Koselugo 10 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Koselugo 25 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 10 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje 25 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka. Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Bílá až téměř bílá neprůhledná tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14 mm x 5 mm) se středovým pruhem a označená „SEL 10“ černým inkoustem. Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Modrá neprůhledná tvrdá tobolka velikosti 4 (přibližně 14 mm x 5 mm) se středovým pruhem a označená „SEL 25“ černým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Koselugo je v monoterapii indikován k léčbě symptomatických, neoperovatelných plexiformních neurofibromů (PN) u dospělých a pediatrických pacientů s neurofibromatózou 1. typu (NF1) ve věku 3 let a starších.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Koselugo musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s nádory souvisejícími s NF1. Dávkování Doporučená dávka přípravku Koselugo je 25 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) užívaná perorálně dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin). Dávkování u dospělých a pediatrických pacientů je individuální podle BSA (mg/m2) a zaokrouhleno na nejbližší dosažitelnou dávku 5 mg nebo 10 mg (až do maximální jednotlivé dávky 50 mg). K dosažení požadované dávky lze kombinovat různé síly tobolek Koselugo (tabulka 1). Tabulka 1. Doporučená dávka tobolek na základě plochy povrchu těla Plocha povrchu těla (BSA) a Doporučená dávka 0,55 – 0,69 m2 20 mg ráno a 10 mg večer 0,70 – 0,89 m2

20 mg dvakrát denně

0,90 – 1,09 m2

25 mg dvakrát denně

1,10 – 1,29 m

30 mg dvakrát denně

1,30 – 1,49 m2

35 mg dvakrát denně

1,50 – 1,69 m2

40 mg dvakrát denně

1,70 – 1,89 m2

45 mg dvakrát denně

≥ 1,90 m a

50 mg dvakrát denně

Doporučená dávka tobolek pro pacienty s BSA menší než 0,55 m nebyla stanovena. 2

Léčba přípravkem Koselugo má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nedojde k progresi PN nebo k rozvoji nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Koselugo, má se dávka užít pouze v případě, že do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin. Zvracení Pokud dojde po podání přípravku Koselugo ke zvracení, nemá se užít dodatečná dávka. Pacient má dále pokračovat v užívání podle plánu. Úprava dávkování Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může dojít k přerušení a/ nebo snížení dávky nebo k trvalému vysazení selumetinibu (viz body 4.4 a 4.8). Doporučené snížení dávky je uvedeno v tabulce 2 a může vyžadovat, aby byla denní dávka rozdělena na dvě podání o různé síle nebo aby byla léčba podávána jednou denně. Tabulka 2. Doporučené snížení dávek tobolek kvůli nežádoucím účinkům Plocha povrchu Počáteční dávka První snížení dávky Druhé snížení dávky těla (BSA) přípravku (mg/dávka) (mg/dávka)b a Koselugo Ráno Večer Ráno Večer (mg/dvakrát denně) 20 mg ráno a 10 mg 0,55 – 0,69 m2 10 10 10 mg jednou denně večer 0,70 – 0,89 m2

0,90 – 1,09 m2

Tabulka 2. Doporučené snížení dávek tobolek kvůli nežádoucím účinkům Plocha povrchu Počáteční dávka První snížení dávky Druhé snížení dávky těla (BSA) přípravku (mg/dávka) (mg/dávka)b a Koselugo Ráno Večer Ráno Večer (mg/dvakrát denně) 2 1,10 – 1,29 m 30 25 20 20 10 1,30 – 1,49 m2

1,50 – 1,69 m2

1,70 – 1,89 m

≥ 1,90 m2 a b

Na základě BSA, jak je uvedeno v tabulce 1. Trvalé ukončení léčby u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat přípravek Koselugo po dvou dávkových redukcích.

Úpravy dávky kvůli zvládnutí nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3. Doporučené úpravy dávky kvůli nežádoucím účinkům Stupeň CTCAE* Doporučená úprava dávky Pokračujte v léčbě a sledujte, jak je klinicky indikováno. Stupeň 1 nebo 2 (tolerovatelné - lze zvládnout podpůrnou léčbou)

*

Stupeň 2 (netolerovatelné – nelze zvládnout podpůrnou léčbou) nebo Stupeň 3

Přerušte léčbu, dokud není dosažena toxicita stupně 0 nebo 1, a po obnovení léčby snižte dávku o jednu úroveň (viz tabulka 2).

Stupeň 4

Přerušte léčbu, dokud není dosažena toxicita stupně 0 nebo 1 a po obnovení léčby snižte dávku o jednu úroveň (viz tabulka 2). Zvažte ukončení léčby.

Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE)

Doporučení pro úpravu dávky kvůli snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V případech asymptomatického snížení LVEF o ≥ 10procentních bodů od výchozí hodnoty a pod institucionální nižší hladinu normálu (LLN) má být léčba selumetinibem přerušena až do vyřešení. Při obnovení léčby má být dávka selumetinibu snížena o jednu úroveň (viz tabulka 2). U pacientů, u kterých dojde k symptomatickému snížení LVEF nebo ke snížení LVEF stupně 3 nebo 4, je třeba vysadit selumetinib a neprodleně provést kardiologické vyšetření (viz bod 4.4). Doporučení pro úpravu dávky kvůli oční toxicitě Léčba selumetinibem má být přerušena u pacientů, kterým bylo diagnostikováno odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) se sníženou zrakovou ostrostí; při obnovení léčby po vymizení příznaků se má dávka selumetinibu snížit o jednu úroveň (viz tabulka 2). U pacientů s diagnostikovaným RPED nebo CSR bez snížení zrakové ostrosti má být

prováděno oftalmologické vyšetření každé 3 týdny až do vyřešení. U pacientů s diagnostikovanou retinální venózní okluzí (RVO) má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.4). Úpravy dávky při současném podávání s inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 Současné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C19 se nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní léčbu. Pokud je třeba současně podávat silný nebo středně silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučuje se snížit dávku přípravku Koselugo takto:

Pokud pacient v současné době užívá 25 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 20 mg/m2 dvakrát denně.

Pokud pacient v současné době užívá 20 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 15 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 4 a bod 4.5). Tabulka 4. Doporučená dávka tobolek k dosažení dávky 20 mg/m2 nebo 15 mg/m2 dvakrát denně Plocha povrchu těla

20 mg/m2 dvakrát denně (mg/dávka) Ráno Večer

15 mg/m2 dvakrát denně (mg/dávka) Ráno Večer

0,55 – 0,69 m2

10 mg jednou denně

0,70 – 0,89 m2

0,90 – 1,09 m2

1,10 – 1,29 m2

1,30 – 1,49 m

1,50 – 1,69 m2

1,70 – 1,89 m2

≥ 1,90 m2

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Na základě klinických studií se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin (ESRD) (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Na základě klinických studií se nedoporučuje úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být počáteční dávka snížena na 20 mg/m2 BSA, dvakrát denně (viz tabulka 4). Přípravek Koselugo je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2). Etnický původ Zvýšená systémová expozice byla pozorována v dospělé asijské populaci, i když při korekci na tělesnou hmotnost dochází ke značné shodě se západní populací. U asijských pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava počáteční dávky, nicméně u těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Koselugo ve formě tobolek u dětí do 3 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Starší populace Bezpečnost a účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů s NF1-PN starších 65 let nebyla stanovena. V současné době nejsou dostupné žádné údaje u pacientů s NF1-PN ve věku 65 let a starších.

5. Způsob podání

Přípravek Koselugo je určen k perorálnímu podání. Může být užíván s jídlem nebo nalačno (viz bod 5.2). Tobolky se polykají celé a zapíjejí se vodou. Tobolky se nesmí kousat, rozpouštět ani otevírat, protože by to mohlo zhoršit uvolňování léčiva a ovlivnit absorpci selumetinibu. Přípravek Koselugo se nemá podávat pacientům, kteří nejsou schopni nebo nechtějí polykat celou tobolku. U pacientů má být před zahájením léčby posouzena jejich schopnost polykat tobolku. Očekává se, že k polykání tobolek selumetinibu budou dostatečné standardní techniky polykání. U pacientů, kteří mají potíže s polykáním tobolky, lze zvážit doporučení k příslušnému odborníkovi, jako je logoped a foniatr, aby identifikovali vhodné metody, které lze přizpůsobit konkrétnímu pacientovi. Přípravek Koselugo je dostupný také ve formě granulí. Pacienti ve věku od 1 roku do méně než 7 let a starší pacienti, kteří mají obtíže s polykáním, mohou užívat odpovídající dávky přípravku Koselugo ve formě granulí (viz SmPC pro přípravek Koselugo ve formě granulí). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na selumetinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V klinické studii SPRINT byl hlášen asymptomatický pokles ejekční frakce u 26 % pediatrických pacientů. Medián nástupu byl 232 dní. Snížení LVEF bylo hlášeno u pediatrických i dospělých pacientů. U pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), bylo hlášeno malé množství závažných hlášení týkajících se snížení LVEF související se selumetinibem (viz bod 4.8). Pacienti s anamnézou zhoršené funkce levé komory nebo výchozí LVEF pod institucionální LLN nebyli studováni. Před zahájením léčby má být LVEF vyhodnoceno echokardiogramem, aby se stanovily výchozí hodnoty. Před zahájením léčby selumetinibem mají mít pacienti ejekční frakci nad institucionální LLN. LVEF má být během léčby hodnoceno přibližně ve 3měsíčních intervalech nebo častěji, jak je klinicky indikováno. Snížení LVEF lze zvládnout přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2). Oční toxicita Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakékoli nové poruchy zraku. U pacientů užívajících selumetinib bylo jako nežádoucí účinek hlášeno rozmazané vidění. Byly pozorovány ojedinělé případy RPED, CSR a RVO u dospělých pacientů s více typy nádorů léčených monoterapií selumetinibem i v kombinaci s jinými protinádorovými látkami a u jednoho pediatrického pacienta s pilocytickým astrocytomem léčeného selumetinibem v monoterapii (viz bod 4.8). V souladu s klinickou praxí se doporučuje oftalmologické zhodnocení před zahájením léčby a kdykoli pacient hlásí nové poruchy zraku. U pacientů s diagnostikovanou RPED nebo CSR bez snížené zrakové ostrosti má být oftalmologické vyšetření prováděno každé 3 týdny až do vymizení. Pokud je diagnostikován RPED nebo CSR a je ovlivněna zraková ostrost, má být léčba selumetinibem přerušena a dávka má být po obnovení léčby snížena (viz bod 4.2). Pokud je diagnostikována RVO, má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.2). Abnormality jaterních testů U selumetinibu se mohou objevit abnormality laboratorních hodnot jaterních testů, zejména zvýšení AST a ALT (viz bod 4.8). Laboratorní hodnoty jaterních testů mají být sledovány před zahájením

6. léčby selumetinibem a nejméně jednou měsíčně během prvních 6 měsíců léčby a poté, jak je klinicky

indikováno. Abnormality jaterních testů je třeba léčit přerušením dávky, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz tabulka 2 v bodu 4.2). Poruchy kůže a podkožní tkáně V pivotních klinických studiích byly velmi často hlášeny kožní vyrážky (včetně makulopapulózní vyrážky a akneformní vyrážky), paronychie a změny vlasů (viz bod 4.8). V klinické studii SPRINT byly pozorovány následující nežádoucí účinky: suchá kůže, změny barvy vlasů, paronychie a makulopapulózní vyrážka častěji u mladších dětí (ve věku 3–11 let) a akneformní vyrážka byla častěji pozorována u postpubertálních dětí (ve věku 12–16 let). Suplementace vitaminu E Pacienti mají být poučeni, aby neužívali žádný doplňkový vitamin E. Přípravek Koselugo 10 mg tobolky obsahují 32 mg vitaminu E jako pomocnou látku, tokofersolan (D-alfa-tokoferyl polyethylenglykol 1000 sukcinát, TPGS). Přípravek Koselugo 25 mg tobolky obsahují 36 mg vitaminu E jako TPGS. Vysoké dávky vitaminu E mohou zvýšit riziko krvácení u pacientů užívajících současně antikoagulancia nebo antiagregační léčivé přípravky (např. warfarin nebo kyselina acetylsalicylová). Hodnocení antikoagulancií, včetně mezinárodního normalizovaného poměru nebo protrombinového času, mají být prováděna častěji, aby se zjistilo, kdy je nutná úprava dávek antikoagulancií nebo antiagregačních léčivých přípravků (viz bod 4.5). Nebezpečí udušení Selumetinib je dostupný ve formě tobolek, které se musí polykat celé. Někteří pacienti, zejména děti do 6 let, mohou být vystaveni riziku udušení tobolkou z důvodu vývojových, anatomických nebo psychických. Selumetinib ve formě tobolek proto nemá být podáván pacientům, kteří nejsou schopni nebo nechtějí polykat tobolku celou (viz bod 4.2). Přípravek Koselugo je dostupný také ve formě granulí. Pacienti ve věku od 1 roku do méně než 7 let a pacienti, kteří mají obtíže s polykáním, mohou dostávat odpovídající dávky přípravku Koselugo ve formě granulí (viz SmPC pro přípravek Koselugo ve formě granulí). Ženy ve fertilním věku Koselugo se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u zdravých dospělých (ve věku ≥ 18 let). Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace selumetinibu Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dvakrát denně po dobu 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 19 % (90 % CI 4, 35) a AUC o 49 % (90 % CI 40, 59). Současné podávání se silným inhibitorem CYP2C19/středně silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu jednou denně po dobu 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 10, 43) a AUC o 53 % (90 % CI 44, 63). Předpokládá se, že současné užívání erythromycinu (středně silný inhibitor CYP3A4) nebo fluoxetinu (silný inhibitor CYP2C19 / CYP2D6) zvýší AUC selumetinibu o ~30-40 % a Cmax o ~20 %. Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitový džus, perorální ketokonazol) nebo CYP2C19 (např. tiklopidin). Je třeba se vyvarovat současného podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin a flukonazol) a CYP2C19 (např. omeprazol). Pokud je souběžné podávání nevyhnutelné, pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně nežádoucích účinků a dávka selumetinibu má být snížena (viz bod 4.2 a tabulka 4). Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selumetinibu

7. Současné podávání se silným induktorem CYP3A4 (600 mg rifampicinu denně po dobu 8 dnů) snížilo

Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 17, 34) a AUC o -51 % (90% CI 47, 54). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A4 s přípravkem Koselugo. Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace může selumetinib změnit In vitro je selumetinib inhibitorem OAT3. Potenciál klinicky relevantního účinku na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3 (např. methotrexát a furosemid) nelze vyloučit (viz bod 5.2). TPGS je inhibitor P-gp in vitro a nelze vyloučit, že může způsobit klinicky relevantní lékové interakce se substráty P-gp (např. digoxin nebo fexofenadin). Účinek selumetinibu na expozici perorálním kontraceptivům nebyl hodnocen. Proto má být ženám užívajícím hormonální antikoncepci doporučeno použití další bariérové metody (viz bod 4.6). Účinek látek snižujících žaludeční kyselinu na selumetinib Selumetinibové tobolky nevykazují rozpouštění závislé na pH. Přípravek Koselugo lze bez omezení užívat současně s látkami upravujícími žaludeční pH (tj. antagonisty H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy), s výjimkou omeprazolu, který je inhibitorem CYP2C19. Vitamin E Tobolky Koselugo obsahují vitamin E jako pomocnou látku TPGS. Pacienti se proto mají vyvarovat užívání doplňkového vitaminu E a antikoagulační vyšetření má být prováděno častěji u pacientů užívajících současně antikoagulancia nebo antiagregační léčivé přípravky (viz bod 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby přípravkem Koselugo zabránily otěhotnění. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby doporučuje provést těhotenský test. Pacienti mužského a ženského pohlaví (s reprodukčním potenciálem) mají být poučeni, aby používali účinnou antikoncepci během a alespoň 1 týden po ukončení léčby přípravkem Koselugo. Nelze vyloučit, že selumetinib může snížit účinnost perorálních kontraceptiv, proto má být ženám, které užívají hormonální antikoncepci, doporučeno přidat bariérovou metodu (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání selumetinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryofetálního úmrtí, strukturálních vad a snížené tělesné hmotnosti plodu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Koselugo se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud pacientka nebo partnerka pacienta mužského pohlaví, která(ý) užívá přípravek Koselugo, otěhotní, má být poučena o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se selumetinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Selumetinib a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících myší (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení během léčby přípravkem Koselugo přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Koselugo na lidskou plodnost. Selumetinib neměl žádný vliv na fertilitu a schopnost páření u samců a samic myší, i když u samic myší bylo pozorováno snížení embryonálního přežití (viz bod 5.3).

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Koselugo může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby selumetinibem byla hlášena únava, astenie a poruchy zraku a pacienti, u kterých se tyto příznaky objeví, mají při řízení nebo obsluze strojů postupovat opatrně. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil monoterapie selumetinibem byl stanoven v souhrnné bezpečnostní populaci 126 pediatrických pacientů (20-30 mg/m2 dvakrát denně, tobolky) ze 4 studií zahrnujících pacienty s NF1 a neoperovatelným PN [(NF1-PN Paediatric Pool, který zahrnoval bezpečnostní údaje ze studií SPRINT fáze I (n = 24), SPRINT fáze II, stratum 1 (n = 50), China fáze I; pediatrické kohorty (n = 16), Japan fáze I (n = 12) a studie fáze I Study 15, která hodnotila účinky potravin (n = 24). Dále byla hodnocena bezpečnost selumetinibu ve formě granulí u 36 pediatrických pacientů (dávka odpovídala 25 mg/m2 dvakrát denně, granule) s NF1 a symptomatickým neoperovatelným PN ve studii SPRINKLE fáze I/II. Bezpečnostní profil u dospělých pacientů s NF1 a neoperovatelným PN byl stanoven ve studii fáze III KOMET u 137 dospělých pacientů (25 mg/m2 dvakrát denně, tobolky). Medián celkové doby léčby selumetinibem v populaci pediatrických pacientů byl 27 měsíců (rozmezí < 1– 97 měsíců). Z těchto pacientů bylo 57 % léčeno selumetinibem po dobu > 24 měsíců a 40 % po dobu > 36 měsíců. Medián celkové doby léčby selumetinibem u dospělých pacientů s NF1-PN byl přibližně 12 měsíců (rozmezí: < 1 – 32 měsíců). Z těchto pacientů bylo 50,4 % léčeno selumetinibem po dobu < 12 měsíců a zbývajících 49,6% užívalo selumetinib po dobu > 12 měsíců. V souboru pediatrických pacientů NF1-PN byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥ 40 %) zvracení (62 %), akneiformní vyrážka (60 %), průjem (56 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (54 %), nauzea (52 %), paronychie (50 %), suchá kůže (44 %) a pyrexie (44 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení, resp. snížení dávky byly hlášeny u 61,9 %, resp. 27,8 % pacientů. Celkem 47,6 % pacientů mělo nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky selumetinibu (přerušení nebo snížení dávky). Nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky selumetinibu (incidence ≥ 5 %) byly zvracení (19,8 %), paronychie (15,9 %), nauzea (11,1 %), průjem (8,7 %), pyrexie (6,3 %) a vyrážky (akneiformní a neakneiformní; každá po 5,6 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 4,8 % pacientů. Medián celkové doby léčby selumetinibem ve studii SPRINKLE byl v době prvního ukončení sběru údajů (DCO1) 11 měsíců (v rozmezí: < 3 - < 26 měsíců). Třicet šest pediatrických pacientů bylo léčeno selumetinibem ve formě granulí v dávce odpovídající 25 mg/m2 dvakrát denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥ 40 %) byly pyrexie a suchá kůže (obojí po 47 % pacientů); a paronychie (44 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení podávání dávek byly hlášeny u 30,6 % pacientů, u žádného pacienta nevedly ke snížení dávky. Celkem 22,2 % pacientů mělo nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávkování (buď přerušení léčby, nebo snížení dávky). Nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky (výskyt ≥ 5 %) byly zvracení a pyrexie (obojí po 11,1 % pacientů) a průjem (5,6 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebyly hlášeny. Bezpečnostní profil selumetinibu ve formě granulí ve studii SPRINKLE byl srovnatelný se souhrnnými bezpečnostními údaji u pediatrických pacientů léčených selumetinibem ve formě tvrdých tobolek (NF1-PN Paediatric Pool). U dospělých pacientů s NF1-PN byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (výskyt ≥ 20 %) akneiformní vyrážka (55 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (37 %), průjem (30 %), neakneiformní vyrážka (27 %) a zvracení (20 %). Celkem 25,5 % pacientů mělo nežádoucí účinky, které vedly k úpravě dávky selumetinibu (buď přerušení, nebo snížení dávky). Nežádoucím účinkem 9

vedoucím k úpravě dávky selumetinibu (výskyt ≥ 5 %) bylo zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (5,8 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 1,5 % pacientů. Bezpečnostní profil byl rovněž doložen souborem bezpečnostních údajů ze 7 klinických studií u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (n = 347), kteří dostávali 75 až 100 mg selumetinibu dvakrát denně. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky identifikované u pediatrických a dospělých pacientů s NF1, která má neoperabilní PN a také u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (viz poznámka pod tabulkou 5). Frekvence je určena na základě výše definované skupiny pediatrických pacientů a dospělých pacientů (n = 126 a n =137). Nežádoucí účinky jsou organizovány podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou upřednostňované termíny uspořádány podle klesající frekvence a poté podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < /100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně ojedinělých hlášení. Tabulka 5. Nežádoucí účinky selumetinibu hlášené u pacientů ve studiích s NF1-PN a z dalších identifikovaných klinických studií u dospělých pacientů s různými typy nádorů. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Souhrnná pediatrická populace a (N = 126) Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více d CTCAE) c

Studie KOMET b (N = 137) Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více e CTCAE) c

Časté (9 %)

Časté (4 %)

Méně časté (0,6 %)

Méně časté (0,3 %)

Poruchy oka Rozmazané vidění ^

Odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) * †† Okluze retinální žíly (RVO) * ††

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost *

Časté (6 %)

Časté (3 %)

Časté (1 %)

Gastrointestinální poruchy Zvracení ^ Průjem ^ Nauzea ^ Stomatitida ^*

Velmi časté (62 %) Velmi časté (56 %) Velmi časté (52 %) Velmi časté (40 %)

Časté (7 %) Velmi časté (10 %) Časté (2 %) Časté (1 %)

Zácpa Sucho v ústech

Časté (4 %)

Velmi časté (20 %) Velmi časté (30 %) Velmi časté (17 %) Velmi časté (14 %)

Časté (1 %)

Velmi časté (10 %)

Časté (6 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážky (akneiformní) ^*

Velmi časté (60 %)

Časté (2 %)

Velmi časté (55 %)

Časté (2 %)

Tabulka 5. Nežádoucí účinky selumetinibu hlášené u pacientů ve studiích s NF1-PN a z dalších identifikovaných klinických studií u dospělých pacientů s různými typy nádorů. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Paronychie^ Suchá kůže Vyrážky (neakneformní) ^* Změny vlasů ^*

Souhrnná pediatrická populace a (N = 126) Celková frekvence (Všechny stupně CTCAE) c Velmi časté (50 %) Velmi časté (44 %) Velmi časté (39 %) Velmi časté (29 %)

Frekvence CTCAE Stupně 3 a více d

Velmi časté (44 %) Velmi časté (37 %) Velmi časté (18 %) Časté (8 %)

Velmi časté (10 %) Časté (1 %)

Studie KOMET b (N = 137) Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více e CTCAE) c Velmi časté Časté (3 %) (17 %) Velmi časté (13 %) Velmi časté (27 %)

Velmi časté (18 %)

Časté (5 %)

Časté (5 %)

Časté (1 %)

Velmi časté (15 %) Velmi časté (16 %) Časté (4 %)

Časté (2 %)

Časté (1 %)

Celkové poruchy Horečka Astenické příhody * Periferní otok * Otok obličeje *

Vyšetření f Zvýšené CPK v krvi ^

Velmi časté Časté (6 %) Velmi časté Časté (7 %) (54 %) (37 %) Zvýšené AST Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté Časté (1 %) (37 %) (12 %) Snížený hemoglobin v krvi * Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté Časté (2 %) (35 %) (11 %) Snížený albumin v krvi * Velmi časté Časté (2 %) (35 %) Zvýšené ALT Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté Časté (1 %) (29 %) (11 %) Snížená ejekční frakce^ Velmi časté Časté (1 %) Časté (7 %) (21 %) Zvýšený kreatinin v krvi Velmi časté Časté (1 %) Časté (2 %) (19 %) Zvýšený krevní tlak * Velmi časté Časté (4 %) Časté (2 %) (11 %) a NF1-PN Souhrnná data pediatrické populace (N = 126) vznikla sloučením dat ze studií SPRINT fáze I (n = 24), SPRINT fáze II, stratum 1 (n = 50), China fáze I; pediatrická kohorta (n = 16), Japan fáze I (n = 12), a studie fáze I Study 15, která hodnotila účinky potravin (n = 24). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla. b NF1-PN dospělí pacienti, údaje ze studie KOMET (n = 137). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla. c Podle National Cancer Institute CTCAE, všechny studie použily CTCAE v5.0, s výjimkou pediatrické populace SPRINT, která použila CTCAE v4.03. verze 4.03 d Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou dvou příhod zvýšení CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE, a jedné příhody zvýšení kreatininu v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím. e Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou jedné příhody pyrexie stupně 4 podle CTCAE a čtyř příhod zvýšeného CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím. f Ve studii SPRINT všechny abnormální výsledky laboratorních testů hodnoceny jako NÚ. V dalších studiích u NF1-PN pediatrických a dospělých pacientů byly jako nežádoucí účinky hodnoceny pouze takové 11

abnormální laboratorní výsledky, které splňovaly kritéria závažných nežádoucích účinků a vedly k ukončení léčby nebo byly klinicky významné podle hodnocení zkoušejícího. CPK = kreatinfosfokináza; AST = aspartátanimotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza ^ Viz přehled vybraných nežádoucích účinků †† Zkušenosti s identifikovanými nežádoucími účinky z jiných klinických studií u dospělých pacientů (n = 347) s více typy nádorů léčených selumetinibem (75 mg dvakrát denně). Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny u pediatrické populace s NF1, která má neoperovatelný PN. * Nežádoucí účinky na základě skupiny jednotlivých preferovaných termínů Astenické příhody: astenie, únava Snížená hladina albuminu v krvi: hypoalbuminaemie, snížená hladina albuminu v krvi CSR/RPED: odchlípení makulárního pigmentového epitelu sítnice, chorioretinopatie Dušnost: námahová dušnost, dušnost, klidová dušnost Otok obličeje: otok obličeje, periorbitální edém ($ sběr pouze ze souhrnné pediatrické populace) Otok obličeje: periorbitální edém, edém obličeje, otok rtů, otok očních víček, otok obličeje ( ₤ sběr pouze ze studie KOMET) Snížená hladina hemoglobinu: anemie, snížená hladina hemoglobinu Změny vlasů: alopecie, změna barvy vlasů Zvýšený tlak krve: zvýšený tlak krve, hypertenze Periferní edém: periferní edém, edém, lokalizovaný edém, periferní otok Vyrážky (akneformní): akneformní dermatitida, akne, folikulitida Vyrážky (neakneformní): svědivá vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vyrážka,erytematózní vyrážka, makulózní vyrážka RVO: vaskulární porucha sítnice, okluze retinální žíly, trombóza retinální žíly Stomatitida: stomatitida, ulcerace v ústech, otok dásní

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) bylo snížení LVEF (PT: snížení ejekční frakce) hlášeno u 26 (21 %) pacientů; z toho u 25 (19,8 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky stupně2 dle CTCAE a u 1 pacienta (0,8 %) byl hlášený nežádoucí účinek stupně 3 dle CTCAE. U 4 pacientů (3,2 %) vedlo snížení LVEF ke snížení dávky a u 2 pacientů (1,6 %) vedlo snížení LVEF k přerušení léčby. V době analýzy se 20 z 26 pacientů zotavilo. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 283 dní (přibližně 9 měsíců) [medián trvání nežádoucího účinku byl 110,5 dne (přibližně 4 měsíce)]. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) bylo snížení LVEF (preferovaný termín: snížení ejekční frakce) hlášeno u 10 (7 %) pacientů; z nich u 1 (0,7 %) pacienta byl hlášen nežádoucí účinek stupně 3. stupně podle CTCAE. U 2 (1,5 %) pacientů vedlo snížení LVEF k přerušení léčby. V době analýzy se 7 z 10 pacientů zotavilo. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 342 dní (přibližně 11 měsíců) [medián trvání 112,5 dne (přibližně 4 měsíce)]. Pacienti s LVEF nižší než základní LLN na počátku studie nebyli zahrnuti do pivotních studií. Kromě toho byl u pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), hlášen malý počet závažných případů snížení LVEF spojené se selumetinibem. Informace o klinické léčbě snížení LVEF (viz body 4.2 a 4.4). Oční toxicita V pediatrickém souboru pacientů s NF1-PN (n = 126) byly nežádoucí účinky stupně 1 a 2 dle CTCAE rozmazané vidění hlášeny u 11 pacientů (9 %). U dvou pacientů (1,6 %) bylo nutné přerušit podávání léčby. V době analýzy se 10 z 11 pacientů zotavilo. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla u 5 (4 %) pacientů hlášena příhoda rozmazaného vidění stupně 1 dle CTCAE. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit léčbu. Všechny nežádoucí účinky byly zvládnuty bez snížení dávky a v době analýzy se všech 5 pacientů zotavilo. Klinická léčba nových poruch zraku (viz body 4.2 a 4.4).

Navíc byla u externě sponzorované pediatrické studie hlášena jedna příhoda RPED u pediatrického pacienta užívajícího monoterapii selumetinibem (25 mg/m2 dvakrát denně) kvůli pilocytickému astrocytomu zahrnujícímu optickou dráhu (viz body 4.2 a 4.4). Paronychie V pediatrickém souboru pacientů s NF1-PN (n = 126) byla paronychie hlášena u 63 (50 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu paronychie maximálního stupně byl 375 dní (přibližně 12 měsíců) a medián trvání nežádoucího účinku paronychie maximálního stupně byl 55 dní (přibližně 2 měsíce). Padesát jedna pacientů (40,5 %) mělo maximální stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně 3 a vyššího se vyskytly u 12 (10 %) pacientů. U osmnácti (14,3 %) pacientů bylo nutné přerušit podávání léčby pro nežádoucí účinky paronychie a u 9 (7,1 %) pacientů vedly nežádoucí účinky paronychie ke snížení dávky. U jednoho (0,8 %) pacienta vedla paronychie k ukončení léčby U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla paronychie zaznamenána u 23 (17 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu paronychie maximálního stupně byl 390 dní (přibližně 13 měsíců) a medián trvání příhody maximálního stupně byl 63 dní (přibližně 2 měsíce). Devatenáct (13,9 %) pacientů mělo maximální stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE. Příhody stupně 3 se vyskytly u 4 (3 %) pacientů. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit dávkování kvůli nežádoucímu účinku paronychie a u 3 pacientů (2,2 %) vedla příhoda paronychie ke snížení dávky. Paronychie nevedla k ukončení léčby u žádného z pacientů. V době analýzy se 11 z 23 pacientů zotavilo. Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi V souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) byly hlášeny nežádoucí účinky zvýšení CPK v krvi u 68 (54 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu maximálního zvýšení CPK stupně dle CTCAE v krvi byl 112 dní (přibližně 4 měsíce) a medián trvání maximálního stupně nežádoucího účinku dle CTCAE byl 126 dní (přibližně 4 měsíce). Šedesát jedna (48,4 %) pacientů mělo maximální stupeň nežádoucího účinku dle CTCAE 1 nebo 2. Maximální stupeň 3 nežádoucího účinku dle CTCAE vyskytl u 5 (4 %) pacientů a nežádoucí účinek stupně 4 dle CTCAE se vyskytl u 2 (1,6 %) pacientů. U pěti pacientů se vyskytl nežádoucí účinek zvýšení CPK v krvi, který vedl k přerušení podávání dávky, a všech 5 pacientů stav vyžadoval snížení dávky. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se nežádoucí účinky v podobě zvýšení CPK v krvi vyskytly u 51 (37 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu maximálního stupně dle CTCAE zvýšení CPK v krvi byl 167 dní (přibližně 6 měsíců) a medián trvání příhod maximálního stupně byl 122 dní (přibližně 4 měsíce). Čtyřicet dva pacientů (30,7 %) mělo maximální stupeň dle CTCAE 1 nebo 2. Příhody maximálního stupně 3 dle CTCAE se vyskytly u 5 (3,6 %) pacientů a příhody stupně 4 dle CTCAE se vyskytly u 4 (2,9 %) pacientů. U šesti pacientů se vyskytla příhoda zvýšení CPK v krvi, která vedla k přerušení podávání, a u 3 pacientů bylo nutné snížit dávku. V době analýzy se 21 z 51 pacientů zotavilo. Gastrointestinální toxicita V souhrnném souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) bylo nejčastěji hlášeno zvracení (78 pacientů, 62 %), průjem (71 pacientů, 56 %), nauzea (66 pacientů, 52 %), stomatitida (50 pacientů, 40 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 byla podle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 dle CTCAE byly hlášeny následovně: průjem (10 %), zvracení (7 %), nauzea (2 %) a stomatitida (1 %). Ke snížení dávky došlo u pacientů pro jednotlivé nežádoucí účinky, jak je uvedeno následovně: 25 (19,8 %) zvracení, 14 (11,1 %) nauzea, 11 (8,7 %) průjem, 6 (4,8 %) stomatitida. Po jednom pacientovi byly hlášeny nežádoucí účinky průjem, nauzea a stomatitida, které vedly k přerušení léčby. Ke snížení dávky došlo u 1 pacienta s nežádoucím účinkem průjmu a u 2 pacientů s nežádoucím účinkem stomatitida. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně ≥ 4 podle CTCAE. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byl nejčastěji hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky průjem (41 pacientů, 30 %), zvracení (27 pacientů, 20 %), nauzea (23 pacientů, 17 %), stomatitida (19 pacientů, 14%) a zácpa (13 pacientů, 10 %). Většina těchto příhod byla podle CTCAE stupně 1 nebo 2. U 1 pacienta (0,7 %) byla hlášena stomatitida stupně 3 dle CTCAE. Přerušení dávky 13

bylo nutné u 2 pacientů (1,5 %), u obou pro nauzeu a zvracení, a u 1 pacienta (0,7 %) pro průjem a stomatitidu. Ke snížení dávky došlo u 1 pacienta (0,7 %), u kterého se vyskytly NÚ nauzea a stomatitida. U jednoho pacienta byla hlášena nauzea, která vedla k ukončení léčby. Kožní toxicita V souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) byla akneiformní vyrážka pozorována u 76 (60 %) pacientů [medián doby do výskytu 29 dní (přibližně 1 měsíc); medián trvání 176 dní (přibližně 6 měsíců) pro maximální stupeň dle CTCAE)]. U 73 (58 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky s maximálním stupněm1 nebo 2 dle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,4 %) pacientů. U 4 pacientů (3,2 %) vedly nežádoucí účinky akneiformní vyrážky k přerušení podávání léčby a u 3 pacientů (2,4 %) vedly akneiformní vyrážky ke snížení dávky. Nežádoucí účinky stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,4 %) pacientů. Neakneformní vyrážky byly pozorovány u 49 (39 %) pacientů a byly převážně stupně 1 nebo 2 dle CTCAE (46 pacientů, 36,5 %). U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla akneiformní vyrážka pozorována u 75 (55 %) pacientů [medián doby do výskytu 19 dní; medián trvání 124 dní (přibližně 4 měsíce) pro maximální stupeň CTCAE]. U 72 (53 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky s maximálním stupněm 1 nebo 2 dle CTCAE. Příhody dle stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,2 %) pacientů. U 3 pacientů (2,2 %) vedla akneiformní vyrážka k přerušení podávání léčby a u 2 pacientů (1,5 %) vedla akneiformní vyrážka ke snížení dávky a ukončení léčby. Neakneiformní vyrážky byly pozorovány u 37 (27 %) pacientů a byly převážně stupně 1 nebo 2 dle CTCAE (36 pacientů, 26,3 %). Změny vlasů V souhrnném souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) se u 37 (29 %) pacientů vyskytly změny vlasů [(hlášené jako (PT-preferovaný termín: změny barvy vlasů) u 21 (16,7 %) pacientů a řídnutí vlasů (PT: alopecie) u 30 (23,8 %) pacientů]. Všechny případy byly stupně 1 (33 pacientů, 26,2 %) nebo 2 (4 pacienti, 3,2 %) dle CTCAE. Přerušení léčby bylo hlášeno u 1 (0,8 %) pacienta. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se u 24 (18 %) pacientů vyskytl nežádoucí účinek změny vlasů [hlášeno jako (preferovaný termín: změna barvy vlasů) u 6 (4,4 %) pacientů a řídnutí vlasů (preferovaný termín: alopecie) u 20 (14,6 %) pacientů]. Všechny případy byly buď stupně 1, nebo 2 podle CTCAE. Přerušení dávky bylo hlášeno u 1 (0,7 %) pacienta a snížení dávky u 2 (1,5 %) pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků nežádoucích účinků a mají být léčeni podpůrnou léčbou a podle potřeby vhodně sledováni. Dialýza není při léčbě předávkování účinná.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE04 Mechanismus účinku

Selumetinib je selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy kinázy 1 a 2 (MEK 1/2). Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhu RAF-MEK-ERK. Proto může inhibice MEK blokovat proliferaci a přežití nádorových buněk, ve kterých je aktivována dráha RAF-MEK-ERK. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost selumetinibu u pediatrických a dospělých pacientů s NF1-PN byla hodnocena ve studiích popsaných níže. SPRINT Účinnost přípravku Koselugo byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem (SPRINT) fáze II stratum 1 u 50 pediatrických pacientů s NF1 s neoperabilním PN, které způsobovaly významnou morbiditu. Neoperabilní PN byl definován jako PN, který nemohl být chirurgicky zcela odstraněn bez rizika podstatné morbidity kvůli zapouzdření nebo těsné blízkosti životně důležitých struktur, invazivnosti nebo vysoké vaskularitě PN. Pacienti byli vyloučeni kvůli následující oční toxicitě: jakákoli současná nebo minulá anamnéza CSR, současná nebo minulá anamnéza RVO, známý nitrooční tlak > 21 mm Hg (nebo horní hranice normálu upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom. Pacientům byl podáván selumetinib ve formě tobolek v dávce 25 mg/m2 (BSA) dvakrát denně po dobu 28 dnů (1 léčebný cyklus) v kontinuálním dávkovacím režimu. Léčba byla přerušena, pokud pacient již neměl klinický přínos, zaznamenal nepřijatelnou toxicitu nebo progresi PN, nebo dle uvážení zkoušejícího. Cílový PN, PN, který způsobil relevantní klinické příznaky nebo komplikace (morbidity související s PN), byl hodnocen výskytem odpovědi pomocí centrálně odečtené analýzy volumetrického zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u neurofibromatózy a schwannomatózy (REiNS – Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Odpověď nádoru byla hodnocena na začátku léčby a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. Pacienti měli cílová volumetrická hodnocení PN prostřednictvím MRI a hodnocením klinických výsledků, která zahrnovala funkční hodnocení a výsledky hlášené pacientem. V čase zařazení do studie byl medián věku pacientů 10,2 roku (rozmezí: 3,5 až 17,4 roku), 60 % byli muži a 84 % byli běloši. Medián cílového objemu PN na začátku byl 487,5 ml (rozmezí: 5,6–3820 ml). Morbidity související s PN, které byly přítomny u ≥ 20 % pacientů, zahrnovaly znetvoření, motorickou dysfunkci, bolest, dysfunkci dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkci močového měchýře/střev. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR), definovaný jako procento pacientů s úplnou odpovědí (definovaná jako vymizení cílového PN) nebo potvrzená částečná odpověď (definovaná jako ≥ 20% snížení objemu PN, potvrzené při následném hodnocení nádoru během 3–6 měsíců) na základě centralizovaného přezkumu Národního onkologického institutu (NCI). Bylo také hodnoceno trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti jsou uvedeny na základě konečného sběru dat z března 2021, pokud není uvedeno jinak. Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie SPRINT fáze II stratum 1 Parametr účinnosti Výskyt objektivní odpovědi a, b Výskyt objektivní odpovědi, n (%) (95% CI) Kompletní odpověď Potvrzená částečná odpověď, n (%)b Trvání odpovědi

SPRINT (n = 50)

34 (68 %) (53,3 – 80,5) 0 34 (68 %)

Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie SPRINT fáze II stratum 1 Parametr účinnosti DoR ≥ 12 měsíců, n (%) DoR ≥ 24 měsíců, n (%) DoR ≥ 36 měsíců, n (%)

SPRINT (n = 50) 31 (91,2 %) 26 (76,5 %) 21 (61,8 %)

CI interval spolehlivosti, DoR – trvání odpovědi a. Odpovědi vyžadovaly potvrzení nejméně 3 měsíce po splnění kritérií pro první částečnou odpověď. b. Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: snížení objemu cílového PN o ≥ 20 % v porovnání s původní hodnotou.

Nezávislý centralizovaný přezkum odpovědi nádoru podle kritérií REiNS vedl k ORR 44 % (ukončení sběru dat červen 2018) (95% CI: 30,0; 58,7). Medián doby do nástupu odpovědi byl 7,2 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 3,2 roku). Medián (min– max) doby do maximálního zmenšení PN od výchozí hodnoty byl 15,1 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 5,2 roku). Medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen; v době uzavření dat byl medián doby sledování 41,3 měsíce. Medián od zahájení léčby do progrese onemocnění během léčby nebyl dosažen. V době uzavření dat nebo při posledním skenu pacientů na léčbě, zůstalo 25 (50 %) pacientů v potvrzené částečné odpovědi, 1 (2 %) měli nepotvrzené částečné odpovědi, 12 (24 %) mělo stabilní onemocnění a 10 (20 %) měli progresivní onemocnění. KOMET Účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů byla hodnocena v mezinárodní multicentrické studii fáze III, která byla paralelní, randomizovaná v poměru 1:1, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, se dvěma rameny. Celkem 145 dospělých pacientů bylo randomizováno k podávání selumetinibu v dávce 25 mg/m2 (BSA) nebo placeba dvakrát denně po dobu 12 cyklů (28denní cykly). Po skončení 12. cyklu přešli pacienti s placebem k otevřenému podávání selumetinibu nebo dříve, pokud byla nezávislým centrálním hodnocením (ICR) potvrzena progrese onemocnění. Léčba byla ukončena, pokud pacient již neměl klinický přínos, vyskytla se u něj nepřijatelná toxicita, z rozhodnutí pacienta, pokud došlo k progresi PN, nebo podle uvážení zkoušejícího. Do studie KOMET byli zařazeni dospělí pacienti a pacientky (≥ 18 let v době zařazení) s diagnózou NF1, kteří měli symptomatickou, neoperovatelnou formu onemocnění PN; alespoň jednu cílovou oblast PN měřitelnou pomocí volumetrické MRI analýzy; skóre chronické cílové bolesti PN dokumentované po minimální dobu (alespoň 4 dny ze 7 dnů po dobu alespoň 2 týdnů během screeningového období); stabilní užívání léků proti chronické bolesti PN v době zařazení do studie Cílový PN, klinicky nejvýznamnější PN, který byl měřitelný pomocí volumetrické MRI analýzy, a případně jeden další necílový PN byly hodnoceny z hlediska míry odpovědi pomocí centrálně snímané volumetrické MRI analýzy podle kritérií REiNS. Odpověď nádoru na léčbu byla hodnocena ve výchozím stavu a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. U pacientů bylo provedeno volumetrické hodnocení cílové a necílové léze PN pomocí MRI a hodnocení klinických výsledků. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně dobře vyvážené mezi rameny léčenými selumetinibem a placebem. Výchozí demografické údaje ve skupinách se selumetinibem a placebem byly následující: medián věku při zařazení do studie byl 29 let (rozmezí: 18 až 60 let), muži (51,7 %), běloši (55,9 %) a Asijci (31 %). Medián objemu cílové PN byl 110,18 ml u skupiny se selumetinibem a 221,85 ml u skupiny s placebem. Nejčastějšími morbiditami souvisejícími s PN byly bolest, motorická dysfunkce a znetvoření, které postihovaly 23 % a více pacientů v obou skupinách. Méně časté byly morbidity související s dýchacími cestami, zrakem, střevy a močovým měchýřem, které postihovaly 4,2 % a méně pacientů v obou skupinách, jak se selumetinibem, tak s placebem. 16

Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ORR pro selumetinib do konce 16. cyklu. ORR byla definována jako procento pacientů s potvrzenou kompletní odpovědí (vymizení cílové léze PN, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) nebo potvrzenou částečnou odpovědí (zmenšení objemu cílové PN ≥ 20 % ve srovnání s výchozím stavem, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) do konce cyklu 16, jak bylo stanoveno ICR podle kritérií REiNS. Při plánované primární analýze studie splnila svůj primární cílový parametr, který prokázal statisticky významnou hodnotu ORR v rameni se selumenitibem oproti rameni s placebem. V době konečného ukončení sběru údajů (DCO) činil medián celkové doby expozice 749 dní (přibližně 25 měsíců) u pacientů randomizovaných k léčbě selumetinibem; medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie KOMET Parametr účinnosti

Selumetinib (n = 71)

Placebo (n = 74)

19,7 (11,2; 30,9)

5,4 (1,5; 13,3)

Míra objektivní odpovědi do konce 16. cyklu a, b, c ORR % (95% CI) p hodnota d

0,0112

Nejlepší objektivní odpověď do konce 16. cyklu, n (%)a, b, c, e Potvrzená celková odpověď

Potvrzená částečná odpověď

14 (19,7 %)

4 (5,4 %)

3,7 (3,61; 11,07)

ND

NR (11,5; NE)

ND

Čas do odpovědi

a

Medián (95% CI) měsíce Trvání odpovědi f, g, h Medián (95% CI) měsíce

Počet a procentuální zastoupení zůstávání v odpovědi ≥ 6 měsíců, n (%)

14 (100 %)

ND

≥ 12 měsíců, n (%)

9 (64,3 %)

ND

CI - interval spolehlivosti, NE - nestanoveno, NR - nedosaženo, ND - nestanoveno pro rameno s placebem. a Výsledky vycházejí z plánované primární analýzy (DCO: 5. srpna 2024), která proběhla v době, kdy všichni pacienti měli možnost dokončit cyklus 16. b Každý léčebný cyklus ve studii trvá 28 kalendářních dnů (cyklus 16 odpovídá přibližně 15 měsícům). c Pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí nezávislým centrálním hodnocením (ICR) podle kritérií REiNS. Odpověď byla potvrzena následným zobrazovacím vyšetřením během 3 až 6 měsíců po první odpovědi, jak určil ICR podle kritérií REiNS. d Dvoustranná p-hodnota vypočtená pomocí Fisherovy exaktní metody (alfa 0,047) porovnáním selumetinibu s placebem. e Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: zmenšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu; stabilní onemocnění: nedostatečná změna objemu oproti výchozímu stavu, aby bylo možné kvalifikovat částečnou odpověď nebo progresivní onemocnění; progresivní onemocnění: zvětšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu nebo zdokumentované době nejlepší odpovědi. f Doba trvání odpovědi od data první dokumentované odpovědi (následně potvrzené) do data dokumentované progrese podle kritérií ICR REiNS. g Vypočítáno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. h Vypočítáno pro pacienty randomizované do ramene se selumetinibem, kteří dosáhli potvrzené částečné odpovědi (cPR) do konce cyklu 16 a včetně údajů do konečného ukončení sběru údajů - DCO (17. března 2025, kdy měli všichni pacienti možnost dokončit cyklus 24).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry u pediatrických pacientů (3 až ≤ 18 let) s NF1- PN a u dospělých pacientů (≥ 18 let) s NF1- PN jsou srovnatelné. Při podávání selumetinibu ve formě tobolek v doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů (ve věku 3 až ≤ 18 let) byl geometrický průměr (gCV%) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 731 (62 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0-12) po první dávce byla 2009 (35 %) ng·h/ml. Minimální akumulace ~1,1násobku byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování dvakrát denně. Ve studii KOMET byl při doporučené dávce25 mg/m2 dvakrát denně u dospělých pacientů (≥ 18 let) geometrický průměr (geometrický variační koeficient [gCV%]) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 789 (47 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0- 12) byla 2986 (43 %) ng·h/ml v ustáleném stavu. Ve všech věkových skupinách se rozsah minimální akumulace po podání selumetinibu pohyboval v rozmezí 1,2 až 1,5. U pediatrických pacientů (3 to ≤ 18 let), má selumetinib v dávce 25 mg/m2 zdánlivou perorální clearance 8,8 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 78 l a průměrný eliminační poločas ~ 6,2 hodiny. U dospělých pacientů (≥ 18 let) při dávce 25 mg/m2 má selumetinib zdánlivou perorální clearance 14,1 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 126,1 l a průměrný eliminační poločas ~9,0 hodin Absorpce U zdravých dospělých jedinců byla průměrná absolutní perorální biologická dostupnost selumetinibu 62 %. Po perorálním podání se selumetinib rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu (tmax) dosahuje za 2 hodiny po podání. Vliv jídla V samostatných klinických studiích u zdravých dospělých jedinců a u dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami vedlo současné podávání selumetinibu ve formě tobolek v dávce 75 mg s jídlem s vysokým obsahem tuku k průměrnému snížení Cmax o 50 %, resp. 62 %. Průměrná AUC selumetinibu byla snížena o 16 %, resp. 19 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 1,5 až 3 hodiny (viz bod 4.2). Podobně se snížila u zdravých mužů po jídle s nízkým obsahem tuku (400 až 500 kalorií, 25 % tuku) Cmax selumetinibu podaného ve formě granulí o 39 % a AUC byla snížena o 4 %. Čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 1,3 hodiny. U zdravých dospívajících jedinců vedlo současné podávání selumetinibu ve formě tobolek v dávce 50 mg s jídlem s nízkým obsahem tuku k o 60 % nižší Cmax ve srovnání s podáváním na lačno. AUC selumetinibu byla snížena o 38 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 0,9 hodiny (viz bod 4.2).

Populační farmakokinetická (PK) analýza také ukázala, že současné podávání jídla s nízkým nebo vysokým obsahem tuku vedlo k průměrnému snížení expozice (AUC) selumetinibu ve srovnání s podáváním nalačno (o 23,1 %, resp. 20,7 %), což nebylo považováno za klinicky relevantní. Na základě výše uvedených výsledků se neočekává, že by vliv stravy (s vysokým obsahem tuku, s nízkým obsahem tuku a bez ohledu na stravu) u obou lékových formem (tobolky a granule) měl klinicky relevantní dopad na AUC selumetinibu, vzhledem k tomu, že míra vlivu na biologickou dostupnost při perorálním podání (F1) je menší než 30 %. Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu selumetinibu v rozmezí 20 až 30 mg/m2 se u pediatrických pacientů pohyboval od 78 do 171 l. U dospělých pacientů byly pozorovány srovnatelné hodnoty při dávce 25 mg/m2 v rozmezí od 40 do 3710 l. Tyto hodnoty naznačují střední distribuci do tkáně. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je u člověka 98,4 %. Selumetinib se většinou váže na sérový albumin (96,1 %) než kyselý α-1 glykoprotein (< 35 %). ; Biotransformace In vitro prochází selumetinib metabolickými reakcemi fáze 1, včetně oxidace postranního řetězce, N-demethylace a ztráty postranního řetězce za vzniku amidových a kyselých metabolitů. CYP3A4 je převládající izoforma odpovědná za oxidativní metabolismus selumetinibu, přičemž v menší míře se účastní CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5. Studie in vitro naznačují, že selumetinib také prochází přímými metabolickými reakcemi fáze 2 za vzniku glukuronidových konjugátů zahrnujících hlavně enzymy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidace je významnou cestou eliminace metabolitů selumetinibu fáze 1 zahrnující několik izoforem UGT. Po perorálním podání 14C-selumetinibu zdravým mužským jedincům nezměněný selumetinib (~ 40 % radioaktivity) s dalšími metabolity včetně glukuronidu imidazoindazolového metabolitu (M2; 22 %), glukuronidu selumetinibu (M4; 7 %), N-desmethylselumetinibu (M8; 3 %) a N-desmethylkarboxylové kyseliny (M11; 4 %) představovaly většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě. N-desmethylselumetinib představuje méně než 10% hladinu selumetinibu v lidské plazmě, ale je přibližně 3 až 5krát účinnější než mateřská sloučenina, což přispívá k přibližně 21 % až 35 % celkové farmakologické aktivity. Interakce Selumetinib in vitro není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E1. Selumetinib in vitro není induktorem CYP1A2 a CYP2B6. Selumetinib je in vitro induktorem CYP3A4, neočekává se však klinická relevance. In vitro selumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9, ale neočekává se, že by tyto účinky byly klinicky relevantní. Interakce s transportními proteiny Na základě studií in vitro je selumetinib substrátem pro transportéry BCRP a P-gp, ale je nepravděpodobné, že by byl vystaven klinicky relevantním lékovým interakcím. Studie in vitro naznačují, že selumetinib neinhibuje v doporučené pediatrické dávce protein rezistence rakoviny prsu (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 a MATE2K. Nelze vyloučit klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3. Eliminace U zdravých dospělých jedinců bylo po jedné perorální dávce 75 mg radioaktivně značeného selumetinibu 59 % dávky nalezeno ve stolici (19 % nezměněno), zatímco 33 % podané dávky (< 1 % jako původní látka) bylo nalezeno v moči během 9 dnů odběru vzorků. Zvláštní populace 19

Porucha funkce ledvin Expozice 50 mg perorálně podávaného selumetinibu byla zkoumána u dospělých jedinců s normální funkcí ledvin (n = 11) a jedinců s ESRD (n = 12). Skupina s ESRD vykázala o 16 % nižší Cmax a o 28 % nižší AUC, přičemž podíl nevázaného selumetinibu byl u pacientů s ESRD o 35 % vyšší. Výsledkem bylo, že nevázané poměry Cmax a AUC byly 0,97 a 1,13 ve skupině s ESRD ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin. Ve skupině s ESRD bylo ve srovnání s normální skupinou zjištěno malé zvýšení AUC, přibližně 20 %, v poměru N-desmethyl metabolitu k mateřské látce. Protože expozice u pacientů s ESRD byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin, nebylo toto u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zkoumáno. Předpokládá se, že porucha funkce ledvin nebude mít žádný významný vliv na expozici selumetinibu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Dospělým jedincům s normální funkcí jater (n = 8) a lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) bylo podáno 50 mg selumetinibu, jedincům se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) byla podávána dávka 50 nebo 25 mg a jedincům s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha, n = 8) byla podána dávka 20 mg. Celková dávka selumetinibu normalizované AUC u pacientů s lehkou poruchou funkce jater byla 86 % a nevázané AUC 69 %, v porovnání s hodnotami AUC u pacientů s normální funkcí jater. Expozice selumetinibu (AUC) byla vyšší u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha B) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater; celkové hodnoty AUC a nevázané AUC byly 159 % a 141 % (třída B dle Childa a Pugha) a 157 % a 317 % (třída C dle Childa a Pugha) u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2). U jedinců s těžkou poruchou funkce jater byl zaznamenán trend nižší vazby na bílkoviny, ačkoli vazba na bílkoviny zůstala > 99% (viz bod 4.3). Etnický původ Po jednorázové dávce se expozice selumetinibu zdá být vyšší u Japonců, nejaponských Asiatů a indických zdravých dospělých jedinců ve srovnání s dospělými západními jedinci, nicméně při korekci na tělesnou hmotnost nebo BSA existuje značná shoda se západní populací (viz bod 4.2). Další dospělí pacienti (> 18 let) PK parametry u dospělých zdravých jedinců a dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami jsou podobné jako u pediatrických pacientů (1 až 18 let) s NF1. U dospělých pacientů se Cmax a AUC zvyšovaly úměrně dávce v rozmezí dávek 25 mg až 100 mg. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita Selumetinib byl pozitivní v mikronukleové studii u myší prostřednictvím aneugenního mechanizmu účinku. Průměrná volná expozice (Cmax) při hladině bez pozorovaného účinku (NOEL) byla přibližně 27krát vyšší než klinická volná expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD) 25 mg/m2. Kancerogenita Selumetinib nebyl kancerogenní u potkanů nebo transgenních myší. Toxicita opakovaných dávek Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u myší, potkanů a opic byly hlavní účinky pozorované po expozici selumetinibu na kůži, v gastrointestinálním traktu a kostech. U potkanů byly pozorovány strupy spojené s mikroskopickými erozemi a ulcerací při volné expozici podobné klinické expozici (volná AUC) při MRHD. U myší byly pozorovány zánětlivé a ulcerózní gastrointestinální nálezy spojené se sekundárními změnami v játrech a lymforetikulárním systému při volných expozicích přibližně 28krát vyšších, než je klinická volná expozice při MRHD. Dysplazie růstové ploténky byla pozorována u samců potkanů, kterým byl podáván selumetinib po dobu 3 měsíců při volné expozici 11krát vyšší než klinická volná expozice při MRHD. Gastrointestinální nálezy ukázaly důkaz reverzibility po období zotavení. Reverzibilita pro toxicitu na kůži a dysplazii růstových plotének 20

nebyla hodnocena. Cévní překrvení corpus cavernosum bulbokavernózního svalu bylo pozorováno u samců myší v 26týdenní studii při dávce 40 mg/kg/den (28násobek volné AUC u člověka při MRHD), což vedlo k významné obstrukci močových cest stejně jako k zánětu a luminálnímu krvácení z močové trubice vedoucí k předčasné smrti u samců myší. Reprodukční toxikologie Studie vývojové a reprodukční toxicity byly prováděny na myších. Fertilita nebyla u samců myší ovlivněna až do 40 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD). U samic nebyla ovlivněna schopnost páření a fertilita až do 75 mg/kg/den, ale při této úrovni dávky byl pozorován reverzibilní pokles počtu živých plodů; NOAEL pro účinky na reprodukční výkon byl 5 mg/kg/den (přibližně 3,5násobek volné AUC u člověka při MRHD). Zvýšení výskytu vnějších malformací (otevřené oko, rozštěp patra) související s léčbou bylo hlášeno při absenci mateřské toxicity ve studiích embryofetálního vývoje při > 5 mg/kg/den a v prenatálním a postnatálním vývoji studie při dávce ≥ 1 mg/kg/den (což odpovídá 0,4násobku volné Cmax u člověka při MRHD). Mezi další účinky související s léčbou pozorované při hladinách nematernotoxické dávky v těchto studiích patřila embryoletalita a snížení hmotnosti plodu při ≥ 25 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD), snížení postnatálního růstu mláďat a při odstavení nižšího počtu mláďat bylo splněno kritérium zúžení pupily při 15 mg/kg/den (což odpovídá 3,6násobku volné Cmax u člověka při MRHD). Selumetinib a jeho aktivní metabolit byly vylučovány do mléka kojících myší v přibližně stejných koncentracích, jako je v plazmě.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Tokofersolan (alfa-tokoferyl-poly(oxyethylen)-sukcinát) (vitamin E PGS nebo TPGS) Tobolka Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Hypromelóza (E 464) Karagenan (E 407) Chlorid draselný (E 508) Oxid titaničitý (E 171) Karnaubský vosk (E 903) Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Hypromelóza (E 464) Karagenan (E 407) Chlorid draselný (E 508) Oxid titaničitý (E 171) Hlinitý lak idigokarmínu (E 132) Žlutý oxid železitý (E 172) Karnaubský vosk (E 903) Kukuřičný škrob Potiskový inkoust Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Šelak (E 904) Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) 21

Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) Karnaubský vosk (E903) Šelak (E 904) Glycerol-monooleát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 30 °C. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Koselugo 10 mg tvrdé tobolky Plastová lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s bílým dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Koselugo 25 mg tvrdé tobolky Plastová lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s modrým dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje 60 tvrdých tobolek a silikagelové vysoušedlo. Krabička obsahuje jednu lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pacienti musí být poučeni, aby nevyndávali vysoušedlo z lahvičky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1552/001 10 mg tvrdé tobolky EU/1/21/1552/002 25 mg tvrdé tobolky

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Koselugo 5 mg granule v tobolce k otevření Koselugo 7,5 mg granule v tobolce k otevření 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koselugo 5 mg granule v tobolce k otevření Jedna tobolka obsahuje 5 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Koselugo 7,5 mg granule v tobolce k otevření Jedna tobolka obsahuje 7,5 mg selumetinibu (jako selumetinib-sulfát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Granule v tobolce k otevření (granule) Koselugo 5 mg granule v tobolce k otevření Tvrdá hypromelózová tobolka velikosti 0 se žlutým víčkem a bílým tělem. Na víčku je potisk "sel 5" a na těle je vytištěn obrázek otevřené tobolky, ze které se sypají granule. Koselugo 7,5 mg granule v tobolce k otevření Tvrdá hypromelózová tobolka velikosti 0 s růžovým víčkem a bílým tělem. Na víčku je potisk "sel 7,5" a na těle je vytištěn obrázek otevřené tobolky, ze které se sypají granule.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Koselugo je v monoterapii indikován k léčbě symptomatických, neoperovatelných plexiformních neurofibromů (PN) u pacientů s neurofibromatózou 1. typu (NF1) od 1 roku až do méně než 7 let a starších pacientů, kteří mají obtíže s polykáním.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Koselugo musí být zahájena lékařem se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s nádory souvisejícími s NF1. Dávkování Doporučená dávka přípravku Koselugo je 25 mg/m2 plochy povrchu těla (BSA) užívaná perorálně dvakrát denně (přibližně každých 12 hodin). Dávkování u dospělých a pediatrických pacientů je individuální podle BSA (mg/m2) a zaokrouhleno na nejbližší dosažitelnou dávku 2,5 mg, 5 mg nebo 10 mg (až do maximální jednotlivé dávky 50 mg). K dosažení požadované dávky lze kombinovat různé síly granulí přípravku Koselugo (tabulka 1). Tabulka 3. Doporučená dávka tobolek na základě plochy povrchu těla Plocha povrchu těla (BSA) a Doporučená dávka 0,40 – 0,49b m2 10 mg dvakrát denně 0,50 – 0,59 m2

12,5 mg dvakrát denně

0,60 – 0,69 m2

15 mg dvakrát denně

0,70 – 0,89 m

20 mg dvakrát denně

0,90 – 1,09 m2

25 mg dvakrát denně

1,10 – 1,29 dm2

30 mg dvakrát denně

1,30 – 1,49 m2

35 mg dvakrát denně

1,50 – 1,69 m

40 mg dvakrát denně

1,70 – 1,89 m2

45 mg dvakrát denně

c

≥ 1,90 m2 a b

c

d

50 mg dvakrát denně

Doporučená dávka granulí pro pacienty s BSA menší než 0,40 m nebyla stanovena. U pacientů, kteří tolerují výchozí dávku 10 mg dvakrát denně lze při zvážení bezpečnosti postupně zvyšovat dávku na 12,5 mg dvakrát denně. U pacientů s BSA 0,70 m2 a vyšším je doporučené dávkování granulí v souladu s dávkováním tvrdých tobolek. Pokud není možné pacienta s BSA ≥ 1.29 m2 převést na tobolky, pacient může pokračovat v léčbě ve formě granulí. 2

Léčba přípravkem Koselugo má pokračovat, dokud je pozorován klinický přínos nebo dokud nedojde k progresi PN nebo k rozvoji nepřijatelné toxicity. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky přípravku Koselugo, má se dávka užít pouze v případě, že do další plánované dávky zbývá více než 6 hodin. Zvracení Pokud dojde po podání přípravku Koselugo ke zvracení, nemá se užít dodatečná dávka. Pacient má dále pokračovat v užívání podle plánu. Úprava dávkování Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může dojít k přerušení a/nebo snížení dávky nebo k trvalému ukončení léčby selumetinibem (viz body 4.4 a 4.8). Doporučené snížení dávky selumetinibu ve formě granulí je uvedeno v tabulce 2. Tabulka 4. Doporučené snížení dávek granulí kvůli nežádoucím účinkům Plocha povrchu Počáteční dávkaa První snížení dávky Druhé snížení dávky těla (BSA) (mg/dvakrát (mg/dávka) (mg/dávka)b denně) Ráno Večer Ráno Večer 0,40 – 0,49 m2

7,5

7,5

0,50 – 0,59 m2

12,5

7,5

7,5

0,60 – 0,69 m2

15,0

0,70 – 0,89 m2

12,5

12,5

0,90 – 1,09 m

1,10 – 1,29 m2

22,5

22,5

1,30 – 1,49 m2

1,50 – 1,69 m2

1,70 – 1,89 m

≥ 1,90 m2 a b

c

Na základě BSA, jak je uvedeno v tabulce 1. Trvalé ukončení léčby u pacientů, kteří nejsou schopni tolerovat přípravek Koselugo po dvou dávkových redukcích. Pokud není možné pacienta s BSA ≥ 1.29 m2 převést na tobolky, pacient může pokračovat v léčbě ve formě granulí.

Úpravy dávky kvůli zvládnutí nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem jsou uvedeny v tabulce 3. Tabulka 3. Úpravy dávkování pro zvládnutí nežádoucích účinků Stupeň CTCAE* Doporučená úprava dávky Pokračujte v léčbě a sledujte, jak je klinicky indikováno. Stupeň 1 nebo 2 (tolerovatelné - lze zvládnout podpůrnou léčbou) Stupeň 2 (netolerovatelné – nelze zvládnout podpůrnou léčbou) nebo Stupeň 3

Přerušte léčbu, dokud není dosažena toxicita stupně 0 nebo 1, a po obnovení léčby snižte dávku o jednu úroveň (viz tabulka 2).

Přerušte léčbu, dokud není dosažena toxicita stupně 0 nebo 1 a po obnovení léčby snižte dávku o jednu úroveň (viz tabulka 2). Zvažte ukončení léčby.

Stupeň 4

*

Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE)

Doporučení pro úpravu dávky kvůli snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V případech asymptomatického snížení LVEF o ≥ 10 procentních bodů od výchozí hodnoty a pod institucionální nižší hladinu normálních hodnot (LLN) má být léčba selumetinibem přerušena až do vyřešení. Při obnovení léčby má být dávka selumetinibu snížena o jednu úroveň (viz tabulka 2). U pacientů, u kterých dojde k symptomatickému snížení LVEF nebo ke snížení LVEF stupně 3 nebo 4, je třeba vysadit selumetinib a neprodleně provést kardiologické vyšetření (viz bod 4.4). Doporučení pro úpravu dávky kvůli oční toxicitě Léčba selumetinibem má být přerušena u pacientů, kterým bylo diagnostikováno odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) se sníženou zrakovou ostrostí; při obnovení léčby po vymizení příznaků se má dávka selumetinibu snížit o jednu úroveň (viz tabulka 2). U pacientů s diagnostikovaným RPED nebo CSR bez snížení zrakové ostrosti má být prováděno oftalmologické vyšetření každé 3 týdny až do vyřešení. U pacientů s diagnostikovanou retinální venózní okluzí (RVO) má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.4). Úpravy dávky při současném podávání s inhibitory CYP3A4 nebo CYP2C19 Současné užívání silných nebo středně silných inhibitorů CYP3A4 nebo CYP2C19 se nedoporučuje a je třeba zvážit alternativní léčbu. Pokud je třeba současně podávat silný nebo středně silný inhibitor CYP3A4 nebo CYP2C19, doporučuje se snížit dávku přípravku Koselugo takto:

Pokud pacient v současné době užívá 25 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 20 mg/m2 dvakrát denně.

Pokud pacient v současné době užívá 20 mg/m2 dvakrát denně, dávka se sníží na 15 mg/m2 dvakrát denně (viz tabulka 4 a bod 4.5). Tabulka 4. Doporučená dávka granulí k dosažení dávky 20 mg/m2 nebo 15 mg/m2 dvakrát denně Plocha povrchu těla

20 mg/m2 dvakrát denně (mg/dávka) Ráno Večer

15 mg/m2 dvakrát denně (mg/dávka) Ráno Večer

0,40 – 0,49 m2

7,5

7,5

7,5

0,50 – 0,59 m2

7,5

7,5

0,60 – 0,69 m2

12,5

12,5

7,5

0,70 – 0,89 m2

0,90 – 1,09 m2

1,10 – 1,29 m2

1,30 – 1,49 m2

1,50 – 1,69 m2

1,70 – 1,89 m2

≥ 1,90 m2

Zvláštní populace Porucha funkce ledvin

Na základě klinických studií není doporučena úprava dávky u pacientů s lehkou, středně těžkou, těžkou poruchou funkce ledvin nebo u pacientů v terminálním stadiu poruchy funkce ledvin (ESRD) (viz bod 5.2). Porucha funkce jater Na základě klinických studií není doporučena úprava dávky u pacientů s lehkou poruchou funkce jater. U pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater má být počáteční dávka snížena na 20 mg/m2 BSA, dvakrát denně (viz tabulka 4). Přípravek Koselugo je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.3 a 5.2). Etnický původ Zvýšená systémová expozice byla pozorována v dospělé asijské populaci, i když při korekci na tělesnou hmotnost dochází ke značné shodě se západní populací. U asijských pacientů se nedoporučuje žádná specifická úprava počáteční dávky, nicméně u těchto pacientů je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Koselugo ve formě granulí u dětí do 1 roku nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Koselugo ve formě granulí v tobolkách k otevření je určen k perorálnímu podání. Přípravek Koselugo ve formě granulí má být připraven k podání opatrným otevřením tobolek a nasypáním celého obsahu na malé množství (přibližně 1 až 3 čajové lžičky) měkkého jídla (např. hladký jogurt, ovocná přesnídávka, ovocné pyré nebo ovocný džem). Granule se nesmí mísit s vodou, mlékem, zeleninovým pyré, grapefruitem nebo jakoukoli šťávou, ovocným pyré nebo džemem obsahujícím sevillský pomeranč (hořký pomeranč). Po smísení s jídlem musí být přípravek Koselugo podán pacientovi a spolknut do 30 minut a nesmí být uchováván pro další použití. Prázdné tobolky (víčka a těla) přípravku Koselugo musí být zlikvidovány a nemají být spolknuty, rozžvýkány nebo rozpuštěny v tekutině. V příbalové informaci jsou uvedeny podrobné obrázky znázorňující postup podání přípravku. Přípravek Koselugo je k dispozici také ve formě tobolek. Pediatrickým pacientům ve věku od 3 let, kteří jsou schopni polykat tobolky, mohou být podávány odpovídající dávky přípravku Koselugo ve formě tobolek (viz SmPC pro přípravek Koselugo ve formě tobolek). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na selumetinib nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těžká porucha funkce jater (viz body 4.2 a 5.2). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V klinické studii SPRINT byl hlášen asymptomatický pokles ejekční frakce u 26 % pediatrických pacientů. Medián nástupu byl 232 dní. Snížení LVEF bylo hlášeno u pediatrických i dospělých pacientů. U pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), bylo hlášeno malé množství závažných hlášení týkajících se snížení LVEF související se selumetinibem (viz bod 4.8). Pacienti s anamnézou zhoršené funkce levé komory nebo výchozí LVEF pod institucionální LLN nebyli studováni. Před zahájením léčby má být LVEF vyhodnoceno echokardiogramem, aby se 28

stanovily výchozí hodnoty. Před zahájením léčby selumetinibem mají mít pacienti ejekční frakci nad institucionální LLN. LVEF má být během léčby hodnoceno přibližně ve 3měsíčních intervalech nebo častěji, jak je klinicky indikováno. Snížení LVEF lze zvládnout přerušením léčby, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz bod 4.2). Oční toxicita Pacienty je třeba poučit, aby hlásili jakékoli nové poruchy zraku. U pacientů užívajících selumetinib bylo jako nežádoucí účinek hlášeno rozmazané vidění. Byly pozorovány ojedinělé případy RPED, CSR a RVO u dospělých pacientů s různými druhy nádorů léčených selumetinibem v monoterapii i v kombinaci s jinými protinádorovými látkami a u jednoho pediatrického pacienta s pilocytickým astrocytomem léčeného selumetinibem v monoterapii (viz bod 4.8). V souladu s klinickou praxí se doporučuje oftalmologické zhodnocení před zahájením léčby a kdykoli pacient hlásí nové poruchy zraku. U pacientů s diagnostikovanou RPED nebo CSR bez snížené zrakové ostrosti má být oftalmologické vyšetření prováděno každé 3 týdny až do vymizení. Pokud je diagnostikován RPED nebo CSR a je ovlivněna zraková ostrost, má být léčba selumetinibem přerušena a dávka má být po obnovení léčby snížena (viz bod 4.2). Pokud je diagnostikována RVO, má být léčba selumetinibem trvale ukončena (viz bod 4.2). Abnormality jaterních testů U selumetinibu se mohou objevit abnormality laboratorních hodnot jaterních testů, zejména zvýšení AST a ALT (viz bod 4.8). Laboratorní hodnoty jaterních testů mají být sledovány před zahájením léčby selumetinibem a nejméně jednou měsíčně během prvních 6 měsíců léčby a poté, jak je klinicky indikováno. Abnormality jaterních testů je třeba léčit přerušením dávky, snížením dávky nebo ukončením léčby (viz tabulka 2 v bodu 4.2). Poruchy kůže a podkožní tkáně V pivotních klinických studiích byly velmi často hlášeny kožní vyrážky (včetně makulopapulózní vyrážky a akneformní vyrážky), paronychie a změny vlasů (viz bod 4.8). V klinické studii SPRINT byly pozorovány suchá kůže, změny barvy vlasů, paronychie a makulopapulózní vyrážka častěji u mladších dětí (ve věku 3–11 let) a akneformní vyrážka byla častěji pozorována u postpubertálních dětí (ve věku 12 – 16 let). Ženy ve fertilním věku Přípravek Koselugo se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci (viz bod 4.6). 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u zdravých dospělých (ve věku ≥ 18 let). Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace selumetinibu Současné podávání se silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg itrakonazolu dvakrát denně po dobu 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 19 % (90 % CI 4, 35) a AUC o 49 % (90% CI 40, 59). Současné podávání se silným inhibitorem CYP2C19/středně silným inhibitorem CYP3A4 (200 mg flukonazolu jednou denně po dobu 4 dnů) zvýšilo u zdravých dospělých jedinců Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 10, 43) a AUC o 53 % (90 % CI 44, 63). Předpokládá se, že současné užívání erythromycinu (středně silný inhibitor CYP3A4) nebo fluoxetinu (silný inhibitor CYP2C19 / CYP2D6) zvýší AUC selumetinibu o ~30-40 % a Cmax o ~20 %.

Je třeba se vyvarovat současného podávání se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, grapefruitová šťáva, perorální ketokonazol) nebo CYP2C19 (např. tiklopidin). Je třeba se vyvarovat současného podávání se středně silnými inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin a flukonazol) a CYP2C19 (např. omeprazol). Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je u těchto pacientů třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků a dávku selumetinibu snížit (viz bod 4.2 a tabulka 4). Léčivé látky, které mohou snižovat plazmatické koncentrace selumetinibu Současné podávání se silným induktorem CYP3A4 (600 mg rifampicinu denně po dobu 8 dnů) snížilo Cmax selumetinibu o 26 % (90 % CI 17, 34) a AUC o 51 % (90% CI 47, 54). Je třeba se vyvarovat současného užívání silných induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, rifampicin, karbamazepin, třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A4 s přípravkem Koselugo. Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace může selumetinib změnit In vitro je selumetinib inhibitorem OAT3. Potenciál klinicky relevantního účinku na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3 (např. methotrexát a furosemid) nelze vyloučit (viz bod 5.2). Účinek selumetinibu na expozici perorálním kontraceptivům nebyl hodnocen. Proto má být ženám užívajícím hormonální antikoncepci doporučeno použití další bariérové metody (viz bod 4.6). Účinek látek snižujících žaludeční kyselinu na selumetinib Selumetinic ve formě granulí nevykazuje rozpouštění závislé na pH. Přípravek Koselugo lze bez omezení užívat současně s látkami upravujícími žaludeční pH (tj. antagonisty H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy), s výjimkou omeprazolu, který je inhibitorem CYP2C19. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce u mužů a žen Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby během léčby přípravkem Koselugo zabránily otěhotnění. U žen ve fertilním věku se před zahájením léčby doporučuje provést těhotenský test. Pacienti (muži i ženy s reprodukčním potenciálem) mají být poučeni, aby používali účinnou antikoncepci během a alespoň 1 týden po ukončení léčby přípravkem Koselugo. Nelze vyloučit, že selumetinib může snížit účinnost perorální antikoncepce, proto má být ženám, které užívají hormonální antikoncepci, doporučeno přidat bariérovou metodu (viz bod 4.5). Těhotenství Údaje o podávání selumetinibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu včetně embryofetálního úmrtí, strukturálních vad a snížené tělesné hmotnosti plodu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Koselugo se v těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud pacientka nebo partnerka pacienta (muže), který užívá přípravek Koselugo, otěhotní, má být poučena o možném riziku pro plod. Kojení Není známo, zda se selumetinib nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Selumetinib a jeho aktivní metabolit jsou vylučovány do mléka kojících myší (viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit, proto má být kojení během léčby přípravkem Koselugo přerušeno. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje o účinku přípravku Koselugo na plodnost člověka. Selumetinib neměl žádný vliv na fertilitu a schopnost páření u samců a samic myší, i když u samic myší bylo pozorováno snížení embryonálního přežití (viz bod 5.3). 30

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Koselugo může mít malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Během léčby selumetinibem byla hlášena únava, astenie a poruchy zraku a pacienti, u kterých se tyto příznaky objeví, mají při řízení nebo obsluze strojů postupovat opatrně. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Bezpečnostní profil monoterapie selumetinibem byl stanoven v souhrnné bezpečnostní populaci 126 pediatrických pacientů (20-30 mg/m2 dvakrát denně, tobolky) ze 4 studií zahrnujících pacienty s NF1 a neoperovatelným PN [NF1-PN Paediatric Pool, který zahrnoval bezpečnostní údaje ze studií SPRINT fáze I (n = 24), SPRINT fáze II, stratum 1 (n = 50), China studie fáze I z pediatrické kohorty (n = 16), Japan studie fáze I (n = 12) a studie fáze I Study 15, která hodnotila účinky potravin (n = 24). Dále byla hodnocena bezpečnost selumetinibu ve formě granulí u 36 pediatrických pacientů (dávka odpovídala 25 mg/m2 dvakrát denně, granule) s NF1 a symptomatickým neoperovatelným PN ve studii SPRINKLE fáze I/II. Bezpečnostní profil u dospělých pacientů s NF1 a neoperovatelným PN byl stanoven ve studii fáze III KOMET u 137 dospělých pacientů (25 mg/m2 dvakrát denně, tobolky). Medián celkové doby léčby selumetinibem v souhrnné pediatrické populaci pacientů s NF1-PN byl 27 měsíců (rozmezí:1-97 měsíců). 57 % pacientů bylo léčeno selumetinibem po dobu > 24 měsíců a 40 % po dobu > 36 měsíců. Medián celkové doby léčby selumetinibem u dospělých pacientů s NF1PN byl přibližně 12 měsíců (rozmezí: < 1 – 32 měsíců). Z těchto pacientů bylo 50,4 % léčeno selumetinibem po dobu < 12 měsíců a zbývajících 49,6 % užívalo selumetinib po dobu > 12 měsíců. V souboru pediatrických pacientů NF1-PN byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥ 40 %) zvracení (62 %), akneiformní vyrážka (60 %), průjem (56 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (54 %), nauzea (52 %), paronychie (50 %), suchá kůže (44 %), pyrexie (44 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení, resp. snížení dávky byly hlášeny u 61,9 %, resp. 27,8 % pacientů. Celkem 47,6 % pacientů mělo nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky selumetinibu (přerušení nebo snížení dávky). Nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky selumetinibu (incidence ≥ 5 %) byly zvracení (19,8 %), paronychie (15,9 %), nauzea (11,1 %), průjem (8,7 %), pyrexie (6,3 %) a vyrážky (akneiformní a neakneiformní;každá po 5,6 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 4,8 % pacientů. Medián celkové doby léčby selumetinibem ve studii SPRINKLE byl v době prvního ukončení sběru údajů (DCO1) 11 měsíců (v rozmezí: < 3 - < 26 měsíců). Třicet šest pediatrických pacientů bylo léčeno selumetinibem ve formě granulí v dávce odpovídající 25 mg/m2 dvakrát denně. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (incidence ≥ 40 %) byly pyrexie a suchá kůže (obojí po 47 % pacientů); a paronychie (44 %). Nežádoucí účinky vedoucí k přerušení podávání dávek byly hlášeny u 30,6 % pacientů, u žádného pacienta nevedly ke snížení dávky. Celkem 22,2 % pacientů mělo nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávkování (buď přerušení léčby, nebo snížení dávky). Nežádoucí účinky vedoucí k úpravě dávky (výskyt ≥ 5 %) byly zvracení a pyrexie (obojí po 11,1 % pacientů) a průjem (5,6 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby nebyly hlášeny. Bezpečnostní profil selumetinibu ve formě granulí ve studii SPRINKLE byl srovnatelný se souhrnnými bezpečnostními údaji u pediatrických pacientů léčených selumetinibem v tobolkách (NF1PN Paediatric Pool). U dospělých pacientů s NF1-PN byly nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně (výskyt ≥ 20 %) akneiformní vyrážka (55 %), zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (37 %), průjem (30 %), neakneiformní vyrážka (27 %) a zvracení (20 %). Celkem 25,5 % pacientů mělo nežádoucí účinky, 31

které vedly k úpravě dávky selumetinibu (buď přerušení, nebo snížení dávky). Nežádoucím účinkem vedoucím k úpravě dávky selumetinibu (výskyt ≥ 5 %) bylo zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi (5,8 %). Nežádoucí účinky vedoucí k ukončení léčby byly hlášeny u 1,5 % pacientů. Bezpečnostní profil byl rovněž doložen souborem bezpečnostních údajů ze 7 klinických studií u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (n = 347), kteří dostávali 75 až 100 mg selumetinibu dvakrát denně. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Tabulka 5 uvádí nežádoucí účinky identifikované u pediatrických a dospělých pacientů s NF1, která má neoperovatelný PN a také u dospělých pacientů s různými druhy nádorů (viz poznámka pod tabulkou 5). Frekvence je určena na základě výše definovaného souboru pediatrických pacientů (n = 126) a dospělých pacientů (n = 137). Nežádoucí účinky jsou organizovány podle třídy orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci každé třídy orgánových systémů jsou upřednostňované termíny uspořádány podle klesající frekvence a poté podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až < /100); vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit), včetně ojedinělých hlášení. Tabulka 5. Nežádoucí účinky selumetinibu hlášené u pacientů ve studiích s NF1-PNa z dalších identifikovaných klinických studií u dospělých pacientů s různými druhy nádorů. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Souhrnná pediatrická populace a (n = 126)

Studie KOMET b (n = 137)

Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více d CTCAE) c

Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více e CTCAE)) c

Časté (9 %)

Časté (4 %)

Méně časté (0,6 %)

Méně časté (0,3 %)

Poruchy oka Rozmazané vidění ^

Odchlípení pigmentového epitelu sítnice (RPED)/centrální serózní retinopatie (CSR) * †† Okluze retinální žíly (RVO) * ††

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost *

Časté (6 %)

Časté (3 %)

Časté (1 %)

Gastrointestinální poruchy Zvracení ^ Průjem ^ Nauzea ^ Stomatitida ^*

Velmi časté (62 %) Velmi časté (56 %) Velmi časté (52 %) Velmi časté (40 %)

Časté (7 %) Velmi časté (10 %) Časté (2 %) Časté (1 %)

Zácpa Sucho v ústech

Časté (4 %)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté (20 %) Velmi časté (30 %) Velmi časté (17 %) Velmi časté (14 %)

Časté (1 %)

Velmi časté (10 %)

Časté (6 %)

Tabulka 5. Nežádoucí účinky selumetinibu hlášené u pacientů ve studiích s NF1-PNa z dalších identifikovaných klinických studií u dospělých pacientů s různými druhy nádorů. Třídy orgánových systémů podle databáze MedDRA

Vyrážky (akneiformní) ^* Paronychie^ Suchá kůže Vyrážky (neakneformní) ^* Změny vlasů ^*

Souhrnná pediatrická populace a (n = 126) Celková frekvence (Všechny stupně CTCAE) c Velmi časté (60 %) Velmi časté (50 %) Velmi časté (44 %) Velmi časté (39 %)

Frekvence CTCAE Stupně 3 a více d Časté (2 %) Velmi časté (10 %) Časté (1 %) Časté (2 %)

Velmi časté (29 %)

Studie KOMET b (n = 137) Celková Frekvence frekvence CTCAE (Všechny stupně Stupně 3 a více e CTCAE)) c Velmi časté Časté (2 %) (55 %) Velmi časté Časté (3 %) (17 %) Velmi časté (13 %) Velmi časté (27 %) Velmi časté (18 %)

Časté (1 %)

Celkové poruchy Horečka Astenické příhody * Periferní otok * Otok obličeje *

Velmi časté (44 %) Velmi časté (37 %) Velmi časté (18 %) Časté (8 %)

Časté (5 %)

Časté (5 %) Velmi časté (15 %) Velmi časté (16 %) Časté (4 %)

Časté (1 %)

Vyšetření f Zvýšené CPK v krvi ^

Velmi časté Časté (6 %) Velmi časté Časté (7 %) (54 %) (37 %) Zvýšené AST Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté Časté (1 %) (37 %) (12 %) Snížený hemohlobin v krvi * Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté Časté (2 %) (35 %) (11 %) Snížený albumin v krvi * Velmi časté Časté (2 %) (35 %) Zvýšené ALT Časté (1 %) Velmi časté Časté (2 %) Velmi časté (29 %) (11 %) Snížená ejekční frakce^ Velmi časté Časté (1 %) Časté (7 %) (21 %) Zvýšený kreatinin v krvi Velmi časté Časté (1 %) Časté (2 %) (19 %) Zvýšený krevní tlak * Velmi časté Časté (4 %) Časté (2 %) (11 %) a NF1-PN Souhrnná data pediatrické populace (n = 126) vznikla sloučením dat ze studií SPRINT fáze I (n = 24), SPRINT fáze II, Stratum 1 (n = 50), China fáze I; pediatrická kohorta (n = 16), Japan fáze I (n = 12) a studie fáze I Study 15, která hodnotila účinky potravin (n = 24). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla. b NF1-PN dospělí pacienti, údaje ze studie KOMET (n = 137). Procentuální frekvence jsou zaokrouhleny na nejbližší celá čísla. c Podle National Cancer Institute CTCAE, všechny studie použily CTCAE v5.0, s výjimkou pediatrické populace SPRINT, která použila CTCAE v4.03. verze 4.03 d Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou jedné příhody zvýšení CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE, a jedné příhody zvýšení kreatininu v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím.

Všechny nežádoucí účinky byly stupně 3 podle CTCAE, s výjimkou jedné příhody pyrexie stupně 4 podle CTCAE a čtyř příhod zvýšeného CPK v krvi stupně 4 podle CTCAE. Nedošlo k žádným úmrtím. f Ve studii SPRINT všechny abnormální výsledky laboratorních testů hodnoceny jako NÚ. V dalších studiích u NF1-PN pediatrických a dospělých pacientů byly jako nežádoucí účinky hodnoceny pouze takové abnormální laboratorní výsledky, které splňovaly kritéria závažných nežádoucích účinků a vedly k ukončení léčby nebo byly klinicky významné podle hodnocení zkoušejícího. CPK = kreatinfosfokináza; AST = aspartátanimotransferáza; ALT = alaninaminotransferáza ^ Viz přehled vybraných nežádoucích účinků †† Zkušenosti s identifikovanými nežádoucími účinky z jiných klinických studií u dospělých pacientů (n = 347) s více typy nádorů léčených selumetinibem (75 mg dvakrát denně). Tyto nežádoucí účinky nebyly hlášeny u pediatrické populace s NF1, která má neoperovatelný PN. * Nežádoucí účinky na základě skupiny jednotlivých preferovaných termínů Astenické příhody: astenie, únava Snížená hladina albuminu v krvi: hypoalbuminaemie, snížená hladina albuminu v krvi CSR/RPED: odchlípení makulárního pigmentového epitelu sítnice, chorioretinopatie Dušnost: námahová dušnost, dušnost, klidová dušnost Otok obličeje: periorbitální edém, edém obličeje, otok rtů, otok očních víček, otok obličeje Změny vlasů: alopecie, změna barvy vlasů Zvýšený tlak krve: zvýšený tlak krve, hypertenze Periferní edém: periferní edém, edém, lokalizovaný edém, periferní otok Vyrážky (akneformní): akneformní dermatitida, akne, folikulitida Vyrážky (neakneformní): svědivá vyrážka, makulopapulózní vyrážka, papulózní vyrážka, vyrážka,erytematózní vyrážka, makulózní vyrážka RVO: vaskulární porucha sítnice, okluze retinální žíly, trombóza retinální žíly Stomatitida: stomatitida, ulcerace v ústech, otok dásní e

Popis vybraných nežádoucích účinků Snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) V souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) bylo snížení LVEF (preferovaný termín: snížení ejekční frakce) hlášeno u 26 (20,6 %) pacientů; z toho u 25 (19,8 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky 2 stupně dle CTCAE a u 1 pacienta (0,8 %) byl hlášený nežádoucí účinek 3 stupně dle CTCAE. U 4 pacientů (3,2 %) vedlo snížení LVEF ke snížení dávky a u 2 pacientů (1,6 %) vedlo snížení LVEF k přerušení léčby. V době analýzy se 20 z 26 pacientů zotavilo. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 283 dní (přibližně 9 měsíců) [medián trvání nežádoucího účinku byl 110,5 dne (přibližně 4 měsíce)]. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) bylo snížení LVEF (preferovaný termín: snížení ejekční frakce) hlášeno u 10 (7 %) pacientů; z nich u 1 (0,7 %) pacienta byl hlášen nežádoucí účinek stupně 3. stupně podle CTCAE. U 2 (1,5 %) pacientů vedlo snížení LVEF k přerušení léčby. V době analýzy se 7 z 10 pacientů zotavilo. Medián doby do prvního výskytu snížení LVEF byl 342 dní (přibližně 11 měsíců) [medián trvání 112,5 dne (přibližně 4 měsíce)]. Pacienti s nižší LVEF než je institucionální LLN na počátku studie nebyli zahrnuti do pivotních studií. Kromě toho byl u pediatrických pacientů, kteří se účastnili rozšířeného přístupového programu (expanded access program), hlášen malý počet závažných případů snížení LVEF spojené se selumetinibem. Informace o klinické léčbě snížení LVEF (viz body 4.2 a 4.4). Oční toxicita V pediatrickém souboru pacientů s NF1-PN (n = 126) byly nežádoucí účinky rozmazaného vidění stupně1 a 2 dle CTCAE hlášeny u 11 pacientů 8,7 %). U dvou pacientů (1,6 %) bylo nutné přerušit podávání léčby. V době analýzy se 10 z 11 pacientů zotavilo. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla u 5 (4 %) pacientů hlášena příhoda rozmazaného vidění stupně 1 dle CTCAE. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit léčbu. Všechny nežádoucí účinky byly zvládnuty bez snížení dávky a v době analýzy se všech 5 pacientů zotavilo. Klinická léčba nových poruch zraku (viz body 4.2 a 4.4).

Navíc byla u externě sponzorované pediatrické studie hlášena jedna příhoda RPED u pediatrického pacienta užívajícího selumetinibem v monoterapii (25 mg/m2 dvakrát denně) kvůli pilocytickému astrocytomu zahrnujícímu optickou dráhu (viz body 4.2 a 4.4). Paronychie V pediatrickém souboru pacientu s NF1-PN (n = 126) byla paronychie hlášena u 63 (50 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu paronychie maximálního stupně byl 375 dní (přibližně 12 měsíců) a medián trvání nežádoucího účinku paronychie maximálního stupně byl 55 dní (přibližně 2 měsíce). Většina pacientův rámci souhrnné pediatrické populace (51 pacientů, 40,5 %) měla maximální stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně 3 dle CTCAE se vyskytly u 12 (9,5 %) pacientů. U osmnácti (14,3 %) pacientů bylo nutné přerušit podávání léčby kvůli nežádoucím účinkům paronychie a u 9 (7,1 %) pacientů vedly nežádoucí účinky paronychie ke snížení dávky. U jednoho (0,8 %) pacienta vedla paronychie k ukončení léčby. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla paronychie zaznamenána u 23 (17 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu paronychie maximálního stupně byl 390 dní (přibližně 13 měsíců) a medián trvání příhody maximálního stupně byl 63 dní (přibližně 2 měsíce). Devatenáct (13,9 %) pacientů mělo maximální stupeň 1 nebo 2 dle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně 3 se vyskytly u 4 (3 %) pacientů. U jednoho pacienta (0,7 %) bylo nutné přerušit léčbu z důvodů nežádoucího účinku paronychie a u 3 pacientů (2,2 %) vedly nežádoucí účinky paronychie ke snížení dávky. Nežádoucí účinky paronychie vedoucí k ukončení léčby nebyly hlášeny. V době analýzy se 11 z 23 pacientů zotavilo. Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) v krvi V souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) byly hlášeny nežádoucí účinky zvýšení CPK v krvi u 68 (54 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu maximálního zvýšení CPK stupně dle CTCAE v krvi byl 112 dní (přibližně 4 měsíce) a medián trvání maximálního stupně nežádoucího účinku dle CTCAE byl 126 dní (přibližně 4 měsíce). Šedesát jedna (48,4 %) pacientů v souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN mělo maximální stupeň nežádoucího účinku dle CTCAE 1 nebo 2. Maximální stupeň 3 nežádoucího účinku dle CTCAE vyskytl u 5 (4 %) pacientů a nežádoucí účinek stupně 4 dle CTCAE se vyskytl u 2 (1,6 %) pacientů. U pěti pacientů se vyskytl nežádoucí účinek zvýšení CPK v krvi, který vedl k přerušení podávání léčby, a stav všech 5 pacientů vyžadoval snížení dávky. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se nežádoucí účinky v podobě zvýšení CPK v krvi vyskytly u 51 (37 %) pacientů. Medián doby do prvního výskytu maximálního stupně dle CTCAE zvýšení CPK v krvi byl 167 dní (přibližně 6 měsíců) a medián trvání příhod maximálního stupně byl 122 dní (přibližně 4 měsíce). Čtyřicet dva pacientů (30,7 %) mělo maximální stupeň dle CTCAE 1 nebo 2. Příhody maximálního stupně 3 dle CTCAE se vyskytly u 5 (3,6 %) pacientů a příhody stupně 4 dle CTCAE se vyskytly u 4 (2,9 %) pacientů. U šesti pacientů se vyskytla příhoda zvýšení CPK v krvi, která vedla k přerušení podávání léčby, a u 3 pacientů bylo nutné snížit dávku. V době analýzy se 21 z 51 pacientů zotavilo. Gastrointestinální toxicita V souhrnném souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) bylo nejčastěji hlášeno zvracení (78 pacientů, 62 %), průjem (71 pacientů, 56 %), nauzea (66 pacientů, 52 %), stomatitida (50 pacientů, 40 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla stupně 1 nebo 2 byla podle CTCAE. Nežádoucí účinky stupně ≥ 3 dle CTCAE byly hlášeny následovně: průjem (10 %), zvracení (7 %), nauzea (2 %) a stomatitida (1 %). K úpravě dávky došlo u pacientů kvůli jednotlivým nežádoucím účinkům, jak je uvedeno následovně: 25 (19,8 %) zvracení, 14 (11,1 %) nauzea, 11 (8,7 %) průjem, 6 (4,8 %) stomatitida. Po jednom pacientovi byly hlášeny nežádoucí účinky průjem, nauzea a stomatitida, které vedly k přerušení léčby. Ke snížení dávky došlo u 1 pacienta s nežádoucím účinkem průjem a u 2 pacientů s nežádoucím účinkem stomatitida. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky stupně ≥ 4 podle CTCAE. 35

U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byl nejčastěji hlášenými gastrointestinálními nežádoucími účinky průjem (41 pacientů, 30 %), zvracení (27 pacientů, 20 %), nauzea (23 pacientů, 17 %), stomatitida (19 pacientů, 14 %) a zácpa (13 pacientů, 10 %). Většina těchto příhod byla podle CTCAE stupně 1 nebo 2. U 1 pacienta (0,7 %) byla hlášena stomatitida stupně 3 dle CTCAE. Přerušení dávky bylo nutné u 2 pacientů (1,5 %), u obou pro nauzeu a zvracení, a u 1 pacienta (0,7 %) pro průjem a stomatitidu. Ke snížení dávky došlo u 1 pacienta (0,7 %), u kterého se vyskytly nežádoucí účinky nauzea a stomatitida. U jednoho pacienta byla hlášena nauzea, která vedla k ukončení léčby. Kožní toxicita V souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN (n = 126) byla akneiformní vyrážka pozorována u 76 (60 %) pacientů [medián doby do výskytu 29 dní (přibližně 1 měsíc); medián trvání 176 dní (přibližně 6 měsíců) pro maximální stupeň dle CTCAE)]. U 73 (58 %) pacientů v souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN byly hlášeny nežádoucí účinky s maximálním stupněm CTCAE 1 nebo 2. U 4 pacientů (3,2 %) vedly nežádoucí účinky akneiformní vyrážky k přerušení podávání léčby a u 3 pacientů (2,4 %) vedly akneiformní vyrážky ke snížení dávky. Nežádoucí účinky stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,4 %) patientů. Další (neakneformní) vyrážky byly pozorovány u 49 (39 %) pacientů v souhrnné populaci pediatrických pacientů s NF1-PN a byly převážně (46 pacientů, 36,5 %) stupně CTCAE 1 nebo 2. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) byla akneiformní vyrážka pozorována u 75 (55 %) pacientů [medián doby do výskytu 19 dní; medián trvání 124 dní (přibližně 4 měsíce) pro maximální stupeň CTCAE]. U 72 (53 %) pacientů byly hlášeny nežádoucí účinky s maximálním stupněm 1 nebo 2 dle CTCAE. Příhody dle stupně 3 dle CTCAE byly hlášeny u 3 (2,2 %) pacientů. U 3 pacientů (2,2 %) vedla akneiformní vyrážka k přerušení podávání léčby a u 2 pacientů (1,5 %) vedla akneiformní vyrážka ke snížení dávky a ukončení léčby. Neakneformní vyrážky byly pozorovány u 37 (27 %) pacientů a byly převážně stupně 1 nebo 2 dle CTCAE (36 pacientů, 26,3 %). Změny vlasů V souhrnném souboru pediatrických pacientů s NF1-PN (n= 126) se u 37 (29 %) pacientů vyskytly změny vlasů [(hlášené jako (PT-preferovaný termín: změny barvy vlasů) u 21 (16,7 %) pacientů a řídnutí vlasů (PT: alopecie) u 30 (23,8 %) pacientů]. Všechny případy byly stupně 1 (33 pacientů, 26,2 %) nebo2 (4 pacienti, 3,2 %) dle CTCAE.Přerušení léčby bylo hlášeno u 1 (0,8 %) pacienta. U dospělých pacientů s NF1-PN (n = 137) se u 24 (18 %) pacientů vyskytl nežádoucí účinek změny vlasů [hlášeno jako (preferovaný termín: změna barvy vlasů) u 6 (4,4 %) pacientů a řídnutí vlasů (preferovaný termín: alopecie) u 20 (14,6 %) pacientů]. Všechny případy byly stupně 1 (33 pacientů, 26,2 %) nebo 2 (4 pacienti, 3,2 %) dle CTCAE. Přerušení léčby bylo hlášeno u 1 (0,7 %) pacienta a snížení dávky u 2 (1,5 %) pacientů. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Neexistuje žádná specifická léčba předávkování. Pokud dojde k předávkování, pacienti mají být pečlivě sledováni ohledně známek a příznaků nežádoucích účinků a mají být léčeni podpůrnou léčbou a podle potřeby vhodně sledováni. Dialýza není při léčbě předávkování účinná.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EE04 Mechanismus účinku Selumetinib je selektivní inhibitor mitogenem aktivované proteinkinázy kinázy 1 a 2 (MEK 1/2). Selumetinib blokuje aktivitu MEK a dráhu RAF-MEK-ERK. Proto může inhibice MEK blokovat proliferaci a přežití nádorových buněk, ve kterých je aktivována dráha RAF-MEK-ERK. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost selumetinibu u pediatrických a dospělých pacientů s NF1-PN byla hodnocena ve studiích popsaných níže. SPRINT Účinnost přípravku Koselugo byla hodnocena v otevřené multicentrické studii s jedním ramenem (SPRINT) fáze II stratum 1 u 50 pediatrických pacientů s NF1 s neoperabilním PN, které způsobovaly významnou morbiditu. Neoperabilní PN byl definován jako PN, který nemohl být chirurgicky zcela odstraněn bez rizika podstatné morbidity kvůli zapouzdření nebo těsné blízkosti životně důležitých struktur, invazivnosti nebo vysoké vaskularizaci PN. Pacienti byli vyloučeni z důvodu následujících druhů oční toxicity: jakákoli současná nebo minulá anamnéza CSR, současná nebo minulá anamnéza RVO, známý nitrooční tlak > 21 mm Hg (nebo horní hranice normálních hodnot upravená podle věku) nebo nekontrolovaný glaukom. Pacientům byl podáván selumetinib ve formě tobolek v dávce 25 mg/m2 (BSA) dvakrát denně po dobu 28 dnů (1 léčebný cyklus) v kontinuálním dávkovacím režimu. Léčba byla přerušena, pokud pacient již neměl klinický přínos, zaznamenal nepřijatelnou toxicitu nebo progresi PN, nebo dle uvážení zkoušejícího. Cílový PN, PN, který způsobil relevantní klinické příznaky nebo komplikace (morbidity související s PN), byl hodnocen výskytem odpovědi pomocí centrálně odečtené analýzy volumetrického zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u neurofibromatózy a schwannomatózy (REiNS – Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). Odpověď nádoru byla hodnocena na začátku léčby a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. Pacienti měli cílová volumetrická hodnocení PN prostřednictvím MRI a hodnocením klinických výsledků, která zahrnovala funkční hodnocení a výsledky hlášené pacientem. V čase zařazení do studie byl medián věku pacientů 10,2 roku (rozmezí: 3,5 až 17,4 roku), 60 %pacientů byli muži a 84 % byli běloši. Medián cílového objemu PN na začátku byl 487,5 ml (rozmezí: 5,6–3820 ml). Morbidity související s PN, které byly přítomny u ≥ 20 % pacientů, zahrnovaly znetvoření, motorickou dysfunkci, bolest, dysfunkci dýchacích cest, poškození zraku a dysfunkci močového měchýře/střev. Primárním cílovým parametrem účinnosti byl výskyt objektivní odpovědi (ORR), definovaný jako procento pacientů s úplnou odpovědí (definovaná jako vymizení cílového PN) nebo potvrzená částečná odpověď (definovaná jako ≥ 20% snížení objemu PN, potvrzené při následném hodnocení nádoru během 3–6 měsíců) na základě centralizovaného přezkumu Národního onkologického institutu (NCI). Bylo také hodnoceno trvání odpovědi (DoR). Výsledky účinnosti jsou uvedeny na základě konečného sběru dat z března 2021, pokud není uvedeno jinak. 37

Tabulka 6. Výsledky účinnosti ze studie SPRINT fáze II stratum 1 Parametr účinnosti Míra objektivní odpovědi a, b Míra objektivní odpovědi, n (%) (95% CI) Kompletní odpověď Potvrzená částečná odpověď, n (%)b Trvání odpovědi DoR ≥ 12 měsíců, n (%) DoR ≥ 24 měsíců, n (%) DoR ≥ 36 měsíců, n (%)

SPRINT (n = 50)

34 (68 %) (53,3 – 80,5) 0 34 (68 %) 31 (91,2 %) 26 (76,5 %) 21 (61,8 %)

CI interval spolehlivosti, DoR – trvání odpovědi a. Odpovědi vyžadovaly potvrzení nejméně 3 měsíce po splnění kritérií pro první částečnou odpověď. b. Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: snížení objemu cílového PN o ≥ 20 % v porovnání s původní hodnotou.

Nezávislý centralizovaný přezkum odpovědi nádoru podle kritérií REiNS vedl k ORR 44 % (ukončení sběru dat červen 2018) (95% CI: 30,0; 58,7). Medián doby do nástupu odpovědi byl 7,2 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 3,2 roku). Medián (min– max) doby do maximálního zmenšení PN od výchozí hodnoty byl 15,1 měsíce (rozmezí: 3,3 měsíce až 5,2 roku). Medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen; v době uzavření dat byl medián doby sledování 41,3 měsíce. Medián od zahájení léčby do progrese onemocnění během léčby nebyl dosažen. V době uzavření dat nebo při posledním vyšetření pacientů užívajících léčbu zůstalo 25 (50 %) pacientů v potvrzené částečné odpovědi, 1 (2 %) pacient měl nepotvrzenou částečnou odpověď, 12 (24 %) pacientů mělo stabilní onemocnění a 10 (20 %) pacientů mělo progresivní onemocnění. KOMET Účinnost přípravku Koselugo u dospělých pacientů byla hodnocena v mezinárodní multicentrické studii fáze III, která byla paralelní, randomizovaná v poměru 1:1, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, se dvěma rameny. Celkem 145 dospělých pacientů bylo randomizováno k podávání selumetinibu v dávce 25 mg/m2 (BSA) nebo placeba dvakrát denně po dobu 12 cyklů (28denní cykly). Po skončení 12. cyklu přešli pacienti s placebem k otevřenému podávání selumetinibu nebo dříve, pokud byla nezávislým centrálním hodnocením (ICR) potvrzena progrese onemocnění. Léčba byla ukončena, pokud pacient již neměl klinický přínos, vyskytla se u něj nepřijatelná toxicita, z rozhodnutí pacienta, pokud došlo k progresi PN, nebo podle uvážení zkoušejícího. Do studie KOMET byli zařazeni dospělí pacienti a pacientky (≥ 18 let v době zařazení) s diagnózou NF1, kteří měli symptomatickou, neoperovatelnou formu onemocnění PN; alespoň jednu cílovou oblast PN měřitelnou pomocí volumetrické MRI analýzy; skóre chronické cílové bolesti PN dokumentované po minimální dobu (alespoň 4 dny ze 7 dnů po dobu alespoň 2 týdnů během screeningového období); stabilní užívání léků proti chronické bolesti PN v době zařazení do studie. Cílový PN, klinicky nejvýznamnější PN, který byl měřitelný pomocí volumetrické MRI analýzy, a případně jeden další necílový PN byly hodnoceny z hlediska míry odpovědi pomocí centrálně snímané volumetrické MRI analýzy podle kritérií REiNS. Odpověď nádoru na léčbu byla hodnocena ve výchozím stavu a během léčby po každých 4 cyklech po dobu 2 let a poté každých 6 cyklů. U pacientů bylo provedeno volumetrické hodnocení cílové a necílové léze PN pomocí MRI a hodnocení klinických výsledků. Demografické údaje a výchozí charakteristiky onemocnění byly obecně dobře vyvážené mezi rameny léčenými selumetinibem a placebem. Výchozí demografické údaje ve skupinách se selumetinibem a placebem byly následující: medián věku při zařazení do studie byl 29 let (rozmezí: 18 až 60 let), muži 38

(51,7 %), běloši (55,9 %) a Asijci (31 %). Medián objemu cílové PN byl 110,18 ml u skupiny se selumetinibem a 221,85 ml u skupiny s placebem. Nejčastějšími morbiditami souvisejícími s PN byly bolest, motorická dysfunkce a znetvoření, které postihovaly 23 % a více pacientů v obou skupinách. Méně časté byly morbidity související s dýchacími cestami, zrakem, střevy a močovým měchýřem, které postihovaly 4,2 % a méně pacientů v obou skupinách, jak se selumetinibem, tak s placebem. Primárním cílovým parametrem účinnosti byla ORR pro selumetinib do konce 16. cyklu. ORR byla definována jako procento pacientů s potvrzenou kompletní odpovědí (vymizení cílové léze PN, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) nebo potvrzenou částečnou odpovědí (zmenšení objemu cílové PN ≥ 20 % ve srovnání s výchozím stavem, potvrzené konsekutivním skenováním během 3-6 měsíců po první odpovědi) do konce cyklu 16, jak bylo stanoveno ICR podle kritérií REiNS. Při plánované primární analýze studie splnila svůj primární cílový parametr, který prokázal statisticky významnou hodnotu ORR v rameni se selumenitibem oproti rameni s placebem. V době konečného ukončení sběru údajů činil medián celkové doby expozice 749 dní (přibližně 25 měsíců) u pacientů randomizovaných k léčbě selumetinibem; medián DoR od počátku odpovědi nebyl dosažen. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 7 níže. Tabulka 7. Výsledky účinnosti ze studie KOMET Parametr účinnosti Selumetinib (n = 71) Míra objektivní odpovědi do konce 16. cyklu ORR % (95% CI)

Placebo (n = 74)

a, b, c

19,7 (11,2; 30,9)

p hodnota d

5,4 (1,5; 13,3)

0,0112

Nejlepší objektivní odpověď do konce 16. cyklu, n (%)a, b, c, e Potvrzená celková odpověď

Potvrzená částečná odpověď

14 (19,7 %)

4 (5,4 %)

3,7 (3,61; 11,07)

ND

NR (11,5; NE)

ND

Čas do odpovědi a Medián (95% CI) měsíce Trvání odpovědi f, g, h Medián (95% CI) měsíce

Počet a procentuální zastoupení zůstávání v odpovědi ≥ 6 měsíců, n (%)

14 (100 %)

ND

≥ 12 měsíců, n (%)

9 (64,3 %)

ND

CI - interval spolehlivosti, NE - nestanoveno, NR - nedosaženo, ND - nestanoveno pro rameno s placebem. a Výsledky vycházejí z plánované primární analýzy (DCO: 5. srpna 2024), která proběhla v době, kdy všichni pacienti měli možnost dokončit cyklus 16. b Každý léčebný cyklus ve studii trvá 28 kalendářních dnů (cyklus 16 odpovídá přibližně 15 měsícům). c Pacienti s potvrzenou kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí nezávislým centrálním hodnocením (ICR) podle kritérií REiNS. Odpověď byla potvrzena následným zobrazovacím vyšetřením během 3 až 6 měsíců po první odpovědi, jak určil ICR podle kritérií REiNS. d Dvoustranná p-hodnota vypočtená pomocí Fisherovy exaktní metody (alfa 0,047) porovnáním selumetinibu s placebem. e Kompletní odpověď: vymizení cílové léze; částečná odpověď: zmenšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu; stabilní onemocnění: nedostatečná změna objemu oproti výchozímu stavu, aby bylo možné kvalifikovat částečnou odpověď nebo progresivní onemocnění; progresivní onemocnění: 39

f

g h

zvětšení objemu cílové PN o ≥ 20 % oproti výchozímu stavu nebo zdokumentované době nejlepší odpovědi. Doba trvání odpovědi od data první dokumentované odpovědi (následně potvrzené) do data dokumentované progrese podle kritérií ICR REiNS. Vypočítáno pomocí Kaplanovy-Meierovy metody. Vypočítáno pro pacienty randomizované do ramene se selumetinibem, kteří dosáhli potvrzené částečné odpovědi (cPR) do konce cyklu 16 a včetně údajů do konečného ukončení sběru údajů (17. března 2025, kdy měli všichni pacienti možnost dokončit cyklus 24).

Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické (PK) parametry u pediatrických pacientů (3 až ≤ 18 let) s NF1- PN a u dospělých pacientů (≥ 18 let) s NF1- PN jsou srovnatelné. Při podávání selumetiniubu ve formě tobolek v doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u pediatrických pacientů (ve věku 3 až ≤ 18 let) byl geometrický průměr (variační koeficient [CV%]) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 731 (62 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0-12) po první dávce byla 2009 (35 %) ng·h/ml. Minimální akumulace ~1,1násobku byla pozorována v ustáleném stavu při dávkování dvakrát denně. Ve studii KOMET byl při doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně u dospělých pacientů (≥ 18 let) geometrický průměr (geometrický variační koeficient [gCV%]) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) 789 (47 %) ng/ml a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0- 12) byla 2986 (43 %) ng h/ml v ustáleném stavu. Ve všech věkových skupinách se rozsah minimální akumulace po podání selumetinibu pohyboval v rozmezí 1,2 až 1,5. U pediatrických pacientů (3 až ≤ 18 let), má selumetinib v dávce 25 mg/m2 zdánlivou perorální clearance 8,8 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 78 l a průměrný eliminační poločas ~ 6,2 hodiny. U dospělých pacientů (≥ 18 let) při dávce 25 mg/m2 má selumetinib zdánlivou perorální clearance 14,1 l/h, průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu 126,1 l a průměrný eliminační poločas ~9,0 hodin Po podání selumetinibu ve formě granulí v doporučené dávce 25 mg/m2 dvakrát denně pediatrickým pacientům (1 až ≤ 7 let) byl geometrický průměr (gCV%) maximální plazmatické koncentrace (Cmax) po první dávce 503 (49 %) ng/ml a v ustáleném stavu a 657 (58 %) ng/ml. Geometrický průměr (gCV%) a plocha pod křivkou plazmatické koncentrace léčiva (AUC0- 12) po první dávce a v ustáleném stavu byly 1790 (28 %) ng.h/ml a 2575 (52 %) ng.h/mL. Akumulace byla 1,3násobná a 1,46násobná pro Cmax a AUC0- 12v ustáleném stavu při dávkování dvakrát denně. Celkově pro formu granulí byly zjištěny srovnatelné hladiny AUC systémové expozice s přibližně o 30 % nižší Cmax ve srovnání s lékovou formou tobolek. Absorpce U zdravých dospělých jedinců byla průměrná absolutní perorální biologická dostupnost selumetinibu 62 %. Po perorálním podání se selumetinib rychle vstřebává, maximálních plazmatických koncentrací v ustáleném stavu (tmax) dosahuje za 2 hodiny po podání. Vliv jídla V samostatných klinických studiích u zdravých dospělých jedinců a u dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami vedlo současné podávání selumetinibu v dávce 75 mg s jídlem 40

s vysokým obsahem tuku k průměrnému snížení Cmax o 50 %, resp. 62 %% ve srovnání s podáním nalačno. Průměrná AUC selumetinibu byla snížena o 16 %, resp. 19 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 1,5 až 3 hodiny (viz bod 4.2). U zdravých dospělých subjektů při dávce 50 mg vedlo současné podání tobolek selumetinibu s nízkotučným jídlem k 60 % snížení Cmax ve srovnání s podáním nalačno. AUC selumetinibu byla snížena o 38 % a doba do dosažení maximální koncentrace (tmax) byla prodloužena přibližně o 0,9 hodiny (viz bod 4.2). Podobně se snížila u zdravých mužů po jídle s nízkým obsahem tuku (400 až 500 kalorií, 25 % tuku) Cmax selumetinibu podaného ve formě granulí o 39 % a AUC byla snížena o 4 %. Čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 1,3 hodiny. U zdravých dospívajících pacientů s NF1 a neoperovatelným PN léčených opakovanými dávkami 25 mg/m2 dvakrát denně vedlo současné podávání vedlo současné podávání selumetinibu ve formě tobolek s jídlem s nízkým obsahem tuku k o 24 % nižší Cmax ve srovnání s podáváním na lačno. AUC selumetinibu byla snížena o 8 % a čas do dosažení maximální koncentrace (tmax) byl prodloužen přibližně o 0,57 hodiny (viz bod 4.2). Populační farmakokinetická (PK) analýza také ukázala, že současné podávání jídla s nízkým nebo vysokým obsahem tuku vedlo k průměrnému snížení expozice (AUC) selumetinibu ve srovnání s podáváním nalačno, což nebylo považováno za klinicky relevantní. Na základě výše uvedených výsledků se neočekává, že by vliv stravy (s vysokým obsahem tuku, s nízkým obsahem tuku a bez ohledu na stravu) u obou lékových formem (tobolky a granule) měl klinicky relevantní dopad na AUC selumetinibu, vzhledem k tomu, že míra vlivu na biologickou dostupnost při perorálním podání (F1) je menší než 30 %. Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu selumetinibu v rozmezí 20 až 30 mg/m2 se u pediatrických pacientů pohyboval od 78 do 171 l, což naznačuje střední distribuci do tkáně. U dospělých pacientů byly pozorovány srovnatelné hodnoty při dávce 25 mg/m2 v rozmezí od 40 do 3710 l. Tyto hodnoty naznačují střední distribuci do tkáně. Vazba na plazmatické bílkoviny in vitro je u člověka 98,4 %. Selumetinib se častěji váže na sérový albumin (96,1 %) než na kyselý α-1 glykoprotein (< 35 %). Biotransformace In vitro prochází selumetinib metabolickými reakcemi fáze 1, včetně oxidace postranního řetězce, N-demethylace a ztráty postranního řetězce za vzniku amidových a kyselých metabolitů. CYP3A4 je převládající izoforma odpovědná za oxidativní metabolismus selumetinibu, přičemž v menší míře se účastní CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 a CYP3A5. Studie in vitro naznačují, že selumetinib také prochází přímými metabolickými reakcemi fáze 2 za vzniku glukuronidových konjugátů zahrnujících hlavně enzymy UGT1A1 a UGT1A3. Glukuronidace je významnou cestou eliminace metabolitů selumetinibu fáze 1 zahrnující několik izoforem UGT. Po perorálním podání 14C-selumetinibu zdravým mužským jedincům nezměněný selumetinib (~ 40 % radioaktivity) s dalšími metabolity včetně glukuronidu imidazoindazolového metabolitu (M2; 22 %), glukuronidu selumetinibu (M4; 7 %), N-desmethylselumetinibu (M8; 3 %) a N-desmethylkarboxylové kyseliny (M11; 4 %) představovaly většinu cirkulující radioaktivity v lidské plazmě. N-desmethylselumetinib představuje méně než 10 % hladiny selumetinibu v lidské plazmě, ale je přibližně 3 až 5krát účinnější než mateřská sloučenina, což přispívá k přibližně 21 % až 35 % celkové farmakologické aktivity. Interakce Selumetinib in vitro není inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 a CYP2E1. Selumetinib in vitro není induktorem CYP1A2 a CYP2B6. Selumetinib je in vitro induktorem CYP3A4, neočekává se však klinická relevance. 41

In vitro selumetinib inhibuje UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 a UGT1A9, ale neočekává se, že by tyto účinky byly klinicky relevantní. Interakce s transportními proteiny Na základě studií in vitro je selumetinib substrátem pro transportéry BCRP a P-gp, ale je nepravděpodobné, že by byl vystaven klinicky relevantním lékovým interakcím. Studie in vitro naznačují, že selumetinib neinhibuje v doporučené pediatrické dávce protein rezistence rakoviny prsu (BCRP), P-glykoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 a MATE2K. Nelze vyloučit klinicky relevantní účinek na farmakokinetiku současně podávaných substrátů OAT3. Eliminace U zdravých dospělých jedinců bylo po jedné perorální dávce 75 mg radioaktivně značeného selumetinibu 59 % dávky nalezeno ve stolici (19 % nezměněno), zatímco 33 % podané dávky (< 1 % jako původní látka) bylo nalezeno v moči během 9 dnů odběru vzorků. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin Expozice 50 mg perorálně podávaného selumetinibu byla zkoumána u dospělých jedinců s normální funkcí ledvin (n = 11) a jedinců s ESRD (n = 12). Skupina s ESRD vykázala o 16 % nižší Cmax a o 28 % nižší AUC, přičemž podíl nevázaného selumetinibu byl u pacientů s ESRD o 35 % vyšší. Výsledkem bylo, že nevázané poměry Cmax a AUC byly 0,97 a 1,13 ve skupině s ESRD ve srovnání se skupinou s normální funkcí ledvin. Ve skupině s ESRD bylo ve srovnání s normální skupinou zjištěno malé zvýšení AUC, přibližně 20 %, v poměru N-desmethyl metabolitu k mateřské látce. Protože expozice u pacientů s ESRD byla podobná jako u pacientů s normální funkcí ledvin, nebylo toto u pacientů s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin zkoumáno. Předpokládá se, že porucha funkce ledvin nebude mít žádný významný vliv na expozici selumetinibu (viz bod 4.2). Porucha funkce jater Dospělým jedincům s normální funkcí jater (n = 8) a lehkou poruchou funkce jater (třída A dle Childa a Pugha, n = 8) bylo podáno 50 mg selumetinibu, jedincům se středně těžkou poruchou funkce jater (třída B dle Childa a Pugha, n = 8) byla podávána dávka 50 nebo 25 mg a jedincům s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha, n = 8) byla podána dávka 20 mg. Celková dávka selumetinibu normalizované AUC u pacientů s lehkou poruchou funkce jater byla 86 % a nevázané AUC 69 %, v porovnání s hodnotami AUC u pacientů s normální funkcí jater. Expozice selumetinibu (AUC) byla vyšší u pacientů se středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha B) a těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater; celkové hodnoty AUC a nevázané AUC byly 159 % a 141 % (třída B dle Childa a Pugha) a 157 % a 317 % (třída C dle Childa a Pugha) u jedinců s normální funkcí jater (viz bod 4.2). U jedinců s těžkou poruchou funkce jater byl zaznamenán trend nižší vazby na bílkoviny, ačkoli vazba na bílkoviny zůstala> 99 % (viz bod 4.3). Etnický původ Po jednorázové dávce se expozice selumetinibu zdá být vyšší u Japonců, nejaponských Asijců a indických zdravých dospělých jedinců ve srovnání s dospělými západními jedinci, nicméně při korekci na tělesnou hmotnost nebo BSA existuje značná shoda se západní populací (viz bod 4.2). Další dospělí pacienti (> 18 let) PK parametry u dospělých zdravých jedinců a dospělých pacientů s pokročilými solidními malignitami jsou podobné jako u pediatrických pacientů (1 až ≤ 18 let) s NF1. U dospělých pacientů se Cmax a AUC zvyšovaly úměrně dávce v rozmezí dávek 25 mg až 100 mg. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita Selumetinib byl pozitivní v mikronukleové studii u myší prostřednictvím aneugenního mechanismu účinku. Průměrná volná expozice (Cmax) při hladině bez pozorovaného účinku (NOEL) byla přibližně 42

27krát vyšší než klinická volná expozice při maximální doporučené dávce pro člověka (MRHD, maximum recommended human dose) 25 mg/m2. Kancerogenita Selumetinib nebyl kancerogenní u potkanů nebo transgenních myší. Toxicita opakovaných dávek Ve studiích toxicity po opakovaném podávání u myší, potkanů a opic byly hlavní účinky pozorované po expozici selumetinibu na kůži, v gastrointestinálním traktu a kostech. U potkanů byly pozorovány strupy spojené s mikroskopickými erozemi a ulcerací při volné expozici podobné klinické expozici (volná AUC) při MRHD. U myší byly pozorovány zánětlivé a ulcerózní gastrointestinální nálezy spojené se sekundárními změnami v játrech a lymforetikulárním systému při volných expozicích přibližně 28krát vyšších, než je klinická volná expozice při MRHD. Dysplazie růstové ploténky byla pozorována u samců potkanů, kterým byl podáván selumetinib po dobu 3 měsíců při volné expozici 11krát vyšší než klinická volná expozice při MRHD. Gastrointestinální nálezy ukázaly důkaz reverzibility po období zotavení. Reverzibilita pro toxicitu na kůži a dysplazii růstových plotének nebyla hodnocena. Cévní překrvení corpus cavernosum bulbokavernózního svalu bylo pozorováno u samců myší v 26týdenní studii při dávce 40 mg/kg/den (28násobek volné AUC u člověka při MRHD), což vedlo k významné obstrukci močových cest stejně jako k zánětu a luminálnímu krvácení z močové trubice vedoucí k předčasné smrti u samců myší. Reprodukční toxikologie Studie vývojové a reprodukční toxicity byly prováděny na myších. Fertilita nebyla u samců myší ovlivněna až do 40 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD). U samic nebyla ovlivněna schopnost páření a fertilita až do 75 mg/kg/den, ale při této úrovni dávky byl pozorován reverzibilní pokles počtu živých plodů; NOAEL pro účinky na reprodukční výkon byl 5 mg/kg/den (přibližně 3,5násobek volné AUC u člověka při MRHD). Zvýšení výskytu vnějších malformací (otevřené oko, rozštěp patra) související s léčbou bylo hlášeno při absenci mateřské toxicity ve studiích embryofetálního vývoje při > 5 mg/kg/den a v prenatálním a postnatálním vývoji studie při dávce ≥ 1 mg/kg/den (což odpovídá 0,4násobku volné Cmax u člověka při MRHD). Mezi další účinky související s léčbou pozorované při hladinách nematernotoxické dávky v těchto studiích patřila embryoletalita a snížení hmotnosti plodu při ≥ 25 mg/kg/den (což odpovídá 22násobku volné AUC u člověka při MRHD), snížení postnatálního růstu mláďat a při odstavení nižšího počtu mláďat bylo splněno kritérium zúžení pupily při 15 mg/kg/den (což odpovídá 3,6násobku volné Cmax u člověka při MRHD). Selumetinib a jeho aktivní metabolit byly vylučovány do mléka kojících myší v přibližně stejných koncentracích, jako je v plazmě.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Koselugo 5 mg granule v tobolkách k otevření Obsah tobolky Glycerol-dibehenát Glyceromakrogol-stearáty Acetát-sukcinát-hypromelózy Kyselina stearová Tobolka Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E172) Potiskový inkoust 43

Šelak (E 904) Propylenglykol (E1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E527) Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný (E525) Koselugo 7,5 mg granule v tobolkách k otevření Obsah tobolky Glycerol-dibehenát Glyceromakrogol-stearáty Acetát-sukcinát-hypromelózy Kyselina stearová Tobolka Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) Potiskový inkoust Šelak (E 904) Propylenglykol (E1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E527) Černý oxid železitý (E172) Hydroxid draselný (E525) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původní lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí a světlem. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Plastová lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě (HDPE) s dětským bezpečnostním polypropylenovým uzávěrem. Lahvička obsahuje 60 tobolek a silikagelové vysoušedlo. Krabička obsahuje jednu lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Pacienti musí být poučeni, aby nevyndávali vysoušedlo z lahvičky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

AstraZeneca AB SE – 151 85 Södertälje Švédsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/1552/003, 5 mg granule v tobolkách k otevření EU/1/21/1552/004, 7,5 mg granule v tobolkách k otevření 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 17. června 2021 Datum posledního prodloužení registrace: 25. dubna 2025

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu/