Lamzede 10 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamzede 10 mg prášek pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje velmanasum alfa* 10 mg. Po rekonstituci obsahuje jeden ml roztoku velmanasum alfa 2 mg (10 mg/5 ml). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. *Velmanáza alfa se připravuje pomocí technologie rekombinantní DNA v savčích buňkách (ovariální buňky křečíka čínského, CHO).

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro infuzní roztok Bílý až bělavý prášek

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Enzymová substituční terapie k léčbě jiných než neurologických manifestací u pacientů s lehkou až středně těžkou alfa-mannosidózou. Viz body 4.4 a 5.1. 4.2

Dávkování a způsob podání

Na léčbu má dohlížet lékař se zkušenostmi s léčbou pacientů s alfa-mannosidózou nebo s podáváním jiných enzymových substitučních terapií (enzyme replacement therapies, ERT) k léčbě lysozomálních střádávých onemocnění. Přípravek Lamzede má podávat zdravotnický pracovník způsobilý provádět enzymovou substituční terapii a řešit neodkladné zdravotní stavy. Dávkování Doporučený režim dávkování je 1 mg/kg tělesné hmotnosti podávaný jednou týdně intravenózní infuzí kontrolované rychlosti. Účinky léčby velmanázou alfa mají být pravidelně vyhodnocovány a v případech, kdy není pozorován jasný přínos, má být zváženo ukončení léčby. Zvláštní populace Starší pacienti U starších pacientů nejsou dostupné žádné údaje. U této skupiny nebylo popsáno relevantní použití přípravku.

Porucha funkce ledvin nebo jater U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není úprava dávky nutná. Pediatrická populace U pediatrické populace není úprava dávky nutná. Způsob podání Pouze k podání intravenózní infuzí. Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním Rekonstituovaný roztok má být čirý. Roztok nepoužívejte, pokud jsou v něm patrné neprůhledné částice nebo pokud má jiné zbarvení, než by měl mít (viz bod 6.6). Rekonstituovaný roztok přípravku Lamzede se má podávat pomocí infuzní sady vybavené pumpou a in-line filtrem s nízkou vazbou proteinů o velikosti pórů 0,22 µm. Dobu trvání infuze je třeba vypočítat individuálně s ohledem na maximální rychlost infuze 25 ml/hod, jež umožňuje kontrolovat proteinovou nálož. Doba trvání infuze má být minimálně 50 minut. Je-li to na základě uvážení lékaře klinicky vhodné, lze předepsat pomalejší rychlost infuze, například na začátku léčby nebo v případě předchozích reakcí spojených s infuzí (infusion–related reactions, IRR). K výpočtu rychlosti infuze a doby trvání infuze na základě tělesné hmotnosti slouží tabulka v bodě 6.6. V souladu s klinickými podmínkami a dle uvážení lékaře je třeba alespoň hodinu po ukončení infuze sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou reakce spojené s infuzí. Další pokyny viz bod 4.4. Infuze v domácím prostředí U pacientů, kteří infuze dobře snáší, lze zvážit podávání infuzí přípravku Lamzede v domácím prostředí. Rozhodnutí o převedení pacienta na podávání infuzí v domácím prostředí je třeba učinit až poté, kdy ošetřující lékař situaci posoudí a tento krok doporučí. Pacienti, u nichž se během domácího podávání infuze vyskytnou reakce spojené s infuzí, včetně hypersenzitivních nebo anafylaktických reakcí, musí okamžitě snížit rychlost infuze nebo infuzi zastavit s ohledem na závažnost reakce a vyhledat lékařskou pomoc. Dávka a rychlost infuze v domácím prostředí má zůstat stejná jako v prostředí nemocničním; změnit je lze pouze pod dohledem zdravotnického pracovníka a ošetřujícího lékaře. Před zahájením podávání infuzí v domácím prostředí má ošetřující lékař a/nebo zdravotní sestra pacienta a/nebo jeho pečovatele příslušně proškolit. 4.3

Kontraindikace

Závažná alergická reakce na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecné poznámky k léčbě Protože poškození cílového orgánu v důsledku kumulace postupně progreduje, je obtížnější léčebně zastavit poškození nebo docílit zlepšení. Stejně jako jiné přípravky enzymové substituční terapie ani velmanáza alfa neprostupuje hematoencefalickou bariérou. Ošetřující lékař má mít na paměti, že 3

podávání velmanázy alfa neovlivňuje ireverzibilní komplikace (tj. kostní deformity, dysostosis multiplex, neurologické manifestace a poruchy kognitivních funkcí). Hypersenzitivita V klinických studiích byly u pacientů hlášeny hypersenzitivní reakce. Při podávání velmanázy alfa je třeba, aby byla rychle dostupná vhodná zdravotnická podpora. Pokud se vyskytnou závažné alergické reakce nebo reakce anafylaktického typu, doporučuje se okamžité ukončení podávání velmanázy alfa a provedení kroků v souladu se současnými lékařskými standardy urgentní léčby. Reakce spojené s infuzí Podání velmanázy alfa může vést k reakci spojené s infuzí, včetně anafylaktoidní reakce (viz bod 4.8). Reakce spojené s infuzí pozorované v klinických studiích velmanázy alfa byly mírné až středně závažné a byl pro ně typický rychlý nástup symptomů. Léčba reakcí spojených s infuzí má vycházet ze závažnosti reakce a zahrnuje zpomalení rychlosti infuze, léčbu léčivými přípravky, jako jsou antihistaminika, antipyretika a/nebo kortikosteroidy a/nebo ukončení léčby a její opětné zahájení s delší dobou trvání infuze. Předléčení antihistaminiky a/nebo kortikosteroidy může zabránit výskytu následných reakcí v těch případech, kdy byla nutná symptomatická léčba. V klinických studiích nebyla většina pacientů před infuzí velmanázy alfa běžně premedikována. Pokud se během infuze nebo bezprostředně po ní dostaví symptomy jako angioedém (otok jazyka nebo hrdla), obstrukce horních cest dýchacích nebo hypotenze, je třeba mít podezření na anafylaxi nebo anafylaktoidní reakci. V takovém případě je třeba zvážit, zda by byla vhodná léčba antihistaminiky a kortikosteroidy. V nejzávažnějších případech je nutno postupovat podle současných zdravotnických standardů urgentní léčby. Na základě uvážení ošetřujícího lékaře je třeba hodinu nebo déle po ukončení infuze sledovat, zda se u pacienta nevyskytnou známky reakcí spojených s infuzí. Imunogenita U reakcí souvisejících s léčbou pozorovaných při použití velmanázy alfa mohou hrát jistou roli protilátky. Za účelem vyhodnocení této souvislosti v případech, kdy došlo ke vzniku závažných reakcí spojených s infuzí, ke ztrátě léčebného účinku nebo kdy byl léčebný účinek nedostatečný, je třeba u pacientů vyšetřit přítomnost protilátek proti velmanáze alfa. Jestliže se během enzymové substituční terapie stav pacienta zhorší, je třeba zvážit ukončení léčby. Přípravek vykazuje potenciál pro imunogenitu. Ke vzniku protilátek proti velmanáze alfa třídy IgG došlo v exploračních a pivotních klinických studiích v průběhu léčby u celkem 8 pacientů ze 33 (24 %). V pediatrické klinické studii se u pacientů mladších 6 let vyvinuly protilátky třídy IgG proti velmanáze alfa u 4 z 5 pacientů (80 %). V této studii byl test imunogenity proveden pomocí odlišné, citlivější metody, proto byla incidence pacientů, u nichž k rozvoji protilátek třídy IgG proti velmanáze alfa došlo, vyšší, nikoli však srovnatelná s údaji z předchozích studií. Nebyla zjištěna žádná jasná korelace mezi titry protilátek (hladina protilátky IgG proti velmanáze alfa) a snížením účinnosti nebo nástupem anafylaxe či jiných hypersenzitivních reakcí. Nebylo prokázáno, že by vznik protilátek ovlivnil klinickou účinnost nebo bezpečnost. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání velmanázy alfa těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky ve vztahu k těhotenství, embryonálnímu/fetálnímu vývoji, porodu či postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3). Protože velmanáza alfa má za cíl normalizovat alfa-mannosidázu u pacientů s alfa-mannosidózou, doporučuje se přípravek Lamzede v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu velmanázou alfa. Kojení Není známo, zda se velmanáza alfa nebo její metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Absorpce jakéhokoli množství velmanázy alfa obsaženého v mléce a požitého kojeným dítětem je však považována za minimální, a neočekávají se proto žádné nežádoucí účinky. Přípravek Lamzede lze používat během kojení. Fertilita Klinické údaje o účincích velmanázy alfa na fertilitu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech neprokazují poruchy fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Lamzede nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky bylo zvýšení tělesné hmotnosti (15 %), reakce spojené s infuzí (13 %), průjem (10 %), bolest hlavy (7 %), artralgie (7 %), zvýšená chuť k jídlu (5 %) a bolest v končetině (5 %). Většina z těchto nežádoucích účinků nebyla závažná. Reakce spojené s infuzí zahrnují hypersenzitivitu u 3 pacientů a anafylaktoidní reakci u 1 pacienta. Intenzita těchto reakcí byla mírná až střední. Pozorovány byly celkem 4 případy závažných nežádoucích účinků (ztráta vědomí u 1 pacienta, akutní renální selhání u 1 pacienta, zimnice a hypertermie u 1 pacienta). Ve všech případech se pacienti zotavili bez následků. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 1 uvedená níže zachycuje nežádoucí účinky odrážející expozici 38 pacientů léčených v klinických studiích velmanázou alfa. Nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů a preferovaných pojmů v souladu s vyjařováním frekvence podle MedDRA. V rámci každé skupiny frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků je definována jako nežádoucí účinky velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

5. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií, poregistračních studií bezpečnosti a ze

spontánního hlášení u pacientů s alfa-mannosidózou léčených velmanázou alfa Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Nežádoucí účinek Nosič bakteriálního onemocnění Endokarditita Furunkl Stafylokoková infekce Hypersenzitivita(1) Anafylaktoidní reakce(1) Zvýšená chuť k jídlu Snížená chuť k jídlu Psychotické chování Časná insomnie Agitovanost Enkopréza Psychotická porucha Nervozita Apatie(1) Ztráta vědomí(2) Tremor Stav zmatenosti Synkopa Bolest hlavy Závrať Ataxie Porucha nervového sytému Somnolence Hypotonie(1) Edém očního víčka Podráždění oka Oční hyperemie Zvýšené slzení Hluchota Cyanóza(1) Bradykardie Nedomykavost aortální chlopně Palpitace Tachykardie Hypotenze Fragilita cév Bledost(1) Epistaxe Orofaryngeální bolest Faryngeální edém Sípání Průjem Zvracení(1) Bolest v epigastriu Nauzea(1) Bolest břicha Refluxní gastritida Odynofagie Kopřivka(1) Hyperhidróza(1)

6. Frekvence

Není známo Není známo Není známo Není známo Časté Časté Časté Není známo Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Časté Časté Časté Není známo Není známo Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Časté Není známo Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Časté Časté

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek Frekvence Angioedém Není známo Erytém Není známo Vyrážka Není známo Poruchy svalové a kosterní soustavy Artralgie Časté a pojivové tkáně Bolest v končetině Časté Ztuhlost kloubu Časté Myalgie Časté Bolest zad Časté Otok kloubu Není známo Pocit tepla v kloubu Není známo (2) Poruchy ledvin a močových cest Akutní renální selhání Časté Celkové poruchy a reakce v místě Pyrexie(1) Velmi časté aplikace Zimnice(1) Časté Bolest v místě katétru Časté (1) Pocit horka Časté Únava Časté Malátnost(1) Časté Astenie Není známo Vyšetření Zvýšení tělesné hmotnosti Velmi časté Poranění, otravy a procedurální Bolest hlavy spojená se zákrokem Časté komplikace Reakce související s infuzí Není známo (1) Preferované pojmy pokládané za reakce spojené s infuzí popsané v bodě uvedeném výše (2) Vybrané nežádoucí účinky popsané v bodě uvedeném níže Popis vybraných nežádoucích účinků Reakce spojená s infuzí Reakce spojené s infuzí (včetně hypersenzitivity, cyanózy, nauzey, zvracení, pyrexie, zimnice, pocitu horka, malátnosti, kopřivky, anafylaktoidní reakce a hyperhidrózy) byly v klinických studiích hlášeny u 13 % pacientů (5 z 38 pacientů). Všechny tyto reakce byly mírné nebo středně závažné a 2 z nich byly hlášeny jako závažný nežádoucí účinek (viz bod 5.1). Všichni pacienti, u nichž k reakci spojené s infuzí došlo, se zotavili. V registru pacientů s alfa-mannosidózou se u jednoho pacienta objevily příznaky apatie, bledosti a hypotonie. Akutní renální selhání V klinických studiích došlo u jednoho pacienta k akutnímu renálnímu selhání, jež bylo pokládáno za potenciálně související s léčbou ve studii. Toto akutní renální selhání bylo středně závažné a vedlo k dočasnému ukončení léčby ve studii. Příznaky do 3 měsíců zcela vymizely. Dlouhodobá souběžná léčba vysokými dávkami ibuprofenu byla zaznamenána během výskytu příhody. Ztráta vědomí U jednoho pacienta byla hlášena jedna příhoda ztráty vědomí během léčby v klinických studiích. K příhodě došlo 8 dní po poslední infuzi a po 14 měsících léčby. Souvislost s hodnoceným lékem nebylo možné vyloučit i přes dlouhou dobu od poslední infuze a do vzniku příhody. Pacient se zotavil po několika sekundách a byl převezen do nemocnice, kde mu byl podán infuzní roztok chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) a po 6 hodinách pozorování byl pak propuštěn. Pacient pokračoval v účasti ve studii beze změny dávky. Žádná další související příhoda ztráty vědomí nebyla hlášena ani v podmínkách klinické studie ani po uvedení na trh.

7. Pediatrická populace

Děti ve věku do 6 let V klinické studii byla velmanáza alfa podána celkem 5 pacientům s alfa-mannosidózou mladším 6 let. Bezpečnostní profil byl podobný bezpečnostnímu profilu pozorovanému v předchozích studiích, s podobnou frekvencí, typem a závažností nežádoucích příhod. Děti ve věkové skupině 6 až 17 let Bezpečnostní profil velmanázy alfa v klinických studiích u dětí a dospívajících byl podobný klinickému profilu pozorovanému u dospělých pacientů. Na počátku této studie bylo celkem 58 % pacientů (19 ze 33) s alfa-mannosidózou, jimž byla podávána velmanáza alfa, ve věku 6 až 17 let. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

S předávkováním velmanázou alfa nejsou žádné zkušenosti. Maximální dávkou velmanázy alfa v klinických studiích bylo jednorázové podání 100 jednotek/kg (což odpovídá přibližně 3,2 mg/kg). V průběhu infuze touto vyšší dávkou byla u jednoho pacienta pozorována horečka mírné intenzity a krátkého trvání (5 hodin). Nebyla nasazena žádná léčba. Informace o léčbě nežádoucích účinků jsou uvedeny v bodě 4.4 a 4.8. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolismus, jiná léčiva, enzymy. ATC kód: A16AB15. Mechanismus účinku Velmanáza alfa, léčivá látka přípravku Lamzede, je rekombinantní formou lidské alfa-mannosidázy. Sekvence aminokyselin monomerních proteinů je tatáž jako u přirozeně se vyskytujícího lidského enzymu alfa-mannosidázy. Účelem velmanázy alfa je zajistit přísun nebo nahradit přirozenou alfa-mannosidázu, enzym, jenž katalyzuje sekvenční degradaci hybridních a komplexních vysoce manosilovaných oligosacharidů v lysozomech a snižuje množství kumulovaných, na manózu bohatých oligosacharidů. Klinická účinnost a bezpečnost Velmanáze alfa bylo v pěti klinických studiích vystaveno celkem 33 pacientů (20 mužů a 13 žen ve věkovém rozmezí 6 až 35 let) zařazených do exploračních a pivotních studií. Pacienti byli diagnostikováni na základě aktivity alfa-mannosidázy v leukocytech <10 % normální aktivity. Pacienti s nejrychleji progredujícími fenotypem (se zhoršením během jednoho roku a postižením centrálního nervového systému) byli vyřazeni. Na základě těchto kritérií byli zařazeni pacienti s lehkými až středně těžkými příznaky onemocnění, kam patří pacienti s heterogenní závažností se schopností podstoupit zátěžové testy, velkou variabilitou klinických projevů a věku, ve kterém došlo k nástupu onemocnění.

8. Celkové účinky léčby byly hodnoceny v doméně farmakodynamiky (snížení hladiny oligosacharidů

v séru), funkční doméně (tříminutový test chůzí do schodů (three-minute stair climbing test, 3MSCT), šestiminutový test chůzí (six-minute walking test, 6MWT), procentuální podíl předpokládané hodnoty usilovné vitální kapacity (FVC)) a v doméně kvality života (hodnota indexu disability (disability index, DI) dotazníku hodnocení zdravotního stavu v dětství (childhood health assessment questionnaire, CHAQ) a hodnoty bolesti na vizuální analogové škále (CHAQ-VAS pain, visual analogue scale)). V pivotní, multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii fáze 3 s paralelními skupinami (rhLAMAN-05) byla hodnocena účinnost a bezpečnost opakovaného podávání velmanázy alfa v průběhu 52 týdnů v dávce 1 mg/kg podávané jednou týdně formou intravenózní infuze. Do studie bylo celkem zařazeno 25 pacientů, včetně 12 pediatrických subjektů (věkové rozmezí 6 až 17 let, průměrný věk 10,9 let) a 13 dospělých subjektů (věkové rozmezí 18 až 35 let, průměrný věk 24,6 let). Až na jednoho nebyl dosud žádný z těchto pacientů velmanázou alfa léčen. Aktivní léčba byla podávána celkem 15 pacientům (7 pediatrickým a 8 dospělým), 10 pacientům bylo podáváno placebo (5 pediatrickým a 5 dospělým). Výsledky (sérová koncentrace oligosacharidů, test 3MSCT, test 6MWT a % FVC) jsou uvedeny v tabulce 2. Ve srovnání s placebem byl prokázán farmakodynamický účinek se statisticky významným snížením hladiny sérových oligosacharidů. Výsledky pozorované u pacientů ve věku do 18 let vykazovaly zlepšení. U pacientů ve věku nad 18 let byla prokázána stabilizace. Numerické zlepšení většiny klinických cílových ukazatelů oproti placebu (2 až 8 %), pozorované během roku sledování, by mohlo naznačovat schopnost velmanázy alfa zpomalovat progresi stávajícího onemocnění. Tabulka 2: Výsledky z placebem kontrolované klinické studie rhLAMAN-05 (zdrojové údaje: rhLAMAN-05) Léčba velmanázou alfa po dobu 12 měsíců (n=15) Pacienti Průměr Průměr skutečných absolutní hodnot změny ve výchozím od výchozího stavu (SD) stavu Sérová koncentrace oligosacharidů (μmol/l) Celkem(1) 6,8 (1,2) -5,11

Léčba placebem po dobu 12 měsíců (n=10)

Velmanáza alfa vs. placebo

Průměr skutečných hodnot ve výchozím stavu (SD)

Průměr absolutní změny od výchozího stavu

Korigovaný rozdíl průměrů

6,6 (1,9)

-1,61

-3,50

[-2,28; -0,94]

[-4,37; -2,62] p<0,001

[95% IS] p-hodnota <18 let(2)

[-5,66; -4,56] 7,3 (1,1)

-5,2 (1,5)

6,0 (2,4)

-0,8 (1,7)

≥18 let(2)

6,3 (1,1)

-5,1 (1,0)

7,2 (1,0)

-2,4 (1,4)

0,46

55,5 (16,0)

-2,16

2,62

[-7,12; 2,80]

[-3,81; 9,05] p=0,406

3MSCT (schody/min) Celkem(1) 52,9 (11,2) [95% IS] p-hodnota

[-3,58; 4,50]

<18 let(2)

56,2 (12,5)

3,5 (10,0)

57,8 (12,6)

-2,3 (5,4)

≥18 let(2)

50,0 (9,8)

-1,9 (6,7)

53,2 (20,1)

-2,5 (6,2)

9. Léčba velmanázou alfa po dobu

12 měsíců (n=15) Pacienti Průměr Průměr skutečných absolutní hodnot změny ve výchozím od výchozího stavu (SD) stavu 6MWT (metry) Celkem(1) 459,6 (72,26) 3,74 [95% IS] p-hodnota

Léčba placebem po dobu 12 měsíců (n=10)

Velmanáza alfa vs. placebo

Průměr skutečných hodnot ve výchozím stavu (SD)

Průměr absolutní změny od výchozího stavu

Korigovaný rozdíl průměrů

465,7 (140,5)

-3,61

7,35

[-20,32; 27,80]

[-33,10; 25,87]

[-30,76; 45,46] p=0,692

<18 let(2)

452,4 (63,9)

12,3 (43,2)

468,8 (79,5)

3,6 (43,0)

≥18 let(2)

465,9 (82,7)

-2,5 (50,4)

462,6 (195,1)

-12,8 (41,6)

90,44 (10,39)

2,30

5,91

[-6,19; 10,79]

[-4,78; 16,60] p=0,278

FVC (% předpokládané hodnoty) Celkem(1) 81,67 (20,66) 8,20 [95% IS] p-hodnota

[1,79; 14,63]

<18 let(2)

69,7 (16,8)

14,2 (8,7)

88,0 (10,9)

8,0 (4,2)

≥18 let(2)

93,7 (17,7)

2,2 (7,2)

92,4 (10,8)

-2,8 (15,5)

Pro celkovou hodnotu: Uvedena je hodnota korigované průměrné změny a korigovaného rozdílu průměrů stanovená na základě modelu ANCOVA. (2) Podle věku: Uveden je nekorigovaný průměr a SD (směrodatná odchylka). (1)

Dlouhodobá účinnost a bezpečnost velmanázy alfa byla hodnocena v nekontrolované, otevřené klinické studii fáze 3 rhLAMAN-10 u 33 subjektů (19 pediatrických a 14 dospělých, ve věku od 6 do 35 let při zahájení léčby), které se v minulosti účastnily studií s velmanázou alfa. Shrnutím kumulativních databází ze všech studií s velmanázou alfa byla vytvořena integrovaná databáze. V průběhu studie (až do posledního sledování) byla zjištěna statisticky významná zlepšení hladiny oligosacharidů v séru, výsledků testu 3MSCT, plicní funkce, sérové hladiny IgG a dotazníku EQ-5D-5L (euro quality of life-5 dimensions) (tabulka 3). Účinky velmanázy alfa byly patrnější u pacientů mladších 18 let.

10. Tabulka 3: Změna klinických cílových parametrů od výchozího stavu do posledního sledování ve

studii rhLAMAN-10 (zdrojové údaje: rhLAMAN-10) Parametr

Pacienti n=33

Sérová koncentrace oligosacharidů (μmol/l) 3MSCT (schody/min)

Celkově

6MWT (metry)

Celkově

FVC (% předpokládané hodnoty)

Celkově

Celkově

Průměr skutečných hodnot ve výchozím stavu (SD) 6,90 (2,30) 53,60 (12,53) 466,6 (90,1) 84,9 (18,6)

Změna od výchozího stavu při posledním sledování (SD) -62,8 (33,61) 13,77 (25,83) 7,1 (22,0) 10,5 (20,9)

p-hodnota [95% IS)

<0,001 [-74,7; -50,8] 0,004 [4,609; 22,92] 0,071 [-0,7; 14,9] 0,011 [2,6; 18,5]

Data naznačují, že příznivé účinky léčby velmanázou alfa se snižují se zvýšením zátěže onemocnění a respiračními infekcemi souvisejícími s onemocněním. Post-hoc multiparametrická analýza respondérů podporuje přínos dlouhodobé léčby velmanázou alfa u 87,9 % respondérů v nejméně 2 doménách při posledním pozorování (tabulka 4). Tabulka 4: Post-hoc multiparametrická analýza respondérů: MCID(1) četnosti respondérů podle cílových parametrů a domén (zdrojová data: rhLAMAN-05; rhLAMAN-10)

Doména

Kritérium

Četnosti respondérů Studie rhLAMAN-05 Studie rhLAMAN-10 n=25 n=33 Placebo Lamzede Lamzede 12 měsíců 12 měsíců Poslední pozorování 20,0 % 100 % 91,0 %

Farmakodynamika Oligosacharidy Odpověď ve Oligosacharidy 20,0 % 100 % 91,0 % farmakodynamické doméně Funkční 3MSCT 10,0 % 20,0 % 48,5 % 6MWT 10,0 % 20,0 % 48,5 % FVC (%) 20,0 % 33,3 % 39,4 % Odpověď ve funkční doméně Kombinovaná 30,0 % 60,0 % 72,7 % Kvalita života CHAQ-DI 20,0 % 20,0 % 42,2 % CHAQ-VAS 33,3 % 40,0 % 45,5 % Doména QoL Kombinovaná 40,0 % 40,0 % 66,7 % Celková odpověď Tři domény 0 13,3 % 45,5 % Dvě domény 30,0 % 73,3 % 42,4 % Jedna doména 30,0 % 13,3 % 9,1 % Žádná doména 40,0 % 0 3,0 % (1) MCID: minimální klinicky důležitý rozdíl (minimal clinically important difference) Pediatrická populace

Děti mladší 6 let Pro použití velmanázy alfa u dětí mladších 6 let hovoří důkazy z klinické studie rhLAMAN08. Při použití velmanázy alfa u pediatrických pacientů mladších 6 let s alfa-mannosidózou nebyly zaznamenány obecně žádné problémy týkající se bezpečnosti. Během studie došlo k rozvoji protilátek proti velmanáze alfa u 4 z 5 pacientů a neutralizační/inhibiční protilátky se rozvinuly u 3 pacientů. U 2 pacientů (oba pozitivní na protilátky proti velmanáze alfa) bylo zaznamenáno celkem 12 reakcí spojených s infuzí; všechny tyto reakce byly zvládnutelné a žádná příhoda nevedla k ukončení léčby 11

ve studii. Dvě reakce spojené s infuzí byly vyhodnoceny jako závažné a upravily se již v den výskytu. Podle potřeby byla jako opatření k dalšímu snížení rizika souvisejícího s reakcemi spojenými s infuzí podána premedikace. Analýza účinnosti prokázala snížení koncentrace oligosacharidů v séru a zvýšení hladiny IgG a naznačila zlepšení sluchu a vytrvalosti. Skutečnost, že v ustáleném stavu nedochází ke kumulaci velmanázy alfa, a výsledky týkající se bezpečnosti/účinnosti potvrzují, že dávka 1 mg/kg je vhodná pro pediatrické pacienty (do 6 let). U dětí mladších 6 let studie naznačila přínos časné léčby velmanázou alfa. Děti ve věkové skupině 6 až 17 let Použití velmanázy alfa ve věkové skupině 6 až 17 let podporují důkazy z klinických studií u pediatrických (19 ze 33 pacientů zařazených do exploračních a pivotních studií) a dospělých pacientů. Registrace za výjimečných okolností Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován, nebylo možné získat úplné informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

U pacientů s alfa-mannosidózou nebyly patrné žádné farmakokinetické rozdíly související s pohlavím. Absorpce Přípravek Lamzede se podává intravenózní infuzí. Po podávání 1 mg/kg velmanázy alfa jednou týdně infuzí byla průměrná maximální koncentrace v plazmě v ustáleném stavu přibližně 8 µg/ml; dosaženo jí bylo 1,8 hodin po zahájení podávání v souladu s průměrnou dobou trvání infuze. Distribuce Jak se u proteinu této velikosti očekávalo, distribuční objem v ustáleném stavu byl nízký (0,27 l/kg), což je známkou toho, že distribuce je vázána na plazmu. Clearance velmanázy alfa z plazmy (průměrně 6,7 ml/hod/kg) je konzistentní s rychlým buněčným vychytáváním velmanázy alfa receptory manózy. Biotransformace Předpokládá se, že metabolická dráha velmanázy alfa bude podobná jiným přirozeně se vyskytujícím proteinům, jež degradují na malé peptidy a nakonec na aminokyseliny. Eliminace Po skončení infuze se koncentrace velmanázy alfa v plazmě snižovala dvoufázově s průměrným terminálním poločasem eliminace přibližně 30 hodin. Linearita/nelinearita Velmanáza alfa vykazovala lineární farmakokinetický profil (tedy prvního řádu) a hodnoty Cmax a AUC se zvyšovaly poměrně ve vztahu k dávce; dávky se pohybovaly v rozmezí od 0,8 do 3,2 mg/kg (což odpovídá 25 a 100 jednotkám/kg).

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin nebo jater Velmanáza alfa je protein a předpokládá se, že se metabolickou cestou rozloží na aminokyseliny. Proteiny větší než 50 000 Da, jako je velmanáza alfa, nejsou eliminovány renálně. V důsledku toho se nepředpokládá, že by poruchy funkce jater a ledvin měly na farmakokinetiku velmanázy alfa vliv. Starší pacienti (≥65 let) Jelikož v Evropě nebyli identifikováni žádní pacienti starší 41 let, neočekává se, že použití přípravku u starších pacientů bude relevantní. Pediatrická populace Farmakokinetické údaje od pediatrických pacientů kopírují údaje od dospělé populace. Zejména nedostatečná akumulace velmanázy alfa v ustáleném stavu a údaje o bezpečnosti/účinnosti potvrzují, že dávka 1 mg/kg je vhodná i u pacientů mladších 6 let. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, juvenilní toxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Mannitol (E 421) Glycin 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. Rekonstituovaný infuzní roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření obalu a před použitím přípravku byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě 2 °C–8 °C. Z mikrobiologického hlediska má být léčivý přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchování přípravku po otevření a před použitím jsou odpovědností uživatele a za normálních okolností nemají překročit 24 hodin při teplotě 2 °C až 8 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte a převážejte v chladu (2 °C–8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 13

Druh obalu a obsah balení

10ml injekční lahvička (sklo třídy I) s bromobutylovou pryžovou zátkou, hliníkovým uzávěrem a polypropylenovým odtrhovacím víčkem. Jedna injekční lahvička obsahuje velmanasum alfa 10 mg. Velikosti balení: 1, 5 nebo 10 injekčních lahviček v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Lamzede vyžaduje rekonstituci a je určen pouze k intravenózní infuzi. Jedna injekční lahvička je určena pouze k jednorázovému použití. Pokyny k rekonstituci a podání Přípravek Lamzede má rekonstituovat a podávat zdravotnický pracovník. Při přípravě je nutno postupovat aseptickou technikou. Během přípravy se nesmí používat filtrační jehly. a)

Počet injekčních lahviček, jež mají být použity, je třeba vypočítat na základě tělesné hmotnosti každého pacienta. Doporučená dávka 1 mg/kg se stanoví pomocí následujícího vzorce: Tělesná hmotnost pacienta (kg) × dávka (mg/kg) = dávka pro daného pacienta (v mg). Dávka pro daného pacienta (v mg) vydělená 10 mg/injekční lahvičku (obsah jedné injekční lahvičky) = počet injekčních lahviček, jejichž obsah je třeba rekonstituovat. Pokud vypočtený počet injekčních lahviček představuje desetinné číslo, je třeba toto číslo zaokrouhlit nahoru na nejbližší celé číslo. Přibližně 30 minut před rekonstitucí je třeba vyjmout potřebný počet injekčních lahviček z chladničky. Injekční lahvičky mají před rekonstitucí dosáhnout pokojové teploty (mezi 15 °C a 25 °C). Obsah každé injekční lahvičky se má rekonstituovat pomalým injikováním 5 ml vody pro injekci na vnitřní stranu stěny injekční lahvičky. Jeden ml rekonstituovaného roztoku obsahuje 2 mg velmanázy alfa. Podávat se má pouze objem odpovídající výši doporučené dávky. Příklad: Tělesná hmotnost pacienta (44 kg) × dávka (1 mg/kg) = dávka pro daného pacienta (44 mg). 44 mg děleno 10 mg/injekční lahvičku = 4,4 injekční lahvičky; je tedy třeba rekonstituovat 5 injekčních lahviček. Z celkového rekonstituovaného objemu se má podat pouze 22 ml (což odpovídá 44 mg).

b)

Prášek je třeba v injekční lahvičce rekonstituovat pomalým přidáváním vody pro injekci po kapkách, a to po vnitřní straně injekční lahvičky, nikoli přímo na lyofilizovaný prášek. Prudkému vystříknutí vody pro injekci z injekční stříkačky na prášek je třeba se vyhnout, aby se minimalizovala tvorba pěny. Injekční lahvičky s rekonstituovaným obsahem je třeba nechat stát na stole po dobu 5-10 minut. Pak se má každá injekční lahvička naklonit a po dobu 15-20 sekund opatrně převalovat, aby se proces rozpouštění urychlil. Injekční lahvičky se nesmí převracet, protřepávat ani se s nimi nesmí kroužit.

c)

Po rekonstituci se má okamžitě provést vizuální kontrola roztoku (výskyt částic hmoty, odlišné zbarvení, než je uvedeno). Roztok má být čirý. Nesmí se použít, pokud jsou v něm patrné neprůhledné částice nebo pokud má jiné zbarvení, než by měl mít. Vzhledem k charakteru léčivého přípravku je možné, že rekonstituovaný roztok bude za jistých okolností obsahovat proteinové částice ve formě tenkých bílých nitek nebo průsvitných vláken, jež se však během infuze zachytí na in-line filtru (viz bod e).

d)

Rekonstituovaný roztok se má z injekční lahvičky pomalu a opatrně natáhnout, aby se v injekční stříkačce netvořila pěna. Jestliže potřebný objem roztoku překročí kapacitu jedné injekční stříkačky, je třeba připravit patřičný počet injekčních stříkaček předem, aby je bylo možno během infuze rychle vyměnit.

e)

Rekonstituovaný roztok se má podávat pomocí infuzní sady vybavené pumpou a in-line filtrem s nízkou vazbou proteinů o velikosti pórů 0,22 μm. Celkový objem infuze vychází z tělesné hmotnosti pacienta a má se podávat v průběhu minimálně 50 minut. Doporučuje se používat vždy stejné ředění (2 mg/ml). U pacientů, jejichž tělesná hmotnost činí méně než 18 kg a jimž je podáváno méně než 9 ml rekonstituovaného roztoku, je třeba rychlost infuze vypočítat tak, aby doba infuze byla ≥50 minut. Maximální rychlost infuze je 25 ml/hod (viz bod 4.2). Dobu infuze lze stanovit na základě následující tabulky: Tělesná hmotnost pacienta (kg) 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34

Dávka (ml) 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10 10,5 11 11,5 12 12,5 13 13,5 14 14,5 15 15,5 16 16,5 17

Maximální rychlost infuze (ml/hod) 3 3,6 4,2 4,8 5,4 6 6,6 7,2 7,8 8,4 9 9,6 10,2 10,8 11,4 12 12,6 13,2 13,8 14,4 15 15,6 16,2 16,8 17,4 18 18,6 19,2 19,8 20,4

Minimální doba infuze (min) 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 50 15

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82

Dávka (ml) 26,5 27 27,5 28 28,5 29 29,5 30 30,5 31 31,5 32 32,5 33 33,5 34 34,5 35 35,5 36 36,5 37 37,5 38 38,5 39 39,5 40 40,5 41

Maximální rychlost infuze (ml/hod) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

Minimální doba infuze (min) 64 65 67 67 68 70 71 72 73 74 76 77 78 79 80 82 83 84 85 86 88 89 90 91 92 94 95 96 97 98

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 f)

Dávka (ml) 17,5 18 18,5 19 19,5 20 20,5 21 21,5 22 22,5 23 23,5 24 24,5 25 25,5 26

Maximální rychlost infuze (ml/hod) 21 21,6 22,2 22,8 23,4 24 24,6 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

Minimální doba infuze (min) 50 50 50 50 50 50 50 50 52 53 54 55 56 58 59 60 61 62

Tělesná hmotnost pacienta (kg) 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

Dávka (ml) 41,5 42 42,5 43 43,5 44 44,5 45 45,5 46 46,5 47 47,5 48 48,5 49 49,5

Maximální rychlost infuze (ml/hod) 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

Po vyprázdnění poslední injekční stříkačky je třeba dávkovací injekční stříkačku vyměnit za 20ml injekční stříkačku naplněnou injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %). Infuzním systémem se pak má podat objem 10 ml roztoku chloridu sodného, aby byla pacientovi v infuzi podána i malá část přípravku Lamzede zbývající v infuzní lince.

Likvidace Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Itálie 8.

Minimální doba infuze (min) 100 101 102 103 104 106 107 108 109 110 112 113 114 115 116 118 119

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1258/001 EU/1/17/1258/002 EU/1/17/1258/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. března 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 13. ledna 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.