Ledaga 160 mcg/g

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ledaga 160 mikrogramů/g gel

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden gram gelu obsahuje chlormethini hydrochloridum v množství odpovídajícím chlormethinum 160 mikrogramů. Pomocné látky se známým účinkem Jedna tuba obsahuje 10,5 gramu propylenglykolu a 6 mikrogramů butylhydroxytoluenu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Gel. Čirý, bezbarvý gel.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Ledaga je indikován k topické léčbě kožního T-buněčného lymfomu typu mycosis fungoides (MF-typ CTCL) u dospělých pacientů (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu přípravkem Ledaga musí zahájit lékař s odpovídajícími zkušenostmi. Dávkování Tenký film přípravku Ledaga se nanáší na postižená místa na kůži jednou denně. Léčbu přípravkem Ledaga je třeba ukončit při ulceraci kůže nebo tvorbě puchýřů jakéhokoli stupně nebo při středně těžké nebo těžké dermatitidě (např. výrazné zarudnutí kůže s otokem). Po zlepšení lze léčbu přípravkem Ledaga znovu zahájit při snížené frekvenci podávání jednou za 3 dny. Pokud je znovu zahájená léčba tolerována po dobu nejméně 1 týdne, lze frekvenci aplikací zvýšit na každý druhý den na dobu nejméně 1 týdne, a pokud je snášena, na aplikaci jednou denně. Starší pacienti Dávkovací doporučení u starších pacientů ( 65 let věku) jsou stejná jako u mladších dospělých pacientů (viz bod 4.8). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Ledaga u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje.

Způsob podání Přípravek Ledaga je určen k topickému podání na kůži. Pacienti a ošetřující osoby musí při aplikaci přípravku Ledaga dodržovat následující pokyny:

pacienti si musí ihned poté, co s přípravkem Ledaga zacházeli nebo jej aplikovali, důkladně umýt ruce mýdlem a vodou. Pacienti nanesou přípravek Ledaga na postižená místa na kůži. V případě zasažení nepostižených částí kůže přípravkem Ledaga musí pacienti zasažená místa omýt mýdlem a vodou. ošetřující osoby musí při aplikaci přípravku Ledaga pacientům používat jednorázové nitrilové rukavice. Ošetřující osoby si musí sundavat rukavice opatrně (při sundavání je obrátí naruby, aby se zamezilo kontaktu s přípravkem Ledaga) a po sejmutí rukavic si musí důkladně umýt ruce mýdlem a vodou. Pokud dojde k náhodné expozici kůže přípravku Ledaga, musí si ošetřující osoby zasažená místa ihned důkladně omývat nejméně 15 minut mýdlem a vodou. Sundejte a vyperte kontaminovaný oděv. ústí tuby je zakryto bezpečnostní fólií. K propíchnutí fólie se použije uzávěr. Pokud fólie chybí, je propíchnutá nebo odchlípnutá, tuba se nesmí použít a je nutné se obrátit na lékárníka. přípravek Ledaga se musí aplikovat ihned nebo do 30 minut po vyjmutí z chladničky. Tuba se po každém použití musí ihned vrátit do chladničky. Čistýma rukama se tuba vloží zpátky do původní krabičky a ta se vloží do dodaného průhledného, uzavíratelného plastového sáčku určeného k uchovávání v chladničce. přípravek Ledaga se aplikuje na zcela suchou kůži nejméně 4 hodiny před nebo 30 minut po sprchování nebo mytí. Pacienti mají ošetřená místa nechat po aplikaci 5 až 10 minut schnout, než je zakryjí oděvem. Okluzivní (vzduchotěsné nebo vodotěsné) obvazy se na místa kůže ošetřená přípravkem Ledaga nesmějí používat. emoliencia (zvlhčovadla) nebo jiné topické přípravky lze na ošetřená místa aplikovat 2 hodiny před nebo 2 hodiny po aplikaci přípravku Ledaga. do zaschnutí přípravku je třeba se vyhnout ohni, plameni a kouření.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na chlormethin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Expozice sliznic nebo očí Je třeba se vyhnout kontaktu se sliznicemi, zejména očí. Expozice sliznic, jako je sliznice úst nebo nosu, způsobuje bolest, zarudnutí a ulceraci, které mohou být závažné. Expozice očí chlormethinu způsobuje bolest, popáleniny, zánět, fotofobii a rozmazané vidění. Může dojít k oslepnutí a těžkému, ireverzibilnímu poškození přední části oka. Pacienti musejí být poučeni, že pokud dojde k jakékoli expozici sliznic:

musí být ihned po dobu nejméně 15 minut oplachovány velkým množstvím vody (nebo při postižení oka lze použít injekční roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) nebo izotonický irigační oční roztok) a je nutné ihned vyhledat lékařskou pomoc (včetně porady s očním lékařem, pokud došlo k postižení oka).

Lokální kožní reakce Pacienty je nutno během léčby hodnotit s ohledem na kožní reakce, jako je dermatitida (např. zarudnutí, otok, zánět), svědění, puchýře, ulcerace a kožní infekce. Obličej, genitálie, řitní otvor a intertriginózní kůže jsou kožními reakcemi na topický chlormethin ohroženy více. Informace o úpravě dávek při kožních reakcích viz bod 4.2. 3

Hypersenzitivita V literatuře byly po použití topických lékových forem chlormethinu hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně ojedinělých případů anafylaxe (viz body 4.3 a 4.8). Kožní nádory Terapie kožního T-buněčného lymfomu typu mycosis fungoides zaměřené na kůži jsou spojovány se sekundárními kožními nádory, ačkoli specifický podíl chlormethinu nebyl prokázán. Pacienti mají být během léčby chlormethinem a po jejím ukončení sledováni s ohledem na rozvoj kožních nádorů. Sekundární expozice přípravku Ledaga Je nutné se vyhnout přímému kontaktu kůže s přípravkem Ledaga u jiných osob, než je pacient. Rizika sekundární expozice mohou zahrnovat kožní reakce, poškození sliznic a kožní nádory. K zamezení sekundární expozice je nutné dodržovat doporučené pokyny pro aplikaci (viz bod 4.2). Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje propylenglykol a butylhydroxytoluen. Propylenglykol může způsobit podráždění kůže. Butylhydroxytoluen může způsobit místní kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo podráždění očí a sliznic. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí nebyly provedeny. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku Přípravek Ledaga se u žen ve fertilím věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje. Těhotenství O použití chlormethinu u těhotných žen jsou k dispozici jen omezené údaje. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po systémovém podání (viz bod 5.3). Přípravek Ledaga se během těhotenství nedoporučuje. Kojení Není známo, zda se chlormethin vylučuje do mateřského mléka. Vzhledem k potenciální lokální nebo systémové expozici kojeného dítěte chlormethinu prostřednictvím kontaktu s kůží matky nelze riziko pro novorozence/kojence vyloučit. Na základě prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby matku je nutné rozhodnout, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Ledaga. Fertilita

U zvířat byly po systémovém podání doloženy nežádoucí účinky chlormethinu na fertilitu samců (viz bod 5.3). Význam pro lidi léčené topickým chlormethinem není znám.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Ledaga nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizované, kontrolované klinické studii (n=128 exponovaných přípravku Ledaga po medián trvání 52 týdnů) byly nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Ledaga účinky související s kůží: dermatitida (54,7 %; např. podrážděná kůže, erytém, vyrážka, kopřivka, pocit pálení na kůži, bolest kůže), svědění (20,3 %), kožní infekce (11,7 %), vředy a puchýře na kůži (6,3 %) a hyperpigmentace kůže (5,5 %). Kožní hypersenzitivní reakce byly hlášeny u 2,3 % léčených pacientů. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené u přípravku Ledaga v aktivním komparátorem kontrolované klinické studii u pacientů s kožním T-buněčným lymfomem typu mycosis fungoides jsou uvedeny dále. Četnosti jsou definovány za využití následující konvence: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až  1/10); méně časté ( 1/1 000 až  1/100); vzácné ( 1/10 000 až  1/1 000); velmi vzácné ( 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Poruchy imunitního systému Časté Hypersenzitivita Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Dermatitida, kožní infekce, svědění Časté Vředy a puchýře na kůži, hyperpigmentace kůže Starší populace V kontrolované klinické studii bylo 31 % (79/255) hodnocené populace ve věku 65 let a vyšším. Bezpečnostní profil pozorovaný u starších pacientů byl konzistentní s bezpečnostním profilem u celkové populace pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Během programu klinického vývoje ani po uvedení přípravku na trh nebyly hlášeny žádné případy předávkování přípravkem Ledaga. Léčba předávkování má zahrnovat opláchnutí postiženého místa vodou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, analoga dusíkatého yperitu, ATC kód: L01AA05. Mechanismus účinku 5

Chlormethin je bifunkční alkylační činidlo, které inhibuje rychle proliferující buňky. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost a bezpečnost přípravku Ledaga byla hodnocena v randomizované, multicentrické, pro zkoušejícího zaslepené, aktivním komparátorem kontrolované klinické studii noninferiority (studie 201) u 260 dospělých pacientů s kožním T-buněčným lymfomem typu mycosis fungoides stadia IA (141), IB (115) a IIA (4), kteří dostali nejméně jednu předchozí léčbu zaměřenou na kůži. Předchozí léčby zahrnovaly topické kortikosteroidy, fototerapii, topický bexaroten a topický analog dusíkatého yperitu. Nebylo požadováno, aby pacienti byli refrakterní vůči předchozím terapiím nebo aby je netolerovali. Pacienti byli stratifikováni na základě stadia (IA vs. IB a IIA) a poté randomizováni buď do skupiny léčené přípravkem Ledaga (ekvivalent 0,02 % chlormethin-hydrochloridu) nebo komparátorem (mast s vazelínovým základem s obsahem 0,02 % chlormethin-hydrochloridu). Hodnocený léčivý přípravek se měl aplikovat topicky jednou denně po dobu 12 měsíců. Podávání mohlo být v případě kožních reakcí odloženo nebo prováděno v nižší frekvenci. Medián denní spotřeby přípravku Ledaga byl 1,8 g. Maximální individuální denní spotřeba v klinickém hodnocení byla 10,5 g gelu (tj. 2,1 mg chlormethin-hydrochloridu). Primárním cílovým parametrem hodnocení účinnosti ve studii 201 byl výskyt odpovědi podle Composite Assessment of Index Lesion Severity (CAILS). Vyhodnocení prováděl zaslepený hodnotitel. Odpověď byla definována jako přinejmenším 50% zlepšení výchozího skóre CAILS potvrzené při následné návštěvě nejméně o 4 týdny později. Úplná odpověď byla definována jako potvrzené skóre CAILS 0. Parciální odpověď byla definována jako přinejmenším 50% snížení výchozího skóre CAILS. Noninferiorita se považovala za prokázanou, pokud nižší mez 95% intervalu spolehlivosti okolo poměru výskytu odpovědí (Ledaga/komparátor) byla vyšší než nebo rovna 0,75. Skóre CAILS bylo upraveno odstraněním skóre pigmentace a zjednodušením stupnice elevace plaku. Jako hlavní sekundární cílový parametr hodnocení byli pacienti rovněž hodnoceni pomocí nástroje hodnocení váženého dle závažnosti (Severity Weighted Assessment Tool, SWAT), který byl založen na hodnocení všech lézí. Kritéria odpovědi byla stejná jako u CAILS. Účinnost byla hodnocena u populace s hodnotitelnou účinností (efficacy evaluable, EE), která představovala všech 185 pacientů, kteří byli léčeni nejméně 6 měsíců bez větší odchylky od protokolu [tabulka 1] a u všech zařazených pacientů (intent-to-treat, ITT), kteří představovali všech 260 randomizovaných pacientů. Tabulka 1 Výskyt odpovědi potvrzené pomocí CAILS a SWAT za 12 měsíců ve studii 201 (populace s hodnotitelnou účinností) Výskyt odpovědi (%)

Celková odpověď dle CAILS (CR+PR) Úplná odpověď (CR) Částečná odpověď (PR) Celková odpověď dle SWAT (CR+PR) Úplná odpověď (CR) Částečná odpověď (PR)

Ledaga n=90

Komparátor n=95

76,7 % 18,9 % 57,8 % 63,3 % 8,9 % 54,4 %

Poměr

95% CI

58,9 % 14,7 % 44,2 %

1,301

1,065–1,609

55,8 % 4,2 % 51,6 %

1,135

0,893–1,448

CAILS = Composite Assessment of Index Lesion Severity; CI = interval spolehlivosti; CR = úplná odpověď; PR = částečná odpověď; SWAT = Severity Weighted Assessment Tool.

Poměr odpovědi a 95% intervalu spolehlivosti v populaci všech zařazených pacientů byl 1,226 (0,974-1,552) u CAILS a 1,017 (0,783–1,321) u SWAT, a proto byl konzistentní s poměrem v populaci s hodnotitelnou účinností jak pro celkové odpovědi dle CAILS, tak dle SWAT.

6. Snížení průměrné hodnoty skóre CAILS bylo pozorováno již po 4 týdnech, přičemž během léčby byla pozorována další snížení.

V populaci s hodnotitelnou účinností bylo procento pacientů, kteří dosáhli potvrzené odpovědi dle CAILS, mezi stadii nemoci IA (79,6 %) a IB–IIA (73,2 %) podobné. Výsledky v dalších sekundárních cílových parametrů hodnocení (odpověď v procentu postiženého povrchu těla, doba do první odpovědi potvrzené dle CAILS, trvání první odpovědi potvrzené dle CAILS a doba do progrese nemoci) byly u kritérií CAILS a SWAT konzistentní. Topické kortikosteroidy používal malý počet subjektů (6,3 %, 8/128) léčených přípravkem Ledaga. Bezpečnost současného používání přípravku Ledaga s topickými kortikosteroidy tak dosud nebyla stanovena. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Ledaga u všech podskupin pediatrické populace s kožním T-buněčným lymfomem (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Pacienti, kteří přípravek Ledaga dostávali ve studii 201, neměli žádné měřitelné koncentrace chlormethinu v krvi odebrané 1, 3 a 6 hodin po aplikaci 1. den a při návštěvě v prvním měsíci. Podobně pacienti, kteří dostávali chlormethin v gelu o koncentraci 0,04 % v následné studii (studie 202), neměli žádné měřitelné koncentrace chlormethinu ani jeho degradačního produktu (poloviční yperit) v krvi odebrané 1 hodinu po aplikaci 1. den ani po 2, 4 či 6 měsících léčby. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Bylo prokázáno, že chlormethin je v bakteriálních, rostlinných a savčích buňkách genotoxický. Chlormethin byl kancerogenní ve studiích kancerogenity na potkanech a myších po subkutánním i intravenózním podání. Dermální aplikace chlormethinu myším v dávce 15 mg/kg po dobu až 33 týdnů vedla ke kožním nádorům (karcinomy z dlaždicových buněk a kožní papilom). Po topickém podávání chlormethinu nebyly hlášeny žádné systémové nádory. Chlormethin podávaný intravenózně v dávce  0,25 mg/kg jednou za 2 týdny po dobu 24 týdnů zhoršoval fertilitu samců potkanů. V literatuře nebyly hlášeny žádné studie zaměřené na účinky chlormethinu na fertilitu samic. Chlormethin vyvolával fetální malformace u myší a potkanů, pokud se podával jako jednorázová injekce v dávce 1 až 2,5 mg/kg. Další nálezy u zvířat zahrnovaly embryonální letalitu a růstovou retardaci, pokud se podával jako jednorázová injekce.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Diethylenglykolmonoethylether Propylenglykol (E 1520) Isopropylalkohol Glycerol (E 422) Kyselina mléčná (E 270)

7. Hyprolosa (E 463)

Chlorid sodný Racemický menthol Dinatrium-edetát Butylhydroxytoluen (E 321)

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Zmrazená tuba 5 roky v mrazničce (–15 °C až –25 °C). Po rozmrazení 60 dní v chladničce (+2 °C až +8 °C). Přípravek Ledaga se má vyjmout z chladničky těsně před aplikací a má se do ní ihned po každém použití vrátit v původní krabičce vložené v průhledném, uzavíratelném plastovém sáčku s dětským bezpečnostním uzávěrem. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená tuba Uchovávejte a převážejte zmrazené ( −15 °C až −25 °C) nebo chlazené (+2 °C až +8 °C). Po rozmrazení Uchovávejte a převážejte chlazené (+2 °C až +8 °C). 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Ledaga se dodává v bílé hliníkové tubě s vnitřním lakem a hliníkovým krytem a bílým polypropylenovým šroubovacím uzávěrem. Tuba obsahuje 60 g gelu. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Ledaga je cytotoxický léčivý přípravek. Ošetřující osoby musí při zacházení s přípravkem Ledaga používat jednorázové nitrilové rukavice. Pacienti a ošetřující osoby si musí po zacházení s přípravkem Ledaga umýt ruce. Přípravek Ledaga obsahuje alkohol a je hořlavý. Je nutné dodržovat doporučené pokyny k aplikaci (viz bod 4.2). Nepoužitý chlazený přípravek Ledaga se musí po 60 dnech zlikvidovat společně s plastovým sáčkem. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad, včetně plastového sáčku a nitrilových rukavic použitých k aplikaci, musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd. Damastown Mulhuddart

8. Dublin 15

Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/16/1171/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. března 2017 Datum posledního prodloužení registrace: 7. ledna 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.