Kisunla 350 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kisunla 350 mg koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje 350 mg donanemabu ve 20 ml (17,5 mg/ml). Donanemab je rekombinantní monoklonální humanizovaná protilátka produkovaná v ovariálních buňkách křečíka čínského (CHO buňkách). Pomocné látky se známým účinkem Jedna 20ml injekční lahvička obsahuje 11,5 mg sodíku a 4 mg polysorbátu 80. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro infuzní roztok (sterilní koncentrát). Roztok je čirý až opalizující, bezbarvý, světle žlutý až světle hnědý s pH 5,5–6,5 a osmolalitou přibližně 300 mosm/l.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Donanemab je indikován k léčbě dospělých pacientů s klinickou diagnózou mírné kognitivní poruchy a mírné demence v důsledku Alzheimerovy choroby (časná symptomatická Alzheimerova choroba), kteří jsou heterozygoty nebo nejsou nositeli genu pro apolipoprotein E ε4 (ApoE ε4) s potvrzenou amyloidovou patologií. (viz bod 4.4). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahajovat lékař se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou Alzheimerovy choroby (Alzheimer’s disease, AD) s možností včasného přístupu k vyšetření magnetickou rezonancí (MR). Donanemab musí být podáván pod dohledem multidisciplinárního týmu vyškoleného v rozpoznání, sledování a léčbě zobrazovacích abnormalit souvisejících s amyloidem (Amyloid-Related Imaging Abnormality: ARIA) a se zkušenostmi s rozpoznáním a léčbou reakcí souvisejících s infuzí. Pacienti léčení donanemabem musí obdržet kartu pacienta a je nutné je poučit o rizicích donanemabu (viz také příbalová informace). Vyšetření ApoE ε4 Genotyp ApoE ε4 je třeba vyšetřit diagnostikou in vitro (IVD) s certifikací CE s odpovídajícím určením. Pokud IVD diagnostika s certifikací CE není k dispozici, je třeba použít jiný validovaný test (viz bod 5.1). 2

Vyšetření statusu ApoE ε4 musí být provedeno před zahájením léčby donanemabem, aby bylo možné posoudit riziko rozvoje ARIA (viz body 4.1 a 4.4). Před vyšetřením je pacienty nutné řádně poučit a získat jejich souhlas v souladu s příslušnými národními nebo místními doporučenými postupy. Dávkování Průkaz přítomnosti beta-amyloidu odpovídající Alzheimerově chorobě je nutné potvrdit validovaným vyšetřením (např. vyšetřením PET, analýzou mozkomíšního moku nebo jiným odpovídajícím testem). Donanemab má být podáván každé 4 týdny. Doporučená dávka donanemabu je 350 mg pro první dávku, 700 mg pro druhou dávku, 1 050 mg pro třetí dávku a následně 1 400 mg každé 4 týdny. Léčba má pokračovat do vymizení amyloidních plaků (např. v 6 nebo 12 měsících, viz bod 5.1), potvrzeného validovanou metodou. Maximální doba trvání léčby je 18 měsíců, která nesmí být překročena, i když není potvrzeno odstranění plaků. Poměr přínosů a rizik léčby je třeba posuzovat v pravidelných intervalech na individuální bázi a brát v úvahu rychlost progrese onemocnění. Pokud u pacientů dojde k progresi do středně těžké Alzheimerovy choroby, je třeba zvážit ukončení léčby před koncem maximální doby léčby 18 měsíců. Vynechání dávky Pokud dojde k vynechání infuze, podávání má být znovu zahájeno co nejdříve ve stejné dávce a pokračovat v intervalu každé 4 týdny Monitorování, přerušení a ukončení podávání přípravku kvůli zobrazovacím abnormalitám souvisejícím s amyloidem Donanemab může způsobit zobrazovací abnormality související s amyloidem (ARIA), charakterizované jako ARIA s edémem (ARIA-E), které lze pozorovat na MR jako edém mozku či efuze v oblasti sulků, a ARIA s ukládáním hemosiderinu (ARIA-H), které zahrnují mikrohemoragie a superficiální siderózu. Kromě ARIA se u pacientů léčených donanemabem objevily intracerebrální hemoragie o průměru větším než 1 cm. Před zahájením léčby donanemabem je nutné mít k dispozici recentní MR mozku (ne starší než 6 měsíců) k vyhodnocení již přítomné ARIA. Vyšetření MR je třeba provést před druhou dávkou (v 1 měsíci), před třetí dávkou (ve 2 měsících), před čtvrtou dávkou (ve 3 měsících) a před sedmou dávkou (v 6 měsících). U pacientů s rizikovými faktory ARIA, jako jsou heterozygoti ApoE ε4, a/nebo u pacientů s předchozími příhodami ARIA v dřívější fázi léčby, je potřeba provést další MR v jednom roce léčby (před dvanáctou dávkou). Pokud se u pacienta kdykoli v průběhu léčby objeví příznaky naznačující ARIA, je třeba provést klinické zhodnocení včetně vyšetření MR (viz bod 4.4). Doporučení k přerušení podávání nebo ukončení podávání u pacientů s ARIA-E a ARIA-H jsou uvedena v tabulce 1. Tabulka 1: Doporučená dávkování u pacientů s ARIA-E a ARIA-H Závažnosta ARIA-E a ARIA-H na MR Klinické příznaky

a

Mírné

Středně těžké

Těžké

Asymptomatické

Zvážit pozastavení podávání

Pozastavit podávání

Ukončit podávání

Symptomatické

Pozastavit podávání

Pozastavit podávání

Ukončit podávání

Radiologická klasifikační kritéria závažnosti ARIA na MR viz tabulka 2 3

V případě asymptomatických mírných ARIA zvažte na základě radiologických znaků ARIA, počtu epizod ARIA a klinického stavu pozastavení podávání dávky. V případě asymptomatických středně těžkých ARIA a symptomatických mírných/středně těžkých ARIA pozastavte podávání dávky, dokud se na MR neprokáže vymizení (ARIA-E) nebo stabilizace (ARIA-H) a příznaky, jsou-li přítomny, odezní. Kontrolní vyšetření MR pro posouzení vymizení (ARIA-E) nebo stabilizace (ARIA-H) je třeba provést 2 až 4 měsíce po původní identifikaci. Opětovné zahájení podávání dávky nebo permanentní vysazení po vymizení ARIA-E a stabilizaci ARIA-H má být založeno na klinickém úsudku včetně opětovného zhodnocení rizikových faktorů (viz bod 4.4). V případě ARIA-E je možné zvážit podpůrnou léčbu včetně kortikosteroidů (viz bod 4.8). V případě radiologicky těžké nebo klinicky těžké ARIA-E nebo ARIA-H je třeba léčbu donanemabem trvale ukončit. Po klinicky závažných ARIA-E, závažných ARIA-H nebo intracerebrálním krvácení větším než 1 cm je také třeba podávání donanemabu trvale ukončit. Při zvažování, zda pokračovat v podávání u pacientů s recidivující ARIA, je třeba použít klinický úsudek. Léčba donanemabem má být ukončena po rekurentních klinicky nebo radiologicky středně těžkých nebo těžkých příhodách ARIA. Zvláštní populace Porucha funkce ledvin / porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce ledvin či jater není nutná žádná úprava dávky (viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití donanemabu pro léčbu Alzheimerovy choroby v pediatrické populaci není relevantní. Způsob podání Donanemab je pouze pro intravenózní podání. Injekční lahvička je určena pouze pro jednorázové použití. Zředěný roztok je třeba podávat v průběhu nejméně 30 minut. Pacienty je třeba po podání infuze nejméně 30 minut pozorovat. Pokyny pro ředění léčivého přípravku před jeho podáním naleznete v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Nálezy na MR před zahájením léčby ukazující předchozí intracerebrální krvácení, více než 4 mikrohemoragie, superficiální siderózu nebo vazogenní edém (ARIA-E) nebo jiné nálezy, které naznačují cerebrální amyloidní angiopatii (CAA) (viz bod 4.4). Pacienti s krvácivými poruchami, které nejsou pod dostatečnou kontrolou. Zahájení léčby u pacientů užívajících pokračující antikoagulační léčbu (viz bod 4.4). Závažné onemocnění bílé hmoty (viz bod 4.4). Pacienti se špatně kompenzovanou hypertenzí. Stavy, které neumožňují vyšetření MRI, včetně klaustrofobie nebo přítomnosti kovových (feromagnetických) implantátů/kardiostimulátoru

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Program kontrolovaného přístupu Aby bylo možné donanemab používat bezpečně a efektivně, musí být léčba u všech pacientů zahájena prostřednictvím centrálního registračního systému implementovaného jako součást programu kontrolovaného přístupu. Edukační materiály Předepisující lékaři musí být seznámeni s edukačními materiály připravenými pro záchyt a řešení ARIA a prodiskutovat přínosy a rizika léčby donanemabem s pacientem/pečovatelem. S pacientem je také nutné prodiskutovat vyšetření MR a radiologické známky nebo klinické příznaky nežádoucích účinků a to, kdy vyhledat lékařskou pomoc. Pacientovi bude poskytnuta karta pacienta a bude poučen, aby ji měl vždy při sobě. Beta amyloidová patologie Před zahájením léčby musí být vhodným vyšetřením potvrzena přítomnost beta amyloidové patologie. Zobrazovací abnormality související s amyloidem (ARIA) ARIA-H se obecně vyskytuje v souvislosti s výskytem ARIA-E. V klinických hodnoceních donanemabu byly velmi často pozorovány ARIA. K ARIA obvykle dochází v časné fázi léčby a bývají asymptomatické. Pokud jsou přítomny, hlášené příznaky spojené s ARIA mohou zahrnovat bolest hlavy, zmatenost, nauzeu, zvracení, poruchy rovnováhy, závrať, třes, poruchy zraku, poruchy řeči, zhoršení kognitivních funkcí, poruchy vědomí a epileptické záchvaty. Příznaky spojené s ARIA obvykle časem vymizí (viz bod 4.8). Po úvodní příhodě ARIA je míra rekurence po opětovném zahájení léčby donanemabem velmi častá, 24,3 % u pacientů s ARIA-E a 35,9 % u pacientů s ARIA-H (viz bod 4.8). Byly pozorovány závažné případy ARIA a některé byly fatální (viz bod 4.8). ARIA je možné detekovat pomocí MR a zatímco u ARIA-E lze při opakovaném zobrazování typicky pozorovat vymizení, ARIA-H může přetrvávat a stabilizovat se. Většina příhod ARIA byla pozorována v průběhu 24 týdnů po zahájení léčby. K většině závažných ARIA došlo v průběhu 12 týdnů po zahájení léčby. V průběhu období léčby donanemabem musí být k dispozici přístup k MR. Vzhledem k preexistujícím rizikovým faktorům pacienti, kteří jsou vhodní k léčbě amyloidových patologií, jsou také ohrožení spontánními ARIA. ARIA mají být považovány za možnou příčinu neurologických příznaků. Při rozhodování o zahájení léčby donanemabem má být zvážen přínos donanemabu pro léčbu Alzheimerovy choroby a potenciální rizika závažných nežádoucích reakcí spojených s ARIA (viz bod 4.8). Sledování ARIA pomocí MR Doporučuje se výchozí MR mozku a pravidelné monitorování pomocí vyšetření MR (viz bod 4.2). Během prvních 24 týdnů léčby donanemabem se doporučuje zvýšená klinická vigilance vůči ARIA. Pokud se u pacienta objeví příznaky naznačující ARIA (viz bod 4.8), je třeba provést klinické vyšetření, včetně dalšího vyšetření MR (viz body 4.2 a 4.4 "Zobrazovací abnormality související s amyloidem – ARIA"). Doporučení pro přerušení podávání a ukončení léčby u pacientů s ARIA Pokud se objeví příznaky ARIA-H, často jsou v přítomnosti ARIA-E a jsou léčeny stejně jako ARIA-E. Doporučení k přerušení podávání a ukončení léčby u pacientů s ARIA-E a ARIA-H jsou uvedena v tabulce 1 (viz bod 4.2).

5. Podávání donanemabu má být trvale ukončeno, pokud se objeví závažné ARIA-E, závažné ARIA-H,

intracerebrální krvácení větší než 1 cm nebo rekurentní klinicky nebo radiograficky středně těžké nebo těžké ARIA. Radiologická závažnost Radiologická závažnost ARIA souvisejících s donanemabem byla klasifikována podle kritérií uvedených v tabulce 2. Tabulka 2: MR klasifikační kritéria ARIA Typ ARIA ARIA-E

ARIA-H mikrohemoragie ARIA-H superficiální sideróza

Mírná Hyperintenzita v sekvenci FLAIR omezená na sulkus a/nebo kortex/subkortikální bílou hmotu v jedné oblasti <5 cm. ≤4 nové mikrohemoragie 1 nová oblast superficiální siderózy nebo její rozšíření

Radiologická závažnost Středně těžká Těžká Hyperintenzita Hyperintenzita v sekvenci v sekvenci FLAIR 5 až FLAIR >10 cm s 10 cm v jednom přidruženým gyrálním otokem největším rozměru, a efuzí v oblasti sulků. Lze nebo více než 1 oblast pozorovat jednu či více postižení, každá měřící oddělených/nezávislých <10 cm. postižených oblastí. 5–9 nových ≥10 nových mikrohemoragií mikrohemoragií 2 nové oblasti > 2 nové í oblasti superficiální superficiální siderózy siderózy nebo jejich rozšíření nebo jejich rozšíření

Zkratky: FLAIR = sekvence s potlačením signálu tekutiny inverzním pulzem (Fluid-Attenuated Inversion Recovery); ARIA-E = zobrazovací abnormality související s amyloidem – edém/efuze; ARIA-H = zobrazovací abnormality související s amyloidem – hemoragie / ukládání hemosiderinu

Status nositele ApoE ε4 a riziko ARIA Nositelé genu pro ApoE ε4 mají vyšší frekvenci (homozygoti vyšší než heterozygoti) ARIA-E a ARIA-H, včetně závažných a symptomatických ARIA, v porovnání s lidmi, kteří nositeli nejsou. Donanemab není indikován u pacientů, kteří jsou ApoE ε4 homozygoti (viz bod 4.1). Vyšetření přítomnosti genotypu ApoE ε4 je třeba provést před zahájením léčby, aby bylo možné posoudit riziko rozvoje ARIA (viz bod 4.2). Před provedením genetického testu musí předepisující lékař s pacientem prodiskutovat rizika vzniku ARIA u jednotlivých genotypů. Zvýšené riziko intracerebrálního krvácení Opatrnosti je třeba při zvažování použití donanemabu u pacientů s rizikovými faktory, které naznačují zvýšené riziko intracerebrálního krvácení. U pacientů léčených donanemabem se objevilo intracerebrální krvácení větší než 1 cm v průměru (viz bod 4.8). Byly pozorovány i fatální příhody. Souběžná antitrombotická léčba Při vstupu do studie bylo v klinických studiích s donanemabem povoleno použití antitrombotických léčivých přípravků (kyseliny acetylsalicylové, jiných antiagregancií nebo antikoagulancií). Většinu expozic antitrombotickým léčivým přípravkům tvořila kyselina acetylsalicylová. U pacientů, kteří dostávali donanemab a antitrombotický přípravek (kyselinu acetylsalicylovou, jiná antiagregancia nebo antikoagulancia), se nevyskytla zvýšená frekvence ARIA. Počet příhod a omezená expozice jiným antitrombotickým léčivým přípravkům, než je kyselina acetylsalicylová, limitují definitivní závěry a doporučení o riziku ARIA nebo intracerebrálního krvácení u pacientů užívajících antitrombotické léčivé přípravky. Vzhledem k tomu, že u pacientů užívajících donanemab a u pacientů užívajících antitrombotické přípravky v průběhu léčby donanemabem bylo pozorováno intracerebrální krvácení větší než 1 cm

6. v průměru, je třeba dbát zvýšené opatrnosti při zvažování podání antitrombotik nebo trombolytických

přípravků (např. aktivátoru tkáňového plazminogenu) pacientovi, který je již léčen donanemabem:

Pokud je během léčby donanemabem nutné zahájit antikoagulační léčbu (například při případných arteriálních trombózách, akutní plicní embolii nebo jiných život ohrožujících indikacích), pak je třeba léčbu donanemabem přerušit. Léčba donanemabem může být znovu zahájena, pokud antikoagulace již není lékařsky indikována. Současné podávání kyseliny acetylsalicylové a jiné antiagregační léčby je povoleno.

I když v klinických studiích byla pouze omezená expozice trombolytikům, existuje pravděpodobné riziko těžkého intrakraniálního krvácení v důsledku současného používání donanemabu s trombolytiky Je třeba se vyvarovat použití trombolytik s výjimkou bezprostředně život ohrožujících indikací bez alternativní léčby (např. plicní embolie s hemodynamickou nestabilitou), kdy přínosy mohou převážit rizika. Přínosy a rizika léčby mají být individuálně zváženy odborným lékařem a pacientem. ARIA může způsobit ložiskové neurologické deficity podobné těm, které jsou pozorovány při ischemické cévní mozkové příhodě. Lékaři, kteří léčí ischemickou cévní mozkovou příhodu, musí před podáním trombolytické terapie pacientovi, který je léčen donanemabem, zvážit, zda příznaky mohou být způsobeny ARIA. Vyšetření MR nebo identifikace vaskulární okluze mohou pomoci určit, že etiologií je spíše ischemická cévní mozková příhoda než ARIA, a pomoci učinit informované rozhodnutí o použití trombolytik nebo provedení trombektomie, je-li to vhodné. Léčba donanemabem nesmí být zahájena u pacientů, kteří pokračují v antikoagulační léčbě (viz bod 4.3). Další rizikové faktory ARIA a intracerebrálního krvácení V klinických hodnoceních donanemabu nebyla bezpečnost donanemabu stanovena u pacientů, jejichž vyšetření MR provedené před léčbou ukázalo ARIA-E, více než 4 mikrohemoragie, více než 1 oblast superficiální siderózy, závažné onemocnění bílé hmoty nebo intracerebrální krvácení větší než 1 cm (viz bod 4.3). Vyšší frekvence ARIA byla také pozorována u pacientů, kteří měli před léčbou cerebrální mikrohemoragie a/nebo superficiální siderózu. Léčba donanemabem je kontraindikována u pacientů s předchozí superficiální siderózou a u pacientů s >4 mikrohemoragiemi před léčbou (viz bod 4.3). Přítomnost alely ApoE ε4 je spojena s CAA, která má zvýšené riziko intracerebrálního krvácení. Individuální poměr přínosů a rizik na základě patologie tau proteinu Poměr přínosů a rizik může záviset na výchozí hladině tau proteinu. Numericky vyšší úrovně účinnosti byly pozorovány u pacientů s nízkým až středním tau v porovnání s vysokým tau (viz bod 5.1). Klinická účinnost u pacientů bez přítomnosti tau nebo s velmi nízkým tau nebyla stanovena. Je-li provedeno vyšetření na patologii tau, jeho výsledky je třeba zvážit při diskutování poměru přínosů a rizik jednotlivých pacientů. Reakce související s infuzí Reakce související s infuzí byly při podávání donanemabu pozorovány často (viz bod 4.8). Tyto reakce mohou být méně často závažné nebo ohrožující na životě a/nebo mohou zahrnovat anafylaxi a typicky k nim dochází v průběhu infuze nebo do 30 minut po podání infuze. Známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí mohou zahrnovat erytém, zimnici, nauzeu, zvracení, pocení, bolest hlavy, tlak na hrudi, dušnost a změny krevního tlaku. V případě závažných reakcí souvisejících s infuzí nebo dle klinické indikace je třeba podávání donanemabu neprodleně ukončit a zahájit vhodnou léčbu. Imunogenita V klinických studiích kontrolovaných placebem se u 88,1 % pacientů léčených donanemabem vytvořily lékové protilátky (anti-drug antibodies, ADA) a všichni pacienti s ADA měli neutralizační

7. protilátky. Všichni pacienti, u nichž došlo k reakcím souvisejícím s infuzí, měli ADA. Vyšší titry

ADA byly spojeny s vyšší incidencí reakcí souvisejících s infuzí / příhodami okamžité hypersenzitivity. Pacienti vyloučení z klinických hodnocení (viz také bod 5.1) Pacienti s Downovým syndromem mohou být spojeni s vyšší mírou příhod CAA a ARIA. Pacienti s Downovým syndromem nebyli studováni v klinických studiích s donanemabem. Bezpečnost a účinnost donanemabu u těchto pacientů není známa. Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje 46 mg sodíku v dávce 1 400 mg, což odpovídá 2 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO pro dospělého, který činí 2 g sodíku. Pokud je připravován s injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%), množství sodíku obsažené v ředícím roztoku chloridu sodného bude v rozmezí od 53 mg (pro 350mg dávku naředěnou na 10 mg/ml) do 956 mg (pro 1 400mg dávku naředěnou na 4 mg/ml), což odpovídá 3 %– 48 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle WHO. Jedná se o množství navíc k množství, které obsahuje léčivý přípravek. Polysorbát 80 Tento léčivý přípravek obsahuje 16 mg polysorbátu 80 v dávce 1 400 mg, což odpovídá přibližně 0,23 mg/kg. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Na základě charakteristik donanemabu se nepředpokládají žádné farmakokinetické lékové interakce. U pacientů, kterým byl podáván donanemab, byly pozorovány ARIA-H a intracerebrální krvácení o průměru větším než 1 cm. Z tohoto důvodu je při zvažování podání antitrombotik třeba postupovat opatrně, protože riziko intracerebrálního krvácení při podávání s donanemabem může být zvýšeno (viz body 4.3 a 4.4). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání donanemabu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Zvážení dostupných poznatků nenaznačuje přímé či nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Jako preventivní opatření je vhodné se podávání donanemabu během těhotenství vyhnout. Kojení Není známo, zda se donanemab vylučuje do lidského mateřského mléka. Je známo, že se lidský imunoglobulin G (IgG) vylučuje do mateřského mléka v průběhu prvních dní po porodu, brzy poté jeho koncentrace klesají. V průběhu tohoto krátkého období proto nelze vyloučit riziko pro kojené děti. Poté je možné podávání donanemabu v průběhu kojení zvážit pouze v případě klinické potřeby. Fertilita O účinku donanemabu na fertilitu u člověka nejsou k dispozici žádné údaje. Nebyly provedeny žádné studie na zvířatech, které by testovaly potenciální účinky donanemabu na fertilitu.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Donanemab má výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje, pokud se objeví neurologické deficity, např. poruchy zraku, změna vědomí a epileptické záchvaty (bod 4.4). 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V placebem kontrolované pivotní klinické studii zahrnující pacienty s mírnou kognitivní poruchou v důsledku Alzheimerovy choroby, nebo mírnou demencí v důsledku Alzheimerovy choroby (viz bod 5.1) obdrželo celkem 853 dospělých subjektů nejméně jednu dávku donanemabu. Z těchto účastníků 710 náleželo do populace, u které je léčba schválena (ApoE ε4 heterozygoti nebo nenosiči). Na základě vyšetření přítomnosti genotypu ApoE ε4 u pacientů léčených donanemabem nebylo 29,9 % (255/853) nositeli, 53,0 % (452/853) byli heterozygoti a 16,8 % (143/853) byli homozygoti. S výjimkou příhod ARIA byl bezpečnostní profil podobný u všech genotypů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) a bolest hlavy (14,6 %). Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly: závažné ARIA-E (1,3 %), závažné ARIA-H (0,3 %) a závažná hypersenzitivita včetně reakcí souvisejících s infuzí (0,4 %). Anafylaktická reakce byla hlášena méně často (0,4 %) (viz bod 4.4). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky z klinických hodnocení s donanemabem (tabulka 3) jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA. V rámci jednotlivých tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky seřazeny podle frekvence (nejčastěji se vyskytující účinky jsou první). Dále jsou odpovídající kategorie frekvence pro jednotlivé účinky založeny na následující konvenci: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až <1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000). Tabulka 3. Nežádoucí účinky Třídy orgánových systémů Poruchy nervového systému

Gastrointestinální poruchy Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi časté

Časté

ARIA-Ea,b ARIA-Ha,b mikrohemoragie superficiální sideróza bolest hlavy

intrakraniální hemoragiec

nauzea zvracení reakce související s infuzíd hypersenzitivita

Méně časté

anafylaktické reakce

Dle hodnocení na MR. Mezi příznaky patří bolest hlavy, zmatenost, nauzea, zvracení, nestabilita, závrať, třes, poruchy zraku, poruchy řeči, zhoršení kognitivních funkcí, změna vědomí a epileptické záchvaty. c Zahrnuje subdurální hematom, subarachnoidální krvácení, cerebrální krvácení, hemoragické cévní mozkové příhody a cévní mozkové příhody. d Mezi známky a příznaky reakcí souvisejících s infuzí a hypersenzitivity může patřit erytém, zimnice, nauzea, zvracení, pocení, bolest hlavy, tlak na hrudi, dyspnoe a změny krevního tlaku. a

b

Popis vybraných nežádoucích účinků Zobrazovací abnormality související s amyloidem v indikované populaci V pivotní, placebem kontrolované studii, kde byl donanemab podáván v dávkovacím režimu 700 mg každé 4 týdny pro první 3 dávky a poté 1 400 mg každé 4 týdny, byly pozorovány ARIA (ARIA-E nebo ARIA-H) u 33 % (234/710) heterozygotů a nenosičů ApoE ε4 léčených donanemabem v porovnání s 13,5 % (98/728) heterozygotů a nenosičů užívajících placebo. Závažné příhody ARIA byly hlášeny u 1,4 % (10/710) pacientů léčených donanemabem. Fatální případy ARIA v důsledku užívání donanemabu se v pivotním klinickém hodnocení vyskytovaly méně často (0,4 %, tři pacienti). Klinické příznaky související s ARIA-E vymizely u přibližně 80 % pacientů. Příznaky ARIA-E mohou zahrnovat bolest hlavy, zmatenost, nauzeu, zvracení, nestabilitu, závrať, třes, poruchy zraku, poruchy řeči, zhoršení kognitivních funkcí, změnu vědomí a epileptické záchvaty. ARIA-E byly pozorovány u 20,6 % (146/710) heterozygotů a nenosičů ApoE ε4 léčených donanemabem v porovnání s 1,8 % (13/728) pacientů užívajících placebo. Maximální radiologická závažnost ARIA-E byla mírná u 6,2 % (44/710) pacientů, středně těžká u 12,7 % (90/710) pacientů a těžká u 1,4 % (10/710) pacientů. Symptomatické ARIA-E byly hlášeny u 5,6 % (40/710) pacientů léčených donanemabem v pivotní studii. Medián doby do vymizení ARIA-E byl přibližně 8,3 týdne. Z pacientů léčených donanemabem, u nichž se vyskytly ARIA-E, se přibližně u 24,3 % (35/144) vyskytly vícenásobné epizody ARIA-E. ARIA-H byly pozorovány u 27,6 % (196/710) heterozygotů a nenosičů ApoE ε4 léčených donanemabem v porovnání s 12,2 % (89/728) pacientů užívajících placebo. Maximální radiologická závažnost ARIA-H byla mírná u 14,4 % (102/710) pacientů, středně těžká u 5,5 % (39/710) pacientů a těžká u 7,6 % (54/710) pacientů. Symptomatické ARIA-H byly hlášeny u 1,1 % (8/710) pacientů léčených donanemabem v porovnání s 0,3 % (2/728) pacientů, užívajících placebo. Izolované ARIA-H (tj. ARIA-H u pacientů, u nichž se zároveň nevyskytovaly ARIA-E) byly pozorovány u 12,4 % (88/710) pacientů léčených donanemabem v porovnání s 11,5 % (84/728) pacientů užívajících placebo. Z pacientů léčených donanemabem, u nichž se vyskytly ARIA-H, se přibližně u 35,9 % (70/195) účastníků vyskytly vícenásobné epizody ARIA-H. Většina prvních radiologických příhod ARIA v placebem kontrolovaných klinických studiích se vyskytla v časném průběhu léčby (do 24 týdnů od zahájení léčby), ačkoli k ARIA může dojít kdykoli a u pacientů se může vyskytnout více než jedna příhoda. V případě ARIA-E lze zvážit podpůrnou léčbu včetně kortikosteroidů, nicméně účinnost léčby nebyla stanovena. Intrakraniální krvácení v indikované populaci Intrakraniální krvácení bylo po léčbě donanemabem hlášeno u 1,4 % (10/710) heterozygotů a nenosičů ApoE ε4, v porovnání s 0,8 % (6/728) pacientů užívajících placebo. Z toho intracerebrální krvácení větší než 1 cm bylo pozorováno u 0,4 % (3/710) pacientů léčených donanemabem a u 0,3 % (2/728) u pacientů léčených placebem. Dále byla u účastníka, který vstupoval do pivotní studie se superficiální siderózou, léčeného donanemabem hlášena fatální ARIA-H se souběžným intracerebrálním krvácením. Status nositele ApoE ε4 a riziko ARIA V pivotní studii byla celková incidence ARIA nižší u nenosičů (24,7 % donanemab vs. 12,0 % placebo) a u heterozygotů (37,6 % donanemab vs. 14,1 % placebo) než u homozygotů (55,9 % donanemab vs. 21,9 % placebo). Mezi pacienty, kteří dostávali donanemab se ARIA-E vyskytly u 15,7 % nenosičů ve srovnání s 23,2 % heterozygotů a 41,3 % homozygotů. Symptomatické ARIA-E se vyskytly u 3,9 % nenosičů a 6,6 % heterozygotů a ve srovnání s 8,4 % homozygotů. ARIA-H se vyskytly u 18,8 % nenosičů a 32,5 % heterozygotů ve srovnání s 50,3 % homozygotů. Symptomatické ARIA-H se vyskytly u 0,4 % nenosičů, u 1,5 % heterozygotů a u 1,4 % homozygotů. Závažné ARIA se vyskytly u 0,8 % nenosičů a 1,8 % heterozygotů ve srovnání s 2,8 % homozygotů. 10

Reakce související s infuzí v indikované populaci Infuzní reakce byly pozorovány u 8,3 % pacientů léčených donanemabem v porovnání s 0,4 % pacientů užívajících placebo. Anafylaktická reakce byla hlášena méně často (0,4 %). Závažné infuzní reakce nebo hypersenzitivita se vyskytly u 0,4 % pacientů léčených donanemabem v porovnání s 0,1 % užívajících placebo. Všichni pacienti, u nichž došlo k reakcím souvisejícím s infuzí, měli ADA. Vyšší titry ADA byly spojeny s vyšší incidencí reakcí souvisejících s infuzí / příhodami okamžité hypersenzitivity. Většina infuzních a hypersenzitivních reakcí se vyskytla v průběhu prvních 4 dávek donanemabu, ačkoli k nim může dojít kdykoli. Mezi důvody ukončení léčby u pacientů léčených donanemabem patřily reakce související s infuzí (3,5 %), hypersenzitivita (0,6 %) a anafylaktická reakce (0,4 %). Ve skupině s placebem k žádnému ukončení léčby z důvodu těchto příhod nedošlo. Opětovné zahájení podávání vedlo k následným příhodám reakcí souvisejících s infuzí / hypersenzitivity u přibližně 46,9 % pacientů a závažnost a typ příznaků byly obvykle podobné jako u počátečních příhod. Profylaktická léčba před podáním následných infuzí rekurenci reakcí souvisejících s infuzemi nezabránila. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Byly podávány jednorázové dávky do až 40 mg/kg (přibližně 2 800 mg u osoby s tělesnou hmotností 70 kg). ARIA-E se vyskytly u 2 ze 4 pacientů, jimž byla podána tato dávka, a vymizely. Při předávkování je možné v případě potřeby zahájit sledování pomocí MR a podpůrnou léčbu. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, léčiva proti demenci, ATC kód: N06DX05 Mechanismus účinku Donanemab je monoklonální protilátka imunoglobulin gama 1 (IgG1) s vysokou afinitou k modifikované N-terminální zkrácené formě beta-amyloidu (N3pE Aβ). N3pE Aβ se nachází v amyloidních placích v mozku v nízkých koncentracích a v plazmě ani mozkomíšním moku není detekován. Donanemab se váže na N3pE Aβ a pomáhá plaky odstraňovat fagocytózou zprostředkovanou mikrogliemi. Farmakodynamické účinky Procentuální podíl pacientů léčených donanemabem, kteří dosáhli clearance amyloidu (tj. méně než 24,1 Centiloid) ve studii TRAILBLAZER-ALZ 2, bylo 32,5 % ve 24. týdnu, 69,5 % v 52. týdnu a 80,8 % v 76. týdnu v indikované populaci.

Ve studii TRAILBLAZER ALZ 2 byl rozdíl mezi donanemabem a placebem ve změně od výchozí hladiny amyloidu v 76. týdnu v indikované populaci statisticky významný (- 89,24 Centiloid). Ve studii TRAILBLAZER-ALZ 6 bylo pozorováno podobné snížení amyloidního plaku ve 24. týdnu při dávkovacím režimu 350/700/1 050 mg a poté v dávce 1 400 mg každé 4 týdny ve srovnání s dávkovacím režimem 700 mg pro první tři infuze a poté 1 400 mg každé 4 týdny, které byly studovány v pivotní studii. Expozice donanemabu se snižovala se zvyšujícím se titrem ADA. Redukce beta-amyloidu byla pozorována nezávisle na titru ADA. Nebyla pozorována žádná souvislost mezi přítomností ADA a výsledky léčby v rámci skóre iADRS a CDR-SB (viz také bod 4.4, 4.8 a 5.2). Klinická účinnost a bezpečnost Studie fáze 3 TRAILBLAZER-ALZ 2 Bezpečnost a účinnost donanemabu byla hodnocena ve studii fáze 3 (TRAILBLAZER-ALZ 2). Jednalo se o dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studii s paralelním uspořádáním u pacientů ve věku od 60 do 85 let s časnou symptomatickou Alzheimerovou chorobou (mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment: MCI) v důsledku Alzheimerovy choroby nebo mírná demence při Alzheimerově chorobě, MMSE skóre 20 až 28 včetně) a průkazem přítomnosti patologie betaamyloidu při vyšetření PET na přítomnost amyloidu. U účastníků bylo také prokázáno patologické ukládání tau při vyšetření PET za použití flortaucipiru. V této studii bylo 1 736 pacientů randomizováno v poměru 1:1 k podávání 700 mg donanemabu každé 4 týdny pro první 3 dávky a poté 1 400 mg každé 4 týdny formou intravenózní infuze (n = 860), nebo placeba (n = 876) po celkovou dobu až 72 týdnů. Bylo randomizováno 1 447 (83,4 %) pacientů v indikované populaci. Podávání dávky pokračovalo až do dokončení studie nebo do vymizení amyloidových plaků, definovaného jako prokázání úrovně nižší než 25 Centiloid po dvě po sobě následující vyšetření PET na přítomnost amyloidu nebo jedno vyšetření PET, prokazující úroveň plaku nižší než 11 Centiloid. Dále bylo povoleno pozastavení podávání dávky, pokud došlo k ARIA vznikajícím při léčbě. Pokud pacienti při vstupu do studie již užívali symptomatickou léčbu (inhibitory acetylcholinesterázy (AChEI) a/nebo inhibitor N-methyl-D-aspartátu, memantin), mohly tyto typy léčby pokračovat. Symptomatickou léčbu bylo možné přidat nebo změnit v průběhu studie podle uvážení zkoušejícího. Ze studie byli vyloučeni pacienti s preexistujícími ARIA-E, více než 4 mikrohemoragiemi, více než 1 oblastí superficiální siderózy, jakýmkoli intracerebrálním krvácením >1 cm nebo závažným onemocněním bílé hmoty. Na počátku studie byl průměrný věk (SD) 73 (6,2) let v rozmezí 59 až 86 let, průměrná hmotnost (SD) 71,7 kg (15,7), postupná a progresivní změna paměti po dobu nejméně 6 měsíců s průměrným skóre (SD) MMSE (Mini–Mental State Examination) 22,29 (3,88). Na počátku studie mělo 59,4 % účastníků MMSE skóre <24. Celkem 57,4 % účastníků byly ženy, 91,5 % byli běloši, 5,7 % byli hispánského nebo latinskoamerického etnického původu, 6,0 % byli Asijci a 2,3 % byli černoši. Z celkového počtu randomizovaných pacientů 29 % nebylo nositeli ApoE ε4, 54 % byli heterozygoti a 17 % byli homozygoti. Celkem 55,6 % pacientů užívalo AChEI a 20,3 % memantin. Celkem 61,0 % pacientů užívalo buď AChEI nebo memantin. Průměrná úroveň (SD) amyloidu v Centiloid na počátku klinického hodnocení byla 102,5 (34,5). Celkem 68,2 % účastníků bylo v kategorii nízkého až středního tau a 31,8 % bylo v kategorii vysokého tau. Celkem 24,7 % pacientů léčbu ve studii ukončilo. Z nich bylo 29,3 % pacientů v rameni s donanemabem a 20,1 % pacientů s rameni s placebem. Na základě screeningového vyšetření PET za použití flortaucipiru byly ve studii dvě populace pro primární analýzu: 1) populace s nízkou až střední úrovní tau a 2) celková populace (populace s nízkou až střední úrovní tau plus populace s vysokou úrovní tau). Primární cílový parametr účinnosti byla změna v kognici a fungování, měřená pomocí skóre na integrované stupnici hodnocení Alzheimerovy choroby; (iADRS – integrated Alzheimer‘s Disease Rating Scale) od počátku studie do 76. týdne. Škála iADRS je integrované hodnocení kognice 12

a každodenního fungování sestávající z dvou položek, z podškály Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog13: rozmezí skóre 0–85) a skóre Alzheimer‘s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living (ADCS iADL: rozmezí skóre 0–59), které měří hlavní výkonnostní domény napříč klinickým kontinuem Alzheimerovy choroby. Celkové skóre má rozmezí 0 až 144, kdy nižší skóre odráží horší kognitivní funkce a každodenní fungování. Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly skóre Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog13, ADCS-iADL. Důležitá zjištění ze studie pro indikovanou populaci v post hoc analýze s použitím konzervativní metody pro zpracování chybějících údajů jsou uvedena v tabulce 4 níže. U celkové populace, při použití stejné konzervativní metody, rozdíl mezi donanemabem a placebem ve změně oproti výchozí hodnotě v iADRS byl 2,38 (95% CI: 0,985, 3,782) a v CDR-SB byl -0,61 (95% CI: -0,850, -0,366). Účinek byl podobný v celkové i indikované omezené populaci. Tabulka 4: Výsledky analýzy účinnosti ve studii donanemabu TRAILBLAZER-ALZ 2 v 76. týdnu v indikované populaci (heterozygoti a nenosiči ApoE ε4) za použití konzervativní metody pro práci s chybějícími datya Klinický cílový parametr

iADRS (MMRM) Průměrná výchozí hodnota (SD) LS-Průměrná změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu (95% CI)

Heterozygoti a nenosiči ApoE ε4 Dona Placebo n = 717 n = 730 104,35 (14,23)

103,48 (14,23)

-10,82

-13,47

2,65 (1,04, 4,26)

CDR-SB (MMRM) Průměrná výchozí hodnota (SD) LS-Průměrná změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu (95% CI)

3,97 (2,10)

3,98 (2,08)

1,73

2,42

-0,69 (-0,95; -0,43)

ADAS-Cog13 (MMRM) Průměrná výchozí hodnota (SD) LS-Průměrná změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu (95% CI)

28,53 (8,88)

29,14 (8,98)

5,67

7,03

-1,35 (-2,19; -0,51)

ADCS-iADL (MMRM) Průměrná výchozí hodnota (SD) LS-Průměrná změna od výchozí hodnoty Rozdíl oproti placebu (95% CI)

47,84 (7,90)

47,65 (7,97)

-4,91

-6,37

1,46 (0,50; 2,42)

Zkratky: ApoE ε4 = subtyp alely 4 genu kódujícího apolipoprotein třídy E; CDR-SB = hodnoticí škála demence Clinical Dementia Rating Scale – Sum of Boxes; CI = interval spolehlivosti; Dona = donanemab; iADRS = integrovaná škála pro hodnocení Alzheimerovy choroby (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale); LS = metoda nejmenších čtverců (least squares), MMRM = smíšený model pro opakovaná měření (mixed model for repeated measures); n = počet účastníků; SD = standardní odchylka (standard deviation) a Analýzy provedené v ITT populaci (populaci se záměrem léčit, intent-to-treat), která zahrnula všechny randomizované účastníky; Post hoc analýzy citlivosti pomocí konzervativních metod pro práci s chybějícími 13

daty (vícenásobná imputace počítající v případě chybějících dat s daty kontrolního ramene - multiple imputation with jump to reference and copy increments in reference).

Populace s nízkým až středním tau V populaci s nízkým až středním tau (588 pacientů užívajících donanemab vs. 594 pacientů užívajících placebo) při použití konzervativní metody pro práci s chybějícími daty byl průměrný rozdíl získaný metodou nejmenších čtverců (LS) mezi donanemabem a placebem 3,15 (32,2 %) (95 % CI: 1,738; 4,557) v rámci iADRS a -0,61 (32,0 %) (95% CI, -0,891; -0,330) v rámci CDR-SB v 76. týdnu. Populace s vysokým tau V post-hoc analýze v populaci s vysokým tau (271 pacientů užívajících donanemab vs. 281 pacientů užívajících placebo) při použití konzervativní metody pro zpracování chybějících údajů byl průměrný rozdíl LS mezi donanemabem a placebem 0, 41 (2,1 %) (95 % CI: 2,518; 3,338) v rámci iADRS a -0,54 (16,0 %) (95 % CI: 1,014; 0,066) v rámci CDR-SB v 76. týdnu. Studie fáze 3 TRAILBLAZER-ALZ 6 Dávkovací režim donanemabu 350/700/1 050 mg, následovaný 1 400 mg každé 4 týdny, byl hodnocen v multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené studii fáze IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) u dospělých s časnou symptomatickou AD (MCI v důsledku AD nebo mírné demence AD, skóre MMSE 20 až 28 včetně) a důkazem patologie amyloidu beta potvrzeným amyloid PET vyšetřením. Bylo randomizováno 843 pacientů v poměru 1:1:1:1 do čtyř dávkovacích režimů donanemabu po dobu celkem 72 týdnů: 700 mg pro první tři infuze, poté 1 400 mg každé 4 týdny (n=207), nebo jeden ze tří alternativních dávkovacích režimů donanemabu (včetně dávkovacího režimu: 350/700/1 050 mg, následovaný 1 400 mg každé 4 týdny; n=212), se stejným celkovým množstvím léčiva podaným ve všech režimech. Primárním cílovým parametrem studie byl podíl účastníků s jakýmkoli výskytem ARIA-E do 24. týdne. Výsledky ukázaly, že u 14 % pacientů užívajících 350/700/1 050 mg, následovaných 1 400 mg každé 4 týdny, v porovnání s 24 % užívajícími 700/700/700 mg a následně 1 400 mg každé 4 týdny, se ARIA-E vyskytla do 24. týdne, což je o 41 % nižší relativní riziko. Podobné snížení amyloidních plaků bylo pozorováno ve 24 týdnech ve všech dávkovacích režimech. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s donanemabem u všech podskupin pediatrické populace při léčbě Alzheimerovy choroby (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Donanemab je pouze pro intravenózní podání. Distribuce Po intravenózním podání je donanemab eliminován bifazicky. Centrální distribuční objem je 3,36 l s interindividuální variabilitou 18,7 %. Periferní distribuční objem je 4,83 l s interindividuální variabilitou 93,9 %. V klinické farmakologické studii byl pozorovaný poměr koncentrace v mozkomíšním moku a séru přibližně 0,2 %. Biotransformace Donanemab je monoklonální protilátka a předpokládá se, že je v katabolických drahách degradován na malé peptidy a aminokyseliny stejně jako endogenní IgG. Není zde proto žádná metabolická inhibice nebo indukce enzymatických drah. Neočekává se, že by donanemab byl metabolizován skupinou léky 14

metabolizujících enzymů cytochromu P450, zodpovědnou za metabolismus a eliminaci malých molekul, a neočekává se tedy vznik aktivních metabolitů. Eliminace Poločas donanemabu je přibližně 12,1 dní. Clearance donanemabu je 0,0255 l/h (interindividuální variabilita 24,9 %). Linearita/nelinearita U donanemabu bylo prokázáno zvýšení sérové expozice úměrné dávce a časová linearita v rozmezí dávky 350 mg až 1 400 mg. Další vnitřní faktory Farmakokinetika donanemabu nebyla ovlivněna věkem (54–88 let), pohlavím (55,0 % ženy) nebo rasou (89,9 % běloši, 6,3 % Asijci, 2,9 % černoši a 0,3 % američtí Indiáni nebo jiná). Ačkoli se ukázalo, že tělesná hmotnost (v rozmezí 39 až 157 kg, průměr 74 kg) má vliv jak na clearance, tak distribuční objem, výsledky nenaznačují, že by byla nutná úprava dávky. Imunogenita Clearance donanemabu se zvyšovala lineárně s logaritmem (titru ADA). Toto zvýšení clearance s titrem vedlo k 17% poklesu AUCτ,ss a 31% poklesu koncentrace léku před další dávkou (Ctrough,ss, minimální koncentrace v ustáleném stavu) (viz body 4.4 a 5.1). Ačkoli expozice donanemabu klesala se zvyšujícím se titrem ADA, rozvoj ADA nebyl spojen se ztrátou klinické účinnosti donanemabu. Porucha funkce ledvin a jater Na základě populační FK analýzy porucha funkce ledvin a jater neovlivňovala farmakokinetiku donanemabu. U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater není nutná žádná úprava dávky. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Analýza modelu založeného na expozici-odpovědi prokázala, že léčba donanemabem byla spojena se zpomalením klinické progrese na škále iADRS a CDR-SB. Dále byla pozorována souvislost mezi redukcí beta-amyloidních plaků oproti výchozímu stavu a klinickou změnou na škále iADRS a CDR-SB. Dále byla na základě modelu prokázána souvislost mezi léčbou donanemabem a ARIA-E a byly identifikovány rizikové faktory, jako je genotyp ApoE ε4, počet vstupních mikrohemoragií a přítomnost superficiální siderózy před léčbou. V průběhu období bez léčby se hodnoty amyloidu při vyšetření PET začaly zvyšovat s mediánem rychlosti 2,80 Centiloid/rok. Při jednotlivých dávkách od 350 do 2 800 mg (přibližně dvojnásobek dávky 1 400 mg pro 70 kg tělesné hmotnosti studované v pivotní studii) a vícenásobných dávkách 350 až 1 400 mg se expozice (Cmax a AUC) úměrně zvyšovaly. Podobná expozice byla pozorována u dávkovacího režimu donanemabu 350/700/1 050 mg a poté 1 400 mg každé 4 týdny ve srovnání s dávkovacím režimem 700 mg pro první tři infuze a poté 1 400 mg každé 4 týdny, který stanovil klinickou účinnost v pivotní studii. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti a toxicity po opakovaném podávání neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nebyly provedeny žádné studie 15

na zvířatech, které by testovaly potenciál donanemabu z hlediska kancerogenity, genotoxicity, reprodukční toxicity nebo fertility. Zvážením všech dostupných poznatků, včetně vyhodnocení biologických vlastností cíle (ulpívání pouze v depozitech beta-amyloidních plaků), povahy přípravku (vysoká specifita molekuly monoklonální protilátky pro cíl a složení z přirozeně se vyskytujících aminokyselin a monosacharidů), mechanismu účinku (odstranění amyloidního plaku v CNS fagocytozou) a neexistence účinků v toxikologických studiích, naznačují nízké potenciální riziko pro reprodukční toxicitu nebo kancerogenitu. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

kyselina citronová (E 330) polysorbát 80 (E 433) natrium-citrát (E 331) sacharóza voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Přípravek Kisunla obsahuje polysorbát 80. Je známo, že polysorbáty zvyšují rychlost extrakce di-(2-ethylhexyl)-ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Materiály použité při přípravě a podání roztoku donanemabu mají být bez obsahu DEHP. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neotevřená injekční lahvička Uchovávejte v chladničce (2 °C až 8 °C) do doby použití. Přípravek může být uchováván mimo chladničku až 3 dny při pokojové teplotě (do 25 °C). Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem, neprotřepávejte. Naředěný infuzní roztok Roztok připravený k podání dávky ihned použijte. Pokud není roztok donanebamu použit okamžitě, a ředění proběhlo za použití aseptických technik, uchovávejte jej v chladničce (2 °C až 8 °C) po dobu až 72 hodin nebo při pokojové teplotě (do 25 °C) po dobu až 12 hodin. Doba uchovávání zahrnuje i trvání infuze. Roztok donanemabu k podání dávky chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Přípravek Kisunla je dodáván v injekční lahvičce obsahující 20 ml, z čirého skla třídy I s chlorbutylovou elastomerní zátkou a hliníkovým těsněním s polypropylenovým víčkem, jednotlivě balené v krabičce. Velikost balení: 1 injekční lahvička a vícečetná balení obsahující 2 (2 balení po 1) injekční lahvičky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Přípravek Kisunla obsahuje polysorbát 80. Při přípravě a podání se proto musí používat vhodné materiály (viz bod 6.2). Infuzní roztok donanemabu musí připravit a podat kvalifikovaný zdravotnický pracovník za použití aseptické techniky: Před přípravou nechte donanemab vyrovnat na pokojovou teplotu po dobu přibližně 30 minut. Parenterální léčivé přípravky je třeba před podáním vizuálně zkontrolovat, zda neobsahují částice či nedošlo ke změně barvy, pokud to roztok a nádobka dovolí. Pokud je donanemab zakalený nebo obsahuje viditelné částice, nepoužívejte jej. Po naředění a přípravě v injekčním roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (viz tabulka 6) se donanemab podává jako intravenózní infuze. Tabulka 5: Příprava donanemabu

a b c d

Dávka přípravku Kisunla (mg)

Objem přípravku Kisunla (ml)

Finální objem zředěného roztoku k podání infuze (ml)

Finální koncentrace zředěného roztoku (mg/ml)a

20 ml

Objem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%) (ml) 15 ml až 67,5 ml

350 mg

35 ml až 87,5 ml

700 mg

40 mlb

30 ml až 135 ml

70 ml až 175 ml

1 050 mg

60 mlc

45 ml až 202,5 ml

105 ml až 262,5 ml

1 400 mg

80 mld

60 ml až 270 ml

140 ml až 350 ml

350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) až 350 mg/35 ml (10 mg/ml) 700 mg/175 ml (4 mg/ml) až 700 mg/70 ml (10 mg/ml) 1 050 mg/262,5 ml (4 mg/ml) až 1 050 mg/105 ml (10 mg/ml) 1 400 mg/350 ml (4 mg/ml) až 1 400 mg/140 ml (10 mg/ml)

Finální koncentrace 4 mg/ml až 10 mg/ml 2 injekční lahvičky přípravku Kisunla 3 injekční lahvičky přípravku Kisunla 4 injekční lahvičky přípravku Kisunla

Infuzní vak jemně obraťte, aby se obsah promíchal. Naředěný roztok podávejte po dobu nejméně 30 minut. Podejte celý infuzní roztok. Na konci infuze linku propláchněte injekčním roztokem chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%). Pacienta je třeba po podání infuze pozorovat nejméně 30 minut. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Eli Lilly Nederland B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, Nizozemsko.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/25/1926/001 EU/1/25/1926/002

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 24. září 2025

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.