Jivi 2000 iu

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jivi 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jivi 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jivi 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jivi 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jivi 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jivi 4000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jivi 250 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně100 IU (250 IU/2,5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Jivi 500 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně 200 IU (500 IU/2,5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Jivi 1000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně 400 IU (1 000 IU/2,5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Jivi 2000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně 800 IU (2 000 IU/2,5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Jivi 3000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně 1 200 IU (3 000 IU/2,5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Jivi 4000 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok Jeden ml přípravku obsahuje po rekonstituci v poskytnutém rozpouštědle přibližně 800 IU (4 000 IU/5 ml) damoktokogu alfa pegolu (lidského koagulačního faktoru VIII). Síla (IU) je určena chromogenní zkouškou podle Evropského lékopisu. Specifická účinnost přípravku Jivi je přibližně 10 000 IU/mg bílkoviny. Léčivá látka damoktokog alfa pegol je pegylovaný rekombinantní humánní koagulační faktor VIII bez B-domény. Je vyráběn v ledvinných buňkách mláďat křečíka (BHK) s přidáním rozvětvené polyethylenglykolové části o molekulové hmotnosti 60 kDA (dvě 30kDa PGA části). Molekulová hmotnost proteinu je přibližně 234 kDa. Přípravek Jivi se vyrábí bez přidání proteinu lidského nebo zvířecího původu do procesu buněčné kultivace, purifikace nebo pegylace či finální formulace. Pomocná látka se známým účinkem

Jeden ml injekčního roztoku obsahuje 0,08 mg polysorbátu 80 (E 433). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek: pevný, bílý až nažloutlý. Rozpouštědlo: čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Léčba a profylaxe krvácení u dříve léčených pacientů ve věku ≥ 7 let s hemofilií A (vrozený nedostatek faktoru VIII). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má probíhat pod dozorem lékaře se zkušenostmi s léčbou hemofilie. Sledování léčby V průběhu léčby se doporučuje, aby se podávaná dávka a četnost opakovaných infuzí řídily podle vhodného stanovení hladin faktoru VIII. Odpověď jednotlivých pacientů na faktor VIII se může lišit, a pacienti tak mohou vykazovat různé poločasy a doby zotavení. Dávka založená na tělesné hmotnosti může vyžadovat úpravu u pacientů s podváhou nebo nadváhou. Zejména v případě velkých chirurgických výkonů je nezbytné přesné sledování substituční léčby koagulační analýzou (plazmatické aktivity faktoru VIII). Při použití jednostupňového koagulačního testu in vitro na základě aktivovaného tromboplastinového parciálního času (aPTT) pro stanovení aktivity faktoru VIII mohou být u krevních vzorků pacientů výsledky plazmatické aktivity faktoru VIII významně ovlivněny jak typem reagencia pro stanovení aPTT, tak i referenčním standardem použitým v testu, což může vést k nadhodnocení nebo podhodnocení aktivity faktoru VIII. Mohou se vyskytnout významné rozdíly u výsledků testů získaných jednostupňovým testem srážlivosti na základě aPTT a chromogenním testem. Znalost této informace je důležitá při monitorování aktivity faktoru VIII přípravku Jivi a při změně laboratoře a/nebo reagencií použitých v testu. Týká se to také modifikovaných dlouhodobě působících přípravků obsahujících faktor VIII. Laboratoře, které budou měřit aktivitu přípravku Jivi, mají provádět kontrolu svých postupů s ohledem na přesnost. Studie z praxe ukázala, že aktivita faktoru VIII přípravku Jivi může být přesně změřena v plazmě pomocí validovaného chromogenního testu nebo jednostupňového testu srážlivosti s použitím specifických reagencií. U přípravku Jivi mohou některé testy na bázi křemíku (např. APTT-SP, STA-PTT) podhodnotit aktivitu faktoru VIII v přípravku Jivi ve vzorcích plazmy; některá reagencia, např. s aktivátory na bázi kaolinu, mají potenciál k nadhodnocení. Klinický účinek faktoru VIII je nejdůležitějším prvkem v hodnocení účinnosti léčby. Pro dosažení uspokojivých klinických výsledků může být nutné upravit individuální dávkování potřebám pacienta. Pokud vypočtená dávka nedosáhne očekávaných hladin faktoru VIII nebo pokud není krvácení kontrolováno po podání vypočtené dávky, má být předpokládána přítomnost cirkulujícího inhibitoru faktoru VIII nebo anti-PEG protilátek (viz bod 4.4).

Dávkování Dávka a délka substituční léčby závisí na závažnosti deficitu faktoru VIII, na lokalizaci a rozsahu krvácení a na klinickém stavu pacienta. Počet jednotek podaného faktoru VIII je vyjádřen v mezinárodních jednotkách (IU), které jsou odvozeny od současné normy WHO pro přípravky s faktorem VIII. Plazmatická aktivita faktoru VIII je vyjádřena buď jako procento (vztažené k normální lidské plazmě), nebo v mezinárodních jednotkách (odvozených z mezinárodní normy pro faktor VIII v plazmě). Aktivita jedné mezinárodní jednotky (IU) faktoru VIII odpovídá množství faktoru VIII obsaženému v jednom ml normální lidské plazmy. Léčba podle potřeby Výpočet požadované dávky faktoru VIII vychází z empirické zkušenosti, že 1 mezinárodní jednotka (IU) faktoru VIII na jeden kg tělesné hmotnosti zvyšuje aktivitu plazmatického faktoru VIII o 1,5 % – 2,5 % normální aktivity. Požadovaná dávka se určí pomocí následujícího vzorce: Požadované jednotky = tělesná hmotnost (kg) x požadované zvýšení faktoru VIII (% nebo IU/dl) x reciproční hodnota pozorovaného zotavení (tj. 0,5 pro zotavení 2,0 %). Podané množství a frekvence podávání mají být vždy zacíleny na klinickou účinnost požadovanou v individuálním případě. V případě následujících krvácivých příhod nemá aktivita faktoru VIII v příslušném období klesnout pod danou hladinu (v % normální hladiny). Následující tabulka může být použita jako návod pro dávkování při krvácivých příhodách a chirurgických výkonech:

Tabulka 1: Návod pro dávkování během krvácivých příhod a chirurgických výkonů Stupeň krvácení / Typ chirurgického výkonu Krvácení Časný hemartros, krvácení do svalu nebo krvácení do dutiny ústní Rozsáhlejší hemartros, krvácení do svalu nebo tvorba hematomů

Požadovaná hladina faktoru VIII (%) (IU/dl)

Četnost podání dávky (hodiny) / délka léčby (dny)

Opakujte infuzi po 24–48 hodinách. Minimálně 1 den, dokud krvácení projevující se bolestí není zastaveno nebo dokud nebylo dosaženo zahojení.

20–40

Infuzi opakujte po 24–48 hodinách po dobu 3–4 dnů nebo déle, dokud nevymizí bolest a akutní porucha funkce.

30–60

Život ohrožující Krvácení

Infuzi opakujte po 8 až 24 hodinách, dokud není hrozba odvrácena.

60–100

Chirurgické výkony Menší chirurgické výkonyvčetně extrakce zubů

30–60

Každých 24 hodin, minimálně 1 den, dokud není dosaženo zahojení.

Velké chirurgické výkony

Infuzi opakujte po 12–24 hodinách, dokud není rána přiměřeně zahojena, poté terapie nejméně dalších 7 dnů, aby bylo udrženo 30–60 % (IU/dl) aktivity faktoru VIII.

80–100 (před- a pooperační) Profylaxe

Všechna terapeutická rozhodnutí pro identifikaci vhodných profylaktických léčebných režimů mají být řízena klinickým úsudkem založeným na individuálních charakteristikách pacienta a odpovědi na léčbu. Na základě dosažených hladin faktoru VIII a individuálního sklonu ke krvácení lze zvážit úpravu dávek a intervalů podávání. Další podrobnosti viz body 4.4 a 5.1. Dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší: Dávka je 45–60 IU/kg každých 5 dnů. Na základě klinické odpovědi pacienta může být dávka také 60 IU/kg každých 7 dní nebo 30–40 IU/kg dvakrát týdně (viz body 5.1 a 5.2). Děti ve věku od 7 do < 12 let: Dávka je 40-60 IU/kg dvakrát týdně (viz body 5.1 a 5.2). Doporučená úvodní dávka je 60 IU/kg dvakrát týdně. U pacientů s nadváhou nemá být maximální dávka na injekci pro profylaxi vyšší než přibližně 6 000 IU. Speciální populace Pediatrická populace Přípravek Jivi není indikován u dosud neléčených pacientů a u pacientů ve věku do 7 let.

5. Dospívající populace

Dávkování pro léčbu podle potřeby a profylaktickou léčbu u dospívajících pacientů je stejné jako u dospělých pacientů. Starší pacienti U pacientů ve věku ≥65 let jsou k dispozici omezené zkušenosti. Způsob podání Přípravek Jivi je určen k intravenóznímu podání. Přípravek Jivi má být aplikován intravenózně injekcí po dobu 2 až 5 minut v závislosti na celkovém objemu. Rychlost aplikace má být určována podle komfortu pacienta (maximální rychlost infuze: 2,5 ml/min). Návod k rekonstituci tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. a v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Známé alergické reakce na myší proteiny nebo proteiny křečíka. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Hypersenzitivita Při léčbě přípravkem Jivi může dojít ke vzniku hypersenzitivních reakcí alergického typu. Léčivý přípravek obsahuje stopová množství myších proteinů a proteinů křečíka. Hypersenzitivní reakce mohou také souviset s protilátkami proti PEG (viz odstavec Imunitní odpověď na polyethylenglykol (PEG)). Pokud se objeví příznaky hypersenzitivity, pacientům má být doporučeno, aby okamžitě přerušili používání tohoto léčivého přípravku a kontaktovali svého lékaře. Pacienti mají být informováni o časných známkách hypersenzitivních reakcí, které zahrnují kopřivku, generalizovanou kopřivku, tíseň na hrudi, sípot, hypotenzi a anafylaxi. Dle potřeby má být podána symptomatická léčba hypersenzitivity. V případě anafylaxe nebo šoku musí být zavedena standardní léčba. Inhibitory Tvorba neutralizujících protilátek (inhibitorů) faktoru VIII je známou komplikací léčby jedinců s hemofilií A. Tyto inhibitory jsou obvykle imunoglobuliny IgG zaměřené proti prokoagulační aktivitě faktoru VIII, které jsou kvantifikovány v Bethesda jednotkách (Bethesda Units, BU) na ml plazmy s použitím modifikovaného testu. Riziko vzniku inhibitorů souvisí se závažností onemocnění i s expozicí faktoru VIII, přičemž toto riziko je nejvyšší během prvních 50 dnů expozice, ale pokračuje během života, ačkoli je méně časté. Vzácně mohou inhibitory vzniknout po prvních 50 dnech expozice. Klinický význam vzniku inhibitorů bude záviset na titru inhibitoru, přičemž inhibitory nízkého titru, které jsou krátkodobě přítomny nebo zůstávají trvale na nízkém titru, představují menší riziko nedostatečné klinické odpovědi než inhibitory vysokého titru.

6. Obecně platí, že všichni pacienti léčení přípravky s koagulačním faktorem VIII musí být pečlivě

sledováni s ohledem na vznik inhibitorů pomocí příslušných klinických pozorování a laboratorních testů. Pokud není dosaženo očekávaných hladin aktivity faktoru VIII v plazmě nebo pokud není krvácení patřičnou dávkou zvládnuto, je třeba provést test na přítomnost inhibitoru faktoru VIII. U pacientů s vysokými hladinami inhibitoru nemusí být terapie faktorem VIII účinná a je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Péče o takové pacienty má být vedena lékaři se zkušenostmi v péči o pacienty s hemofilií a s inhibitory faktoru VIII. Imunitní odpověď na polyethylenglykol (PEG) Klinická imunitní odpověď související s anti-PEG protilátkami, která se projevila jako příznaky akutní hypersenzitivity a/nebo ztráta účinku léku, byla pozorována primárně během prvních 4 dnů expozice. Nízké hladiny FVIII po injekci při nepřítomnosti detekovatelných inhibitorů FVIII naznačují, že ztráta účinku léku je pravděpodobné důsledkem anti-PEG protilátek; v takových případech má být podávání přípravku Jivi přerušeno a pacienti mají být převedeni na původně účinný přípravek s obsahem FVIII. V případě klinického podezření na ztrátu terapeutického účinku přípravku se doporučuje testování na inhibitory faktoru VIII a hodnocení obnovy aktivity faktoru VIII. Bylo pozorováno významné snížení rizika imunitní odpovědi na PEG se zvyšujícím se věkem. Tento účinek může souviset s vývojovou změnou imunity a ačkoli je obtížné definovat jasné věkové omezení pro změnu rizika, vyskytuje se tento jev převážně u malých dětí s hemofilií. Důsledky jakéhokoli potenciálního rizika u postižených pacientů s hypersenzitivní reakcí na pegylované proteiny nejsou známy. Údaje ukazují, že u dotčených pacientů se po ukončení podávání přípravku Jivi titry anti-PEG IgM protilátek snížily a s postupem času nebylo možné je detekovat. Nebyla pozorována žádná zkřížená reaktivita anti-PEG IgM protilátek s jinými nemodifikovanými přípravky obsahujícími FVIII. Všichni pacienti byli úspěšně léčeni pomocí jejich původních přípravků s obsahem FVIII. Vzhledem k přechodné povaze této imunitní odpovědi a vymizení anti-PEG IgM protilátek během 4-6 týdnů lze zvážit opětovné zahájení léčby přípravkem Jivi, pokud se obnova aktivity normalizuje (viz bod 4.2). Po opětovném zahájení léčby je třeba sledovat, zda u pacientů dochází k obnově aktivity. Snížení inkrementální obnovy aktivity faktoru VIII Menší snížení obnovy aktivity (obnova aktivity kolem 1 IU/dl na IU/kg) bylo pozorováno po zahájení léčby a může být způsobeno přechodným nízkým titrem anti-PEG IgM protilátek, a to zejména u dětí. Nízká inkrementální obnova aktivity by mohla být potenciálně spojena se sníženou účinností během tohoto časového období. Doporučuje se sledování pediatrických pacientů, včetně monitorování aktivity faktoru VIII po podání dávky. Pokud není krvácení kontrolováno doporučenou dávkou a/nebo nejsou dosaženy očekávané hladiny aktivity faktoru VIII v nepřítomnosti inhibitorů FVIII, zvažte úpravu dávky, frekvence podávání nebo přerušení používání přípravku. Kardiovaskulární příhody U pacientů s existujícími kardiovaskulárními rizikovými faktory může substituční terapie faktorem VIII zvýšit kardiovaskulární riziko. Komplikace související s katétrem Jestliže je třeba použít centrální žilní vstup (central venous access devices, CVAD), musí se zvážit riziko vzniku komplikací souvisejících s CVAD, včetně lokálních infekcí, bakteriémie a trombózy v místě vstupu katétru.

7. Pediatrická populace

Uvedená upozornění a opatření platí pro dospělé, dospívající a děti ve věku od 7 do < 12 let. Přípravek Jivi není indikován u pacientů ve věku < 7 let a u dosud neléčených pacientů. Informace o pomocných látkách Sodík Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Polysorbát 80 (E 433) Tento léčivý přípravek obsahuje 0,2 mg polysorbátu 80 na injekční lahvičku o objemu 250/500/1 000/2 000/3 000 IU a 0,4 mg polysorbátu 80 na injekční lahvičku o objemu 4 000 IU, což odpovídá 0,08 mg/ml injekčního roztoku. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly hlášeny žádné interakce přípravků obsahujících lidský koagulační faktor VIII (rDNA) s jinými léčivými přípravky. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství a kojení Reprodukční studie na zvířatech nebyly s faktorem VIII provedeny. Vzhledem k vzácnému výskytu hemofilie A u žen nejsou k dispozici zkušenosti týkající se použití faktoru VIII během těhotenství a v období kojení. Proto má být faktor VIII během těhotenství a v období kojení používán pouze, je-li to jasně indikováno. Fertilita Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a králíků s přípravkem Jivi nebyl pozorován vliv na reprodukční orgány samců související s léčbou (viz bod 5.3). Účinek na fertilitu u člověka není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jivi nemá žádný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Hypersenzitivita nebo alergické reakce (které mohou zahrnovat angioedém, pálení a bodání v místě podání infuze, zimnici, zrudnutí, generalizovanou kopřivku, bolest hlavy, vyrážku, hypotenzi, letargii, nauzeu, neklid, tachykardii, tíseň na hrudi, brnění, zvracení, sípot) byly pozorovány a mohou v některých případech mohou vyústit v závažnou anafylaxi (včetně šoku). K rozvoji neutralizujících protilátek (inhibitorů) může dojít u pacientů s hemofilií A, kteří jsou léčeni faktorem VIII, včetně přípravku Jivi (viz bod 5.1). Pokud se takové inhibitory objeví, projeví se tento stav jako nedostatečná klinická odpověď. V těchto případech se doporučuje kontaktovat specializované hemofilické centrum. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích u PTP byly bolest hlavy, kašel a pyrexie.

8. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Celkem 256 pacientů tvořilo bezpečnostní populaci ze 4 pivotních studií fáze I a III (jedna studie fáze I a 3 studie fáze III), 148 dospívajících/dospělých a 108 pediatrických pacientů ve věku < 12 let. Medián počtu dnů expozice přípravku Jivi na pacienta byl 195 (min-max: 1-698) pro všechny pacienty v klinických studiích. Ve všech studiích bylo celkově sledováno 75 pacientů, z toho 39 ve věku do 12 let, po dobu léčby delší než 5 let. Další podrobnosti o klinických studiích viz bod 5.1. Tabulka uvedená níže je uspořádána podle tříd orgánových systémů a vyjádření frekvence výskytu dle MedDRA (třída orgánových systémů a preferované termíny). Frekvence byly vyhodnoceny podle následující konvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až 1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2: Frekvence nežádoucích účinků v klinických studiích Třída orgánových systémů dle MedDRA Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí účinky

Frekvence

Inhibice FVIII

Méně časté (PTP)a

Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita

Časté

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Časté

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Velmi časté

Závrať

Časté

Dysgeuzie

Méně časté

Cévní poruchy

Zrudnutí

Méně časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

Kašel

Časté

Bolest břicha, nauzea, zvracení Erytémc, vyrážkad

Časté

Pruritus

Méně časté

Reakce v místě podání injekceb, pyrexie

Časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

PTP: dříve léčení pacienti a Frekvence vychází ze studií se všemi přípravky s faktorem VIII, které zahrnovaly pacienty se závažnou hemofilií A. b Patří sem svědění v místě podání injekce, vyrážka v místě podání injekce, bolest v místě infuzea propíchnutí cévy v místě podání injekce, pruritus c Patří sem erytém a erythema multiforme d Patří sem vyrážka a papulární vyrážka

Během studie PROTECT VIII a pediatrických prodloužených studií PROTECT Kids nedošlo ke změně bezpečnostního profilu. Popis vybraných nežádoucích účinků Imunogenita Imunogenita byla hodnocena během klinických studií s přípravkem Jivi u 159 (včetně pacientů s chirurgickým výkonem) dříve léčených dospívajících (ve věku ≥ 12 až < 18 let, n = 14) a u dospělých (n = 145) s diagnózou těžké hemofilie A (FVIII:C < 1 %) a ≥ 150 dny předchozí expozice

9. a u 108 dříve léčených pediatrických pacientů ve věku < 12 let (n = 60 ve věku 7-< 12 let) a ≥ 50 dny předchozí expozice.

Inhibitory FVIII Nevyskytly se žádné nové nebo potvrzené případy inhibitoru proti faktoru FVIII. U jednoho dospělého pacienta po operaci byl hlášen jeden nepotvrzený pozitivní výsledek s nízkým titrem inhibitoru FVIII (1,7 BU/ml). Anti-PEG protilátky Imunogenita proti PEG s vývojem specifických IgM anti-PEG protilátek byla pozorována u 2 pacientů. U jednoho pacienta ve věku > 12 let byla imunitní odpověď doprovázena klinickou hypersenzitivní reakcí po 4 injekcích přípravku Jivi. Po ukončení podávání přípravku Jivi vymizely protilátky proti PEG. U jednoho dítěte ve věku ˃ 7 let se během prvních 4 dnů expozice vyvinul vysoký titr neutralizačních anti-PEG IgM protilátek spojený se ztrátou účinku léku. Protilátky po ukončení léčby vymizely a pacient po 2 měsících znovu bezpečně zahájil léčbu přípravkem Jivi. U některých pacientů byly během prvních 4 ED pozorovány přechodné nízké titry anti-PEG protilátek izotypu IgM, což vedlo k menšímu snížení obnovení aktivity. Od pátého ED do konce prodloužených studií nebyla pozorována žádná klinická imunitní odpověď proti PEG vedoucí ke ztrátě účinnosti léčiva nebo k hypersenzitivitě. Pediatrická populace ve studii PROTECT Kids V dokončené klinické studii se 73 pediatrickými PTP ve věku < 12 let (44 PTP ve věku < 6 let, 29 PTP ve věku 6–< 12 let) byly nežádoucí účinky v důsledku imunitní odpovědi na PEG pozorovány u dětí mladších 6 let. U 10 ze 44 pacientů (23 %) ve věkové skupině mladších než 6 let byla pozorována ztráta léčebného účinku způsobená neutralizačními anti-PEG protilátkami během prvních 4 dnů expozice. U 3 ze 44 pacientů (7 %) byla ztráta léčebného účinku kombinovaná s hypersenzitivními reakcemi (viz bod 4.4). Žádné spouštěcí faktory nebo prediktory imunitní odpovědi na PEG nebyly identifikovány. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích byl zaznamenán jeden případ předávkování. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hemostatika: krevní koagulační faktor VIII, ATC kód: B02BD02.

10. Mechanismus účinku

Komplex faktoru VIII / von Willebrandova faktoru se skládá ze dvou molekul (faktor VIII a von Willebrandův faktor) s různými fyziologickými funkcemi. Při aplikaci pacientovi s hemofilií se faktor VIII váže na von Willebrandův faktor v oběhu pacienta. Aktivovaný faktor VIII působí jako kofaktor pro aktivovaný faktor IX,a urychluje tak přeměnu faktoru X na aktivovaný faktor X.Aktivovaný faktor X přeměňuje protrombin na trombin. Trombin pak přeměňuje fibrinogen na fibrin a může dojít k vytvoření sraženiny. Hemofilie A je pohlavně vázaná dědičná porucha srážlivosti krve způsobená sníženou hladinou faktoru VIII:C, následkem čehož dochází ke krvácení do kloubů, svalů nebo vnitřních orgánů, buď spontánně, nebo jako následek poranění při úrazu nebo chirurgickém výkonu. Substituční léčbou se hladiny faktoru VIII v plazmě zvýší, čímž je umožněna přechodná úprava nedostatku faktoru VIII a úprava sklonů ke krvácení. Damoktokog alfa pegol je pegylovaný rekombinantní lidský faktor FVIII. Specifická místní pegylace snižuje clearance faktoru VIII, což vede k prodlouženému plazmatickému poločasu při zachování normálních funkcí molekuly rFVIII bez B-domény (viz bod 5.2). Damoktokog alfa pegol neobsahuje von Willebrandův faktor. Klinická účinnost a bezpečnost Klinické studie V programu klinických hodnocení, který zahrnoval 1 studii fáze I a 3 studie fáze II/III, bylo exponováno celkem 267 dříve léčených pacientů se závažnou hemofilií A. 219 pacientů bylo ve věku ≥ 7 let. Fáze II/III PROTECT VIII: Mezinárodní, otevřená, nekontrolovaná, částečně randomizovaná studie hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Jivi v léčbě podle potřeby, profylaxi třemi režimy (dvakrát týdně 30–40 IU/kg, každých 5 dní 45–60 IU/kg a každých 7 dní 60 IU/kg) a hemostázu během velkých chirurgických výkonů. Tato studie byla provedena v souladu se schváleným výzkumným pediatrickým plánem. Prodloužení studie zahrnovalo pacienty, kteří dokončili hlavní studii. Primární parametr účinnosti byla roční četnost krvácení (ABR). Sto třicet čtyři PTP mužského pohlaví dostávalo nejméně jednu injekci přípravku Jivi (včetně 13 pacientů ve věku 12 až 17 let) pro profylaxi (n=114) nebo léčbu podle potřeby (n=20) po dobu 36 týdnů. Léčbu během prodloužené studie dostalo celkem 121 pacientů, profylaxi dostalo 107 pacientů a 14 pacientů léčbu podle potřeby. Třicet šest pacientů dostávalo profylaxi po dobu >5 let až 7 let. Celkový medián (rozmezí) času ve studii byl 3,9 let (0,8 – 7,0 let) pro všech 121 pacientů. Hemostáza během 20 velkých operací u 17 pacientů byla hodnocena v operační části. Fáze III PROTECT Kids: Mezinárodní, nekontrolovaná, otevřená studie u 73 pediatrických pacientů (<12 let věku) hodnotila farmakokinetiku, bezpečnost a účinnost přípravku Jivi u tří profylaktických režimů (dvakrát týdně, každých 5 a každých 7 dnů) a u léčby krvácení během období 50 ED a po dobu minimálně 6 měsíců. Tato studie byla provedena v souladu se schváleným výzkumným pediatrickým plánem. Šedesát jedna pacientů (83,6 %) dokončilo hlavní studii a 59 pacientů pokračovalo v účasti ve volitelném prodloužení studie s celkovým mediánem ve studii 5,8 roku (rozmezí 1,0-6,6 roku). Alfa PROTECT: V rámci otevřené studie s jednou skupinou zaměřené na hodnocení bezpečnosti infuzí přípravku Jivi při profylaxi a léčbě krvácení u dříve léčených dětí ve věku 7 až < 12 let s těžkou hemofilií A bylo hodnoceno potenciální riziko hypersenzitivity a ztráty účinku léku spojené s imunitní odpovědí na polyethylenglykol (PEG) během prvních 4 expozic přípravku Jivi. Pacienti byli léčeni profylakticky po dobu 6 měsíců a bylo jim nabídnuto pokračování v 18měsíční prodloužené části studie.

Profylaktická léčba u pacientů ve věku ≥ 12 let Během hlavní části studie byli pacienti zařazeni do skupiny s profylaxí 2krát/týden (n=24) nebo randomizováni k léčbě každých 5 dní (n=43) či každých 7 dní (n=43) nebo dostávali léčbu přípravkem Jivi podle potřeby (n=20). Devadesát devět ze 110 pacientů (90 %) zůstalo v přiřazeném léčebném režimu. Jedenáct pacientů v rameni podávání každých 7 dnů zvýšilo frekvenci. Medián dávky pro všechny režimy profylaxe byl 46,9 IU/kg/injekci. Medián (Q1; Q3) ABR během profylaxe byl 2,09 (0,0; 6,1) pro všechna krvácení a 0,0 (0,0; 4,2) pro spontánní krvácení ve srovnání s hodnotou 23,4 (18; 37) pro všechna krvácení ve skupině léčby podle potřeby. Čtyřicet dva ze 110 pacientů v rameni s profylaxí (38,2 %) nemělo žádnou epizodu krvácení. Během prodloužené části studie (medián trvání 3,2 let, rozmezí 0,1 – 6,3 let), 23 pacientů bylo léčeno 2krát/týden, 33 pacientů každých 5 dní, 23 pacientů každých 7 dní během celkového času v prodloužené studii a 28 pacientů změnilo režim léčby. Medián dávky pro profylaxi byl 47,8 IU/kg. Celkový medián (Q1; Q3) celkové ABR byl 1,49 (0,4; 4,8) a 0,75 (0,0; 2,9) u spontánních krvácení ve skupině s kombinovanou profylaxí a celková ABR byla 34,1 ve skupině s léčbou podle potřeby. Je třeba poznamenat, že ABR není srovnatelná mezi různými koncentráty faktoru a mezi různými klinickými studiemi. Léčba krvácení Ze 702 příhod krvácení léčených přípravkem Jivi během hlavní části studie bylo 636 (90,6 %) léčeno 1 nebo 2 injekcemi, z toho 81,1 % pomocí 1 injekce. Medián (rozmezí) dávky na injekci byl 31,7 (14; 62) IU/kg. Během prodloužení bylo 1 902 krvácení léčeno přípravkem Jivi a 94,0 % bylo kontrolováno pomocí 1 nebo 2 injekcí, z toho 84,9 % pomocí 1 injekce. Medián (rozmezí) dávky byl 37,9 (15; 64) IU/kg/injekci. Perioperační léčba Celkem bylo provedeno a vyhodnoceno 20 velkých chirurgických výkonů u 17 pacientů. Medián celkové dávky pro velké chirurgické výkony byl 219 IU/kg (rozmezí: 50–1 500 IU/kg, včetně pooperačního období až 3 týdny). Perioperační hemostatická účinnost byla hodnocena jako dobrá nebo vynikající při všech velkých chirurgických výkonech. Dalších 34 menších chirurgických výkonů bylo provedeno u 19 pacientů. Hemostáza byla ve všech dostupných případech hodnocena jako dobrá nebo vynikající. Pediatrická populace < 12 let věku Použití přípravku Jivi u dětí ve věku do 7 let není indikováno (viz bod 4.2 pro informace o pediatrickém použití). PROTECT Kids: Ve studii fáze III dostávalo celkem 73 dříve léčených pediatrických pacientů (44 pacientů ve věku <6 let a 29 pacientů ve věku 6 až <12 let) preventivní léčbu dvakrát týdně každých 5 dnů nebo každých 7 dnů. U 53 pacientů, kteří dokončili hlavní část studie, byl medián (Q1; Q3) roční četnosti krvácení 2,87 (1,1; 6,1) a medián spontánní ABR byl 0,0 (0,0; 2,6). Pro léčbu krvácení bylo 84,4 % krvácení vyřešeno 1 injekcí a 91,9 % krvácení bylo vyřešeno 1 nebo 2 injekcemi. 11 pacientů ve věkové skupině <6 let odstoupilo v důsledku imunitní odpovědi na PEG související se ztrátou léčebné účinnosti a/nebo hypersenzitivní reakcí během prvních čtyř ED. U 59 pacientů, kteří pokračovali v prodloužené studii, byl celkový medián (Q1; Q3) ABR během prodlouženého období 1,64 (0,5; 3,1). U 30 pacientů ≥ 12 let byl medián (Q1; Q3) ABR 1,76 (0,5; 3,3) na konci prodloužené studie. Alfa PROTECT: Celkem 35 dříve léčených pacientů (7 až < 12 let) absolvovalo profylaktickou léčbu dvakrát týdně (40-60 IU/kg) s mediánem dávky 55 IU/kg. Medián (Q1; Q3) roční četnosti krvácení v populaci k hodnocení účinnosti (32 pacientů) činil 0,0 (0,0; 1,9). Krvácení bylo u 95,2 % pacientů 12

vyřešeno 1 nebo 2 injekcemi. U jednoho pacienta došlo během prvních 4 ED k imunitní odpovědi na PEG spojené se ztrátou účinku přípravku. Pacient přerušil na 2 měsíce léčbu, protilátky vymizely a pacient mohl léčbu znovu zahájit. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) přípravku JIVI byla porovnána s farmakokinetikou faktoru VIII ve zkřížené studii fáze I. FK byla také hodnocena u 12 pacientů ve věku 7 až < 12 let [PROTECT Kids] a 22 pacientů ve věku ≥ 12 let [PROTECT VIII], a dále u 16 z těchto pacientů po 6 měsících profylaktické léčby ve studii fáze II/III. FK údaje (založené na chromogenním testu) ukázaly, že přípravek Jivi má sníženou clearance (CL), což má za následek terminální biologický poločas, který je 1,4násobně delší, a AUC normalizovanou pro dávku, která je 1,4násobně vyšší ve srovnání se srovnávacím přípravkem s obsahem faktoru VIII. Byla pozorována zvýšení úměrná dávce mezi dávkami 25 a 60 IU/kg, což naznačuje linearitu dávky mezi dávkou 25 IU/kg a 60 IU/kg. Tabulka 3 shrnuje FK parametry po jednorázové dávce 60 IU/kg u 12 pacientů ve věku 7 až < 12 let a u 22 pacientů ve věku ≥ 12 let. Opakovaná FK měření u pacientů ve věku ≥ 12 let neukázala žádné relevantní změny charakteristik FK po dlouhodobé léčbě. Tabulka 3: Farmakokinetické parametry (geometrický průměr (%CV) a aritmetický průměr (SD)) pro přípravek Jivi po podání jedné dávky 60 IU/kg pomocí chromogenního testu Parametry (jednotky)

AUC (IU.h/dl) AUC, norm (kg.h/dl) Cmax (IU/dl) t½ (h) MRTIV (h) Vss (dl/kg) CL (dl/h/kg)

Jivi Pacienti ve věku ≥12 let n=22 PROTECT VIII 3 710 (33,8) 3 900 ± 1280 62,5 (33,7) 65,7 ± 21,4 163 (14,7) 164 ± 23,8 17,1 (27,1) 17,6 ± 4,26 24,4 (27,5) 25,2 ± 6,19 0,391 (16,3) 0,396 ± 0,0631 0,0160 (33,7) 0,0168 ± 0,00553

Jivi Pacienti ve věku 7 až < 12 let n = 12 PROTECT Kids 2 842 (20,3) 2 892,8 ± 546,83 47,5 (19,6) 48,3 ± 8,9 128 (19,9) 130 ± 25,0 15,6 (23,5) 16,0 ± 3,6 23,5 (24,4) 24,2 ± 5,7 0,496 (20,2) 0,505 ± 0,099 0,0211 (19,6) 0,0214 ± 0,00433

AUC: plocha pod křivkou; AUC, normální: AUC normalizovaná pro dávku; Cmax: maximální koncentrace léčiva t½: terminální poločas; MRT IV: střední doba setrvání po i.v. podání VSS: zdánlivý distribuční objem při ustáleném stavu CL: clearance

Inkrementální zotavení bylo v různých časových bodech zjištěno u 131 pacientů ve věku ≥ 12 let. Medián (Q1; Q3) zotavení byl 2,6 (2,3; 3,0) u chromogenního testu. Medián (rozmezí) inkrementální obnovy aktivity u 57 pacientů ve věku 7 až < 12 let činil 1,9 (1,1; 3,8) u chromogenního testu. Na základě všech dostupných měření faktoru VIII (ze vzorků na FK vyšetření a všech vzorků po zotavení) byl ve 3 klinických studiích vyvinut populační FK model, což umožnilo výpočet FK parametrů u pacientů v různých studiích. Tabulka 4 uvedená níže představuje FK parametry na základě tohoto populačního FK modelu.

Tabulka 4: FK parametry (geometrický průměr [%CV]) na základě populačního FK modelu pomocí chromogenního testu FK parametr (jednotka) AUC (IU.h/dl)*

7 až < 12 let n = 25 2 694 (23)

12 až < 18 let n=12 3 341 (34,2)

≥ 18 let n=133 4 052 (31,1)

Celkem (≥ 12 let) n=145 3 997 (31,6)

AUCnorm (kg.h/dl) 44,9 (23) t1/2 (h) 15,0 (19,3) Vss (dl/kg) 0,481 (15,3) CL (dl/h/kg) 0,0223 (22,9) * AUC vypočtená pro dávku 60 IU/kg

57,4 (32,6) 16,8 (25,2) 0,423 (15,5) 0,0174 (34,2)

67,5 (30,6) 17,4 (28,8) 0,373 (15,6) 0,0148 (31,1)

66,6 (31,0) 17,4 (28,4) 0,376 (15,9) 0,0150 (31,6)

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Přípravek Jivi byl hodnocen ve farmakologických studiích, ve studiích s jednorázovou a opakovanou dávkou, stejně jako ve studiích toxicity u mláďat potkanů a králíků. V dlouhodobé 6měsíční studii chronické toxicity nebyly pozorovány žádné projevy akumulace PEG ani další účinky související s podáváním přípravku Jivi. Dále byly provedeny 4týdenní studie toxicity s PEG skupinou přípravku Jivi u dvou druhů zvířat. Skupina linkeru PEG byla také testována u standardního souboru studií genotoxicity in vivo a in vitro, jež nenaznačily žádný genotoxický potenciál. Tyto studie nezjistily žádné bezpečnostní obavy použití u lidí. Studie s jednou dávkou u potkanů s radioaktivně značenou PEG skupinou ukázaly, že v těle zvířete nebyly žádné známky hromadění nebo ireverzibilní vazby radioaktivity. Konkrétně v mozku nebyla zjištěna žádná reziduální radioaktivita, což naznačuje, že radioaktivně značená sloučenina neprostoupila hematoencefalickou bariérou. V studiích distribuce a eliminace u potkanů bylo prokázáno, že 60kDa složka PEG v přípravku Jivi je rozsáhle distribuována a eliminována z orgánů a tkání a eliminována močí (68,4 % až do dne 231 po podání) a stolicí (13,8 % až 168 dnů po podání). Nebyly provedeny žádné dlouhodobé studie na zvířatech s cílem zhodnotit karcinogenní potenciál přípravku Jivi nebo studie hodnotící účinky přípravku Jivi na reprodukci. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Histidin Glycin (E 640) Chlorid sodný Dihydrát chloridu vápenatého (E 509) Polysorbát 80 (E 433) Ledová kyselina octová (k úpravě pH) (E 260) Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky.

K rekonstituci a injekci mají být použity pouze dodávané komponenty v balení, protože může dojít k selhání léčby v důsledku adsorpce faktoru VIII na vnitřní povrchy některého typu infuzního zařízení. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 2 roky. Rekonstituovaný roztok Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím po rekonstituci byla prokázána po dobu 3 hodin při pokojové teplotě. Po rekonstituci nevracejte do chladničky. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě po rekonstituci. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku a předplněnou injekční stříkačku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Během celkové doby použitelnosti v délce 2 let může být přípravek uchováván (je-li uchováván ve vnějším obalu) po omezenou dobu 6 měsíců. Konečné datum této 6měsíční doby použitelnosti při teplotě do 25 °C má být zaznamenáno na krabičce přípravku. Toto datum nemá nikdy překročit datum použitelnosti uvedené na vnějším obalu. Na konci tohoto období nemá být přípravek vrácen do chladničky, ale má být zlikvidován. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Každé jednotlivé balení přípravku Jivi obsahuje:

jednu injekční lahvičku s práškem (injekční lahvička z čirého skla třídy I o objemu 10 ml se zátkou z šedé brombutylové pryže a hliníkovým uzávěrem)

jednu předplněnou injekční stříkačku s 2,5 ml (pro 250 IU, 500 IU, 1 000 IU, 2 000 IU a 3 000 IU) nebo 5 ml (pro 4 000 IU) rozpouštědla (cylindrická stříkačka z čirého skla třídy I se zátkou z šedé brombutylové pryže)

jeden píst injekční stříkačky

jeden adaptér injekční lahvičky (s integrovaným filtrem)

jednu venepunkční sadu Velikosti balení

• 1 jednotlivé balení.
• 1 vícečetné balení s 30 jednotlivými baleními. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek přípravku Jivi má být rekonstituován pouze s dodaným rozpouštědlem (2,5 ml nebo 5 ml vody pro injekci) v předplněné injekční stříkačce a adaptéru injekční lahvičky. Pro infuzi musí být léčivý 15

přípravek připravován v aseptických podmínkách. Pokud je kterákoli součást balení otevřená nebo poškozená, nepoužívejte ji. Po rekonstituci je roztok čirý a bezbarvý a má být znovu natažen do injekční stříkačky. Léčivé přípravky pro parenterální podání je nutno před podáním vizuálně zkontrolovat, zda se v nich nenalézají částice nebo zda nezměnily barvu. Rekonstituovaný přípravek je nutno před podáním přefiltrovat, aby byly z roztoku odstraněny případné přítomné částice. Filtrace je dosažena pomocí adaptéru injekční lahvičky. Podrobné instrukce pro rekonstituci a podání přípravku Jivi Budete potřebovat tampony napuštěné alkoholem, vatové tampony, náplasti a škrtidlo. Tyto položky nejsou součástí balení přípravku Jivi. 1.

Omyjte si pečlivě ruce mýdlem a teplou vodou.

Držte neotevřenou injekční lahvičku a injekční stříkačku ve svých rukách a zahřejte je na příjemnou teplotu (nesmí překročit 37 °C).

Odstraňte ochranné víčko z injekční lahvičky (A) a očistěte pryžovou zátku injekční lahvičky tamponem namočeným v alkoholu a nechte zátku před použitím uschnout.

Umístěte injekční lahvičku s práškem na stabilní, neklouzavý povrch. Odloupněte papírový kryt na plastovém obalu adaptéru injekční lahvičky. Nevyndávejte adaptér z plastového obalu. Držte obal adaptéru, nasaďte jej přes injekční lahvičku s práškem a pevně jej zatlačte (B). Adaptér zaklapne přes víčko injekční lahvičky. Nesundávejte nyní obal adaptéru.

Přidržte předplněnou injekční stříkačku s rozpouštědlem ve svislé poloze, uchopte píst podle obrázku a připojte jej otočením pevně ve směru hodinových ručiček do zátky se závitem (C).

Držte injekční stříkačku za válec, odlomte víčko injekční stříkačky z jejího konce (D). Nedotýkejte se koncem injekční stříkačky ruky nebo jiného povrchu. Položte injekční stříkačku stranou pro další použití.

Nyní sejměte a vyhoďte obal adaptéru (E).

Připojte předplněnou injekční stříkačku na adaptér injekční lahvičky se závitem otočením ve směru hodinových ručiček (F).

Vstříkněte rozpouštědlo tak, že tlačíte pomalu píst injekční stříkačky směrem dolů (G).

Mírným kroužením injekční lahvičkou rozpusťte veškerý prášek (H). Injekční lahvičkou netřepejte! Ujistěte se před použitím, že se veškerý prášek rozpustil. Před použitím roztoku pohledem zkontrolujte, zda nejsou přítomny částice nebo zda přípravek nezměnil barvu. Nepoužívejte roztoky, které obsahují viditelné částice nebo jsou zakalené.

Držte injekční lahvičku na jednom konci nad adaptérem injekční lahvičky a injekční stříkačkou (I). Naplňte injekční stříkačku tak, že pomalu a plynule vytahujete píst z injekční stříkačky. Ujistěte se, že celý obsah injekční lahvičky je natažen do injekční stříkačky. Držte stříkačku svisle a zatlačte na píst tak, aby ve stříkačce nezbyl žádný vzduch.

Přiložte škrtidlo na paži.

Určete místo vpichu a očistěte kůži.

Napíchněte žílu a zajistěte venepunkční sadu náplastí.

Přidržujte adaptér injekční lahvičky na místě, sejměte injekční stříkačku z adaptéru injekční lahvičky (adaptér má zůstat připojený na injekční lahvičku). Připevněte injekční stříkačku k venepunkční sadě (J). Ujistěte se, že se do injekční stříkačky nedostává krev.

Sejměte škrtidlo.

Roztok podávejte injekcí do žíly po dobu 2 až 5 minut, přičemž kontrolujte polohu jehly. Rychlost podání má vycházet z toho, jak je Vám to pohodlné, ale nemá být rychlejší než 2,5 ml za minutu.

Je-li nutné podat další dávku, použijte novou injekční stříkačku s rekonstituovaným práškem, jak je popsáno výše.

Pokud není potřebná žádná další dávka, odstraňte venepunkční sadu a injekční stříkačku. Přidržujte tampón pevně k místu vpichu na natažené paži po dobu asi 2 minut. Nakonec přiložte na místo aplikace injekce malý tlakový obvaz a zvažte, je-li nutné použít náplast.

Při každém použitím přípravku Jivi je doporučeno zapsat si název a číslo šarže přípravku.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka nebo lékaře, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

Přípravek Jivi je pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bayer AG 51368 Leverkusen Německo 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/18/1324/001 – 1 x (Jivi 250 IU) EU/1/18/1324/002 – 1 x (Jivi 500 IU) EU/1/18/1324/003 – 1 x (Jivi 1000 IU) EU/1/18/1324/004 – 1 x (Jivi 2000 IU) EU/1/18/1324/005 – 1 x (Jivi 3000 IU) EU/1/18/1324/006 – 30 x (Jivi 250 IU) EU/1/18/1324/007 – 30 x (Jivi 500 IU) EU/1/18/1324/008 – 30 x (Jivi 1000 IU) EU/1/18/1324/009 – 30 x (Jivi 2000 IU) EU/1/18/1324/010 – 30 x (Jivi 3000 IU) EU/1/18/1324/011 – 1 x (Jivi 4000 IU) EU/1/18/1324/012 - 30 x (Jivi 4000 IU)

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 22. listopadu 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 23. června 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.