Kymriah 1,2 x10^6-6 x10^8 buněk

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kymriah 1,2 × 106 – 6 × 108 buněk infuzní disperze

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Obecný popis

Kymriah (tisagenlekleucel) je přípravek na bázi geneticky modifikovaných autologních buněk obsahující T-lymfocyty, které byly transdukovány ex vivo za použití lentivirálního vektoru kódujícího anti-CD19 chimérický antigenní receptor (CAR) tvořený myším anti-CD19 jednořetězcovým variabilním fragmentem (ScFv) spojeným přes lidský linker CD8 a transmembránovou oblast k intracelulárnímu signalizačnímu řetězci lidské kostimulační domény 4-1BB (CD137) a signalizační doméně CD3-zeta. 2.2

Kvalitativní a kvantitativní složení

Jeden infuzní vak přípravku Kymriah specifický pro konkrétního pacienta obsahuje tisagenlekleucel, jehož koncentrace autologních T-lymfocytů geneticky modifikovaných k expresi anti-CD19 chimérického antigenního receptoru (životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) je závislá na výrobní šarži. Léčivý přípravek je zabalen v jednom nebo více infuzních vacích celkově obsahujících 1,2 ×106 až 6 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů v kryokonzervačním roztoku. Buněčné složení a konečný počet buněk se liší mezi individuálními šaržemi pacientů. Kromě T buněk mohou být přítomny NK buňky. Jeden infuzní vak obsahuje 10-30 ml nebo 30-50 ml buněčné disperze. Kvantitativní údaje o léčivém přípravku, včetně počtu infuzních vaků (viz bod 6), které mají být podány, jsou uvedeny v informačním listu šarže přiloženém k léčivému přípravku. Pomocné látky se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 2,43 mg sodíku v ml a 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce. Jeden vak obsahuje 11 mg dextranu 40 a 82,5 mg dimethylsulfoxidu (DMSO) na ml. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Infuzní disperze Bezbarvá až světle žlutá disperze

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Kymriah je indikován k léčbě:

Pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let včetně s B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií (ALL), která je refrakterní, v relapsu po transplantaci nebo ve druhém nebo pozdějším relapsu.

Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie.

Dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích systémové terapie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Přípravek Kymriah musí být podáván ve kvalifikovaném zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Léčba má být zahájena pod vedením a dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s léčbou hematologických malignit, který musí být vyškolen k podávání přípravku a léčbě pacientů tímto léčivým přípravkem. Před podáním infuze musí být pro pacienta k dispozici alespoň jedna dávka tocilizumabu pro použití v případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) a vybavení pro emergentní péči. Zdravotnické zařízení musí mít přístup k dalším dávkám tocilizumabu po dobu 8 hodin. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, má být před infuzí k dispozici vhodná alternativa tocilizumabu pro léčbu CRS. Výroba a propuštění přípravku Kymriah obvykle trvá 3-4 týdny. Dávkování Přípravek Kymriah je učen pouze pro autologní použití (viz bod 4.4). Léčba spočívá v podání jedné dávky infuze obsahující disperzi pro infuzi CAR+ životaschopných Tlymfocytů v jednom nebo více infuzních vacích. Dávkování u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL Koncentrace CAR+ životaschopných T-lymfocytů závisí na indikaci a tělesné hmotnosti pacienta. Pacienti s tělesnou hmotností 50 kg a méně: Dávka je v rozmezí 0,2 až 5 × 106 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů/kilogram tělesné hmotnosti. Pacienti s tělesnou hmotností nad 50 kg: Dávka je v rozmezí 0,1 až 2,5 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (není založeno na tělesné hmotnosti). Dávkování u dospělých pacientů s DLBCL a FL Dávka je v rozmezí 0,6 až 6 × 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů (není založeno na tělesné hmotnosti). Další informace týkající se dávky naleznete v přiloženém informačním listu šarže. Příprava před léčbou (lymfodepleční chemoterapie) Dostupnost Kymriahu musí být potvrzena před zahájením lymfodeplečního režimu. U indikace Blymfocytární ALL a DLBCL, se doporučuje přípravek Kymriah podat 2 až 14 dnů po ukončení lymfodepleční chemoterapie. U FL se doporučuje podávat přípravek Kymriah infuzí 2 až 6 dnů po dokončení lymfodepleční chemoterapie.

Lymfodepleční chemoterapii lze vynechat, pokud se u pacienta vyskytla významná cytopenie, např. počet bílých krvinek (WBC) ≤1 000 buněk/µl v průběhu jednoho týdne před infuzí. Pokud dojde k prodlení více než 4 týdny mezi ukončením lymfodepleční terapie a podáním infuze a počet leukocytů je > 1 000 buněk/μl, má být pacient před léčbou přípravkem Kymriah znovu přeléčen lymfodepleční chemoterapií. B-lymfocytární ALL Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je: Fludarabin (30 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 4 dnů) a cyklofosfamid (500 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 2 dnů od první dávky fludarabinu). Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4, nebo pokud vykazoval chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podanému krátce před lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující: Cytarabin (500 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 2 dnů) a etoposid (150 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky cytarabinu). DLBCL a FL Doporučeným léčebným režimem pro lymfodepleční chemoterapii je: Fludarabin (25 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 3 dnů) a cycklofosfamid (250 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 3 dnů od první dávky fludarabinu). Pokud se u pacienta při předchozí léčbě cyklofosfamidem projevila hemoragická cystitida stupně 4, nebo pokud vykazuje chemorefrakterní stav k cyklofosfamidovému režimu podaném krátce před lymfodepleční chemoterapií, má být použito následující: Bendamustin (90 mg/m2, intravenózně, denně po dobu 2 dnů). Premedikace Pro minimalizaci potenciální akutní reakce na infuzi se doporučuje, aby byli pacienti premedikováni paracetamolem a difenhydraminem nebo jiným H1 antihistaminikem přibližně 30 až 60 minut před podáním infuze přípravku Kymriah. Kortikosteroidy se nemají nikdy užívat s výjimkou život ohrožujícího stavu (viz bod 4.4). Klinické posouzení před infuzí Léčba přípravkem Kymriah má být odložena u některých rizikových skupin pacientů (viz bod 4.4). Monitorování po infuzi

V prvním týdnu po infuzi mají být pacienti sledováni 2 až 3krát nebo častěji dle uvážení lékaře, pro známky a symptomy potenciálního syndromu z uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome, CRS), neurologických příhod a dalších toxicit. Po prvním týdnu po infuzi má být pacient sledován podle uvážení lékaře. Lékaři mají zvážit hospitalizaci při prvních známkách/symptomech syndromu z uvolnění cytokinů a/nebo neurologických příhod. Pacienti mají být poučeni, aby se zdržovali v blízkosti zdravotnického zařízení (s dojezdem do 2 hodin) s oprávněním k této léčbě alespoň 4 týdny po podání infuze.

Zvláštní populace Starší pacienti B-lymfocytární ALL Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u této populace nebyla stanovena. DLBCL a FL U pacientů nad 65 let není nutná žádná úprava dávkování. 4

Pacienti seropozitivní na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) Nejsou žádné zkušenosti s výrobou přípravku Kymriah pro pacienty s pozitivním testem na HIV, aktivní HBV nebo aktivní HCV infekci. Leukaferézní materiál od těchto pacientů nebude akceptován pro výrobu přípravku Kymriah. Před odběrem buněk pro výrobu přípravku musí být provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV v souladu s klinickými pokyny. Pediatrická populace B-lymfocytární ALL U pediatrických pacientů mladších 3 let jsou jen omezené zkušenosti s přípravkem Kymriah. V současnosti dostupné údaje pro tuto věkovou skupinu jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1. DLBCL Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodě 5.1, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování. FL Bezpečnost a účinnost přípravku Kymriah u dětí a dospívajících do 18 let nebyla dosud stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek Kymriah je pouze pro intravenózní podání. Příprava na podání infuze Přípravek Kymriah je určen výhradně pro autologní použití. Před podáním musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzních vacích přípravku Kymriah a v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků určených k podání musí být rovněž potvrzen identifikačními údaji pacienta na informačním listu šarže (viz bod 4.4). Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat (viz bod 6.6). Způsob podání Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez leukodeplečního filtru, působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Pokud je podávaný objem přípravku Kymriah ≤20 ml, lze jako alternativní metodu podání použít intravenózní tlakovou infuzi (intravenous push). Podrobné pokyny k přípravě, podání, opatřením přijatým v případě náhodné expozice a k likvidaci přípravku Kymriah, viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 (viz bod 4.4). Musí být zváženy kontraindikace lymfodepleční chemoterapie.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Musí být splněny požadavky na sledovatelnost buněčných léčivých přípravků pro moderní terapii. Aby byla zajištěna sledovatelnost tohoto léčivého přípravku, musí být název přípravku, číslo šarže a jméno léčeného pacienta uchovávány po dobu 30 let od data vypršení doby použitelnosti přípravku. Autologní použití Přípravek Kymriah je určen výhradně k autolognímu použití a za žádných okolností nesmí být podáván jiným pacientům. Přípravek Kymriah nesmí být podán, pokud informace na štítcích přípravku a informačním listu šarže neodpovídají totožnosti pacienta. Důvody pro odložení léčby Vzhledem k rizikům spojeným s léčbou tisagenlekleucelem má být infuze přípravku pozdržena, pokud má pacient jakýkoliv z následujících stavů: Nevyřešené závažné nežádoucí účinky (zejména plicní reakce, srdeční reakce nebo hypotenzi) z předchozích chemoterapií. Aktivní nekontrolovaná infekce. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease, GVHD). Významné klinické zhoršení nádorové zátěže leukemie nebo rychlá progrese lymfomu po lymfodepleční chemoterapii. Přenos infekčního agens Ačkoli je přípravek Kymriah testován z hlediska sterility a na přítomnost mykoplazmat, existuje riziko přenosu infekčních agens. Zdravotničtí pracovníci, kteří podávají přípravek Kymriah, proto musí po léčbě u pacientů sledovat známky a příznaky infekcí a v případě potřeby je vhodně léčit. Darcovství krve, orgánů, tkání a buněk Pacienti léčení přípravkem Kymriah nesmí darovat krev, orgány, tkáně a buňky k transplantaci. Tyto informace jsou uvedeny na kartě pacienta, která musí být pacientovi poskytnuta po léčbě. Aktivní leukemie nebo lymfom centrálního nervového systému (CNS) Zkušenosti s použitím přípravku Kymriah u pacientů s aktivní leukemií CNS a aktivním lymfomem CNS jsou omezené. Proto u těchto populací nebyl stanoven poměr rizika a přínosu přípravku Kymriah. Syndrom z uvolnění cytokinů Po podání infuze přípravku Kymriah byl často pozorován syndrom z uvolnění cytokinů (CRS), včetně fatálních nebo život ohrožujících stavů (viz bod 4.8). Ve většině případů došlo k rozvoji CRS mezi 1. až 10. dnem (medián doby nástupu 3 dny) po podání infuze přípravku Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL, mezi 1. až 9. dnem (medián nástupu 3 dny) po infuzi Kymriah u dospělých pacientů s DLBCL a mezi 1. až 14. dnem (medián nástupu 4 dny) po infuzi Kymriah u dospělých pacientů s FL. V některých případech došlo k nástupu CRS po tomto období. Medián doby do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů byl 8 dnů u pacientů s Blymfocytární ALL, 7 dní u pacientů s DLBCL a 4 dny u pacientů s FL. Pacienti mají být pečlivě sledováni kvůli možným známkám nebo symptomům CRS a pacienti a ošetřovatelé mají být informováni o možném pozdním nástupu známek nebo symptomů a mají být podle toho poučeni. Příznaky CRS mohou zahrnovat vysokou horečku, ztuhlost, myalgii, artralgii, nauzeu, zvracení, průjem, diaforézu, vyrážku, anorexii, únavu, bolest hlavy, hypotenzi, dušnost, tachypnoe, hypoxii a tachykardii. Byly pozorovány také orgánové dysfunkce zahrnující kardiální 6

insuficienci, renální insuficienci a onemocnění jater doprovázené zvýšenou hladinu aspartátaminotransferázy (AST), zvýšenou hladinu alaninaminotransferázy (ALT) nebo zvýšením celkového bilirubinu. V některých případech se v souvislosti s CRS může vyskytnout diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC) s nízkými hladinami fibrinogenu, syndrom kapilárního úniku (capillary leak syndrome, CLS), syndrom aktivace makrofágů (MAS) a hemofagocytující lymfohistiocytóza (HLH). Rizikovými faktory pro závažný CRS u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL jsou vysoká nádorová zátěž před podáním infuze, nekontrolovaná nebo zvyšující se nádorová zátěž po lymfodepleční chemoterapii, aktivní infekce a časný nástup horečky nebo CRS po podání infuze přípravku Kymriah. Jako rizikový faktor rozvoje závažného syndromu z uvolnění cytokinů u dospělých pacientů s DLBCL byla identifikována vysoká nádorová zátěž před podáním infuze přípravku Kymriah. Před podáním přípravku Kymriah je třeba u pediatrických a mladých dospělých pacientů s Blymfocytární ALL usilovat o snížení a kontrolu nádorové zátěže pacienta. U všech indikací má být podána vhodná profylaktická a terapeutická léčba infekcí a má být zajištěno úplné vyléčení všech existujících infekcí. Infekce se mohou také objevit během syndromu z uvolnění cytokinů a mohou tak zvýšit riziko fatálních příhod. Léčba syndromu z uvolnění cytokinů spojeného s přípravkem Kymriah Ke snížení rizika nebo zvládnutí komplikací CRS (viz výše) mohou pacienti léčeni přípravkem Kymriah podstoupit terapii na bázi anti-IL-6 (např. tocilizumab) s nebo bez terapie na bázi kortikosteroidů. Strategie řízení CRS mohou být implementovány na základě nejnovějších relevantních pokynů pro léčbu, včetně příslušných místních institucionálních/akademických pokynů. Na pracovišti musí být k dispozici jedna dávka tocilizumabu na pacienta před podáním infuze přípravku Kymriah. Zdravotnické zařízení musí mít v rozmezí 8 hodin přístup k dalším dávkám tocilizumabu. Ve výjimečných případech, kdy tocilizumab není dostupný z důvodu jeho výpadku na trhu, což je uvedeno v přehledu výpadků léčivých přípravků Evropské agentury pro léčivé přípravky, má být před infuzí k dispozici vhodná alternativa tocilizumabu pro léčbu CRS. Po podání tocilizumabu a kortikosteroidů pokračuje tisagenlekleucel v expanzi a přetrvává. Pacienti s lékařsky významnou srdeční dysfunkcí mají být léčeni podle standardů péče o kritické stavy a mají být zvážena vyšetření jako echokardiografie. Pro zvládání CRS spojeného s přípravkem Kymriah se nedoporučují antagonisté tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Neurologické nežádoucí účinky Při podávání přípravku Kymriah se často vyskytují neurologické nežádoucí účinky (syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami [ICANS]), zejména encefalopatie, stav zmatenosti nebo delirium, které mohou být závažné nebo život ohrožující (viz bod 4.8). Další projevy zahrnují sníženou úroveň vědomí, epileptické záchvaty, afázii a poruchu řeči. Většina neurologických nežádoucích účinků se objevila během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah a byly přechodné. V některých případech došlo k nástupu neurologických příhod po tomto období. Medián času začátku prvních neurologických příhod, ke kterým došlo kdykoli po infuzi Kymriah byl 9 dní u Blymfocytární ALL, 6 dní u DLBCL a 9 dní u FL. Medián doby do vyřešení byl 7 dní pro Blymfocytární ALL, 13 dní pro DLBCL a 2 dny pro FL. Neurologické nežádoucí účinky mohou probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů, po vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů nebo při absenci syndromu z uvolnění cytokinů. Pacienti mají být sledováni kvůli možným neurologickým příhodám a pacienti a pečovatelé mají být informováni o možném pozdním nástupu neurologických příhod a podle toho mají být poučeni. Ke snížení rizika nebo zvládnutí neurologické toxicity (včetně ICANS) (viz výše) mohou pacienti léčeni

přípravkem Kymriah dostávat podpůrnou léčbu na základě nejnovějších relevantních pokynů, včetně příslušných místních institucionálních/akademických pokynů. Infekce a febrilní neutropenie Pacienti s aktivní nekontrolovanou infekcí nemají zahajovat léčbu přípravkem Kymriah, dokud není infekce zcela vyřešena. Profylaxe infekce před podáním infuze přípravku Kymriah má dodržovat standardní pokyny založené na stupni předchozí imunosuprese. Po podání infuze přípravku Kymriah (viz bod 4.8) se u pacientů často vyskytly závažné infekce, v některých případech s pozdním nástupem, včetně život ohrožujících nebo fatálních infekcí. Pacienti mají být sledováni pro známky a příznaky infekce a léčeni vhodným způsobem. Pokud je to vhodné, mají být podána profylakticky antibiotika a provedeno kontrolní vyšetření před a během léčby přípravkem Kymriah. Je známo, že infekce komplikují průběh a léčbu souběžného syndromu z uvolnění cytokinů. U pacientů s neurologickými nežádoucími účinky je třeba vzít v úvahu možnost oportunních infekcí centrálního nervového systému a provést příslušná diagnostická vyšetření. Po podání infuze přípravku Kymriah byla u pacientů často pozorována febrilní neutropenie (viz bod 4.8), která může probíhat souběžně se syndromem z uvolnění cytokinů. V případě febrilní neutropenie má být infekce vhodným způsobem vyhodnocena a léčena širokospektrálními antibiotiky, podáváním tekutin a další podpůrnou léčbou, jak je indikováno. U pacientů, kteří dosáhli úplné remise po léčbě přípravkem Kymriah, mohou vzniklé nízké hladiny imunoglobulinů způsobit zvýšené riziko infekcí. Pozornost k příznakům a projevům infekce má být realizována věku a standardních specifických pokynů. Dlouhodobé cytopenie Cytopenie se může projevovat po dobu několika týdnů následujících po lymfodepleční chemoterapii a podání infuze přípravku Kymriah, pacienti mají být léčeni podle standardních pokynů. U většiny pacientů, u kterých byla pozorována cytopenie 28. den po léčbě přípravkem Kymriah, se cytopenie po léčbě upravila na stupeň 2 nebo nižší a to v průběhu tří měsíců u pediatrických pacientů s ALL a DLBCL a v průběhu šesti měsíců u pacientů s FL. Dlouhodobá neutropenie byla spojena se zvýšeným rizikem vzniku infekce. Růstové faktory myeloidní řady, zejména granulocytární a kolonie makrofágů stimulující faktor (GM-CSF), mají potenciál zhoršovat projevy syndromu z uvolnění cytokinů a není doporučeno jejich podávání během prvních 3 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah nebo do vyřešení syndromu z uvolnění cytokinů. Sekundární malignity, včetně T-buněčného původu U pacientů léčených přípravkem Kymriah se mohou vyvinout sekundární malignity nebo recidiva jejich rakoviny. Po léčbě hematologických malignit T-lymfocyty s CAR zacílené na BCMA nebo CD19, včetně přípravku Kymriah, byly hlášeny malignity T-lymfocytů. Malignity T-lymfocytů, včetně CAR pozitivních malignit, byly hlášeny několik týdnů až let po léčbě T-lymfocyty s CAR zacílené na CD19 nebo BCMA. Vyskytly se fatální reakce. Kvůli sekundárním malignitám mají být pacienti celoživotně sledováni. V případě, že se vyskytne sekundární malignita, je třeba kontaktovat společnost a vyžádat si pokyny k odběru vzorků od pacienta k testování. Hypogamaglobulinemie Hypogamaglobulinemie a agamaglobulinemie se mohou vyskytnout u pacientů po podání infuze přípravku Kymriah. Po léčbě přípravkem Kymriah je třeba monitorovat hladiny imunoglobulinů. U pacientů s nízkými hodnotami imunoglobulinů mají být dodržována preventivní opatření proti infekci, antibiotická profylaxe a substituce imunoglobulinů podle věku a standardních pokynů.

Syndrom nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) Příležitostně byl pozorován TLS, který může být závažný. Pro minimalizaci rizika TLS mají pacienti se zvýšenou hladinou kyseliny močové nebo s vysokou nádorovou zátěží před podáním přípravku Kymriah dostat alopurinol nebo alternativní profylaxi. Příznaky a projevy TLS mají být monitorovány a nežádoucí účinky zvládány podle standardních pokynů. Souběžná onemocnění Pacienti s anamnézou aktivního onemocnění CNS nebo nedostatečné funkce ledvin, jater, plic nebo srdce byli vyloučeni ze studií. Tito pacienti jsou pravděpodobně více náchylní vůči následkům nežádoucích účinků popsaných níže a vyžadují zvláštní pozornost. Předchozí transplantace kmenových buněk Nedoporučuje se, aby byl pacientům podán přípravek Kymriah během 4 měsíců od alogenní transplantace kmenových buněk (SCT), protože může dojít k potenciálnímu riziku zhoršení GVHD. Leukaferéza pro výrobu přípravku Kymriah má být provedena alespoň 12 týdnů po alogenní SCT. Sérologické vyšetření Pro pacienty pozitivně testované na HBV, HCV a HIV v současnosti neexistují zkušenosti s výrobou přípravku Kymriah. Před odebráním krevních buněk na výrobu finálního přípravku musí být v souladu s klinickými pokyny provedeno vyšetření na HBV, HCV a HIV. Virová reaktivace U pacientů léčených přípravky namířenými proti B-lymfocytům se může objevit reaktivace viru hepatitidy B (HBV), která může vést k fulminantní hepatitidě, selhání jater a úmrtí. U pacientů léčených přípravkem Kymriah, kteří byli dříve léčeni i jinými imunosupresivy, byla hlášena reaktivace viru Johna Cunninghama (JC viru) vedoucí k progresivní multifokální leukoencefalopatii. Byly hlášeny případy úmrtí. CD19-negativní B-lymfocytární ALL Přípravek Kymriah se nedoporučuje, pokud má pacient s B-lymfocytární ALL CD19-negativní onemocnění nebo nepotvrzený stav CD19. Předchozí anti-CD19 terapie U pacientů vystavených předchozí léčbě cílené na CD19 je omezená zkušenost s přípravkem Kymriah. I když účinnost tisagenlekleucelu byla pozorována, údaje jsou v současné době příliš omezené na to, aby bylo možné adekvátně posoudit poměr přínosů a rizik u těchto pacientů. Přípravek Kymriah se nedoporučuje, pokud má pacient relabující CD19-negativní leukemii po předchozí anti-CD19 terapii. Interference s virologickými testy Vzhledem k omezenému a krátkému měřícímu rozpětí identické genetické informace mezi lentivirálním vektorem používaným k vytvoření přípravku Kymriah a virem HIV mohou některé komerční HIV testy nukleové kyseliny (NAT) poskytovat falešně pozitivní výsledek.

Hypersenzitivní reakce Byly hlášeny závažné hypersenzitivní reakce, včetně anafylaxe, které mohou být způsobeny v důsledku přítomnosti dimethylsulfoxidu (DMSO) a dextranu 40 v přípravku Kymriah. Všichni pacienti mají být během infuze pečlivě sledováni. Dlouhodobé následné sledování Očekává se, že pacienti budou zařazeni do registru, aby bylo možné lépe porozumět dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti přípravku Kymriah. Obsah sodíku a draslíku Tento léčivý přípravek obsahuje 24,3 až 121,5 mg sodíku v dávce, což odpovídá 1 až 6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, tj. v podstatě je „bez draslíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné farmakokinetické nebo farmakodynamické studie lékových interakcí u pediatrické a dospělé populace s léčivou látkou tisagenlekleucel. Současné podávání přípravků, o nichž je známo, že inhibují funkci T-lymfocytů, nebylo formálně studováno. Podávání nízkých dávek steroidů podle algoritmu léčby syndromu z uvolnění cytokinů neovlivňuje expanzi a perzistenci CART lymfocytů. Současné podávání přípravků, o nichž je známo, že stimulují funkci T-lymfocytů, nebylo studováno a jejich účinky nejsou známy. Živé vakcíny Bezpečnost imunizace živými vakcínami během nebo po léčbě přípravkem Kymriah nebyla studována. Jako preventivní opatření se nedoporučuje vakcinace živými vakcínami po dobu nejméně 6 týdnů před zahájením lymfodepleční chemoterapie, během léčby přípravkem Kymriah a do zotavení imunitního systému po léčbě přípravkem Kymriah. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce mužů a žen Před zahájením léčby přípravkem Kymriah je nutné ženám ve fertilním věku provést těhotenský test. Informace o potřebě účinné antikoncepce u pacientů, kterým je podávána lymfodepleční chemoterapie, viz informace pro předepisování lymfodepleční chemoterapie. Neexistují dostatečné údaje o expozici, aby mohlo být poskytnuto doporučení týkající se doby používaní antikoncepce po léčbě přípravkem Kymriah. Těhotenství Údaje o podávání tisagenlekleucelu těhotným ženám nejsou dispozici. U tisagenlekleucelu nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, aby se zhodnotilo, jestli může způsobit poškození plodu při podávání těhotné ženě (viz bod 5.3). Není známo, zda se může tisagenlekleucel přenést na plod placentou a způsobit fetální toxicitu, včetně lymfopenie B-lymfocytů. Podávání přípravku Kymriah se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje.

Těhotné ženy mají být poučeny o možných rizicích pro plod. Těhotenství po ukončení léčby přípravkem Kymriah má být diskutováno s ošetřujícím lékařem. Těhotné ženy, kterým byl podán přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinemii. Posouzení hladin imunoglobulinů je indikováno u novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah. Kojení Není známo, zda se buňky tisagenlekleucelu vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Kojící ženy mají být poučeny ohledně potenciálních rizik, která hrozí kojenému dítěti. Kojení má být po podání přípravku Kymriah konzultováno s ošetřujícím lékařem. Fertilita O vlivu přípravku Kymriah na lidskou fertilitu nejsou dostupné údaje. Účinky přípravku Kymriah na na samčí a samičí fertilitu nebyly ve studiích na zvířatech hodnoceny. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Kymriah má výrazný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možnému rozvoji neurologických nežádoucích účinků, včetně změněného duševního stavu nebo epileptických záchvatů, jsou pacienti, kteří dostávají přípravek Kymriah, vystaveni riziku změněného nebo sníženého vědomí nebo ztráty koordinace a musí se zdržet řízení nebo obsluhy těžkých nebo potenciálně nebezpečných strojů po dobu 8 týdnů po podání infuze. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Hodnocení bezpečnosti bylo založeno na celkem 424 pacientech (s pediatrickými a mladými dospělými pacienty s B-lymfocytární ALL, DLBCL a FL), kteří dostávali přípravek Kymriah ve třech multicentrických pivotních klinických studiích. B-lymfocytární ALL Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 212 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah v pivotní klinické studii CCTL019B2202 a v podpůrných studiích CCTL019B2205J a CCTL019B2001X. Mezi nejčastější nehematologické nežádoucí účinky patří syndrom z uvolnění cytokinů (75 %), infekce (70 %), hypogamaglobulinemie (49 %), pyrexie (43 %) a snížená chuť k jídlu (28 %). Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu leukocytů (100 %), snížená hladina hemoglobinu (99 %), snížený počet neutrofilů (98 %), snížení počtu lymfocytů (98 %) a snížení počtu trombocytů (95 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 86 % pacientů. Nejčastějším nehematologickým nežádoucím účinkem stupně 3 a 4 byl syndrom z uvolnění cytokinů (37 %). Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami stupně 3 a 4 byly snížení počtu leukocytů (97 %), snížení počtu lymfocytů (94%), snížený počet neutrofilů (96 %), snížení počtu trombocytů (70 %) a snížená hladina hemoglobinu (46 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze (78 % pacientů) ve srovnání s následujícími 8 týdny (49 % pacientů).

DLBCL Nežádoucí účinky popsané v této části byly charakterizovány u 115 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah v jedné globální multicentrické mezinárodní studii, tj. v probíhající pivotní klinické studii CCTL019C2201. Nejčastější nehematologické nežádoucí účinky byly syndrom z uvolnění cytokinů (57 %), infekce (58 %), pyrexie (35 %), průjem (31 %), nauzea (29 %), únava (27 %) a hypotenze (25 %). Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení počtu lymfocytů (100 %), snížení počtu leukocytů (99 %), snížená hladina hemoglobinu (99 %), snížený počet neutrofilů (97 %) a snížení počtu trombocytů (95 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 88 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce (34 %) a syndrom z uvolnění cytokinů (23 %). Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami (> 25 %) stupně 3 a 4 byly snížení počtu lymfocytů (95 %), snížení počtu neutrofilů (82 %), snížení počtu leukocytů (78 %), snížená hladina hemoglobinu (59 %) a snížení počtu trombocytů (56 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po podání infuze (82 %) ve srovnání s následujícími 8 týdny (48 %). FL Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly příznačné u 97 pacientů s infuzí Kymriah v jedné globální multicentrické mezinárodní studii, tj. probíhající pivotní klinické studii CCTL019E2202. Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky (>25 %) byly syndrom z uvolnění cytokinů (50 %), infekce (50 %) a bolest hlavy (26 %). Nejčastějšími hematologickými laboratorními abnormalitami byly snížení hemoglobinu (94 %), snížení počtu lymfocytů (92 %), snížení počtu leukocytů (91 %), snížení počtu neutrofilů (89 %) a snížení počtu trombocytů (89 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlášeny u 75 % pacientů. Nejčastějšími nehematologickými nežádoucími účinky stupně 3 a 4 byly infekce (16 %). Nejčastější (>25 %) hematologické laboratorní abnormality stupně 3 a 4 byly snížený počet lymfocytů (87 %), snížený počet leukocytů (74 %), snížený počet neutrofilů (71 %), snížený počet trombocytů (26 %) a pokles hemoglobinu (25 %). Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly častěji pozorovány během prvních 8 týdnů po infuzi (70 %) ve srovnání s dalšími 8 týdny po infuzi (40 %). Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky popsané v tomto bodě byly zjištěny u 79 , 115 a 97 pacientů v probíhajících multicentrických pivotních klinických studiích (CCTL019B2202, CCTL019C2201 a CCTL019E2202), stejně jako u 64 a 69 pacientů v podpůrných studiích (CCTL019B2205J a CCTL019B2001X) a v hlášeních po uvedení přípravku na trh. Nežádoucí účinky (tabulka 1) jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky řazeny dle četnosti, nejčastější nežádoucí účinky jsou řazeny jako první, s využitím následujíci konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky Infekce a infestace1) Velmi časté: Infekce neznámého původu, virové infekce bakteriální infekce Časté: Mykotické infekce Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Vzácné: Sekundární malignita T-buněčného původu Poruchy krve a lymfatického systému Velmi časté: Anemie, febrilní neutropenie, neutropenie, trombocytopenie Časté: Leukopenie, pancytopenie, koagulopatie, lymfopenie Méně časté: Aplazie B-lymfocytů Poruchy imunitního systému Velmi časté: Syndrom z uvolnění cytokinů, hypogamaglobulinemie2) Časté: Reakce na infuzi, reakce štěpu proti hostiteli3), hemofagocytární lymfohistiocytóza Není známo: Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Snížená chuť k jídlu, hypokalemie, hypofosfatemie Časté: Hypomagnezemie, hypoalbuminemie4), hyperglykemie, hyponatremie, hyperurikemie5), hyperkalemie, syndrom nádorového rozpadu, hyperkalemie, hyperfosfatemie6), hypernatremie, hyperferitinemie7), hypokalcemie Méně časté Hypermagnezemie Psychiatrické poruchy Časté: Anxieta, delirium8), poruchy spánku9) Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy10), encefalopatie11) Časté: Závrať12), periferní neuropatie13), třes14), motorická dysfunkce15), záchvaty16), syndrom neurotoxicity související s imunitními efektorovými buňkami**, poruchy řeči17), neuralgie18) Méně časté: Ischemická cévní mozková příhoda, ataxie19) Není známo: Neurotoxicita Oční poruchy Časté: Zrakové postižení20) Srdeční poruchy Velmi časté: Tachykardie21) Časté: Srdeční selhání22), srdeční zástava, fibrilace síní Méně časté: Ventrikulární extrasystoly Cévní poruchy Velmi časté: Krvácení 23), hypotenze24), hypertenze Časté: Trombóza25), syndrom kapilárního úniku Méně časté: Zrudnutí Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi časté: Kašel26), dyspnoe27), hypoxie Časté: Orofaryngeální bolest28), plicní edém29), nazální kongesce, pleurální výpotek, tachypnoe Méně časté: Syndrom akutní dechové tísně, plicní infiltrace Gastrointestinální poruchy Velmi časté: Průjem, nauzea, zvracení, zácpa, bolest břicha30) Časté: Stomatitida, břišní distenze, sucho v ústech, ascites Poruchy jater a žlučových cest Časté: Hyperbilirubinemie Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté: Vyrážka31) Časté: Pruritus, erytém, hyperhidróza, noční pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté: Artralgie, muskuloskeletální bolest32) Časté: Myalgie Poruchy ledvin a močových cest Velmi časté: Akutní selhání ledvin33) Celkové poruchy a reakce a místě aplikace Velmi časté: Pyrexie, únava34), otok35), bolest36) Časté: Příznaky podobné chřipce, astenie, syndrom multiorgánové dysfunkce, zimnice Vyšetření Velmi časté: Snížený počet lymfocytů*, snížený počet leukocytů*, snížená hladina hemoglobinu*, snížený počet neutrofilů*, snížený počet trombocytů*, zvýšené hodnoty jaterních enzymů37) Časté: Zvýšené hodnoty bilirubinu, snížená tělesná hmotnost, snížená hladina fibrinogenu v krvi, zvýšené hodnoty mezinárodního normalizovaného poměru, zvýšená hladina D-dimerů, prodloužený aktivovaný parciální tromboplastinový čas, prodloužený protrombinový čas 1) Uvedené termíny infekcí a infestací spadají mezi high-level group terms v terminologii MeDRA. 2) Hypogamaglobulinemie zahrnuje sníženou hladinu sérového IgA, sníženou hladinu sérového IgG, sníženou hladinu sérového IgM, hypogamaglobulinemii, imunodeficience, společnou variabilní imunodeficienci a sníženou hladinu imunoglobulinů. 3) Nemoc štěpu proti hostiteli (GvHD) zahrnuje GvHD, GvHD v gastrointestinálním traktu, GvHD v kůži 4) Hypoalbuminemie zahrnuje snížení krevního albuminu, hypoalbuminemii 5) Hyperurikemie zahrnuje zvýšenou hladinu kyseliny močové v krvi, hyperurikemii 6) Hyperfosfatemie zahrnuje zvýšenou hladinu fosforu v krvi, hyperfosfatemii 7) Hyperferritinemie zahrnuje hyperferritinemii, zvýšení sérového feritinu 8) Delirium zahrnuje agitovanost, delirium, halucinace, vizuální halucinace, podrážděnost a neklid. 9) Porucha spánku zahrnuje insomnii, noční můry a poruchu spánku. 10) Bolest hlavy zahrnuje bolest hlavy a migrénu. 11) Encefalopatie zahrnuje automatismus, kognitivní poruchy, stavy zmatenosti, depresivní stavy vědomí, poruchy pozornosti, encefalopatii, letargii, poruchu paměti změny duševního stavu, metabolickou encefalopatii, somnolenci a abnormální myšlení. Encefalopatie je dominantním rysem syndromu neurotoxicity spojeného s imunitními efektorovými buňkami (ICANS), spolu s dalšími příznaky. 12) Závrať zahrnující závrať, presynskopu a synkopu. 13) Periferní neuropatie zahrnuje dysestezie, hyperestezii, hypoestezii, periferní neuropatii, parestezii a periferní senzorickou neuropatii 14) Třes zahrnuje dyskinezi a třes. 15) Motorická dysfunkce zahrnuje svalové spasmy, svalové záškuby, myoklonus a myopatii. 16) Epileptický záchvat zahrnuje generalizované tonicko-klonické záchvaty, záchvat a status epilepticus. 17) Poruchy řeči zahrnují afázii, dysartrii a poruchy řeči. 18) Neuralgie zahrnuje neuralgii a ischias. 19) Ataxie zahrnuje ataxii a dysmetrii. 20) Zrakové postižení zahrnuje rozmazané vidění a postižení zraku. 21) Tachykardie zahrnuje sinusovou tachykardii, supraventrikulární tachykardii a tachykardii. 22) Srdeční selhání zahrnuje srdeční selhání, městnavé srdeční selhání, dysfunkci levé komory a dysfunkci pravé komory.

23)

24) 25)

26) 27) 28) 29) 30)

31)

32)

33)

34) 35)

36) 37)

* **

Krvácení zahrnuje: anální krvácení, krevní puchýř, krev v moči, krvácení v místě katetru, cerebrální krvácení, krvácení do spojivky, kontuzi, cystitidu, hemoragickou cystitidu, krvácení z duodenálního vředu, diseminovanou intravaskulární koagulaci, epistaxi, kontuzi oka, gastrointestinální krvácení, gingivální krvácení, hematochezii, hemartrózu, hematemezu, hematom, hematurii, hemoptýzu, silné menstruční krvácení, rozsáhlé krvácení do střev, melénu, krvácení v ústech, slizniční krvácení, krevní puchýř v ústech, peritoneální hematom, petechie, faryngeální hemoragie, postprocedurální krvácení, pulmonální hemoragie, purpuru, retinální hemoragie, subdurální hematom, traumatický hematom, krvácení z nádoru, krvácení z horní části GIT a vaginální krvácení. Hypotenze zahrnuje hypotenzi a ortostatickou hypotenzi. Trombóza zahrnuje hlubokou žilní trombózu, embolii, plicní embolii, trombózu, trombózu vena cava a venózní trombózu. Kašel zahrnuje kašel, produktivní kašel a syndrom zadní rýmy. Dyspnoe zahrnuje dušnost, námahovou dušnost, dechovou tíseň nebo dechové selhání. Orofaryngeální bolest zahrnuje bolest v ústech a orofaryngeální bolest. Plicní edém zahrnuje akutní plicní edém a plicní edém. Bolest břicha zahrnuje břišní diskomfort, bolest břicha, bolest v hypogastriu, bolest v epigastriu a gastrointestinální bolest. Vyrážka zahrnuje dermatitidu, akneiformní dermatitidu, kontaktní dermatitidu, vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a pruritickou vyrážku. Muskuloskeletální bolest zahrnuje bolest zad, bolest kostí, bolest v boku, muskuloskeletální bolest na hrudi, muskuloskeletální bolest, bolest krku, nekardiální bolest na hrudi. Akutní selhání ledvin zahrnuje akutní selhání ledvin, anurii, azotemii, abnormální krevní kreatinin, zvýšený krevní kreatinin, zvýšenou hladinu kyseliny močové, selhání ledvin, renální tubulární dysfunkci a renální tubulární nekrózu. Únava zahrnuje únavu a malátnost. Edém zahrnuje edém obličeje, zadržování tekutin, generalizovaný edém, hypervolemii, lokalizovaný edém, periferní edém, periorbitální edém a periferní otok. Bolest zahrnuje bolest a bolest končetin. Zvýšení hodnot jaterních enzymů zahrnuje zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi, zvýšení jaterních enzymů, zvýšení aminotransferáz. Četnost je založena na laboratorních hodnotách. Pacienti jsou počítáni pouze pro nejhorší stupeň pozorovaný po začátku. Zkratka ICANS zahrnuje symptomy nebo příznaky, které mohou být progresivní a mohou zahrnovat afázii, změněnou úroveň vědomí, zhoršení kognitivních dovedností, motorickou slabost, záchvaty a mozkový edém.

Popis vybraných nežádoucích účinků Syndrom z uvolnění cytokinů V klinických studiích u pediatrických pacientů a mladých dospělých s B-lymfocytární ALL (n=212) byly hlášeny případy syndromu z uvolnění cytokinů u 75 % pacientů (37 % stupně 3 nebo 4; 0,5 % [1 pacient] s úmrtím). V probíhající klinické studii u pacientů s DLBCL (n=115) byl syndrom z uvolnění cytokinů hlášen u 57 % pacientů (23 % stupně 3/4). V probíhající klinické studii ve FL (N=97) byl syndrom z uvolnění cytokinů hlášen u 50 % pacientů. Nebyly hlášeny žádné příhody stupně 3 a 4. Syndrom z uvolnění cytokinů byl klasifikován podle Pennových kritérií v pediatrické populaci a u mladých dospělých s B-lymfocytární ALL a v DLBCL studii následovně: stupeň 1: mírné reakce, reakce vyžadující podpůrnou péči; stupeň 2: středně těžké reakce, reakce vyžadující intravenózní terapie; stupeň 3: těžké reakce, reakce vyžadující nízké dávky vazopresorů nebo doplňkového kyslíku; stupeň 4: život ohrožující reakce, takové, které vyžadují vysoké dávky vazopresorů nebo intubaci; stupeň 5: úmrtí. 15

Syndrom z uvolnění cytokinů byl hodnocen podle Leeových kritérií ve studii FL následovně: Stupeň 1: mírné celkové symptomy vyžadující symptomatickou léčbu; Stupeň 2: příznaky vyžadující mírný zásah, jako je suplementace kyslíkem s nízkým průtokem nebo nízká dávka vazopresoru; Stupeň 3: příznaky vyžadující důrazný zásah, jako je suplementace kyslíkem s vysokým průtokem a vysoká dávka vazopresoru; Stupeň 4: život ohrožující příznaky vyžadující intubaci; Stupeň 5: úmrtí. Více o klinickém zvládání syndromu z uvolnění cytokinů viz bod 4.4. Infekce a febrilní neutropenie U 36 % pacientů s B-lymfocytární ALL se po podání infuze přípravku Kymriah objevily závažné případy infekce (stupně 3 a vyšší), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Celková incidence (všechny stupně) byla 70 % (nespecifikované infekce 55 %, virové infekce 31 %, bakteriální infekce 24 % a mykotické infekce 12 %) (viz bod 4.4). Celkem 41 % pacientů prodělalo infekci jakéhokoliv typu během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. U 34 % pacientů s DLBCL se objevily závažné infekce (stupně 3 a vyšší), které mohou být život ohrožující nebo fatální. Celková incidence (všechny stupně) byla 58 % (nespecifikované infekce 48 %, bakteriální infekce 15 %, mykotické infekce 11 % a virové infekce 11 %) (viz bod 4.4). Celkem 37 % pacientů prodělalo infekci jakéhokoliv typu během 8 týdnů po podání přípravku. U pacientů s FL se závažné infekce (stupně 3 nebo 4) vyskytly u 16 % pacientů. Celková incidence (všechny stupně) byla 50 % (nespecifické 36 %, virové 17 %, bakteriální 6 % a mykotické 2 %) (viz bod 4.4). Celkem 19 % pacientů prodělalo infekci některého typu během 8 týdnů. Případy těžké febrilní neutropenie (stupně 3 nebo 4) byly pozorovány u 26 % pediatrických pacientů a mladých dospělých s B-lymfocytární ALL, 17 % pacientů s DLBCL a 12 % pacientů s FL Pro více informací ohledně zvládání febrilní neutropenie před a po podáním infuze přípravku Kymriah, viz bod 4.4. Prodloužené cytopenie Cytopenie jsou dle předchozí chemoterapie u léčby přípravkem Kymriah velmi časté. U všech pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL byly v různých obdobích po podání infuze přípravku Kymriah hlášeny případy cytopenie stupně 3 nebo 4. Případy cytopenie 3. a 4. stupně nevyřešené do dne 28 po podání infuze přípravku Kymriah zahrnovaly na základě laboratorních hodnot snížený počet leukocytů (50 %), neutrofilů (56 %), lymfocytů (43 %) a dále trombocytů (32 %) a sníženou hladinu hemoglobinu (11 %). U všech dospělých pacientů s DLBCL byly v některých obdobích po podání infuze přípravku Kymriah hlášeny případy cytopenie 3. a 4. stupně. Cytopenie 3. a 4. stupně nevyřešené do dne 28 zahrnovaly na základě laboratorních hodnot snížený počet trombocytů (39 %), lymfocytů (29 %), neutrofilů (25 %) a dále leukocytů (21 %) a sníženou hladinu hemoglobinu (14 %). U dospělých pacientů s FL mělo 99 % kdykoli po infuzi přípravku Kymriah cytopenie stupně 3 a 4. Cytopenie stupně 3 a 4, které se na základě laboratorních nálezů nevyřešily do 28.dne po infuzi Kymriah, zahrnovaly snížený počet lymfocytů (23 %), trombocytů (17 %), neutrofilů (16 %), leukocytů (13 %) a snížený hemoglobin (3 %). Neurologické nežádoucí účinky Většina neurotoxických příhod nastala během 8 týdnů po podání infuze a byla přechodná. U 32 % pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL se objevily závažné neurologické nežádoucí reakce včetně encefalopatie a/nebo delirium (10 % stupně 3 nebo 4) během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. U pacientů s DLBCL se jednalo o 20 % (11 % stupně 3 nebo 4) během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. U pacientů s FL se jednalo o 9 % pacientů (1 % stupně 3 nebo 4) během 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. Mezi 16

neurotoxickými příhodami u pacientů s FL se syndrom neurotoxicity spojený s imunitními efektorovými buňkami (ICANS) vyskytl u 4 % pacientů (1 % stupně 3 nebo 4), u všech do 8 týdnů po podání infuze přípravku Kymriah. Klinická léčba neurologických nežádoucích účinků viz bod 4.4. Hypogamaglobulinemie Hypogamaglobulinemie byla hlášena u 49 % pacientů léčených přípravkem Kymriah pro r/r ALL, 17 % pacientů s r/r DLBCL a 17 % pacientů s r/r FL. Těhotné ženy, kterým byl podán přípravek Kymriah, mohou mít hypogamaglobulinémii. U novorozenců matek léčených přípravkem Kymriah mají být stanoveny hladiny imunoglobulinů. Imunogenita V klinických studiích byla humorální imunogenita tisagenlekleucelu měřena před a po podání přípravku stanovením anti-myší protilátky proti CAR19 (anti-mCAR19) v séru. Většina pacientů byla před podáním dávky testována pozitivně na protilátky anti-mCAR19 u pediatrických a mladých dospělých pacientů s ALL (B2202, B2205J, B2001X, 84,0 %), u dospělých pacientů s DLBCL (C2201; 93,9 %), tak i u dospělých pacientů s FL (E2202, 66,0 %). Léčbou vyvolané protilátky anti-mCAR19 byly zjištěny u 40,5 % pediatrických a mladých dospělých pacientů s ALL (B2202), u 8,7 % dospělých pacientů s DLBCL a 28,7 % dospělých pacientů s FL. Pre-existující a léčbou vyvolané protilátky neměly dopad na klinickou odpověď, ani neměly vliv na expanzi a perzistenci tisagenlekleucelu. Neexistuje žádný důkaz, že by přítomnost pre-existujících a léčbou vyvolaných protilátek anti-mCAR19 ovlivnila bezpečnost nebo účinnost přípravku Kymriah. Imunogenní odpovědi T-lymfocytů nebyly pozorovány u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL, dospělých pacientů s r/r DLBCL a dospělých pacientů s FL. Pediatrická populace Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL ve věku od 3 let byla hodnocena u 212 pacientů v pivotní studii B2202 a podpůrných studiích B2205J a B2001X, ve kterých byla většina pacientů (81 %) mladší 18 let (65/79 v B2202, 54/64 v B2205J a 52/69 v B2001X). Frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u pediatrických pacientů jsou uvedeny v “Souhrnu bezpečnostního profilu“ a v tabulce 1 výše. Bezpečnost tisagenlekleucelu u pediatrických pacientů s r/r B-lymfocytární ALL mladších 3 let byla hodnocena v observační studii B2401 (n=43), kde byla celková zkušenost s bezpečností obecně v souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předávkování nebylo hlášeno. V případě předávkování je potenciálním rizikem zvýšená pravděpodobnost rozvoje CRS včetně závažného CRS. Pro podrobné sledování viz bod 4.2; symptomy a léčba CRS, viz bod 4.4.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, jiná cytostatika, ATC kód: L01XL04. Mechanismus účinku Tisagenlekleucel je autologní imunocelulární léčba rakoviny, která zahrnuje přeprogramování pacientových vlastních T-lymfocytů s použitím transgenu kódujícího anti-CD19 chimérický antigenní receptor (CAR) za účelem identifikace a eliminace buněk, které exprimují antigen CD19. CAR je tvořen jednořetězcovým fragmentem myší protilátky, který rozpozná protein CD19 a je fúzován k intracelulárním signalizačním doménám 4-1BB (CD137) a CD3-zeta. CD3-zeta řetězec je zásadní pro zahájení aktivace T-lymfocytů a protinádorové aktivity, zatímco 4-1BB zvyšuje expanzi a perzistenci tisagenlekleucelu. Po navázání na buňky, které exprimují CD19, CAR přenáší signál podporující expanzi T-lymfocytů a perzistenci tisagenlekleucelu. Klinická účinnost a bezpečnost Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů do 25 let věku včetně s relabující nebo refrakterní (r/r) B-lymfocytární ALL byla hodnocena u celkem 203 pacientů v jedné pivotní (B2202, n=79) a dvou podpůrných (B2205J, n=64, a B2101J, n=60) otevřených jednoramenných studiích fáze I/II. Před vstupem do studie nebo během studie byl všem pacientům krevní materiál odebrán leukaferézou a kryokonzervován. Pivotní studie B2202 (ELIANA) je multicentrická, jednoramenná klinická studie fáze II u pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií. Z 97 zařazených pacientů v hlavní kohortě obdrželo infuzi přípravku Kymriah 79; pro 8 pacientů (8 %) nemohl být přípravek Kymriah vyroben; důvody pro vyřazení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí (n=7; 7 %) nebo nežádoucí příhody (n=3; 3 %) během čekání na výrobu přípravku Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 28,5 měsíců (rozmezí: 0,4-65,5). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 79,4 měsíců (rozmezí: 59,7-90,3). Klíčové základní informace u zařazených pacientů a u pacientů s infuzí jsou uvedeny v tabulce 2. Většina pacientů (69/79, 87 %) byla během čekání na přípravek Kymriah na přemosťovací terapii. Celkem 76 ze 79 pacientů (96 %), kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, také podstoupilo po zařazení do studie a před infuzí jednotlivé dávky přípravku Kymriah lymfodepleční chemoterapii (podmínky lymfodepleční chemoterapie viz bod 4.2).

Tabulka 2 Klinická studie B2202: Základní informace pro populace zařazených a infundovaných pacientů Zařazení n=97 n (%)

Infundovaní n=79 n (%)

Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) 12 (5,48) 12 (5,38) Medián (minimum – maximum) 11 (3 – 27) 11 (3 – 24) Věková kategorie (roky) - n (%) <10 let 40 (41,2) 32 (40,5) ≥10 let a <18 let 40 (41,2) 33 (41,8) ≥18 let 17 (17,5) 14 (17,7) Pohlaví - n (%) Muži 54 (55,7) 45 (57,0) Ženy 43 (44,3) 34 (43) Stav onemocnění - n (%) Primárně refrakterní onemocnění1 8 (8,2) 6 (7,6) Relabující onemocnění2 89 (91,8) 73 (92,4) Předchozí transplantace kmenových buněk n (%) 0 39 (40,2) 31 (39,2) 1 50 (51,5) 42 (53,2) 2 8 (8,2) 6 (7,6) 1 Primárně refrakterní onemocnění: Před zahájením studie nikdy nedosáhli úplnou morfologickou remisi (CR); 2 Relabující onemocnění: Před zahájením studie se objevil alespoň jeden relaps. Účinnost léčby byla stanovena průtokovou cytometrií pomocí primárního cílového parametru celkového výskytu remise (ORR), což zahrnuje nejlepší celkovou odpověď jako kompletní remisi (CR) nebo kompletní remisi s neúplnou obnovou krevního obrazu (CRi) během 3 měsíců po podání infuze, na základě hodnocení nezávislého hodnoticího výboru (IRC), stejně jako sekundární cílové parametry zahrnující délku remise (DOR) a podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi s minimálním reziduálním onemocněním (MRD) < 0,01 % (MRD negativní). Výsledky účinnosti této studie jsou uvedeny v tabulce 3. Celková míra remise byla konzistentní napříč všemi podskupinami. Osm pacientů (10,1 %), kteří po podání infuze přípravku Kymriah dosáhli CR/CRi podstoupili transplantaci hematopoetických kmenových buněk, zatímco byli v remisi, přičemž 6 pacientů (7,6 %) podstoupilo transplantaci během prvních 6 měsíců po podání infuze v remisi. Přípravek Kymriah byl podáván v v lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě.

Tabulka 3 Klinická studie B2202: Výsledky hodnocení účinnosti u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabující/refrakterní B-lymfocytární akutní lymfoblastickou leukemií (ALL) Primární cílový parametr Celková míra remise (ORR) během 3 měsíců1,2, n (%) 95% CI CR3, n (%) CRi4, n (%) Sekundární cílové parametry CR nebo CRi s negativním MRD v kostní dřeni5,6, n (%) 95% CI Délka remise7 % pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících % pravděpodobnost přežití bez příhody ve 30 měsících Medián (měsíce) (95% CI) Další sekundární cílové parametry Celkové přežití (OS)8 % pravděpodobnost přežití ve 36 měsících Medián (měsíce) (95% CI) 1 2

Zařazení pacienti n=97 65 (67,0) (56,7; 76,2) p<0,0001 49 (50,5) 16 (16,5) n=97 64 (66,0) (55,7; 75,3) p<0,0001 n=66 67,4

Infundovaní pacienti n=79 65 (82,3) (72,1; 90,0) p<0,0001 49 (62,0) 16 (20,3) n=79 64 (81,0) (70,6; 89,04) p<0,0001 n=66 67,4

56,2

56,2

46,8 (17,8; NE9) n=97

46,8 (17,8; NE) n=79

52,8 47,9 (19,4; NE)

63,5 Nedosaženo (45,6; NE) Vyžaduje, aby stav remise byl zachován alespoň 28 dnů bez klinických projevů relapsu. Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: ORR ≤ 20 % vs. Ha: ORR > 20 % CR (kompletní remise) definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a úplné zotavení periferní krve (trombocyty > 100 000/μl a absolutní počet neutrofilů [ANC] > 1 000/μl) bez potřeby transfuze. CRi (kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu) definována jako < 5 % blastů v kostní dřeni, přítomnost cirkulujících blastů v krvi má být < 1 %, žádné projevy extramedulárního postižení a neúplna úprava periferního krevního obrazu s nebo bez potřeby transfuze. Negativní MRD (minimální reziduální onemocnění) bylo definováno jako MRD průtokovou cytometrií < 0,01 %. Jednostranný test pomocí přesné nominální p-hodnoty, která je založena na H0: Míra remise onemocnění s negativitou MRD ≤ 15 % vs. Ha: > 15 %. Doba trvání remise (DOR) byla definována jako doba od první odpovědi CR nebo CRi až do relapsu či úmrtí kvůli základní indikaci (n=66), podle toho, co nastane dříve. Jeden pacient dosáhl remise po 3 měsících. OS byl definován jako doba od data infuze přípravku Kymriah do data úmrtí z jakékoli příčiny u pacientů, kterým byla podána infuze, a od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u zařazených pacientů. Nelze odhadnout.

Podpůrná multicentrická studie B2205J (ENSIGN) byla jednoramenná studie fáze II u pediatrických a mladých dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-buněk. Klinická studie byla podobná a zahrnovala srovnatelné populace pacientů jako pivotní studie B2202. Hlavním rozdílem mezi těmito dvěma studiemi byla definice primárního cílového parametru účinnosti ORR, která byla měřena v období 6 měsíců po podání infuze přípravku Kymriah ve studii B2205J oproti 3 měsícům v pivotní studii. Z celkového počtu 75 zařazených pacientů dostalo 64 pacientů infuzi přípravku Kymriah; pro 5 pacientů (6,7 %) nebylo možné infuzi přípravku Kymriah vyrobit a 20

6 pacientů (8,0 %) zemřelo před podáním infuze přípravku Kymriah. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat byl 12,2 měsíců (rozmezí: 0,4-49,3). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat byl 31,7 měsíců (rozmezí: 17,6-56,0). Medián věku pacientů s podanou infuzí byl 12,5 let (rozmezí: 3 až 25), 34 pacientů (53,1 %) byly ženy a 30 pacientů (46,9 %) byli muži, 10,9 % pacientů mělo primární refrakterní onemocnění, 89,1 % pacientů mělo relabující onemocnění a 43,8 % pacientů podstoupilo alespoň jednu předchozí transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Základní charakteristiky onemocnění byly u zařazených pacientů podobné s ohledem na věk (medián věku 13,0 let, rozmezí: 3 až 25), pohlaví (46,7 % žen a 53,3 % mužů), primární refrakterní onemocnění (10,7 %) a předchozí transplantační anamnézu (42,7 %). Většina pacientů po infuzi (57/64, 89,1 %) podstoupila během čekání na Kymriah překlenovací léčbu. Celkem 60 ze 64 pacientů (93,8 %), kteří dostali infuzi přípravku Kymriah, podstoupili i lymfodepleční chemoterapii po zařazení a před infuzí jedné dávky přípravku Kymriah. Účinnost byla stanovena prostřednictvím primárního cílového parametru celkového výskytu remise (ORR), který zahrnuje nejlepší celkovou odpověď jako kompletní remisi (CR) nebo kompletní remise s neúplnou obnovou krevního obrazu (CRi), trvající alespoň 28 dní, do 6 měsíců po infuzi, dle hodnocení nezávislého hodnotícího výboru (IRC), stejně jako sekundární cílové parametry zahrnující dobu trvání remise (DOR), podíl pacientů, kteří dosáhli CR nebo CRi s negativním MRD a OS. Mezi pacienty po infuzi byl ORR prokázán u 45 pacientů (70,3 %; 59,4 % CR a 10,9 % CRi). Míra CR/CRi a negativní MRD v kostní dřeni byla hlášena u 43 (67,2 %) pacientů. Medián trvání remise nebyl dosažen a pravděpodobnost přežití bez příhody ve 12 měsících byla 70,5 %. Pravděpodobnost přežití ve 24 měsících byla 54,7 % a medián OS byl odhadnut na 29,9 měsíců (95% CI: 15,1; 42,4). Závěry pro celkové přežití byly potvrzeny v aktualizovaných analýzách OS (medián OS 29,9 měsíců [95% CI: 15,2; NE] s 57,6% pravděpodobností přežití ve 24 měsících; s mediánem sledování OS 25,9 měsíců), které zahrnovaly pacienty převedené do samostatné dlouhodobé následné studie. Sedm pacientů (10,9 %), kteří dosáhli míry CR/CRi po infuzi přípravku Kymriah, podstoupili během studie v remisi transplantaci hematopoetických kmenových buněk, z nichž 5 pacientů (7,8 %) transplantaci podstoupilo během prvních 6 měsíců po infuzi. Výsledky účinnosti hlášené u zařazených pacientů (n=75) ukazují na ORR 60,0 % (50,7 % CR a 9,3 % CRi; 57,3 % s negativním MRD v kostní dřeni). Hlášené výsledky celkového přežití pacientů ve studii jsou srovnatelné s pacienty po infuzi. Zvláštní populace Mezi různými věkovými podskupinami nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti a bezpečnosti. Pacienti s aktivní leukemií CNS U tří ze čtyř pacientů s aktivní leukemií CNS (tj. CNS-3) zahrnutých v klinické studii B2101J se projevil syndrom z uvolnění cytokinů (stupeň 2-4) a přechodné neurologické abnormality (stupeň 1-3), které se vyřešily během 1-3 měsíců po infuzi. Jeden pacient zemřel kvůli progresi onemocnění a zbývající tři pacienti dosáhli CR nebo CRi a zůstávají stále naživu 1,5-2 roky po infuzi. Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním (r/r) difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL), kterým byly podány ≥2 linie chemoterapie, včetně rituximabu a antracyklinu, nebo relabovali po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT), byla hodnocena v otevřené multicentrické, jednoramenné pivotní klinické studii fáze II C2201 (JULIET). Pacienti s velkobuněčným Blymfomem bohatým na T-lymfocyty/histiocyty (THRBCL), primárním kožním velkobuněčným Blymfomem, primárním mediastinálním B-lymfomem (PMBCL), EBV-pozitivním DLBCL u starších, Richterovou transformací a Burkittovým lymfomem nebyli zahrnuti v klinické studii C2201. Do studie C2201 bylo zařazeno celkem 167 pacientů, 115 pacientům byla podána infuze přípravku Kymriah. Přibližně 31 % pacientů ukončilo studii před podáním přípravku Kymriah. Pro 13 pacientů (8 %) nemohl být přípravek Kymriah vyroben. Ostatní důvody pro ukončení před podáním infuze přípravku Kymriah zahrnovaly úmrtí (n=16; 10 %), rozhodnutí lékaře/primární progrese onemocnění (n=16; 10 %), rozhodnutí pacienta (n=2; 1 %), odchylka od protokolu (n=1; 1 %) nebo nežádoucí 21

účinky (n=4; 2 %) při čekání na výrobu přípravku Kymriah v klinické studii. Medián doby trvání sledování ve studii definovaný jako čas od podání infuze přípravku Kymriah do data ukončení nebo přerušení léčby před termínem ukončení sběru dat v konečné analýze byl 7,7 měsíců (rozmezí: 0,461,0). Medián doby trvání od podání infuze přípravku Kymriah do termínu ukončení sběru dat v konečné analýze byl 74,3 měsíců (rozmezí: 58,1-86,6). Klíčové základní informace u zařazených a infundovaných pacientů jsou uvedeny v tabulce 4. Před vstupem nebo během vstupu do studie byl všem pacientům odebrán krevní material leukaferézou a kryokonzervován. Většina pacientů (103/115; 90 %) v době před podáním infuze přípravku Kymriah podstoupila překlenovací léčbu pro stabilizaci onemocnění. Volba typu a trvání překlenovací léčby byla ponechána na ošetřujícím lékaři. 107 ze 115 pacientů (93 %) podstoupilo lymfodepleční chemoterapii před infuzí přípravku Kymriah. Přípravek Kymriah byl podán jako jednodávková (0,66,0 x 108 životaschopných CAR pozitivních T-lymfocytů) intravenózní infuze v lůžkovém a ambulantním zdravotnickém zařízení s oprávněním k této léčbě. Tabulka 4 Klinická studie C2201: Základní informace pro populace zařazených a infundovaných pacientů

Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) Medián (minimum – maximum) Věková kategorie (roky) - n (%) <65 let ≥65 let Pohlaví - n (%) Muži Ženy Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (SCT) - n (%) Ne Ano Stadium III/IV onemocnění při vstupu do studie - n (%) Ne Ano Počet předchozích linií cytostatické léčby – n (%) 1 2 3 ≥4 Stav onemocnění - n (%) Refrakterní k poslední linii léčby Relaps po poslední linii léčby

Zařazení n=167 n (%)

Infundovaní n=115 n (%)

56 (12,9) 58 (22 - 76)

54 (13,1) 56 (22 - 76)

120 (71,9) 47 (28,1)

89 (77,4) 26 (22,6)

105 (62,9) 62 (37,1)

71 (61,7) 44 (38,3)

93 (55,7) 74 (44,3)

59 (51,3) 56 (48,7)

36 (21,6) 131 (78,4)

27 (23,5) 88 (76,5)

6 (3,6) 73 (43,7) 52 (31,1) 36 (21,6)

5 (4,3) 51 (44,3) 36 (31,3) 23 (20,0)

98 (58,7) 69 (41,3)

63 (54,8) 52 (45,2)

Účinnost léčby přípravku Kymriah byla hodnocena pomocí primárního cílového parametru nejlepšího poměru objektivních odpovědí (ORR), zahrnující kompletní remisi (CR) a částečnou odpověď na léčbu (PR), hodnocením nezávislého hodnotícího výboru (IRC) a dále na základě sekundárních cílových parametrů včetně doby trvání odpovědi (tabulka 5).

Tabulka 5 Klinická studie C2201: Výsledky hodnocení účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (DLBCL) po dvou nebo více liniích systémové terapie

Primární cílové parametry Míra objektivní odpovědi (ORR) (CR+PR)2, n (%) 95% CI CR, n (%) PR, n (%) Míra odpovědi ve 3 měsících ORR (%) CR (%) Míra odpovědi v 6 měsících ORR (%) CR (%) Délka odpovědi (DOR)3 Medián (měsíce) (95% CI)

Zařazení pacienti n=167 n=147 54 (36,7) (28,9; 45,1) 41 (27,9) 13 (8,8) n=147 40 (27,2) 34 (23,1) n=147 34 (23,1) 31 (21,1) n=54 Nedosaženo (10,0; NE5) 63,4

Infundovaní pacienti n=115 n=99 54 (54,5) (44,2; 64,6) 41 (41,4) 13 (13,1) n=99 40 (40,4) 34 (34,3) n=99 34 (34,3) 31 (31,3) n=54 Nedosaženo (10,0; NE5) 63,4

% pravděpodobnost přežití bez relapsu ve 12 měsících % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve 60,8 60,8 24 měsících % pravděpodobnost přežití bez relapsu ve 60,8 60,8 36 měsících % pravděpodobnost přežití bez relapsu v 54 měsících 60,8 60,8 Další sekundární cílové parametry n=167 n=115 Celkové přežití (OS)4 % pravděpodobnost přežití ve 12 měsících 41,0 48,2 % pravděpodobnost přežití ve 36 měsících 29,4 36,6 % pravděpodobnost přežití bez relapsu v 25,5 31,7 60 měsících Medián (měsíce) (95% CI) 8,2 (5,8; 11,7) 11,1 (6,6; 23,9) 1 Primární cílový parametr byl analyzován u všech pacientů, jejichž přípravek Kymriah byl vyroben ve výrobním místě společnosti Novartis v USA. 2 ORR je podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) CR nebo PR na základě Luganských kritérií hodnocení odpovědi (Cheson 2014); pacientům, kterým nebyla podána infuze, byla určena BOR=Neznámá (tj. bez odpovědi). 3 Délka odpovědi (DOR) byla definována jako doba od prvního dosažení CR nebo PR až do relapsu či úmrtí z důvodu DLBCL, bez ohledu na pořadí. 4 OS bylo definováno jako doba od podání infuze přípravku Kymriah do doby úmrtí z jakékoli příčiny (n=115) a doba od data zařazení do data úmrtí z jakékoli příčiny u zařazených pacientů (n=167). 5

Nelze odhadnout.

Ze 41 pacientů, kteří dosáhli CR, mělo 16 pacientů zpočátku celkovou parciální reakci na onemocnění, která se postupem času zlepšila na kompletní odpověď; většina pacientů (13/16) dosáhla konverze PR na CR během 6 měsíců po podání infuze tisagenlekleucelu. ORR byla konzistentní napříč všemi podskupinami.

Folikulární lymfom (FL) Bezpečnost a účinnost léčby přípravkem Kymriah u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním (r/r) folikulárním lymfomem (FL) byla hodnocena v otevřené, multicentrické, jednoramenné studii fáze II (E2202, N=97). Pivotní studie E2202 (ELARA) zahrnovala pacienty, kteří byli refrakterní nebo relabovali do 6 měsíců po dokončení druhé nebo pozdější linie systémové terapie (včetně anti-CD20 protilátek a alkylačních látek), recidivovali během nebo do 6 měsíců po dokončení udržovací terapie anti-CD20 protilátkami po alespoň dvou liniích terapie nebo měli relaps po autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Ze studie byli vyloučeni pacienti s aktivními nebo závažnými infekcemi, transformovaným lymfomem nebo jinými agresivními lymfomy, včetně pacientů s FL stupně 3b, pacientů, kteří dříve podstoupili alogenní HSCT nebo kteří měli onemocnění s aktivním postižením CNS. Z 98 pacientů, kteří byli zařazeni a podstoupili leukaferézu, dostalo 97 pacientů infuzi přípravku Kymriah. Jeden pacient dosáhl kompletní odpovědi před infuzí, což bylo připsáno jeho předchozí poslední linii terapie a následně byl ze studie z rozhodnutí lékaře před infuzí vyřazen. Všem pacientům byly před vstupem do studie nebo během ní odebrány a kryokonzervovány produkty leukaferézy. Přípravek Kymriah byl podán všem zařazeným pacientům. Medián doby sledování studie definovaný jako doba od infuze přípravku Kymriah do data dokončení nebo přerušení sledování před datem uzávěrky dat byl 18,6 měsíců (rozmezí: 1,8-29,9). Medián doby od infuze Kymriah do data uzávěrky dat byl 20,8 měsíců (rozmezí: 14,4-29,9). Studie stále probíhá. Z 97 pacientů, kterým byla podána infuze přípravku Kymriah, mělo 94 pacientů měřitelné onemocnění na počátku podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti (EAS). Klíčové výchozí informace o zařazeném souboru a EAS jsou uvedeny v tabulce 6. Přibližně polovina pacientů (44/94; 47 %) dostávala překlenovací terapii ke stabilizaci onemocnění mezi leukaferézou a podáváním přípravku Kymriah a všichni pacienti dostávali lymfodepleční chemoterapii. Všem pacientům, kterým byla podána infuze, byl přípravek Kymriah podáván jako jednorázová intravenózní infuze v kvalifikovaném nemocničním nebo ambulantním (18 %) léčebném centru.

Tabulka 6

Studie E2202: Výchozí informace o populaci zařazených pacientů a EAS Zařazení pacienti N=98 n (%)

EAS* N=94 n (%)

Věk (roky) Průměr (směrodatná odchylka) 56,5 (10,34) 56,4 (10,54) Medián (minimum – maximum) 57,5 (29-73) 57,0 (29-73) Věková kategorie (roky) – n (%) <65 let 74 (75,5) 70 (74,5) ≥65 let 24 (24,5) 24 (25,5) Pohlaví – n (%) Muž 65 (66,3) 64 (68,1) Žena 33 (33,7) 30 (31,9) Stádium III/IV onemocnění při vstupu do 84 (85,7) 81 (86,2) studie – n (%) Vysoké FLIPI skóre1 – n (%) 59 (60,2) 57 (60,6) 2 Objemová nemoc na začátku – n (%) 62 (63,3) 61 (64,9) Počet předchozích linií antineoplastické terapie – n (%) 2 24 (24,5) 24 (25,5) 3 21 (21,4) 19 (20,2) 4 25 (25,5) 24 (25,5) ≥5 28 (28,6) 27 (28,7) Medián (minimum – maximum) 4,0 (2,0 -13,0) 4,0 (2,0 – 13,0) Stav onemocnění – n (%) Refrakterní k poslední linii léčby 76 (77,6) 74 (78,7) Relaps po poslední linii léčby 17 (17,3) 17 (18,1) 3 Dvojitý refrakterní – n (%) 67 (68,4) 65 (69,1) Progrese onemocnění do 24 měsíců 61 (62,2) 61 (64,9) (POD24)4 – n (%) Předchozí transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) – n (%) 36 (36,7) 35 (37,2) Předchozí PI3K inhibitor – n (%) 21 (21,4) 19 (20,2) * Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti. 1 FLIPI zahrnuje 5 značených prognostických faktorů; FLIPI = součet (kde prognostický faktor =‚Ano‘); Nízká: splněno 0-1 kritérium; střední: splněna 2 kritéria; vysoká: 3 nebo více splněno. 2 Objemná nemoc definovaná na IRC jako zobrazení ukazující jakoukoli uzlinovou nebo extra nodální nádorovou hmotu, která má průměr > 7 cm nebo postižení alespoň 3 uzlových míst, každé o průměru > 3 cm. 3 Dvojitě refrakterní jsou definováni pacienti, kteří nereagovali nebo u nichž došlo k relapsu během 6 měsíců po léčbě anti-CD20 a alkylačními látkami, v jakémkoli režimu. 4 POD24: subjekty s primárně refrakterními nebo trpícími progresí onemocnění během 24 měsíců od zahájení léčby první linie obsahující anti-CD20 mAb. Účinnost byla hodnocena prostřednictvím primárního cílového ukazatele kompletní odpovědi (CRR), zaznamenávaného od infuze do progrese onemocnění nebo zahájení nové terapie. CRR byla stanovena IRC na základě luganských klasifikačních kritérií (Cheson 2014). Sekundární cílové parametry zahrnovaly celkovou míru odpovědi (ORR), trvání odpovědi (DOR), přežití bez progrese (PFS), celkové přežití (OS). Medián od zařazení do infuze byl 46 dní (rozmezí: 23 až 127). První hodnocení onemocnění bylo naplánováno na 3 měsíc po podání infuze.

Tabulka 7

Studie E2202: Výsledky účinnosti u dospělých pacientů s relabujícím nebo refrakterním folikulárním lymfomem (FL) po dvou nebo více liniích terapie Zařazení pacienti N=98

EAS pacienti* N=94

Kompletní odpověď (CRR)1, na základě IRC n (%) 67 (68,4) 65 (69,1) 95% CI (58,2, 77,4) (58,8, 78,3) Celková odpověď (ORR)2, na základě IRC n (%) 84 (85,7) 81 (86,2) Trvání odpovědi (DOR)3, na základě IRC N=84 N=81 Medián (měsíce) (95% CI) NE (20,9, NE) NE (15,6, NE) % pravděpodobnosti příhody po 9 měsících 75,9 (64,8, 83,9) 76,2 (64,9, 84,3) (95% CI) CI=Interval spolehlivosti, NE=nehodnotitelné * Infundovaní pacienti, kteří měli na začátku měřitelné onemocnění podle Independent Review Committee (IRC) a jsou zahrnuti do analýzy účinnosti. 1 Primárním cílovým parametrem bylo CRR na IRC na základě luganských kritérií odpovědi (Cheson 2014) a definované jako podíl pacientů s nejlepší celkovou odpovědí (BOR) nebo kompletní odpovědí (CR). Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující. 2 ORR byla definována jako podíl pacientů s BOR z CR nebo částečnou odpovědí (PR). Neinfundovaní pacienti byli léčeni jako nereagující. 3 DOR byla definována jako doba od dosažení CR nebo PR do relapsu nebo smrti v důsledku FL, podle toho, co nastane dříve. Všichni respondenti dosáhli své první odpovědi (CR nebo PR) při prvním hodnocení onemocnění provedeném po infuzi, ve 3 měsících. Z 65 pacientů, kteří nakonec dosáhli CR, mělo 15 pacientů (16 %) zpočátku PR. Většina pacientů přešla z PR na CR do 6 měsíců po infuzi. Žádný pacient, který dostal infuzi Kymriah, neabsolvoval transplantaci v době odpovědi (CR nebo PR). Pravděpodobnost, že pacient zůstane v odpovědi (DOR) ≥9 měsíců byla 76 % (95% CI: 64,9, 84,3), zatímco pravděpodobnost, že pacient, který dosáhl CR zůstane v odpovědi ≥9 měsíců, byla 87 % (95 % CI: 75,6, 93,3). Analýzy podskupin prokázaly obecně konzistentní CRR ve všech podskupinách, včetně následujících vysoce rizikových prognostických podskupin: vysoké skóre FLIPI (CRR 63 %), předchozí HSCT (CRR 66 %), POD24 (CRR 59 %) a dvojitá refrakternost (CRR 66 %). Zvláštní populace Pro stanovení, zda jsou nějaké rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti mezi různými věkovými podskupinami nejsou dostatečné údaje, ačkoliv klinický přínos a bezpečnost u starších pacientů s DLBCL a FL ve věku nad 65 let (23 % a 24,7 % populace ve studii s DLBCL a FL, v daném pořadí) byly srovnatelné s celkovou populací. Pediatrická populace Klinická studie B2401 Byla provedena observační studie (B2401) s cílem shromáždit dlouhodobé údaje o bezpečnosti a účinnosti infuze tisagenlekleucelu u pacientů z registrů Centra pro mezinárodní výzkum krve a transplantace kostní dřeně (CIBMTR) a Evropské společnosti pro transplantaci krve a kostní dřeně (EBMT). Studie zahrnovala 617 (CIBMTR: 570; EBMT: 47) pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL v době ukončení sběru dat. Příprava přípravku Kymriah pro pacienty mladší 3 let s nízkou hmotností byla proveditelná; 43 pacientů (CIBMTR: 40, EBMT: 3) bylo v době infuze mladší 3 let. Medián doby od infuze přípravku Kymriah do data ukončení sběru dat u

pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL byl 11,8 měsíců pro CIBMTR a 9,0 měsíců pro EBMT. Mezi pacienty mladšími 3 let zahrnutými do souboru účinnosti (n=33) byla CR (včetně CRi) jako BOR hlášena u 26 pacientů (78,8 %) (95% CI: 61,1; 91,0) a všech 15 pacientů v CR (včetně CRi) a s hlášenými údaji o MRD byli MRD negativní během sledování. Odhadovaná míra DOR ve 12. měsíci byla 62,7 % (95% CI: 35,0; 81,3). Celková zkušenost s bezpečností u pacientů mladších 3 let s r/r B-lymfocytární ALL byla obecně v souladu se známým bezpečnostním profilem tisagenlekleucelu. Klinická studie C2202 Studie fáze II s tisagenlekleucelem (C2202, BIANCA) byla provedena u 33 pacientů, dětí a mladých dospělých, s relabujícím nebo refrakterním zralým B-buněčným non-Hodgkinským lymfomem (NHL). Z 33 pacientů s infuzí tisagenlekleucelu mělo 28 pacientů (24 pacientů ve věku 3–17 let a 4 pacienti ve věku 20–22 let) měřitelné onemocnění před infuzí a jsou zahrnuti do souboru analýzy účinnosti (EAS). EAS zahrnovala pacienty s Burkittovým lymfomem (n=15), difuzním velkobuněčným B-lymfomem (n=8), primárním mediastinálním B-buněčným lymfomem (n=3), lymfomem šedé zóny (n=1) a lymfomem vysokého stupně s přeuspořádáními MYC a BCL2 (n=1). Mezi těmito pacienty byl medián věku 14,0 let (rozmezí: 3 až 22), 9 (32,1 %) žen a 19 (67,9 %) mužů. Medián počtu předchozích linií terapie byl 1 (rozsah: 1-3), 17,9 % pacientů podstoupilo jednu předchozí transplantaci krvetvorných buněk. Všichni pacienti kromě jednoho (96,4 %) dostávali překlenovací chemoterapii během čekání na tisagenlekleucel. Pacienti dostávali schválenou dávku tisagenlekleucelu pro pediatrickou indikaci ALL. Výsledky v EAS ukázaly ORR 32,1 % (95% CI: 15,9, 52,4), s CR 7,1 %. Analýza podskupin ukázala nižší ORR u pacientů s Burkittovým lymfomem (20 %, 95% CI 4,3, 48,1) ve srovnání s pacienty s difuzním velkobuněčným B-lymfomem (37,5 %, 95% CI: 8,5, 75,5) nebo jinými diagnózami zahrnutými ve studii (60,0 %, 95 % CI: 14,7, 94,7). Celková zkušenost s bezpečností u pediatrických a mladých dospělých pacientů s NHL zralých Bbuněk CD19+ r/r infuzí tisagenlekleucelu. Nebyly pozorovány žádné nové bezpečnostní signály. Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kymriah u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě lymfoblastických lymfomů z B-buněk (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po podání infuze přípravku Kymriah pediatrickým a mladým dospělým pacientům s r/r Blymfocytární ALL, r/r DLBCLa pacientům s r/r FL, vykazoval tisagenlekleucel obvykle počáteční rychlou expanzi a následně pomalejší biexponenciální pokles. Vysoká variabilita mezi subjekty byla spojena s metrikami expozice in vivo (AUC0-28d a Cmax) ve všech indikacích. Buněčná kinetika u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL Souhrn parametrů buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL je níže uveden v tabulce 8. Maximální expanze (Cmax) byla přibližně 1,5krát vyšší u pacientů s CR/CRi (n=114) ve srovnání s pacienty bez odpovědi (NR) (n=10), měřeno qPCR. Zpožděná a nižší expanze byla pozorována u pacientů bez odpovědi (n=12) oproti pacientům s odpovědí (n=105).

Tabulka 8

Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pediatrických a mladých dospělých pacientů s r/r B-lymfocytární ALL (studie B2202 a B2205J)

Parametr

Souhrnné statistické údaje

Pacienti odpovídající na léčbu (CR/CRi) n=114

Cmax (kopií/μg)

Geometrický průměr (CV%), n Medián [min; max], n Geometrický průměr (CV%), n Geometrický průměr (CV%), n Medián [min; max], n

32 900 (173,8), 114

Pacienti neodpovídající na léčbu (NR) n=12 21 900 (80,7), 10

9,85 [5,70; 54,8], 114 286 000 (194,9), 114

20,1 [12,6; 62,7], 10 232 000 (104,5), 8

40,0 (436,8), 72

3,78 (222,0), 4

190 [17,8; 1860], 114

28,8 [13,9; 888], 11

Tmax‡ (den) AUC0-28d (kopií/μg*den) T½ (den) Tlast (den)

Buněčná kinetika u dospělých pacientů s DLBCL Souhrn parametrů buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s DLBCL je níže uveden v tabulce 9. Tabulka 9

Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s r/r DLBCL

Parametr

Souhrnné statistické údaje

Pacienti odpovídající na léčbu (CR and PR) n=44

Cmax (kopií/μg)

Geometrický průměr (CV%), n Medián [min; max], n Geometrický průměr (CV%), n Geometrický průměr (CV%), n Medián [min; max], n

670 (256,8), 44

Pacienti neodpovídající na léčbu (SD/PD/Není známo) n=71 5 000 (391,7), 67

9,02 [5,78; 27,7], 44 63 000 (177,7), 43

8,84 [0,994; 26,7], 67 52 300 (321,4), 62

151 (487,5), 31

11,6 (196,2), 49

930 [17,1; 1830], 44

41,9 [0,994; 1480], 67

Tmax (den) AUC0-28d (kopií/μg*den) T½ (den) Tlast (den)

Buněčná kinetika u pacientů s FL Souhrn buněčných kinetických parametrů tisagenlekleucelu u pacientů s FL pomocí BOR je uveden v tabulce 10 níže. Geometrický průměr AUC0-28d u respondentů byl 2,9krát vyšší ve srovnání s pacienty bez odpovědi, zatímco geometrický průměr hodnoty Cmax byl 2,1krát vyšší u respondentů ve srovnání s pacienty bez odpovědi.

Tabulka 10

Parametry buněčné kinetiky tisagenlekleucelu u pacientů s r/r FL

Parametr

Cmax (kopií/mikrogramy) Tmax (den) AUC0-28d (kopií/mikrogramy*day) T½ (den) Tlast (den)

Souhrnné statistické údaje Geometrický průměr (CV%), n Medián [min;max], n Geometrický průměr (CV%), n Geometrický průměr (CV%), n Medián [min;max], n

Pacienti odpovídající na léčbu (CR and PR) N=81

Pacienti neodpovídající na léčbu (SD/PD) N=12

6280 (331), 67

3000 (1190), 8

9,92 [2,62; 28,0], 67

13,0 [7,73; 16,0], 8

57500 (261), 66

20100 (18100), 7

43,8 (287), 43

24,4 (180), 6

191 [19,9; 558], 73

107 [18,7; 366], 10

Biodistribuce U pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL byl tisagenlekleucel přítomen v krvi po dobu až 5 let a v kostní dřeni po dobu až 6 měsíců. Rozdělení tisagenlekleucelu v krvi a kostní dřeni bylo následující: ve dni 28 bylo v kostní dřeni přítomno 50 % tisagenlekleucelu přítomného v krvi, zatímco ve 3 a v 6 měsících to bylo 67 % (studie B2202 a B2205J). U pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL tisagenlekleucel prochází do mozkomíšního moku a přetrvává zde až 1 rok (klinická studie B2101J). U dospělých pacientů s DLBCL (klinická studie C2201) v kompletní remisi byl tisagenlekleucel detekován v periferní krvi až 5 let a až 9 měsíců v kostní dřeni. Rozdělení tisagenlekleucelu v krvi a kostní dřeni bylo následující: ve dni 28 bylo v kostní dřeni přítomno 70 % tisagenlekleucelu přítomného v krvi, a ve 3 měsících 50 % a to jak u respondérů, tak i u non-respondérů. U dospělých pacientů s FL (studie E2202) byl tisagenlekleucel detekován po dobu až 18 měsíců v periferní krvi a až po dobu 3 měsíců v kostní dřeni u pacientů s kompletní odezvou. Rozdělenív krvi a kostní dřeni, v kostní dřeni bylo téměř 54 % toho, co bylo přítomno v krvi ve 3. měsíci u pacientů reagujících i nereagujících na léčbu. Eliminace Eliminační profil přípravku Kymriah zahrnuje bi-exponenciální pokles v periferní krvi a kostní dřeni. Linearita/nelinearita Neexistuje žádný zjevný vztah mezi dávkou a AUC0-28d nebo Cmax. Zvláštní populace Starší pacienti Korelační diagram parametrů buněčné kinetiky a věku (22 až 76 let u pacientů s DLBCL a 29-73 let u pacientů s FL) nepotvrdil žádný relevantní vztah mezi věkem a parametry buněčné kinetiky (AUC0-28d a Cmax). Pohlaví Pohlaví nebylo identifikováno jako významná charakteristika ovlivňující expanzi tisagenlekleucelu u pacientů s B-lymfocytární ALL, u pacientů s DLBCL a u pacientů s FL. Přípravek Kymriah byl podán 43 % pacientek a 57 % pacientů v klinické studii B2202, 38 % pacientek a 62 % pacientů v klinické studii C2201 a 34 % pacientek a 66 % pacientů v klinické studii E2202. Dále se ve studii E2202 ukázalo, že geometrické průměry parametrů expozice (Cmax a AUC0-28d) jsou o 111 % a 106 %, v daném pořadí, vyšší u pacientek ve srovnání s pacienty mužského pohlaví. I když je interpretace 29

expanze ve vztahu k pohlaví obtížná kvůli překrývajícím se rozsahům a vysoké variabilitě mezi subjekty. Rasa/etnická příslušnost Existují jen omezené informace o tom, že rasa/etnická příslušnost má vliv na expanzi přípravku Kymriah u pediatrických a mladých dospělých pacientů s ALL, DLBCL a FL. V klinické studii B2202 bylo celkem 73,4 % bělochů, 12,7 % Asiatů a 3,9 % pacientů dalších etnik. V klinické studii C2201 bylo celkem 85 % bělochů, 9 % Asiatů, 4 % černochů nebo afroameričanů a 3 pacienti (3 %) neznámé rasy. Ve studii E2202 bylo 75 % bělochů, 13 % Asiatů, 1 % černochů nebo Afroameričanů a 10 % neznámé rasy. Tělesná hmotnost U pacientů s ALL, DLBCL a FL v hmotnostním rozmezí (ALL: 14,4 až 137 kg; DLBCL: 38,3 až 186,7 kg; FL: 44,3 až 127,7 kg) korelační diagram závislosti parametrů buněčné kinetiky na tělesné hmotnosti nevykazoval žádný zjevný vztah mezi těmito parametry. Předchozí transplantace Předchozí transplantace neměla u pediatrických a mladých dospělých pacientů s B-lymfocytární ALL, u dospělých pacientů s DLBCL nebo dospělých pacientů s FL vliv na expanzi/perzistenci přípravku Kymriah. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické hodnocení bezpečnosti přípravku Kymriah studovalo bezpečnostní obavy z potenciálního nekontrolovaného buněčného růstu transdukovaných T-lymfocytů in vitro a in vivo, jakož i toxicitu související s dávkou, biodistribuci a perzistenci. Na základě těchto studií nebylo žádné takové riziko zjištěno. Kancerogenita a mutagenita Testy genotoxicity a studie kancerogenity u hlodavců nejsou vhodné k posouzení rizika inzerční mutageneze vlivem geneticky modifikovaných produktů buněčné terapie. Neexistuje žádný alternativní vhodný zvířecí model. In vitro studie expanze s CAR pozitivními T-lymfocyty (přípravek Kymriah) od zdravých dárců a od pacientů nepotvrdila transformaci a/nebo imortalizaci T-lymfocytů. Studie in vivo u imunokompromitovaných myší nepotvrdily známky abnormálního buněčného růstu nebo známky klonální expanze po dobu až 7 měsíců, což je nejdelší významné období sledování imunokompromitovaných myších modelů. Byla provedena analýza genomového inzerčního místa lentivirálního vektoru u přípravku Kymriah od 14 individuálních dárců (12 pacientů a 2 zdraví dobrovolníci). Nebyly zjištěny žádné důkazy pro preferenční integraci v blízkosti genů, které jsou předmětem zájmu, nebo preferenčního vývoje buněk nesoucích integrační místo, které je předmětem zájmu. Reprodukční toxicita Nebyly provedeny žádné neklinické studie reprodukční bezpečnosti, protože nebyl k dispozici žádný vhodný zvířecí model. Klinické studie na mladých zvířatech Nebyly provedeny studie juvenilní toxicity.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Glukóza Chlorid sodný Roztok lidského albuminu Dextran 40 pro injekci Dimethylsulfoxid Natrium-glukonát Natrium-acetát Chlorid draselný Chlorid hořečnatý Sodná sůl acetyltryptofanu Natrium-oktanoát Hliník Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

9 měsíců. Léčivý přípravek má být podán okamžitě po rozmrazení. Pro udržení maximální životaschopnosti přípravku má být přípravek po rozmrazení uchováván při pokojové teplotě (20 °C-25 °C) a podán během 30 minut, včetně jakéhokoliv přerušení během podání infuze. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Přípravek Kymriah musí být uchováván a přepravován při teplotě ≤ -120 °C, např. v nádobě pro kryogenní uchovávání v plynné fázi kapalného dusíku a musí zůstat zmrazený, dokud není pacient připraven k léčbě, aby bylo zajištěno, že pacientovi jsou podány životaschopné buňky. Po rozmrazení znovu nezmrazujte. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rozmrazení jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení a zvláštní vybavení pro použití, podání nebo implantaci

Ethylenvinylacetátový (EVA) infuzní vak s polyvinylchloridovou (PVC) infuzní hadičkou a se spojkou Luer uzavřenou uzávěrem Luer-lock obsahující buď 10–30 ml (vaky o objemu 50 ml), nebo 30–50 ml (vaky o objemu 250 ml) buněčné disperze. Každý infuzní vak je uložen v ochranné vrstvě. Jedna individuální léčebná dávka zahrnuje 1 nebo více infuzních vaků. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Přípravek Kymriah musí být v rámci zařízení přepravován v uzavřených, nerozbitných, nepropustných nádobách.

Tento léčivý přípravek obsahuje lidské krevní buňky. Zdravotničtí pracovníci, kteří zacházejí s přípravkem Kymriah, musí přijmout vhodná opatření (používat rukavice a ochranu očí), aby se zabránilo možnému přenosu infekčních onemocnění. Příprava před podáním Před podáním musí být potvrzeno, že totožnost pacienta je shodná s identifikačními údaji pacienta na infuzních vacích přípravku Kymriah a v průvodní dokumentaci. Celkový počet infuzních vaků určených k podání musí být rovněž potvrzen s identifikačními údaji pacienta uvedenými v informačním listu šarže přiloženém k léčivému přípravku. Rozmrazení přípravku Kymriah spolu s podáním infuze je nutné správně načasovat. Doba zahájení infuze má být předem potvrzena a upravena kvůli rozmrazení tak, aby byl přípravek Kymriah k dispozici pro podání infuze, když je příjemce připraven. Jakmile je přípravek Kymriah rozmrazen a dosáhl pokojové teploty (20 °C–25 °C), má být z důvodu zachování maximální životaschopnosti přípravku aplikován do 30 minut, včetně přerušení během infuze. Kontrola a rozmrazování infuzního vaku/infuzních vaků Nerozmrazujte přípravek, dokud není připraven k použití. Během rozmrazování má být infuzní vak umístěn do druhého sterilního vaku, aby byly vstupy ochráněny před kontaminací a zabránilo se rozlití v případě nepravděpodobné netěsnosti vaku. Přípravek Kymriah má být rozmrazován při 37 °C s použitím buď vodní lázně, nebo suché rozmrazovací metody, dokud v infuzním vaku není žádný viditelný led. Vak má být z rozmrazovacího zařízení ihned vyjmut a do infuze uchováván při pokojové teplotě (20 °C-25 °C). Je-li pro léčebnou dávku přijato více než jeden infuzní vak (počet vaků tvořících jednu dávku naleznete v informačním listu šarže), další vak má být rozmrazen pouze poté, co je infuze obsahu přecházejícího vaku dokončena. S buněčným přípravkem Kymriah nemá být manipulováno. Přípravek Kymriah se například před podáním infuze nemá promývat (odstřeďovat ani resuspendovat v jiných médiích). Před rozmrazením musí být infuzní vaky zkontrolovány, zda neobsahují praskliny nebo trhliny. Pokud infuzní vak jeví známky poškození nebo netěsnosti, nesmí být infuze aplikována a musí být zlikvidován v souladu s místními bezpečnostními požadavky pro likvidaci biologického odpadu. Podání Intravenózní infuzi přípravku Kymriah má podávat zdravotnický pracovník se zkušenostmi s imunosuprimovanými pacienty a připravený zvládnout léčbu případné anafylaxe. V případě výskytu syndromu z uvolnění cytokinů (CRS) zajistěte, aby před podáním infuze byla k dispozici alespoň jedna dávka tocilizumabu na pacienta a vybavení pro emergentní péči. Nemocnice musí mít přístup k dalším dávkám tocilizumabu po dobu 8 hodin. Ve výjimečném případě, kdy tocilizumab není k dispozici z důvodu výpadku na trhu uvedeného v katalogu výpadků léčivých přípravků Evropské lékové agentury, zajistěte, aby na místě byla k dispozici vhodná alternativní léčba syndromu uvolnění cytokinů. Totožnost pacienta se musí shodovat s identifikačními údaji pacienta na infuzním vaku. Kymriah je určen výhradně pro autologní použití a za žádných okolností nesmí být podán jiným pacientům. Přípravek Kymriah má být podán ve formě intravenózní infuze bezlatexovou intravenózní kanylou bez leukodeplečního filtru působením gravitace rychlostí přibližně 10 až 20 ml za minutu. Je třeba podat veškerý obsah infuzního vaku/infuzních vaků. Sterilní injekční roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) má být použit k naplnění kanyly před infuzí a k jejímu propláchnutí po infuzi. Po infuzi celého objemu přípravku Kymriah je třeba infuzní vak propláchnout 10 až 30 ml injekčního roztoku chloridu

sodného 9 mg/ml (0,9 %) pomocí zpětného plnění, aby se zajistilo podání co největšího množství buněk pacientovi. Pokud je objem přípravku Kymriah ≤ 20 ml, může být jako alternativní způsob podání použita intravenózní tlaková infuze. Opatření, která je třeba přijmout v případě náhodné expozice V případě náhodné expozice se musí dodržovat místní pokyny pro zacházení s biologickým materiálem lidského původu. Pracovní povrchy a materiály, které potenciálně byly v kontaktu s přípravkem Kymriah, musí být dekontaminovány vhodným dezinfekčním prostředkem. Opatření, která je nutno učinit při likvidaci léčivého přípravku S nepoužitým léčivým přípravkem a veškerým materiálem, který byl v kontaktu s přípravkem Kymriah (pevný a kapalný odpad), je třeba zacházet jako s potenciálně infekčním odpadem a zlikvidovat jej v souladu s místními pokyny pro zacházení s biologickým odpadem lidského původu.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1297/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. srpna 2018 Datum posledního prodloužení registrace:

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu