Kerendia 10 mg

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Kerendia 10 mg potahované tablety Kerendia 20 mg potahované tablety Kerendia 40 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Kerendia 10 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg finerenonu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 45 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy), viz bod 4.4. Kerendia 20 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg finerenonu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy), viz bod 4.4. Kerendia 40 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje 40 mg finerenonu. Pomocná látka se známým účinkem Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy), viz bod 4.4. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta) Kerendia 10 mg potahované tablety Růžová oválná podlouhlá potahovaná tableta o délce 10 mm a šířce 5 mm, s označením „10“ na jedné straně a „FI“ na druhé straně. Kerendia 20 mg potahované tablety Světle žlutá oválná podlouhlá potahovaná tableta o délce 10 mm a šířce 5 mm, s označením „20“ na jedné straně a „FI“ na druhé straně. Kerendia 40 mg potahované tablety Šedooranžová oválná podlouhlá potahovaná tableta o délce 11 mm a šířce 5 mm, s označením „40“ na jedné straně a „FI“ na druhé straně. 2

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Kerendia je indikován k léčbě chronického onemocnění ledvin (s albuminurií) spojeného s diabetem 2. typu u dospělých pacientů. Pro výsledky studie s ohledem na ledvinové a kardiovaskulární příhody viz bod 5.1. Přípravek Kerendia je indikován k léčbě symptomatického chronického srdečního selhání s ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 40 % u dospělých pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Chronické onemocnění ledvin spojené s diabetem 2. typu (T2D) Doporučená cílová dávka je 20 mg finerenonu jednou denně. Maximální doporučená dávka je 20 mg finerenonu jednou denně. Zahájení léčby Ke zjištění, zda lze zahájit léčbu finerenonem (viz také bod 4.4), a k určení počáteční dávky je třeba stanovit hladinu draslíku v séru a odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR, estimated glomerular filtration rate). Pokyny k sledování hladiny draslíku v séru viz níže část „Pokračování léčby“. Pokud je hladina draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l, lze zahájit léčbu finerenonem. Pokud je hladina draslíku v séru > 4,8 až 5,0 mmol/l, lze zvážit zahájení léčby finerenonem při dalším sledování hladiny draslíku v séru během prvních 4 týdnů založeném na charakteristikách pacienta a hladinách draslíku v séru (viz bod 4.4). Pokud je hladina draslíku v séru > 5,0 mmol/l, léčba finerenonem nemá být zahájena (viz bod 4.4). Doporučená počáteční dávka finerenonu závisí na eGFR a je uvedena v tabulce 1. Tabulka 1: Zahájení léčby finerenonem a doporučená dávka eGFR (ml/min/1,73 m2) Počáteční dávka (jednou denně) ≥ 60 20 mg ≥ 25 až < 60 10 mg < 25 Nedoporučuje se Pokračování léčby

Hladina draslíku v séru a eGFR musí být znovu stanovena za 4 týdny po zahájení nebo opětovném zahájení léčby finerenonem nebo po zvýšení dávky (pokyny pro úpravu dávek a k pokračování léčby finerenonem viz tabulka 2). Poté je třeba kontrolovat sérovou hladinu draslíku v pravidelných intervalech a dále také v případě potřeby na základě charakteristik pacienta a hladin draslíku v séru. Více informací viz body 4.4 a 4.5.

Tabulka 2: Pokračování léčby finerenonem a úprava dávky Aktuální dávka finerenonu (jednou denně) 10 mg 20 mg Aktuální ≤ 4,8 Zvyšte dávku na 20 mg Ponechejte dávku 20 mg jednou hladina finerenonu jednou denně* denně draslíku > 4,8 až Ponechejte dávku 10 mg jednou Ponechejte dávku 20 mg jednou v séru 5,5 denně denně (mmol/l) > 5,5 Přerušte léčbu finerenonem. Přerušte léčbu finerenonem. Zvažte opětovné zahájení léčby Znovu zahajte léčbu dávkou 10 mg dávkou 10 mg jednou denně, jednou denně, pokud je hladina pokud je hladina draslíku v séru draslíku v séru ≤ 5,0 mmol/l. ≤ 5,0 mmol/l. * Ponechejte dávku 10 mg jednou denně, pokud hodnota eGFR klesla o > 30 % v porovnání s předchozím měřením

Srdeční selhání s LVEF ≥ 40 % Doporučená cílová dávka závisí na funkci ledvin (eGFR) při zahájení léčby finerenonem (viz tabulka 4): 40 mg jednou denně, pokud je eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 20 mg jednou denně, pokud je eGFR ≥ 25 až ˂ 60 ml/min/1,73 m2 Maximální doporučená dávka je 40 mg finerenonu jednou denně. Zahájení léčby Pokud je hladina draslíku v séru ≤ 5,0 mmol/l, lze zahájit léčbu finerenonem. Ke zjištění, zda lze zahájit léčbu finerenonem (viz také bod 4.4), a k určení počáteční dávky je třeba stanovit hladinu draslíku v séru a odhadovanou glomerulární filtraci (eGFR). Pokyny k sledování hladiny draslíku v séru viz níže část „Pokračování léčby“. Doporučená počáteční dávka finerenonu závisí na eGFR a je uvedena v tabulce 3. Tabulka 3: Zahájení léčby finerenonem a doporučená dávka eGFR (ml/min/1,73 m2) Počáteční dávka (jednou denně) ≥ 60 20 mg ≥ 25 až < 60 10 mg < 25 Nedoporučuje se Pokračování léčby Hladina draslíku v séru a eGFR musí být znovu stanovena za 4 týdny po zahájení nebo opětovném zahájení léčby finerenonem nebo po změně dávky (pokyny k pokračování léčby finerenonem a k úpravě dávek viz tabulka 4). Poté musí být kontrolována sérová hladina draslíku a eGFR v pravidelných intervalech a dále také v případě potřeby na základě charakteristik pacienta. Více informací viz body 4.4 a 4.5.

Tabulka 4: Pokračování léčby finerenonem a úprava dávky Aktuální dávka finerenonu (jednou denně) 10 mg 20 mg 40 mg Aktuální ˂ 5,0 Zvyšte dávku na Zvyšte dávku na 40 mg Ponechejte dávku hladina 20 mg finerenonu jednou denně pokud se 40 mg jednou denně draslíku jednou denně pokud se eGFR nesnížila o > 30 v séru eGFR nesnížila o > 30 % ve srovnání s Pokud se eGFR (mmol/l) % ve srovnání s předchozím měřením snížila o > 30 % ve předchozím měřením srovnání s Ponechejte dávku předchozím 20 mg jednou denně, měřením, snižte pokud je eGFR při dávku na 20 mg zahájení jednou denně < 60 ml/min/1,73 m2 5,0 až Ponechejte dávku Ponechejte dávku Ponechejte dávku ˂ 5,5 10 mg jednou denně 20 mg jednou denně 40 mg jednou denně

5,5 až ˂ 6,0

≥ 6,0

Pokud se eGFR snížila o > 30 % ve srovnání s předchozím měřením, snižte dávku na 20 mg jednou denně Snižte dávku na 20 mg jednou denně

Přerušte léčbu Snižte dávku na 10 mg finerenonem jednou denně Znovu zahajte léčbu dávkou 10 mg jednou denně, pokud je hladina draslíku v séru ˂ 5,5 mmol/l. Přerušte léčbu finerenonem. Znovu zahajte léčbu dávkou 10 mg jednou denně, pokud je hladina draslíku v séru ˂ 5,5 mmol/l, nebo pokud je opakovaně ≥ 5,5 mmol/l, vyčkejte s opětovným zahájením, dokud nebude ˂ 5,0 mmol/l.

Snížení dávky nebo přerušení podávání finerenonu lze zvážit v případech, kdy došlo k poklesu eGFR o ≥ 40 %. Jakmile se hodnoty eGFR stabilizují, zvažte s ohledem na individuální charakteristiky pacienta zvýšení dávky nebo znovuzahájení léčby. Vynechaná dávka Vynechanou dávku je třeba užít, jakmile si to pacient uvědomí, ale pouze ve stejný den. Pacient nemá užít 2 dávky, aby nahradil vynechanou dávku. Zvláštní populace Starší pacienti (≥ 65 let) U starších pacientů není úprava dávky nutná (viz bod 5.2), ale doporučuje se pravidelné sledování funkce ledvin (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin Zahájení léčby U pacientů s eGFR < 25 ml/min/1,73 m2 nemá být zahájena léčba finerenonem vzhledem k omezeným klinickým údajům (viz bod 4.4 a 5.2).

5. Pokračování léčby

U pacientů s hodnotou eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m2 může léčba finerenonem pokračovat za předpokladu úpravy dávkování založené na hladině draslíku v séru. Hodnota eGFR má být stanovena za 4 týdny po zahájení léčby k určení, zda lze zvýšit počáteční dávku (viz „Dávkování“ a „Pokračování léčby“, tabulky 2 a 4). Vzhledem k omezeným klinickým údajům má být léčba finerenonem přerušena u pacientů, jejichž onemocnění ledvin pokročilo do konečného stadia (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) (viz bod 4.4). Porucha funkce jater Pacienti s těžkou poruchou funkce jater: Léčba finerenonem nemá být zahájena (viz body 4.4 a 5.2). Nejsou dostupné žádné údaje.

se středně těžkou poruchou funkce jater: Není nutná úprava počáteční dávky. Zvažte další sledování hladiny draslíku v séru a přizpůsobte sledování charakteristikám pacienta (viz body 4.4 a 5.2).

s lehkou poruchou funkce jater: Není nutná úprava počáteční dávky.

Souběžné podávání jiných léčivých přípravků U pacientů užívajících finerenon souběžně se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A4, doplňky, které obsahují draslík, trimethoprimem nebo kombinací trimethoprim/sulfamethoxazol je třeba zvážit další sledování draslíku v séru a upravit sledování podle charakteristik pacienta (viz bod 4.4). Rozhodnutí o léčbě finerenonem mají být založena na pokynech uvedených v tabulkách 2 a 4 (viz „Dávkování, Pokračování léčby“). Jestliže pacienti musí užívat trimethoprim nebo trimethoprim/sulfamethoxazol, může být nutné dočasně přerušit užívání finerenonu. Více informací viz body 4.4 a 4.5. Tělesná hmotnost Úprava dávky na základě tělesné hmotnosti není nutná (viz bod 5.2). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost finerenonu u dětí a dospívajících ve věku méně než 18 let nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Perorální podání Tablety lze zapít sklenicí vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). Tablety se nemají užívat s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem (viz bod 4.5). Drcení tablet Pacientům, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, lze tablety přípravku Kerendia těsně před perorálním podáním rozdrtit a smíchat je s vodou nebo s měkkým jídlem, jako je například jablečné pyré (viz bod 5.2).

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku/léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 (viz bod 4.5), jako je např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, kobicistat, klarithromycin, telithromycin, nefazodon. Addisonova nemoc

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hyperkalémie U pacientů léčených finerenonem byla pozorována hyperkalémie (viz bod 4.8). Někteří pacienti mají vyšší riziko rozvoje hyperkalémie. Rizikové faktory zahrnují nízkou eGFR, vyšší hladinu draslíku v séru a předchozí epizody hyperkalémie. U těchto pacientů je třeba zvážit častější sledování. Pokud je hladina draslíku v séru > 5,0 mmol/l, nemá být léčba finerenonem zahájena. Sledování Hladina draslíku v séru a eGFR musí být stanoveny znovu za 4 týdny po zahájení nebo opětovném zahájení léčby finerenonem nebo po úpravě dávky finerenonu. Poté je třeba kontrolovat sérovou hladinu draslíku v pravidelných intervalech a dále také v případě potřeby na základě charakteristik pacienta a hladin draslíku v séru (viz bod 4.2). Chronické onemocnění ledvin u T2D Zahájení a pokračování léčby (viz bod 4.2) Pokud je hladina draslíku v séru > 4,8 až 5,0 mmol/l, lze zvážit zahájení léčby finerenonem při dalším sledování hladiny draslíku v séru během prvních 4 týdnů, založeném na charakteristikách pacienta a hladinách draslíku v séru. Pokud je hladina draslíku v séru > 5,5 mmol/l, léčbu finerenonem je nutno přerušit. Je nutné řídit se místními doporučenými postupy pro léčbu hyperkalémie. Jakmile je hladina draslíku v séru ≤ 5,0 mmol/l, lze opět zahájit léčbu finerenonem v dávce 10 mg jednou denně. Srdeční selhání s LVEF ≥ 40 % Zahájení a pokračování léčby (viz bod 4.2) Pokud je hladina draslíku v séru 6,0 mmol/l, léčbu finerenonem je nutno přerušit. Je nutné řídit se místními doporučenými postupy pro léčbu hyperkalémie. Jakmile je hladina draslíku v séru ˂ 5,5 mmol/l, lze opět zahájit léčbu finerenonem v dávce 10 mg jednou denně. V případě, že je hladina draslíku v séru opakovaně 5,5 mmol/l, lze léčbu finerenonem opět zahájit, až bude hladina draslíku v séru ˂ 5,0 mmol/l. Souběžné užívání jiných léčivých přípravků Riziko hyperkalémie se také může zvyšovat v souvislosti se souběžně podávanými léčivými přípravky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v séru (viz bod 4.5). Viz také „Souběžné užívání léků, které ovlivňují expozici finerenonu“.

Finerenon se nemá podávat souběžně s kalium šetřícími diuretiky (např. amilorid, triamteren) a s jinými antagonisty mineralokortikoidních receptorů (mineralocorticoid receptor antagonists, MRA), jako je např. eplerenon, esaxerenon, spironolakton, kanrenon. Finerenon má být používán s opatrností a je nutné sledovat hladinu draslíku v séru, pokud je finerenon užíván souběžně s doplňky, které obsahují draslík nebo náhražky soli obohacené draslíkem trimethoprimem nebo trimethoprimem/sulfamethoxazolem. Může být nutné dočasně přerušit užívání finerenonu. Zhoršení funkce ledvin u pacientů se srdečním selháním s LVEF ≥ 40 % U pacientů se srdečním selháním s LVEF ≥ 40 % léčených finerenonem bylo hlášeno zvýšené riziko zhoršení funkce ledvin (viz bod 4.8). Během léčby a podle potřeby na základě charakteristik pacienta se doporučuje pravidelné sledování funkce ledvin. Starší pacienti a pacienti s poruchou funkce ledvin (eGFR ˂ 60 ml/min/1,73 m2) mají vyšší riziko zhoršení funkce ledvin a mají být sledováni častěji (viz bod 4.2). Porucha funkce ledvin Riziko hyperkalémie se zvyšuje spolu s klesající funkcí ledvin. V souladu se standardní praxí má být průběžně sledována funkce ledvin (viz bod 4.2). Zahájení léčby U pacientů s eGFR < 25 ml/min/1,73 m2 nemá být léčba finerenonem zahájena vzhledem k omezeným klinickým údajům (viz body 4.2 a 5.2). Pokračování léčby Vzhledem k omezeným klinickým údajům má být léčba finerenonem přerušena u pacientů, jejichž onemocnění ledvin pokročilo do konečného stadia (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2). Porucha funkce jater Léčba finerenonem se nemá zahájit u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.2). Tito pacienti nebyli studováni (viz bod 5.2), předpokládá se však významné zvýšení expozice finerenonu. Použití finerenonu u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater může vyžadovat dodatečné sledování s ohledem na zvýšenou expozici finerenonu. Je nutné zvážit dodatečné sledování hladiny draslíku v séru a přizpůsobit sledování charakteristikám pacienta (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s NYHA třídou IV (New York Heart Association) Zkušenosti s finerenonem u pacientů se srdečním selháním klasifikovaným jako NYHA třída IV jsou omezené (viz bod 5.1). Starší pacienti Starší pacienti mají vyšší pravděpodobnost poruchy funkce ledvin a jsou léčeni léčivými přípravky, které mohou způsobit změny funkce ledvin. Proto se doporučuje pravidelné sledování funkce ledvin. Souběžné užívání léků, které ovlivňují expozici finerenonu Středně silné a slabé inhibitory CYP3A4 Při souběžném užívání finerenonu se středně silnými nebo slabými inhibitory CYP3A4 se má sledovat hladina draslíku v séru (viz body 4.2 a 4.5). 8

Silné a středně silné induktory CYP3A4 Finerenon se nemá užívat souběžně se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A4 (viz bod 4.5). Grapefruit Souběžně s léčbou finerenonem se nemá konzumovat grapefruit nebo grapefruitový džus (viz body 4.2 a 4.5). Embryo-fetální toxicita Finerenon se během těhotenství nemá podávat bez pečlivého posouzení prospěšnosti léčby pro matku a rizika pro plod. Jestliže žena během užívání finerenonu otěhotní, má být informována o možných rizicích pro plod. Ženy ve fertilním věku mají být upozorněny, aby během léčby finerenonem používaly účinnou antikoncepci. Ženy mají být upozorněny, aby během léčby finerenonem nekojily. Více informací viz body 4.6 a 5.3. Informace o pomocných látkách Přípravek Kerendia obsahuje laktózu Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Přípravek Kerendia obsahuje sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Finerenon je eliminován téměř výlučně prostřednictvím oxidačního metabolismu zprostředkovaného cytochromem P450 (CYP) (převážně CYP3A4 [90 %], s malým příspěvkem CYP2C8 [10 %]). Kontraindikované souběžné užívání Silné inhibitory CYP3A4 Souběžné užívání přípravku Kerendia s itrakonazolem, klarithromycinem a jinými silnými inhibitory CYP3A4 (např. ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, kobicistat, telithromycin nebo nefazodon) je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože se očekává výrazný nárůst expozice finerenonu. Nedoporučené souběžné užívání Silné a středně silné induktory CYP3A4 Přípravek Kerendia se nemá užívat souběžně s rifampicinem a jinými silnými induktory CYP3A4 (jako je např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, přípravky z třezalky tečkované) nebo s efavirenzem a jinými středně silnými induktory CYP3A4. Předpokládá se, že tyto induktory CYP3A4 výrazně snižují koncentrace finerenonu v plazmě, což vede ke snížení terapeutického účinku (viz bod 4.4). Některé léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v séru Přípravek Kerendia se nemá užívat souběžně s kalium šetřícími diuretiky (např. amilorid, triamteren) a jinými přípravky ze skupiny MRA (např. eplerenon, esaxerenon, spironolakton, kanrenon). Předpokládá se, že tyto léčivé přípravky zvyšují riziko hyperkalémie (viz bod 4.4).

Grapefruit Souběžně s léčbou finerenonem se nemá konzumovat grapefruit nebo grapefruitový džus, protože se předpokládá, že grapefruit zvyšuje plazmatické koncentrace finerenonu v důsledku inhibice CYP3A4 (viz body 4.2 a 4.4). Souběžné užívání s bezpečnostními opatřeními Středně silné inhibitory CYP3A4 V klinické studii vedlo souběžné užívání erytromycinu (500 mg třikrát denně) k 3,5násobnému zvýšení AUC finerenonu a 1,9násobnému zvýšení jeho Cₘₐₓ. V jiné klinické studii vedlo užívání verapamilu (240 mg jednou denně v tabletě s řízeným uvolňováním) k 2,7násobnému zvýšení AUC finerenonu a 2,2násobnému zvýšení jeho Cₘₐₓ. Hladina draslíku v séru se může zvýšit, a proto se doporučuje sledovat hladinu draslíku v séru, zejména při zahájení léčby finerenonem nebo inhibitorem CYP3A4 nebo při změnách jejich dávkování (viz body 4.2 a 4.4). Slabé inhibitory CYP3A4 Fyziologicky založené farmakokinetické simulace (PBPK) naznačují, že fluvoxamin (100 mg dvakrát denně) zvyšuje AUC finerenonu (1,6násobně) a Cₘₐₓ (1,4násobně). Hladina draslíku v séru se může zvýšit, a proto se doporučuje sledovat hladinu draslíku v séru, zejména při zahájení léčby finerenonem nebo inhibitorem CYP3A4 nebo při změnách jejich dávkování (viz body 4.2 a 4.4). Některé léčivé přípravky zvyšující hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4) Předpokládá se, že souběžné užívání přípravku Kerendia s doplňky, které obsahují draslík, a trimethoprimem nebo trimethoprimem/sulfamethoxazolem zvyšuje riziko hyperkalémie. Je nutné sledovat hladinu draslíku v séru. Během léčby trimethoprimem nebo trimethoprimem/sulfamethoxazolem může být nutné dočasně přerušit užívání přípravku Kerendia. Antihypertenzní léčivé přípravky Riziko hypotenze roste se souběžným použitím vícero dalších antihypertenzív. U těchto pacientů se doporučuje monitorování krevního tlaku. Vliv finerenonu v dávce 40 mg na substráty CYP3A4 a CYP2C8 V dávce 40 mg jednou denně je finerenon in vivo slabý inhibitor enzymu CYP3A4. Souběžné podávání několika dávek 40 mg finerenonu s modelovým substrátem CYP3A4 midazolamem vedlo k 1,31násobnému zvýšení střední AUC midazolamu bez vlivu na Cₘₐₓ. Při souběžném podávání finerenonu v dávce 40 mg jednou denně je třeba vzít v úvahu potenciálně zvýšenou expozici senzitivních substrátů CYP3A4 s úzkým terapeutickým oknem. Dávkovací režim s více dávkami 20 mg finerenonu podávanými jednou denně po dobu 10 dnů neměl žádný významný vliv na AUC modelového substrátu CYP3A4 midazolamu. Proto lze při této velikosti dávky vyloučit klinicky významnou inhibici nebo indukci CYP3A4 finerenonem. V dávce 40 mg jednou denně je finerenon in vivo slabý inhibitor enzymu CYP2C8. Souběžné podávání několika dávek 40 mg finerenonu s modelovým substrátem CYP2C8 repaglinidem vedlo k 1,59násobnému zvýšení střední AUC repaglinidu a k 1,30násobnému zvýšení Cₘₐₓ. Při souběžném podávání finerenonu v dávce 40 mg jednou denně je třeba vzít v úvahu potenciálně zvýšenou expozici substrátům CYP2C8 s úzkým terapeutickým oknem.

Jedna dávka 20 mg finerenonu neměla žádný klinicky významný účinek na AUC a Cₘₐₓ modelového substrátu CYP2C8 repaglinidu. Finerenon tedy při této velikosti dávky neinhibuje CYP2C8.

Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u žen Ženy ve fertilním věku mají během léčby finerenonem používat účinnou antikoncepci (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání finerenonu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Přípravek Kerendia lze v těhotenství použít pouze tehdy, když klinický stav ženy vyžaduje léčbu finerenonem. Jestliže žena během užívání finerenonu otěhotní, má být informována o možných rizicích pro plod (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se finerenon /jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Dostupné farmakokinetické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování finerenonu a jeho metabolitů do mléka. U mláďat potkanů, která byla vystavena působení přípravku touto cestou, se projevily nežádoucí reakce (viz bod 5.3). Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Kerendia (viz bod 4.4). Fertilita Údaje o vlivu finerenonu na lidskou fertilitu nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly poruchy fertility samic při expozicích zřejmě převyšujících maximální expozici u člověka, což naznačuje malý význam při klinickém použití (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kerendia nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem při léčbě finerenonem byla hyperkalémie (12,6 %). Viz níže část „Popis vybraných nežádoucích účinků, Hyperkalémie“ a bod 4.4. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Bezpečnost finerenonu u pacientů, kteří mají chronické onemocnění ledvin (chronic kidney disease, CKD) a T2D, byla vyhodnocena ve 2 pivotních studiích fáze III, FIDELIO‑DKD a FIGARO‑DKD (DKD = diabetic kidney disease, diabetické onemocnění ledvin). Ve studii FIDELIO‑DKD dostávalo finerenon 2 818 pacientů (10 mg nebo 20 mg jednou denně) při průměrném trvání léčby 2,2 roku. Ve studii FIGARO‑DKD dostávalo finerenon (10 mg nebo 20 mg jednou denně) 3 671 pacientů při průměrném trvání léčby 2,9 roku. Bezpečnost finerenonu u pacientů se srdečním selháním (heart failure, HF) s LVEF ≥ 40 % byla hodnocena ve studii fáze III FINEARTS-HF. V této studii dostávalo finerenon (10 mg, 20 mg nebo 40 mg jednou denně) 2 993 pacientů při průměrném trvání léčby 2,1 roku.

Zjištěné nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 5. Jsou klasifikovány podle třídy orgánových systémů MedDRA a konvence pro frekvence výskytu. Nežádoucí účinky jsou sdruženy do skupin podle frekvencí výskytu a seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence výskytu jsou definovány následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 5: Nežádoucí účinky Třída orgánových systémů Frekvence

CKD s T2D

Velmi časté

Hyperkalémie

Časté

Hyponatrémie Hyperurikémie

Časté

Hypotenze

Poruchy metabolismu a výživy Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy ledvin a močových cest Vyšetření

Časté Časté

Méně časté

Hyperkalémie Hyponatrémie Hyperurikémie Hypotenze Průjem Zácpa

Svědění

Časté Časté

HF s LVEF ≥ 40%

Zvýšení hodnoty kreatininu v krvi /pokles glomerulární filtrace Pokles hemoglobinu

Porucha funkce ledvin Akutní poškození ledvin Zvýšení hodnoty kreatininu v krvi / pokles glomerulární filtrace

Popis vybraných nežádoucích účinků Hyperkalémie Ve skupině s finerenonem bylo ve srovnání s placebem v prvním měsíci léčby pozorováno zvýšení průměrné hodnoty draslíku v séru až o 0,2 mmol/l oproti výchozí hodnotě, které poté zůstalo stabilní. Ve sdružených datech studií FIDELIO‑DKD a FIGARO-DKD byly hlášeny příhody hyperkalémie u 14,0 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 6,9 % pacientů užívajících placebo. Závažné příhody hyperkalémie byly častěji hlášeny u finerenonu (1,1 %) než u placeba (0,2 %). Koncentrace draslíku v séru > 5,5 mmol/l a > 6,0 mmol/l byly hlášeny u 16,8 %, resp. 3,3 % pacientů léčených finerenonem a u 7,4 %, resp. 1,3 % pacientů léčených placebem. Hyperkalémie vedoucí k trvalému vysazení se vyskytla u 1,7 % pacientů užívajících finerenon oproti 0,6 % pacientů ve skupině s placebem. Hospitalizace kvůli hyperkalémii se vyskytla u 0,9 % pacientů ve skupině s finerenonem oproti 0,2 % pacientům ve skupině s placebem. Ve studii FINEARTS-HF byly hlášeny příhody hyperkalémie u 9,7 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 4,2 % pacientů užívajících placebo. Hyperkalémie vedoucí k trvalému vysazení se vyskytla u 0,4 % pacientů užívajících finerenon oproti 0,2 % pacientů ve skupině s placebem. Hospitalizace kvůli hyperkalémii se vyskytla u 0,5 % pacientů ve skupině s finerenonem oproti 0,2 % pacientům ve skupině s placebem. Ve všech studiích byla většina příhod hyperkalémie mírná až středně závažná a u pacientů léčených finerenonem odezněla. Konkrétní doporučení jsou viz body 4.2 a 4.4. Zhoršení funkce ledvin

Ve sloučených datech studií FIDELIO-DKD a FIGARO DKD byly hlášeny případy snížení GFR u 5,4 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání se 4,2 % pacientů léčených placebem. Případy snížení GFR vedoucí k trvalému ukončení léčby byly stejné u pacientů užívajících finerenon nebo placebo (0,2 %). Hospitalizace z důvodu snížení GFR byla stejná u pacientů užívajících finerenon nebo placebo (< 0,1 %). Případy zvýšení kreatininu v krvi byly hlášeny u 2,6 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 2,3 % pacientů užívajících placebo. Většina případů snížení GFR/zvýšení kreatininu v krvi byla mírná nebo středně těžká a u pacientů léčených finerenonem odezněla. U pacientů užívajících finerenon došlo k počátečnímu poklesu eGFR (průměrně 2 ml/min/1,73 m2), který se v průběhu času ve srovnání s placebem zmírnil. Tento pokles se zdá být během kontinuální léčby reverzibilní. Ve studii FINEARTS-HF byly příhody související se zhoršením funkce ledvin hlášeny častěji u pacientů léčených finerenonem (17,7 %) ve srovnání s pacienty užívajícími placebo (10,9 %). Mezi hlášené příhody patřila porucha funkce ledvin (6,6 % vs. 3,9 %), snížení GFR (5,2 % vs. 3,6 %), akutní poškození ledvin (3,7 % vs. 2,1 %), selhání ledvin (2,6 % vs. 1,6 %) a zvýšení hodnoty kreatininu v krvi (1,2 % vs. 0,8 %). Celkově byla většina hlášených příhod souvisejících se zhoršením funkce ledvin mírná až středně závažná a u pacientů léčených finerenonem odezněla. V některých případech, kdy byl finerenon trvale vysazen, se eGFR nevrátila na výchozí hodnoty. Příhody související se zhoršením funkce ledvin, které vedly k trvalému ukončení léčby, byly shodné ve skupině s finerenonem i placebem (0,3 %). U pacientů léčených finerenonem byly častěji hlášeny události související se zhoršením renálních funkcí vedoucí k hospitalizaci ve srovnání se skupinou s placebem (2,0 % vs. 1,3 %), přičemž akutní poškození ledvin bylo nejčastěji hlášenou událostí vedoucí k hospitalizaci (1,6 % u finerenonu vs. 0,8 % u placeba). U pacientů léčených finerenonem došlo k počátečnímu poklesu GFR, který se zdál být během kontinuální léčby reverzibilní. Průměrný rozdíl v GFR mezi finerenonem a placebem byl přibližně 3,4 ml/min/1,73 m2 od 1. do 6. měsíce. Po 6. měsíci byl pokles GFR mírně větší ve skupině s placebem, s průměrným rozdílem mezi finerenonem a placebem přibližně 2,3 ml/min/1,73 m2. Hypotenze Léčba finerenonem vedla k průměrnému poklesu systolického tlaku o 2–4 mmHg a průměrného diastolického tlaku o 1–2 mmHg v 1. měsíci, a poté zůstal krevní tlak stabilní. Ve sdružených datech studií FIDELIO-DKD a FIGARO-DKD byly hlášeny příhody hypotenze u 4,7 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 3,0 % pacientů užívajících placebo. U 3 pacientů (< 0,1 %) byla léčba finerenonem trvale vysazena kvůli hypotenzi. Hospitalizace kvůli hypotenzi se vyskytla stejně často (0,1 %) u pacientů léčených finerenonem i u pacientů ve skupině užívající placebo. Ve studii FINEARTS‑HF byly příhody hypotenze hlášeny u 7,6 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 4,7 % pacientů užívajících placebo. U 3 pacientů (0,1 %) byla léčba finerenonem trvale vysazena kvůli hypotenzi. Hospitalizace kvůli hypotenzi se vyskytla u 0,4 % pacientů ve skupině s finerenonem oproti 0,3 % pacientům ve skupině s placebem. Ve všech studiích byla většina příhod hypotenze mírná nebo středně závažná a u pacientů léčených finerenonem odezněla. Hyperurikémie Ve sdružených datech studií FIDELIO DKD a FIGARO-DKD byly případy hyperurikémie hlášeny u 5,1 % pacientů léčených finerenonem ve srovnání s 3,9 % pacientů užívajících placebo. Ve skupině s finerenonem bylo v porovnání s placebem do 16. měsíce pozorováno zvýšení průměrné hodnoty kyseliny močové v séru o 0,3 mg/dl oproti výchozí hodnotě; tato hodnota se v průběhu času snížila. Hlášení dny bylo u pacientů léčených finerenonem (3,1 %) srovnatelné s pacienty dostávajícími placebo (3,0 %). 13

Ve studii FINEARTS-HF bylo hlášení hyperurikémie u pacientů léčených finerenonem (2,7 %) srovnatelné s pacienty dostávajícími placebo (2,4 %). Hlášení dny bylo u pacientů léčených finerenonem (2,4 %) srovnatelné s pacienty dostávajícími placebo (2,8 %). Ve všech studiích byly příhody hyperurikémie nezávažné a nevyžádaly si trvalé ukončení léčby u pacientů kteří užívali finerenon. Gastrointestinální poruchy Ve studii FINEARTS-HF byly hlášeny častěji průjem (5,7 % vs. 4,4 %) a zácpa (3,8 % vs. 2,7 %) u finerenonu ve srovnání s placebem. Pokles hemoglobinu Ve sdružených datech studií FIDELIO‑DKD a FIGARO-DKD byl finerenon po 4 měsících léčby spojován s placebem korigovaným absolutním poklesem průměrného hemoglobinu o 0,15 g/dl a průměrného hematokritu o 0,5 %. Hlášení anémie bylo u pacientů léčených finerenonem (6,5 %) srovnatelné s pacienty dostávajícími placebo (6,1 %). Četnost závažných případů anémie byla nízká (0,5 %) jak u pacientů léčených finerenonem, tak u pacientů dostávajících placebo. Změny hemoglobinu a hematokritu byly v obou studiích přechodné a přibližně po 24‑32 měsících dosáhly hladin srovnatelných s těmi, které byly pozorovány u skupiny užívající placebo. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Předpokládá se, že nejpravděpodobnějším projevem předávkování je hyperkalémie. Pokud se u pacienta rozvine hyperkalémie, je třeba zahájit standardní léčbu. Vzhledem k tomu, že frakce finerenonu navázaná na plazmatické proteiny činí přibližně 90 %, není pravděpodobné, že by bylo možné účinně eliminovat finerenon hemodialýzou. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté aldosteronu, ATC kód: C03DA05 Mechanismus účinku Finerenon je nesteroidní selektivní antagonista mineralokortikoidního receptoru (MR), který je aktivován aldosteronem a kortizolem a řídí transkripci genů. Jeho vazba na MR vede ke vzniku specifických komplexů receptor‑ligand, které blokují zapojení transkripčních koaktivátorů podílejících se na expresi prozánětlivých a profibrotických mediátorů. Farmakodynamické účinky Ve studiích FIDELIO‑DKD a FIGARO‑DKD, randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných multicentrických studiích fáze III s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo u pacientů randomizovaných k finerenonu ve 4. měsíci dosaženo placebem korigované 31%, resp. 32% relativního snížení poměru albuminu ke kreatininu v moči (urinary albumin‑to‑creatinine ratio, UACR) a hodnota UACR zůstala snížená po celou dobu trvání obou studií. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze III FINEARTS‑HF u dospělých pacientů 14

s HF s LVEF ≥ 40 % bylo placebem korigované relativní snížení UACR u pacientů randomizovaných k finerenonu v 6. měsíci 30 % a UACR zůstal snížený až do posledního stanovení ve 2. roce. Ve studii ARTS‑DN, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované multicentrické studii fáze IIb s dospělými pacienty s CKD a T2D, bylo 90. den placebem korigované relativní snížení UACR u pacientů léčených 10 mg finerenonu jednou denně 25 % a u pacientů léčených 20 mg finerenonu jednou denně 38 %. Srdeční elektrofyziologie Speciální studie intervalu QT s 57 zdravými účastníky ukázala, že finerenon nemá vliv na srdeční repolarizaci. Po jednotlivé dávce 20 mg (terapeutická dávka) nebo 80 mg (supraterapeutická dávka) finerenonu nebyly zjištěny žádné známky prodloužení QT/QTc. Klinická účinnost a bezpečnost Chronické onemocnění ledvin spojené s T2D Studie FIDELIO-DKD a FIGARO‑DKD zkoumaly účinek finerenonu ve srovnání s placebem na ledvinné a kardiovaskulární (CV) výsledky u dospělých pacientů s CKD a T2D. Pacienti museli podstupovat standardní léčbu, mimo jiné maximálně tolerovanou indikovanou dávku inhibitoru angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACEi) nebo blokátoru receptoru pro angiotenzin (ARB). Pacienti s diagnostikovaným srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí a rozsahem selhání třídy II až IV podle NYHA klasifikace byli vyloučeni, protože pro léčbu MRA je doporučení třídy 1A. Do studie FIDELIO‑DKD byli pacienti vybíráni na základě prokázané perzistentní albuminurie (> 30 mg/g až 5 000 mg/g), eGFR 25 až 75 ml/min/1,73 m2 a hladiny draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l při screeningu. Primárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu selhání ledvin (definovaného jako chronická dialýza nebo transplantace ledviny, nebo přetrvávajícího poklesu eGFR na < 15 ml/min/1,73 m2 po dobu nejméně 4 týdnů), přetrvávajícího poklesu eGFR o 40 % nebo více ve srovnání s výchozí hodnotou po dobu nejméně 4 týdnů, nebo úmrtí z renálních příčin. Hlavním sekundárním cílovým parametrem byl složený parametr, sestávající z doby do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulárních příčin, nefatálního infarktu myokardu (IM), nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Celkové množství 5 662 pacientů bylo randomizováno k užívání finerenonu (n = 2 824) nebo placeba (n = 2 838) a zahrnuto do analýzy. Medián sledování činil 2,6 roku. V průběhu studie bylo možné upravovat dávkování finerenonu nebo placeba mezi 10 mg a 20 mg jednou denně, a to hlavně na základě koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci léčby finerenonem bylo 67 % pacientů léčeno 20 mg jednou denně, 31 % bylo léčeno 10 mg jednou denně a u 3 % byla léčba přerušena. Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,7 % pacientů. Studovaná populace se skládala z 63 % bělochů, 25 % Asiatů a 5 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 66 let a 70 % pacientů byli muži. Při zařazení do studie byla průměrná eGFR 44,4 ml/min/1,73 m2, přičemž 55 % pacientů mělo eGFR < 45 ml/min/1,73 m2, medián UACR byl 853 mg/g, a průměrný HbA1c byl 7,7 %, 46 % pacientů mělo v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 30 % mělo v anamnéze ischemickou chorobu srdeční, 8 % mělo v anamnéze srdeční selhání, a průměrný krevní tlak byl 138/76 mmHg. Průměrná doba trvání T2D při zařazení do studie byla 16,6 roku a ve 47 % byla u pacientů uváděna anamnéza diabetické retinopatie a ve 26 % anamnéza diabetické neuropatie. Při zařazení do studie téměř všichni pacienti užívali ACEi (34 %) nebo ARB (66 %) a 97 % pacientů užívalo jeden nebo více antidiabetických léčivých přípravků (inzulin [64 %], biguanidy [44 %], agonistu receptoru pro peptid‑1 podobný glukagonu [GLP‑1] [7 %], inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2 [SGLT2] [5 %]). Dalšími nejčastěji užívanými léčivými přípravky při zařazení do studie byly statiny (74 %) a blokátory kalciových kanálů (63 %). Byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu pro primární složený cílový parametr a pro hlavní sekundární složený cílový parametr (viz obrázek 1/tabulka 6 níže). Účinek léčby 15

na primární a hlavní sekundární cílový parametr byl obecně konzistentní mezi podskupinami, včetně regionu, eGFR, UACR, systolického krevního tlaku (STK) a HbA1c při výchozím stavu. Do studie FIGARO‑DKD byli zařazováni pacienti, kteří měli při vstupních vyšetřeních prokázanou přetrvávající albuminurii s UACR ≥ 30 mg/g až < 300 mg/g a eGFR 25 až 90 ml/min/1,73 m2 nebo UACR ≥ 300 mg/g a eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2. Při vstupních vyšetřeních museli mít pacienti hodnotu draslíku v séru ≤ 4,8 mmol/l. Primárním cílovým parametrem byl složený parametr doby do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání. Sekundární cílový parametr byl složený parametr doby do selhání ledvin, trvalý pokles eGFR o 40 % nebo více oproti výchozí hodnotě po dobu nejméně 4 týdnů nebo úmrtí na selhání ledvin. Randomizováno bylo celkem 7 328 pacientů, kteří byli rozděleni do skupin s finerenonem (n = 3 674) nebo placebem (n = 3 654). Všichni tito pacienti byli zařazeni do analýz. Medián sledování byl 3,4 roku. Dávka finerenonu nebo placeba mohla být v průběhu studie upravována v rozmezí od 10 mg do 20 mg jednou denně, a to především podle koncentrace draslíku v séru. Ve 24. měsíci dostávalo 82 % subjektů léčených finerenonem dávku 20 mg jednou denně, 15 % dávku 10 mg jednou denně a u 3 % byla léčba přerušena. Po ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,8 % pacientů. Ve zkoumaném souboru bylo 72 % bělochů, 20 % Asiatů a 4 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 64 let a 69 % pacientů byli muži. Průměrná hodnota eGFR při zařazení do studie byla 67,8 ml/min/1,73 m2, přičemž 62 % pacientů mělo hodnotu eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2, medián UACR byl 309 mg/g a průměrná hodnota HbA1c byla 7,7 %. Celkem 45 % pacientů mělo při zařazení do studie v anamnéze aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění, 8 % mělo v anamnéze srdeční selhání, průměrný krevní tlak byl 136/77 mmHg. Průměrná doba onemocnění T2D při zařazení do studie byla 14,5 roku a anamnézu diabetické retinopatie a diabetické neuropatie mělo 31 %, resp. 28 % pacientů. Téměř všichni pacienti užívali při zařazení do studie ACEi (43 %) nebo ARB (57 %) a 98 % pacientů užívalo minimálně jedno antidiabetikum (inzulin [54 %], biguanidy [69 %], agonisty receptoru GLP‑1 [8 %], inhibitory SGLT2 [8 %]). Dalším nejčastějším léčivými přípravky užívaným při zařazení do studie byly statiny (71 %). U primárního kardiovaskulárního složeného cílového parametru byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu (viz obrázek 2 / tabulka 7 níže). Účinek léčby na primární cílový parametr byl konzistentní napříč podskupinami, včetně regionu, eGFR, UACR, STK a HbA1c při zařazení do studie. Ve skupině s finerenonem byla v porovnání s placebem pozorována nižší četnost výskytu sekundárního složeného výsledku selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR o 40 % nebo více nebo úmrtí na selhání ledvin, avšak tento rozdíl nebyl statisticky významný (viz tabulka 7 níže). Účinek léčby na sekundární složený ledvinový cílový parametr byl konzistentní napříč podskupinami dle eGFR při zařazení do studie, ale pro podskupinu pacientů s UACR < 300 mg/g byl HR 1,16 (95% CI 0,91; 1,47) a pro podskupinu pacientů s UACR ≥ 300 mg/g byl HR 0,74 (95% CI 0,61; 0,89). V tabulce 7 jsou uvedeny předem stanovené sekundární cílové parametry doby do příhody.

Tabulka 6: Analýza doby do výskytu příhody pro primární a sekundární cílové parametry (a jejich jednotlivé složky) ve studii fáze III FIDELIO‑DKD Kerendia* (n = 2 824) Placebo (n = 2 838) Příhody Příhody n (%) / n (%) / 100‑pr 100-pr

Účinek léčby HR (95% CI)

Primární renální složený cílový parametr a jeho složky Kompozit selhání ledvin, přetrvávající pokles eGFR o ≥ 40 % nebo úmrtí z renálních příčin Selhání ledvin

498 (17,6)

7,53

600 (21,1)

9,09

0,82 (0,73; 0,92) p = 0,0009

205 (7,3)

2,96

235 (8,3)

3,39

0,86 (0,72; 1,05)

Přetrvávající pokles eGFR o ≥ 40 %

473 (16,7)

7,15

577 (20,3)

8,74

0,81 (0,72; 0,91)

Úmrtí z renálních příčin

2 (< 0,1)

2 (< 0,1)

Hlavní sekundární kardiovaskulární složený cílový parametr a jeho složky Kompozit úmrtí z CV příčin, nefatální IM, nefatální cévní 366 (13,0) 5,11 420 (14,8) 5,93 0,86 (0,75; 0,99) mozková příhoda nebo p = 0,0344 hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Úmrtí z CV příčin 128 (4,5) 1,70 150 (5,3) 1,99 0,86 (0,68; 1,09) Nefatální IM

70 (2,5)

0,94

87 (3,1)

1,18

0,80 (0,58; 1,09)

Nefatální cévní mozková příhoda

90 (3,2)

1,22

87 (3,1)

1,18

1,03 (0,77; 1,38)

Hospitalizace kvůli srdečnímu selhání

138 (4,9)

1,88

162 (5,7)

2,22

0,85 (0,68; 1,07)

Sekundární cílové parametry účinnosti Mortalita z jakékoli příčiny

219 (7,8)

2,90

244 (8,6)

3,24

0,90 (0,75; 1,08)**

Hospitalizace z jakékoli příčiny

1 259 (44,6)

22,59 1 321 (46,5)

23,91

0,95 (0,88; 1,02) **

248 (8,8)

3,60

4,74

0,75 (0,65; 0,90)**

Kompozit selhání ledvin, přetrvávající pokles eGFR o ≥ 57 % nebo úmrtí z renálních příčin

326 (11,5)

* Léčba 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným, indikovaným, dávkám ACEi nebo ARB. ** p = není statisticky významný po hodnocení multiplicity CI: interval spolehlivosti HR: poměr rizik pr: pacientoroky *

Pravděpodobnostní hodnota kumulativní incidence

Obrázek 1: Doba do prvního výskytu selhání ledvin, přetrvávajícího poklesu eGFR o ≥ 40 % oproti výchozí hodnotě nebo úmrtí z renálních příčin ve studii FIDELIO‑DKD

0,50 0,45 0,40

Plánovaná léčba 1: Finerenon (n=2 824) 2: Placebo (n=2 838)

0,35 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00

18 24 30 Doba do první příhody (měsíce)

Počet pacientů v riziku 1 2 824

Tabulka 7: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů doby do příhody (a jejich jednotlivých složek) ve studii fáze III FIGARO‑DKD Kerendia* (n = 3 674) Placebo (n = 3 654) Příhody Příhody n (%) / n (%) / 100 pr 100 pr

Účinek léčby HR (95% CI)

Primární složený kardiovaskulární cílový parametr a jeho složky Kompozit úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního IM, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání Úmrtí z kardiovaskulární příčiny

457 (12,4)

3,88

518 (14,2)

4,46

0,87 (0,76; 0,98) p = 0,0254

193 (5,3)

1,56

214 (5,9)

1,75

0,89 (0,73; 1,08)

Nefatální IM

103 (2,8)

0,85

101 (2,8)

0,84

1,00 (0,76; 1,32)

Nefatální cévní mozková příhoda

108 (2,9)

0,89

111 (3,0)

0,93

0,97 (0,74; 1,26)

117 (3,2)

0,97

163 (4,5)

1,36

0,71 (0,56; 0,90)

Hospitalizace kvůli srdečnímu selhání

Sekundární složený ledvinový cílový parametr a jeho složky Kompozit selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR ≥ 40 % nebo úmrtí na selhání ledvin

350 (9,5)

3,17

395 (10,8)

3,59

0,87 (0,75; 1,01) p = 0,0635**

Selhání ledvin

46 (1,3)

0,40

62 (1,7)

0,55

0,72 (0,49; 1,05)

Trvalý pokles eGFR ≥ 40 %

338 (9,2)

3,06

385 (10,5)

3,50

0,86 (0,74; < 1,00)

2 (< 0,1)

Úmrtí na selhání ledvin

Sekundární cílové parametry účinnosti Úmrtí bez ohledu na příčinu

332 (9,0)

2,69

370 (10,1)

3,03

0,89 (0,77; 1,03)**

Hospitalizace bez ohledu na příčinu

1 569 (42,7)

16,94 1 599 (43,8)

17,54

0,97 (0,90; 1,04)**

108 (2,9)

0,95

1,23

0,77 (0,60; 0,99)**

Kompozit selhání ledvin, trvalého poklesu eGFR ≥ 57 % nebo úmrtí na selhání ledvin *

139 (3,8)

Léčba dávkou 10 nebo 20 mg jednou denně navíc k maximálním tolerovaným indikovaným dávkám ACEi nebo ARB. ** p = není statisticky významný po hodnocení multiplicity CI: interval spolehlivosti HR: poměr rizik pr: pacientorok

Obrázek 2: Doba do prvního výskytu úmrtí z kardiovaskulární příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace kvůli srdečnímu selhání ve studii FIGARO‑DKD 0,20

Plánovaná léčba 1: Finerenon (n = 3 674) 2: Placebo (n = 3 654)

Kumulativní pravděpodobnost výskytu

0,18 0,16 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00

Počet pacientů v riziku 1 3 674

24 30 36 Doba do první příhody (měsíce)

Srdeční selhání s LVEF ≥ 40 % Ve studii FINEARTS‑HF byl zkoumán účinek finerenonu v porovnání s placebem na kardiovaskulární výsledky u dospělých pacientů se srdečním selháním. Pacienti byli způsobilí, pokud měli diagnózu srdečního selhání třídy II‑IV podle NYHA, byli léčeni ambulantně nebo hospitalizovaní hlavně pro srdeční selhání a měli dokumentovanou LVEF ≥ 40 %. Dále pacienti měli eGFR ≥ 25 ml/min/1,73 m2 a draslík v séru ≤ 5,0 mmol/l během screeningu a randomizace a dostávali základní léčbu včetně diuretik. Primární cílový parametr se skládal z úmrtí z kardiovaskulárních příčin a úhrnu (první a opakovaných) příhod srdečního selhání zahrnujícího hospitalizaci pro srdeční selhání a neodkladné návštěvy pro srdeční selhání. Pro sekundární cílový parametr byl použit vícenásobný testovací postup včetně úhrnu (první a opakovaných) příhod srdečního selhání a změny ve skóre TSS (Total Symptom Score, celkového skóre příznaků) dotazníku KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) (kterým se kvantifikuje frekvence a závažnost příznaků srdečního selhání) z výchozího stavu do 6., 9. a 12. měsíce. Ve studii bylo analyzováno 6 001 pacientů náhodně přiřazených k podávání finerenonu (n = 3 003) nebo placeba (n = 2 998). Medián sledování činil 2,7 roku. Do studie bylo zahrnuto 3 247 (54 %) pacientů s příhodou srdečního selhání v uplynulých 3 měsících včetně 1 219 (20 %) pacientů randomizovaných během hospitalizace nebo do 7 dnů po propuštění. Na základě renálních parametrů dostávali pacienti v průběhu studie 10 mg, 20 mg nebo 40 mg finerenonu nebo placebo jednou denně. Ve 24. měsíci dostávalo 35 % subjektů léčených finerenonem dávku 40 mg jednou denně, 32 % dávku 20 mg jednou denně a 12 % dávku 10 mg jednou denně a u 1 % byla léčba přerušena. Kdykoli během léčby dosáhlo přibližně 80 % pacientů své cílové dávky. Po oznámení o ukončení studie byl zjištěn stav přežívání u 99,7 % pacientů. Ve zkoumaném souboru bylo 79 % bělochů, 17 % Asiatů a 1,5 % černochů. Průměrný věk při zařazení do studie byl 72 let a 46 % pacientů byly ženy. Ve výchozím stavu byla průměrná LVEF 53 %, přičemž 64 % pacientů mělo LVEF ≥ 50 %, a 69 %, 30 % a 1 % pacientů mělo třídu II, III a IV podle NYHA. Průměrný krevní tlak byl 129/75 mm, průměrný BMI byl 30 kg/m2. Medián N-terminálního prohormonu mozkového natriuretického peptidu (NT-pro-BNP) byl 1 041 pg/ml, průměrná eGFR byla 62 ml/min/1,73 m2, přičemž 48 % pacientů mělo eGFR ˂ 60 ml/min/1,73 m2, a medián UACR byl 18 mg/g. Fibrilace síní byla přítomna u 38 % pacientů a 41 % mělo diabetes mellitus. Většina pacientů

byla léčena kličkovými diuretiky (87 %), ACEi nebo ARB (79 %), nebo inhibitorem angiotenzinových receptorů a neprilysinu (9 %) a 14 % bylo léčeno inhibitory SGLT2. U primárního složeného cílového parametru (viz tabulka 8 níže) byl prokázán statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu. Účinek byl pozorován brzy a přetrvával po celou dobu trvání studie (viz obrázek 3 níže). Statisticky významný rozdíl ve prospěch finerenonu byl prokázán také u sekundárních cílových parametrů, kterými byly úhrnné příhody srdečního selhání. Předem specifikované sekundární cílové parametry účinnosti jsou uvedeny (viz tabulka 8 níže). Účinek léčby na primární a klíčové sekundární cílové parametry byl konzistentní napříč všemi předem specifikovanými podskupinami včetně pohlaví, LVEF, třídy podle NYHA, eGFR, doby od poslední příhody srdečního selhání, léčby inhibitorem SGLT2 a stavu onemocnění diabetes mellitus.

Tabulka 8: Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů (a jejich jednotlivých složek týkajících se cílových parametrů doby do příhody) ve studii fáze III FINEARTS‑HF Kerendia* (n = 3 003) Placebo (n = 2 998) [Příhody Příhody [Příhody Příhody celkem] / celkem] / n (%) 100 pr n (%) 100-pr

Účinek léčby (95% CI)

Primární složený kardiovaskulární cílový parametr a jeho složky 14,88

[1 283] 719 (24,0)

17,70

RR 0,84 (0,74; 0,95) p = 0,0072

[842] 479 (16,0)

11,57

[1 024] 573 (19,1)

14,12

RR 0,82 (0,71; 0,94) p = 0,0062

242 (8,1)

3,33

260 (8,7)

3,59

HR 0,93 (0,78; 1,11)

LSM 6,43

Rozdíl v LSM 1,56 (0,79; 2,34) p ˂ 0,0001 OR 1,01 (0,88; 1,15) p = 0,9295†

Složený parametr úmrtí z KV příčin a úhrnné příhody srdečního selhání

[1 083] 624 (20,8)

Úhrnné příhody srdečního selhání** Úmrtí z KV příčin

Sekundární cílové parametry účinnosti Změna TSS v KCCQ od výchozího stavu

LSM 7,99

Zlepšení třídy podle NYHA

557 (18,6) n = 3 002

553 (18,4)

Renální složený cílový parametr

75 (2,5)

1,16

55 (1,8)

0,85

Trvalý pokles eGFR ≥ 50 %

68 (2,3)

1,05

51 (1,7)

0,79

HR 1,33 (0,94; 1,89) p††

Trvalý pokles eGFR na hodnotu ˂ 15 ml/min/1,73m2

5 (0,2)

0,08

2 (˂ 0,1)

0,03

Zahájení dialýzy

2 (˂ 0,1)

0,03

2 (˂ 0,1)

0,03

Transplantace ledviny

0 (0,0)

0,00

0 (0,0)

491 (16,4)

6,71

522 (17,4)

7,17

HR 0,93 (0,83; 1,06)

Úmrtí bez ohledu na příčinu

Zkratky: CI: interval spolehlivosti; HR: poměr rizik; LSM: metoda nejmenších čtverců; OR: poměr šancí; RR: poměr četností; pr: pacientoroky * Léčba dávkou 10, 20 nebo 40 mg jednou denně přidaná k základní terapii včetně diuretické léčby ** Úhrn (první a opakovaných) příhod srdečního selhání byl také klíčový sekundární cílový parametr † Nevýznamné (testovací postup byl ukončen) †† Cílový parametr nebyl formálně testován (předchozí cílový parametr byl v testovacím postupu nevýznamný) 22

Obrázek 3: Primární složený cílový parametr úmrtí z KV příčin a úhrn (první a opakovaných) příhod srdečního selhání ve studii FINEARTS‑HF

Průměrná kumulativní pravděpodobnost výskytu

0,6 Plánovaná léčba 1: Finerenon 2: Placebo

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0 0

Doba v měsících

Počet pacientů v riziku 1 3 003 2 2 998

Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Kerendia u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v indikaci léčby chronického onemocnění ledvin a srdečního selhání (informace o použití u pediatrické indikace viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Finerenon je po perorálním podání téměř úplně absorbován. Absorpce je rychlá, s maximálními koncentracemi v plazmě (Cₘₐₓ) mezi 0,5 a 1,25 hodinami po požití tablety nalačno. Absolutní biologická dostupnost finerenonu je 43,5 % vzhledem k metabolismu prvního průchodu ve střevní stěně a játrech. Finerenon je in vitro substrátem efluxního transportéru P‑glykoproteinu, který však není považován za významný pro jeho absorpci in vivo vzhledem k vysoké permeabilitě finerenonu. Vliv jídla Užití s velmi tučným, vysoce kalorickým jídlem zvýšilo AUC finerenonu až o 21 %, snížilo Cₘₐₓ o 19 % až 23 % a prodloužilo dobu do dosažení Cₘₐₓ až na 2,5 hodiny. Protože to není považováno za klinicky významné, lze finerenon užívat s jídlem nebo bez jídla. Distribuce Distribuční objem finerenonu v ustáleném stavu (Vₛₛ) je 52,6 l. Vazba finerenonu na proteiny lidské plazmy in vitro činí 91,7 %, přičemž hlavním vazebným proteinem je sérový albumin. Biotransformace Přibližně 90 % metabolismu finerenonu je zprostředkováno CYP3A4 a 10 % CYP2C8. V plazmě byly nalezeny čtyři hlavní metabolity. Všechny metabolity jsou farmakologicky neaktivní.

Eliminace Eliminace finerenonu z plazmy je rychlá, přičemž poločas eliminace (t½) je přibližně 2 až 3 hodiny. Systémová krevní clearance finerenonu je přibližně 25 l/h. Přibližně 80 % podané dávky se vyloučilo močí a přibližně 20 % dávky se vyloučilo stolicí. Exkrece probíhala téměř výlučně ve formě metabolitů, zatímco exkrece nezměněného finerenonu představuje vedlejší cestu (< 1 % dávky se vylučuje v moči glomerulární filtrací, < 0,2 % ve stolici). Linearita Farmakokinetika finerenonu je v hodnoceném dávkovém rozmezí od 1,25 do 80 mg podávaných jako jednodávkové tablety lineární. Zvláštní populace Starší pacienti Z 2818 pacientů, kteří dostali finerenon ve studii FIDELIO‑DKD, bylo 58 % pacientů ve věku 65 let a starších a 15 % bylo ve věku 75 let a starších. Z 3 671 pacientů, kteří ve studii FIGARO‑DKD dostávali finerenon, bylo 53 % pacientů ve věku 65 let a starších a 14 % ve věku 75 let a starších. Z 2 993 pacientů, kteří dostávali finerenon ve studii FINEARTS-HF, bylo 79 % pacientů ve věku 65 let a starších a 43 % bylo ve věku 75 let a starších. Ve studii fáze I (n = 48) měli starší zdraví účastníci (ve věku ≥ 65 let) vyšší plazmatické koncentrace finerenonu než mladší zdraví účastníci (ve věku ≤ 45 let), přičemž střední hodnoty AUC byly o 34 % a Cₘₐₓ o 51 % vyšší u starších pacientů (viz bod 4.2). Populačně farmakokinetické analýzy neidentifikovaly věk jako kovariát AUC nebo Cₘₐₓ finerenonu. Porucha funkce ledvin Lehká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu [CLCR] 60 až < 90 ml/min) neměla vliv na AUC a Cₘₐₓ finerenonu. Ve srovnání s pacienty s normální ledvinovou funkcí (CLCR ≥ 90 ml/min) byl účinek středně těžké (CLCR 30 až < 60 ml/min) nebo těžké (CLCR < 30 ml/min) poruchy funkce ledvin na AUC finerenonu podobný, přičemž došlo ke zvýšení o 34‑36 %. Středně těžká nebo těžká porucha funkce ledvin neměla vliv na Cₘₐₓ (viz bod 4.2). Vzhledem k vysoké vazbě finerenonu na plazmatické proteiny se nepředpokládá, že by bylo možné eliminovat finerenon dialýzou. Porucha funkce jater U pacientů s cirhózou s lehkou poruchou funkce jater nebyla zjištěna změna v expozici finerenonu (viz bod 4.2). U pacientů s cirhózou se středně těžkou poruchou funkce jater byla zvýšena AUC celkového finerenonu o 38 % a AUC nenavázaného (volného) finerenonu o 55 %, přičemž nebyla pozorována žádná změna Cₘₐₓ ve srovnání se zdravými kontrolními účastníky (viz bod 4.2). Údaje o pacientech s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici (viz bod 4.2 a 4.5). Tělesná hmotnost Populační farmakokinetické analýzy identifikovaly tělesnou hmotnost jako kovariát Cₘₐₓ a AUC finerenonu. Cₘₐₓ a AUC pacientů s tělesnou hmotností nižší než 57 kg byly odhadnuty jako v průměru o 52 %, resp. 30 % vyšší, a u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 122 kg o 32 %, resp. 20 % nižší ve srovnání s pacienty o tělesné hmotnosti od 57 do 122 kg. Úprava dávky na základě tělesné hmotnosti se nevyžaduje (viz bod 4.2).

Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Vztah koncentrace‑účinek v průběhu času pro UACR byl charakterizován modelem maximálního účinku, naznačujícím saturaci při vysokých expozicích. Předpokládaná doba do dosažení plného (99 %) účinku léku na UACR v ustáleném stavu na základě modelu byla 138 dnů. Farmakokinetický (FK) poločas byl 2‑3 hodiny a ustáleného FK stavu bylo dosaženo po 2 dnech, což svědčí pro nepřímý a opožděný účinek na farmakodynamické odpovědi. Klinické studie bez zjištění významných lékových interakcí Souběžné užívání gemfibrozilu (600 mg dvakrát denně), silného inhibitoru CYP2C8, zvyšovalo průměrnou AUC finerenonu 1,1krát a Cₘₐx finerenonu 1,2krát. To není považováno za klinicky významné. Předchozí a souběžná léčba inhibitorem protonové pumpy omeprazolem (40 mg jednou denně) neměla žádný vliv na průměrnou AUC a průměrnou Cmax finerenonu. Souběžné užívání antacida obsahujícího hydroxid hlinitý a hydroxid hořečnatý (70 mVal) nemělo žádný vliv na průměrnou AUC finerenonu a snižovalo průměrnou Cmax finerenonu o 19 %. To není považováno za klinicky významné. Nebyla prokázána přítomnost vzájemných farmakokinetických interakcí mezi finerenonem a substrátem CYP2C9 warfarinem a mezi finerenonem a substrátem P‑gp digoxinem. Opakované podávání dávek 40 mg finerenonu jednou denně nemělo žádný klinicky relevantní vliv na hodnoty AUC a Cₘₐₓ proteinu rezistence karcinomu prsu (breast cancer resistance protein, BCRP) a substrátu polypeptidů přenášejících organické anionty (organic anion transporting polypeptides, OATP) pro rosuvastatin. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po podání jedné dávky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, fototoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a vlivu na mužskou a ženskou fertilitu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxicita po opakované dávce U psů byla při dávkách představujících 4 až 60násobek AUCnenaváz. u člověka zjištěna snížená tělesná hmotnost a velikost prostaty. Dávky, při nichž nebyly zjištěny žádné nálezy, poskytovaly bezpečnostní rezervu o velikosti asi o 1–2násobku. Kancerogenní potenciál Ve 2letých studiích kancerogenity finerenon nevykazoval kancerogenní potenciál u samců a samic potkanů ani u samic myší. U samců myší vedlo podávání finerenonu ke zvýšení výskytu adenomů Leydigových buněk při dávkách představujících 10 až 26násobek AUCnenaváz. u člověka. Dávka představující 7násobek AUCnenaváz u dávky 40 mg a 17násobek AUCnenaváz. u dávky 20 mg u člověka nezpůsobovala žádné nádory. Vzhledem k známé citlivosti hlodavců vůči vývoji těchto nádorů a k farmakologickému mechanismu účinku supraterapeutických dávek a dostatečným bezpečnostním rezervám se zvýšení výskytu nádorů z Leydigových buněk u samců myší nepovažuje za klinicky významné.

Vývojová toxicita Ve studii embryo-fetální toxicity u potkanů vedlo podávání finerenonu ke sníženým hmotnostem placenty a známkám fetální toxicity, včetně snížené hmotnosti plodů a zpomalené osifikace při dávkách toxických pro matku, tj. 10 mg/kg/den, které odpovídaly AUCnenaváz. nejméně 7krát vyšší než u člověka. Při dávce 30 mg/kg/den byla zjištěna zvýšená incidence viscerálních a skeletálních odchylek (mírný edém, zkrácený pupečník, mírně zvětšená fontanela) a jeden plod vykazoval komplexní malformace, včetně jedné vzácné malformace (zdvojený oblouk aorty) při AUCnenaváz. přibližně 10krát vyšší než u člověka při dávce 40 mg a přibližně 25krát vyšší než u člověka při dávce 20 mg. Dávky, při nichž nebyly zjištěny žádné nálezy (nízká dávka u potkanů, vysoká dávka u králíků) poskytovaly bezpečnostní rezervu o velikosti 4 násobku až 13násobku AUCnenaváz. Nálezy zjištěné u potkanů proto neznamenají zvýšené obavy z poškození plodu. Po expozici potkanů během březosti a laktace ve studii prenatální a postnatální vývojové toxicity byla pozorována zvýšená mortalita mláďat a další nežádoucí účinky (nižší hmotnost mláďat, opožděný vývoj zevního ucha) při AUCnenaváz přibližně 2 až 4násobné, než se předpokládá u člověka při dávce 40 mg, resp. 20 mg. Navíc vykazovala mláďata mírně zvýšenou lokomotorickou aktivitu, avšak při AUCnenaváz nejméně přibližně 2 až 4násobné, než se předpokládá u člověka při dávce 40 mg, resp. 20 mg, nebyly pozorovány žádné jiné neurobehaviorální změny. Dávky, při nichž nebyly zjištěny žádné nálezy, poskytovaly bezpečnostní rezervu při dávce 20 mg o velikosti přibližně 2násobku AUCnenaváz a při dávce 40 mg je v terapeutickém rozmezí. Zvýšená lokomotorická aktivita mláďat může být známkou potenciálního rizika pro plod. Navíc vzhledem k nálezům u mláďat nelze vyloučit riziko pro kojené novorozence /děti. Fertilita samic Finerenon vedl ke snížení fertility samic (sníženému počtu corpora lutea a míst implantace) a známkám časné embryonální toxicity (zvýšené poimplantační ztráty a snížený počet životaschopných plodů) při přibližně 9krát násobku AUCnenaváz u člověka po dávce 40 mg a při přibližně 21násobku AUCnenaváz. u člověka po dávce 20 mg. Navíc byly zjištěny snížené hmotnosti vaječníků při přibližně 7násobku AUCnenaváz než u člověka při dávce 40 mg a přibližně 17krát vyšší než AUCnenaváz. u člověka při dávce 20 mg. Při AUCnenaváz 4násobku u člověka při dávce 40 mg a přibližně 10násobku AUCnenaváz. u člověka při dávce 20 mg nebyly zjištěny žádné účinky na fertilitu samic a časný embryonální vývoj. Nálezy u samic potkanů proto mají malý klinický význam (viz bod 4.6). Hodnocení environmentálních rizik (environmental risk assessment, ERA) Studie hodnocení environmentálních rizik prokázaly, že finerenon může představovat riziko pro kompartmenty povrchové vody a podzemní vody (viz bod 6.6).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza (E 460) Sodná sůl kroskarmelózy Hypromelóza 2910 (E 464) Monohydrát laktózy Magnesium-stearát (E 470b) Natrium-lauryl-sulfát (E 487)

Potah tablety Hypromelóza 2910 (E 464) Oxid titaničitý (E 171) Mastek (E 553b) Kerendia 10 mg potahované tablety Červený oxid železitý (E 172) Kerendia 20 mg potahované tablety Žlutý oxid železitý (E 172) Kerendia 40 mg potahované tablety Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Průhledné kalendářní blistry z PVC/PVDC/Al obsahující 14 potahovaných tablet. Velikost balení 14, 28 nebo 98 potahovaných tablet. Průhledné blistry z PVC/PVDC/Al perforované jednodávkové, 10 x 1 potahovaná tableta. Velikost balení 100 × 1 potahovaná tableta. Bílá neprůhledná lahvička z HDPE s bílým neprůhledným polypropylenovým bezpečnostním šroubovacím uzávěrem s těsnící vložkou. Velikost balení 100 potahovaných tablet (pouze Kerendia 10 mg a 20 mg potahované tablety). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Tento léčivý přípravek může představovat riziko pro životní prostředí (viz bod 5.3). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Kerendia 10 mg potahované tablety EU/1/21/1616/001-005 Kerendia 20 mg potahované tablety EU/1/21/1616/006-010 Kerendia 40 mg potahované tablety EU/1/21/1616/011-014

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 16. února 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky: https://www.ema.europa.eu.