictvím přípravku LEMTRADA a následná repopulace mohou snížit riziko relapsu, což v konečném důsledku zpozdí progresi onemocnění. Farmakodynamické účinky Přípravek LEMTRADA ničí cirkulující T a B lymfocyty po každém léčebném cyklu; nejnižší hodnoty byly pozorovány 1 měsíc po léčebném cyklu (nejčasnější časový bod po léčbě ve studiích fáze 3). U lymfocytů dochází v průběhu času k repopulaci s obnovou B buněk dokončenou obvykle do 6 měsíců. Počty CD3+ a CD4+ lymfocytů narůstají směrem k normálu pomaleji, ale obecně se do 12 měsíců po léčbě nevrátí 17
k výchozí hodnotě. Přibližně 40 % pacientů mělo celkový počet lymfocytů na spodním limitu normálu (LLN) za 6 měsíců po každém léčebném cyklu a přibližně 80 % pacientů mělo celkový počet lymfocytů na LLN za 12 měsíců po každém cyklu léčby. Neutrofily, monocyty, eozinofily, bazofily a NK buňky jsou přípravkem LEMTRADA ovlivněny pouze přechodně. Klinická účinnost a bezpečnost Bezpečnost a účinnost alemtuzumabu byly hodnoceny u pacientů s RRRS ve 3 randomizovaných, pro hodnotitele zaslepených klinických studiích s aktivním komparátorem a v 1 nekontrolované, pro hodnotitele zaslepené následné studii. Design studie/demografické údaje pro studie 1, 2, 3 a 4 jsou uvedeny v tabulce 2 Tabulka 2: Design studií 1,2, 3 a 4 výchozí charakteristiky Studie 1 Studie 2 Studie 3 CAMMS323 CAMMS32400507 Název studie CAMMS223 (CARE-MS I) (CARE-MS II) Kontrolovaná, Kontrolovaná, randomizovaná, pro Kontrolovaná, randomizovaná, Design studie randomizovaná, pro hodnotitele zaslepená, pro hodnotitele zaslepená hodnotitele zaslepená se zaslepenou dávkou Anamnéza onemocnění Pacienti s aktivní RS, definovanou Pacienti s aktivní RS, definovanou alespoň 2 relapsy alespoň 2 relapsy během předchozích během předchozích 2 let. 2 let a 1 nebo více lézemi zvyšujícími kontrast Trvání 3 roky‡ 2 roky Studijní populace Výchozí charakteristiky Průměrný věk (roky) Průměrné trvání/medián trvání onemocnění Průměrné trvání předchozí léčby RS (≥ 1 použité léčivo) % dostávajících ≥ 2 předchozí léčby RS Průměrné skóre EDSS na počátku
Dosud neléčení pacienti
Pacienti s neadekvátní odpovědí na předchozí léčbu*
Dosud neléčení pacienti
2,0/1,6 roku
4,5/3,8 roku
Žádné
36 měsíců
Neuplatňuje se.
28 %
2,0
2,7
1,5/1,3 roku Žádné Neuplatňuje se. 1,9
Studie 4 Název studie
CAMMS03409
Design studie
Nekontrolovaná, pro hodnotitele zaslepená, následná studie Pacienti, kteří se účastnili CAMMS223, CAMMS323, nebo CAMMS32400507 (viz výchozí charakteristiky výše) Trvání prodloužení 4 roky * Definováno jako pacienti, kteří prodělali alespoň 1 relaps během léčby beta interferonem nebo glatiramer-acetátem poté, co byli na léčbě tímto léčivým přípravkem nejméně 6 měsíců. ‡ Primární cílový parametr studie byl stanoven na 3 roky. Další sledování poskytlo údaje s mediánem 4,8 roku (maximálně 6,7). Studijní populace
Výsledky ze studií 1 a 2 jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3: Klíčové klinické a MRI cílové parametry ze studií 1 a 2 Studie 1 Studie 2 CAMMS323 CAMMS32400507 Název studie (CARE-MS I) (CARE-MS II) LEMTRADA SC IFNB-1a LEMTRADA SC IFNB-1a 12 mg (n=187) 12 mg (n=202) Klinické cílové parametry (n=376) (n=426) Výskyt relapsu1 Roční výskyt relapsů (ARR) 0,18 0,39 0,26 0,52 (95% CI) (0,13; 0,23) (0,29; 0,53) (0,21; 0,33) (0,41; 0,66) Poměr frekvence (95% CI) 0,45 (0,32; 0,63) 0,51 (0,39; 0,65) Snížení rizika 54,9 49,4 (p < 0,0001) (p < 0,0001) Postižení1 (Potvrzené zhoršení postižení 21,1 % 8,0 % 11,1 % 12,7 % [CDW]2) (15,9; 27,7) (5,7; 11,2) (7,3; 16,7) (9,9; 16,3) Pacienti s 6měsíčním CDW (95% CI) Poměr rizik (95% CI) 0,70 (0,40; 1,23) 0,58 (0,38; 0,87) (p = 0,22) (p = 0,0084) Pacienti, kteří jsou ve 2. roce bez 77,6 % 58,7 % 65,4 % 46,7 % relapsu (72,9; 81,6) (51,1; 65,5) (60,6; 69,7) (39,5; 53,5) (95% CI) (p < 0,0001) (p < 0,0001) Změna od základní hodnoty v EDSS ve 2. Roce3 (95% CI)
-0,14 (-0,25; 0,02) (p = 0,42)
-0,14 (-0,29; 0,01)
-0,17 (-0,29; 0,05) (p < 0,0001)
MRI cílové parametry (0–2 roky) Medián % změny v objemu léze -9,3 (-19,6; - -6,5 (-20,7; 2,5) -1,3 T2 dle MRI 0,2) (p = 0,14) (p = 0,31) 48,5 % 57,6 % 46,2 % Pacienti s novými nebo (p = 0,035) (p < 0,0001) zvětšujícími se lézemi T2 během 2. roku
0,24 (0,07; 0,41) -1,2 67,9 %
Pacienti s lézemi zvýrazněnými gadoliniem během 2. roku
15,4 % (p = 0,001)
27,0 %
18,5 % (p < 0,0001)
34,2 %
Pacienti s novými T1 hypointenzivními lézemi během 2. roku
24,0 % (p = 0,055)
31,4 %
19,9 % (p < 0,0001)
38,0 %
Medián % změny frakce mozkového parenchymu
-0,867 (p < 0,0001)
-1,488
-0,615 (p = 0,012)
-0,810
1 Koprimární cílové parametry: ARR a CDW. Studie byla prohlášena za úspěšnou, pokud byl splněn alespoň jeden ze dvou koprimárních cílových parametrů. 2 CDW byla definována jako zvýšení alespoň 1 bodu na škále EDSS z jejího základního skóre ≥ 1,0 (zvýšení 1,5 bodu u pacientů se základní EDSS 0), které se udrželo po dobu 6 měsíců. 3 Odhadováno pomocí smíšeného modelu pro opakovaná měření. 19
Obrázek 1: Doba do 6měsíčního potvrzeného zhoršení postižení ve studii 2
Závažnost relapsu V souladu s účinkem na četnost relapsů podpůrné analýzy ze studie 1 (CAMMS323) ukázaly, že přípravek LEMTRADA 12 mg/den vedl u jím léčených pacientů k významně nižšímu počtu závažných relapsů (61% snížení, p = 0,0056) a významně nižšímu počtu relapsů, jež následně vedly k léčbě steroidy (58% snížení, p < 0,0001), v porovnání s IFNB-1a. Podpůrné analýzy ze studie 2 (CAMMS32400507) ukázaly, že přípravek LEMTRADA 12 mg/den vedl u jím léčených pacientů k významně nižšímu počtu závažných relapsů (48% snížení, p = 0,0121) a významně nižšímu počtu relapsů, jež následně vedly k léčbě steroidy (56% snížení, p < 0,0001) nebo hospitalizaci (55% snížení, p = 0,0045), v porovnání s IFNB-1a. Potvrzené zlepšení postižení (CDI) Doba do nástupu CDI byla definována jako snížení alespoň jednoho bodu na škále EDSS z jejího základního skóre ≥ 2, které se udrželo alespoň po dobu 6 měsíců. CDI je měřítkem pro trvalé zlepšení postižení. Ve studii 2 dosáhlo CDI 29 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA, zatímco u pacientů léčených subkutánně IFNB-1a dosáhlo tohoto cílového parametru pouze 13 %. Rozdíl byl statisticky významný (p = 0,0002). Studie 3 (studie fáze 2 CAMMS223) hodnotila bezpečnost a účinnost přípravku LEMTRADA u pacientů s RRRS v průběhu 3 let. Pacienti měli při vstupu do studie EDSS od 0–3,0, nejméně 2 klinické epizody RS v předchozích 2 letech a ≥ 1 gadoliniem zvýrazněnou lézi. Pacienti předtím nedostávali léčbu na RS. Pacienti byli léčeni přípravkem LEMTRADA 12 mg/den (n = 108) nebo 24 mg/den (n = 108) podávaným jednou denně po dobu 5 po sobě jdoucích dnů v 0. měsíci a po dobu 3 dnů v 12. měsíci nebo subkutánně IFNB1a 44 µg (n = 107) podávaným 3krát týdně po 3 roky. Čtyřicet šest pacientů podstoupilo třetí cyklus léčby přípravkem LEMTRADA 12 mg/den nebo 24/mg den po dobu 3 dnů ve 24. měsíci. Po 3 letech přípravek LEMTRADA snížil riziko 6měsíčního CDW o 76 % (poměr rizik 0,24 [95% CI: 0,110; 0,545], p < 0,0006) a dále snížil ARR o 67 % (poměr výskytu 0,33 [95% CI: 0,196; 0,552], p < 0,0001) v porovnání se subkutánním IFNB-1a. Přípravek LEMTRADA 12 mg/den vedl k významně nižším skóre EDSS (zlepšení ve srovnání se základní hodnotou) v průběhu 2 let sledování ve srovnání s IFNB-1a (p < 0,0001). V podskupině pacientů s RRRS se 2 nebo více relapsy v předchozím roce a alespoň 1 Gd-zvýrazněnou T1 lézí na začátku studie činila roční míra recidiv 0,26 (95% CI: 0,20, 0,34) ve skupině léčené přípravkem LEMTRADA (n = 205) a 0,51 (95% CI: 0,40, 0,64) ve skupině užívající IFNB-1a (n = 102) (p < 0,0001). Tato analýza zahrnuje pouze údaje ze studií fáze 3 (CAMMS324 a CAMMS323) vzhledem k rozdílům v algoritmech MR zobrazení mezi studiemi fáze 2 a fáze 3. Tyto výsledky byly získány z post hoc analýzy a mají být interpretovány s obezřetností. 20
Dlouhodobé údaje o účinnosti Studie 4 byla multicentrická, otevřená, pro hodnotitele zaslepená rozšiřující studie účinnosti a bezpečnosti fáze 3 pro pacienty s RRRS, kteří se účastnili studie 1, 2 nebo 3 (předchozích studií fáze 2 a 3) pro posouzení dlouhodobé účinnosti a bezpečnosti přípravku LEMTRADA. Studie zachycuje účinnost a bezpečnost s mediánem 6 let od vstupu do studií 1 a 2. Pacienti v rozšiřující studii (studie 4) byli způsobilí k tomu, aby dostali další léčebné cykly přípravku LEMTRADA na základě dokumentace obnovené aktivity onemocnění, definované jako výskyt ≥ 1 relapsu RS a/nebo ≥ 2 nových nebo zvětšujících se mozkových nebo spinálních lézí zjištěných magnetickou rezonancí. Další cykly léčby přípravkem LEMTRADA byly podávány takto: 12 mg/den po dobu 3 po sobě jdoucích dnů (celková dávka činila 36 mg) alespoň 12 měsíců po předchozím léčebném cyklu. Celkem 91,8 % pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg ve studiích 1 a 2 bylo zařazeno do studie 4. Studii dokončilo 82,7 % těchto pacientů. Přibližně polovina (51,2 %) pacientů léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg/den ve studii 1 a 2, kteří byli zařazeni do studie 4, dostávala během prvních 6 let následného sledování pouze počáteční dva léčebné cykly přípravku LEMTRADA a žádnou jinou léčbu modifikující onemocnění. Celkem 46,6 % pacientů původně léčených přípravkem LEMTRADA 12 mg/den ve studii 1 nebo 2 byly podávány další léčebné cykly na základě zdokumentované aktivity onemocnění RS (relaps a/nebo MRI) a rozhodnutí ošetřujícího lékaře o zahájení další léčby. Žádné charakteristiky při vstupu do studie neidentifikovaly pacienty, kterým by byl později podán jeden nebo více dalších léčebných cyklů. Během 6 let od úvodní léčby přípravkem LEMTRADA vykazovali následně sledovaní pacienti výskyt relapsů RS, tvorbu lézí na mozku na MRI a ztrátu objemu mozku v souladu s léčebnými účinky přípravku LEMTRADA během studie 1 a 2 jakož i převážně stabilní nebo zlepšené skóre invalidity. Včetně sledování ve studii 4, měli pacienti původně léčení přípravkem LEMTRADA ve studii 1 a 2 ARR 0,17 a 0,23; CDW bylo pozorováno u 22,3 % a 29,7 %, zatímco 32,7 % a 42,5 % dosáhlo CDI. V každém roce studie 4 vykazovali i nadále pacienti z obou studií malé riziko vzniku nových lézí T2 (27,4 % – 33,2 %) nebo gadolinium vychytávajících lézí (9,4 % – 13,5 %) a průměrná roční procentuální změna frakce parenchymu mozku se pohybovala v rozmezí 0,19 % – 0,09 %. Mezi pacienty, kterým byl podán jeden nebo dva další léčebné cykly přípravkem LEMTRADA, bylo pozorováno zlepšení ve výskytu relapsů, MRI aktivitě a průměrném skóre invalidity po první nebo druhé opakované léčbě přípravkem LEMTRADA (léčebný cyklus 3 a 4) ve srovnání s výsledky v předchozím roce. U těchto pacientů došlo k poklesu ARR z 0,79 v roce před zahájením léčebného cyklu 3 na 0,18 o rok později a průměrného skóre EDSS z 2,89 na 2,69. Procentuální podíl pacientů s novými nebo zvětšujícími se lézemi T2 klesl z 50,8 % v roce před zahájením léčebného cyklu 3 na 35,9 % o rok později a podíl pacientů s novými gadolinium vychytávajícími lézemi klesl z 32,2 % na 11,9 %. Stejná zlepšení ARR, průměrné EDSS a lézí T2 a gadolinium vychytávajících lézí byla pozorována po léčebném cyklu 4 ve srovnání s předchozím rokem. Tato zlepšení byla následně zachována, avšak nelze dosáhnout žádných pevných závěrů, pokud jde o dlouhodobější účinnost (např. 3 a 4 roky po dalších léčebných cyklech) protože mnoho pacientů dokončilo studii před dosažením těchto časových bodů. Přínosy a rizika 5 nebo více léčebných cyklů nebyly zcela prokázány. Imunogenita Tak jako u všech léčebných proteinů existuje i zde možnost imunogenity. Údaje odráží procento pacientů, jejichž výsledky testů pomocí enzymové imunoanalýzy na pevné fázi (ELISA) byly považovány za pozitivní na protilátky proti alemtuzumabu a byly potvrzeny analýzou s využitím kompetitivní vazby. Pozitivní vzorky byly dále hodnoceny na známky inhibice in vitro pomocí analýzy průtokovou cytometrií. Pacienti v klinických studiích s RS měli vzorky séra odebrané 1, 3 a 12 měsíců po každém léčebném cyklu, aby bylo možné stanovit protilátky proti alemtuzumabu. Přibližně 85 % pacientů dostávajících přípravek LEMTRADA bylo během studie v testech pozitivní na protilátky proti alemtuzumabu, ≥90 % těchto pacientů bylo v testech rovněž pozitivní na protilátky, které inhibovaly navázání alemtuzumabu in vitro. U pacientů, u nichž se vytvořily protilátky proti alemtuzumabu, se tak stalo za 15 měsíců od úvodní expozice. V průběhu 2 léčebných cyklů neexistovala souvislost přítomnosti protilátek proti alemtuzumabu nebo inhibičních 21
protilátek proti alemtuzumabu a snížení účinnosti, změny ve farmakodynamice ani výskytu nežádoucích účinků, včetně reakcí spojených s infuzí. Vysoký titr protilátek proti alemtuzumabu pozorovaný u některých pacientů byl spojen s neúplným vyčerpáním leukocytů po třetím nebo čtvrtém léčebném cyklu. Nebyl však zjištěn žádný jednoznačný dopad protilátek proti alemtuzumabu na klinickou účinnost nebo bezpečnostní profil přípravku LEMTRADA. Incidence protilátek je významně závislá na citlivosti a specificitě analýzy. Dále může být pozorovaná incidence pozitivity protilátek (včetně inhibičních protilátek) v analýze ovlivněna několika faktory, včetně metodologie analýzy, manipulace se vzorkem, načasováním odběru vzorku, souběžně podávanými léky a základním onemocněním. Z těchto důvodů může být srovnání incidence protilátek proti přípravku LEMTRADA s incidencí protilátek proti jiným přípravkům zavádějící. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s alemtuzumabem u dětí od narození do věku 10 let k léčbě roztroušené sklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2). Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem LEMTRADA u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě RRRS (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti alemtuzumabu byly vyhodnoceny celkem u 216 pacientů s RRRS, kteří dostávali intravenózní infuze buď s 12 mg/den, nebo s 24 mg/den po dobu 5 po sobě jdoucích dnů a následně po dobu 3 po sobě jdoucích dnů 12 měsíců po úvodním cyklu léčby. Sérové koncentrace narůstají s každou následující dávkou v průběhu léčebného cyklu, přičemž nejvyšší pozorované koncentrace se vyskytují po poslední infuzi každého cyklu léčby. Podávání dávky 12 mg/den vedlo k průměrné Cmax 3014 ng/ml 5. den úvodního léčebného cyklu a 2276 ng/ml 3. den druhého léčebného cyklu. Alfa poločas se blížil 4–5 dnům a byl srovnatelný mezi jednotlivými cykly vedoucími k nízkým nebo nedetekovatelným sérovým koncentracím během cca 30 dnů po každém léčebném cyklu. Alemtuzumab je protein, jehož očekávanou metabolickou cestou je degradace na malé peptidy a jednotlivé aminokyseliny prostřednictvím široce rozšířených proteolytických enzymů. Klasické biotransformační studie nebyly provedeny. Z dostupných údajů nelze učinit závěry týkající se vlivu rasy a pohlaví na farmakokinetiku alemtuzumabu. Farmakokinetika alemtuzumabu při léčbě RRRS nebyla u pacientů ve věku 55 let a starších zjišťována. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Kancerogeneze a mutageneze Nebyly provedeny žádné studie ke zhodnocení kancerogenních nebo mutagenních účinků alemtuzumabu. Fertilita a reprodukce Intravenózní léčba alemtuzumabem při dávkách až 10 mg/kg/den podávaná po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (AUC 7,1násobně převyšující expozici při doporučené denní dávce u člověka) neměla žádný vliv na fertilitu ani reprodukční schopnost u huCD52 transgenních samců myší. Počet normálních spermií byl významně snížen (< 10 %) vzhledem ke kontrolám a procento abnormálních spermií (oddělené hlavičky nebo bez hlaviček) bylo výrazně zvýšené (až 3 %). Tyto změny však neovlivnily fertilitu a nebyly proto považovány za nepříznivé. U samic myší, jimž byly podávány dávky alemtuzumabu až 10 mg/kg/den intravenózně (AUC 4,7násobně převyšující expozici při doporučené denní dávce u člověka) po dobu 5 po sobě jdoucích dnů před kohabitací s „wild-type“ samcem, byl průměrný počet žlutých tělísek a míst implantace na jednu myš výrazně snížen ve 22
srovnání se zvířaty léčenými vehikulem. U březích myší s dávkami 10 mg/kg/den byl v průběhu březosti pozorován snížený přírůstek tělesné hmotnosti vzhledem ke kontrolám s vehikulem. Studie reprodukční toxicity u březích myší vystavených intravenózním dávkám alemtuzumabu až 10 mg/kg/den (AUC 2,4násobně převyšující expozici u člověka při doporučené dávce 12 mg/den) po dobu 5 po sobě jdoucích dnů během období březosti vedly k výrazně zvýšenému počtu samic, jejichž všechny zárodky zemřely nebo zanikly, spolu se souběžným snížením počtu samic se životaschopnými plody. Při dávkách až 10 mg/kg/den nebyly pozorovány žádné vnější malformace, malformace měkkých tkání ani kosterní malformace či odchylky. U myší byl během období březosti a po porodu pozorován placentární přenos a potenciální farmakologická aktivita alemtuzumabu. Ve studiích na myších byly pozorovány změny v počtu lymfocytů u mláďat vystavených alemtuzumabu během období březosti při dávkách 3 mg/kg/den podávaných po dobu 5 po sobě jdoucích dnů (AUC je 0,6násobně převyšující expozici u člověka při doporučené denní dávce 12 mg/kg). Kognitivní, fyzický a sexuální vývoj mláďat vystavených alemtuzumabu během kojení nebyl ovlivněn při dávkách alemtuzumabu až do 10 mg/kg/den. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného (E339) Dihydrát dinatrium-edetátu Chlorid draselný (E508) Dihydrogenfosforečnan draselný (E340) Polysorbát 80 (E433) Chlorid sodný Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. 6.3
Doba použitelnosti
Koncentrát 4 roky Naředěný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána po dobu 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by doba neměla být delší než 8 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C a přípravek musí být ochráněn před světlem. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Koncentrát Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3. 23
Druh obalu a obsah balení
Přípravek LEMTRADA je dodáván v čiré 2ml skleněné injekční lahvičce s butylovou gumovou zátkou a hliníkovým těsněním s plastovým odtrhávacím víčkem. Velikosti balení: krabička s 1 injekční lahvičkou. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Obsah injekční lahvičky je třeba před podáním zkontrolovat, zda se v něm nevytvořily částice nebo nedošlo ke změně barvy. Pokud jsou přítomny částice nebo pokud má koncentrát změněnou barvu, výrobek nepoužívejte. Před použitím injekční lahvičku neprotřepávejte. K intravenóznímu podání: za použití aseptické techniky natáhněte z injekční lahvičky 1,2 ml přípravku LEMTRADA do stříkačky. Vstříkněte do 100 ml infuzního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) nebo glukózy (5 %). Tento léčivý přípravek nesmí být ředěn jinými rozpouštědly. Roztok promíchejte opatrným otočením vaku. Je třeba dbát, aby byla zachována sterilita připraveného roztoku. Doporučuje se naředěný výrobek podat okamžitě. Všechny injekční lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Sanofi Belgium Leonardo Da Vincilaan 19 B-1831 Diegem Belgie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
EU/1/13/869/001 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 12. září 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 2. července 2018 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.