Jinarc 15 mg+45 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Jinarc 15 mg tablety Jinarc 30 mg tablety Jinarc 45 mg tablety Jinarc 60 mg tablety Jinarc 90 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jinarc 15 mg tablety Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 15 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta 15 mg obsahuje přibližně 35 mg laktózy (jako monohydrát). Jinarc 30 mg tablety Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 30 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta 30 mg obsahuje přibližně 70 mg laktózy (jako monohydrát). Jinarc 45 mg tablety Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 45 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta 45 mg obsahuje přibližně 12 mg laktózy (jako monohydrát). Jinarc 60 mg tablety Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 60 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta 60 mg obsahuje přibližně 16 mg laktózy (jako monohydrát). Jinarc 90 mg tablety Jedna tableta obsahuje tolvaptanum 90 mg. Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem Jedna tableta 90 mg obsahuje přibližně 24 mg laktózy (jako monohydrát). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta Jinarc 15 mg tablety Modrá, trojúhelníkovitá (hlavní osa: 6,58 mm, vedlejší osa: 6,20 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „15“ na jedné straně. Jinarc 30 mg tablety Modrá, kulatá (průměr: 8 mm), mělká-konvexní s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „30“ na jedné straně. Jinarc 45 mg tablety Modrá, čtvercová (6,8 mm na straně, hlavní osa 8,2 mm), mělká-konvexní, s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „45“ na jedné straně. Jinarc 60 mg tablety Modrá, upravený obdélník (hlavní osa 9,9 mm, vedlejší osa 5,6 mm), mělká-konvexní, s vyraženými 2

nápisy „OTSUKA“ a „60“ na jedné straně. Jinarc 90 mg tablety Modrá, pětiúhelníková (hlavní osa 9,7 mm, vedlejší osa 9,5 mm), mělká-konvexní, s vyraženými nápisy „OTSUKA“ a „90“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Jinarc je indikován ke zpomalení progrese vzniku cyst a renální insuficience při polycystické chorobě ledvin autozomálně dominantního typu (PCHLAD) u dospělých pacientů s chronickým onemocněním ledvin (Chronic Kidney Disease – CKD) 1. až 4 stádia při zahájení léčby, kdy je prokázána rychlá progrese onemocnění (viz bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu tolvaptanem musí zahájit a její průběh dozorovat lékaři se zkušenostmi s léčbou PCHLAD, kteří plně chápou rizika léčby tolvaptanem včetně jaterní toxicity a požadavků na sledování (viz bod 4.4). Dávkování Přípravek Jinarc podávejte dvakrát denně v režimech rozděleného dávkování 45 mg + 15 mg, 60 mg + 30 mg nebo 90 mg + 30 mg. Ranní dávku je nutné užít nejméně 30 minut před snídaní. Druhá dávka se může užívat s jídlem nebo bez jídla. Podle těchto režimů rozděleného dávkování jsou celkové denní dávky 60 mg, 90 mg nebo 120 mg. Titrace dávky Výchozí dávka je 60 mg tolvaptanu za den v režimu rozdělené dávky 45 mg + 15 mg (45 mg se užívá po probuzení a před snídaní a 15 mg se užívá o 8 hodin později). Výchozí dávku titrujte směrem nahoru do režimu rozdělené dávky 90 mg tolvaptanu (60 mg + 30 mg) denně a pak do cílového režimu rozdělené dávky 120 mg tolvaptanu (90 mg + 30 mg) denně, pokud bude snášena, nejméně s týdenními intervaly mezi titracemi. Titrování dávky se musí provádět opatrně, aby se zajistilo, že vysoké dávky nebudou špatně snášeny během nadměrně rychlé titrace nahoru. Pacienti mohou titrovat směrem dolů na nižší dávky na základě snášenlivosti. Pacienti se musí udržovat na nejvyšší snesitelné dávce tolvaptanu. Cílem titrace dávky je zablokovat co nejúplněji a co nejdůsledněji aktivitu vazopresinu na renálním receptoru V2 za současného udržování přijatelné rovnováhy tekutin (viz bod 4.4). Měření osmolality moči se doporučuje pro sledování adekvátnosti inhibice vazopresinu. Periodické sledování osmolality plazmy nebo sérového sodíku (pro výpočet osmolality plazmy) a/nebo tělesné hmotnosti je nutné vzít v úvahu pro sledování rizika dehydratace po akvaretických účincích tolvaptanu v případě nedostatečného příjmu vody pacientem. Bezpečnost a účinnost přípravku Jinarc v 5. stupni CKD nebyla způsobem zkoumána, a proto je zapotřebí léčbu tolvaptanem vysadit v případě, že selhání ledvin postoupí do 5. stupně CKD (viz bod 4.4). Léčba se musí přerušit, pokud bude omezena schopnost pít nebo přístup k vodě (viz bod 4.4). Tolvaptan se nemá užívat s grapefruitovou šťávou (viz bod 4.5). Pacienti musí být poučeni, aby pili dostatečné množství vody nebo jiných vodných tekutin (viz bod 4.4). Úprava dávky u pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A 3

U pacientů užívajících silné inhibitory CYP3A (viz bod 4.5) se dávky tolvaptanu musí snížit následovně: Denní rozdělená dávka tolvaptanu 90 mg + 30 mg 60 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg

Snížená dávka (jednou denně) 30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno) 30 mg (další snížení na 15 mg, pokud nebude 30 mg dobře snášeno) 15 mg

Úprava dávky u pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A U pacientů užívajících středně silné inhibitory CYP3A se dávky tolvaptanu musí snížit následovně: Denní rozdělená dávka tolvaptanu 90 mg + 30 mg 60 mg + 30 mg 45 mg + 15 mg

Snížená rozdělená dávka 45 mg + 15 mg 30 mg + 15 mg 15 mg + 15 mg

Další snížení se musí zvážit v případě, že pacienti nedokáží snášet snížené dávky tolvaptanu. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Vyšší věk nemá žádný účinek na koncentrace tolvaptanu v plazmě. K dispozici jsou omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti tolvaptanu u pacientů s PCHLAD starších 55 let (viz bod 5.1). Porucha funkce ledvin Tolvaptan je kontraindikován u anurických pacientů (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce ledvin se úprava dávky nevyžaduje. U subjektů hodnocení s ukazateli glomerulární filtrace < 10 ml/min nebo u pacientů podstupujících dialýzu nebyla prováděna žádná klinická hodnocení. Riziko poškození jater u pacientů se závažně sníženou funkcí ledvin (tj. odhadovanou mírou glomerulární filtrace (eGFR) < 20) může být zvýšené, proto je nutné tyto pacienty pečlivě sledovat z hlediska jaterní toxicity. Údaje o pacientech s CKD časného stadia 4 jsou omezenější než ze stadií 1, 2 nebo 3 (viz bod 5.1). Jsou k dispozici omezené údaje o pacientech s CKD pozdního stadia 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s CKD stadia 5. Tolvaptan je třeba vysadit, pokud renální nedostatečnost progreduje do stadia 5 (viz bod 4.4). Porucha funkce jater U pacientů s těžkou poruchou funkce jater se musí pečlivě zvážit přínosy a rizika léčby přípravkem Jinarc. Pacienty je nutno pečlivě léčit a pravidelně se musí sledovat hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.4). Přípravek Jinarc je kontraindikován u pacientů se zvýšenými hodnotami jaterních enzymů a/nebo známkami či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz body 4.3 a 4.4). U pacientů s lehkou či středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) není úpravy dávky zapotřebí. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost tolvaptanu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Tolvaptan se v pediatrické věkové skupině nedoporučuje. Způsob podání

Perorální podání. Tablety se musí polykat bez žvýkání a se sklenicí vody. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo benzazepin, případně deriváty benzazepinu (viz bod 4.4). Zvýšené hodnoty jaterních enzymů a/nebo známky či příznaky poruchy jater před zahájením léčby, kteří splňují požadavky na trvalé vysazení tolvaptanu (viz bod 4.4). Anurie. Hypovolémie. Hypernatrémie. Pacienti, kteří nedokáží vnímat či reagovat na žízeň. Těhotenství (viz bod 4.6). Kojení (viz bod 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Jaterní toxicita na podkladě idiosynkratické reakce Tolvaptan byl spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy (ALT a AST) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT). Po uvedení tolvaptanu na trh bylo při léčbě PCHLAD hlášeno akutní jaterní selhání vyžadující transplantaci jater. V dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů s PCHLAD byla doba nástupu hepatocelulární poruchy (jak zvýšení ALT > 3 × ULN) byla v rozmezí od 3 do 14 měsíců po zahájení léčby a tyto nárůsty byly reverzibilní, kdy se ALT vrátila na úroveň < 3 × ULN během 1 až 4 měsíců. Přestože tato souběžná zvýšení byla zvratná při neprodleném vysazení tolvaptanu, představují možnost závažné poruchy funkce jater. Podobné změny u jiných léčivých přípravků byly spojovány s možností způsobit nevratné a potenciálně život ohrožující poruchy funkce jater (viz bod 4.8). Předepisující lékaři musí plně dodržovat dále vyžadovaná bezpečnostní opatření. V zájmu zmírnění rizika významné a/nebo nezvratné poruchy jater se vyžaduje před zahájením podávání přípravku Jinarc provedení krevních testů jaterních transamináz a bilirubinu, které se průběžně provádí měsíčně po 18 měsíců a poté v pravidelných 3měsíčních intervalech. Doporučuje se souběžné sledování kvůli příznakům, které mohou indikovat poruchu funkce jater (jako je únava, anorexie, nauzea, dyskomfort v pravé horní části břicha, zvracení, horečka, vyrážka, pruritus, tmavá moč nebo žloutenka). Pokud pacient vykazuje abnormální hladiny ALT, AST nebo BT před zahájením léčby, které splňují kritéria pro permanentní vysazení (viz níže), podávání tolvaptanu je kontraindikováno (viz bod 4.3). V případě abnormálních výchozích hladin pod limity pro trvalé vysazení lze léčbu zahájit pouze v případě, že potenciální prospěch z léčby převáží nad potenciálními riziky a testování funkce jater musí pokračovat s vyšší frekvencí. Doporučuje se odborná konzultace s hepatologem. Během prvních 18 měsíců léčby lze přípravek Jinarc poskytnout pouze pacientům, jejichž lékař stanovil, že funkce jater podporuje pokračující léčbu. Při nástupu příznaků nebo známek odpovídajících poruše funkce jater nebo při detekci abnormálního a klinicky významného zvýšení ALT nebo AST během léčby se musí podávání přípravku Jinarc neprodleně přerušit a musí se co nejdříve zopakovat testy včetně stanovení ALT, AST, BT a alkalické

5. fosfatázy (AP), jakmile to jen bude možné (ideálně během 48 hodin až 72 hodin). Testování musí

pokračovat se zvýšenou frekvencí, dokud se příznaky/známky/laboratorní abnormality nestabilizují nebo nevyřeší; pak lze v takové době podávání přípravku Jinarc znovu zahájit. Současná klinická praxe naznačuje, že se terapie přípravkem Jinarc má přerušit po potvrzení udržované nebo narůstající hladiny transamináz a trvale vysadit, pokud přetrvávají významné nárůsty a/nebo klinické příznaky poruchy jater. Doporučené pokyny pro trvalé vysazení zahrnují:

ALT nebo AST > 8krát ULN

ALT nebo AST > 5krát ULN po déle než 2 týdny

ALT nebo AST > 3krát ULN a (BT > 2krát ULN nebo mezinárodní normalizovaný poměr [INR] > 1,5)

ALT nebo AST > 3krát ULN s přetrvávajícími příznaky poruchy jater uvedenými shora. Pokud hladiny ALT a AST zůstanou pod 3násobkem ULN, lze v léčbě přípravkem Jinarc opatrně pokračovat za častého sledování při stejných nebo nižších dávkách, když se bude zdát, že se u některých pacientů hladiny transaminázy stabilizují během pokračující terapie. Přístup k vodě Tolvaptan může způsobit nežádoucí účinky týkající se ztráty vody, jako jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie (viz bod 4.8). Proto musí mít pacienti přístup k vodě (nebo jiným vodným tekutinám) a mít možnost vypít dostatečná množství těchto tekutin (viz bod 4.2). Pacienti musí být poučeni, aby pili vodu nebo jiné vodné tekutiny při první známce žízně, aby nedošlo k nadměrné žízni či dehydrataci. Navíc musí pacienti vypít před usnutím 1 až 2 sklenice tekutiny, bez ohledu na vnímání žízně a doplňovat tekutiny přes noc při každé epizodě nykturie. Dehydratace Objemový stav se musí u pacientů užívajících tolvaptan sledovat, protože léčba tolvaptanem může vést k závažné dehydrataci, což znamená rizikový faktor pro renální dysfunkci. Doporučuje se zajistit přesné monitorování tělesné hmotnosti. Její postupný pokles by mohl být časným signálem rostoucí dehydratace. Pokud bude dehydratace patrná, přijměte odpovídající opatření, která mohou zahrnovat i nezbytné přerušení nebo snížení dávky tolvaptanu a zvýšení příjmu tekutin. Zvláštní pozornost je nutné věnovat pacientům s onemocněními, která zhoršují vhodný příjem tekutin nebo kteří jsou ve zvýšené míře ohrožení ztrátou vody, např. v případě zvracení nebo průjem. Obstrukce v odtoku moči Odtok moči musí být zajištěn. Pacienti s částečkou obstrukcí v odtoku moči, například pacienti s hypertrofií prostaty nebo zhoršením mikce mají zvýšené riziko vzniku akutní retence. Rovnováha tekutin a elektrolytů U všech pacientů se musí sledovat stav tekutin a elektrolytů. Podávání tolvaptanu vyvolává silnou akvarézu a může způsobit dehydrataci, dále zvyšuje sérový obsah sodíku (viz bod 4.8) a je kontraindikováno u pacientů s hypernatrémií (viz bod 4.3). Proto se před zahájením léčby tolvaptanem a po ní musí vyšetřit sérový kreatinin, elektrolyty a příznaky nerovnováhy elektrolytů (např. závratě, mdloby, palpitace, zmatenost, slabost, nestabilita chůze, hyperreflexie, křeče, koma) a sledovat, zda nedochází k dehydrataci. Během dlouhodobé léčby se musí elektrolyty sledovat nejméně jednou za tři měsíce. Abnormální hodnoty sérového sodíku

6. Před zahájením léčby tolvaptanem se musí korigovat již dříve existující sodíkové abnormality

(hyponatrémie nebo hypernatrémie). Anafylaxe Po uvedení přípravku na trh byla po podání tolvaptanu velmi vzácně hlášena anafylaxe (včetně anafylaktického šoku a generalizované vyrážky). Tento typ reakce se vyskytl po prvním podání tolvaptanu. Pacienti musí být během léčby pečlivě monitorováni. U pacientů se známými hypersenzitivními reakcemi na benzazepiny nebo deriváty benzazepinu (např. benazepril, konivaptan, fenoldopam-mesilát nebo mirtazapin) může existovat riziko hypersenzitivní reakce na tolvaptan (viz bod 4.3). Pokud se vyskytne anafylaktická reakce nebo jiné závažné alergické reakce, podávání tolvaptanu se musí okamžitě zastavit a musí se zahájit příslušná terapie. Protože je hypersenzitivita kontraindikací (viz bod 4.3), léčba se nikdy nesmí znovu zahájit po anafylaktické reakci nebo jiných závažných alergických reakcích. Diabetes mellitus Diabetici se zvýšenou koncentrací glukózy (např. nad 300 mg/dl) mohou trpět i pseudohyponatrémií. Toto onemocnění se musí vyloučit před léčbou tolvaptanem a po ní. Tolvaptan může způsobit hyperglykémii (viz bod 4.8). Proto se musí diabetici užívající tolvaptan léčit opatrně. Zvláště to platí u pacientů s neadekvátně kontrolovaným diabetem II. typu. Zvýšení obsahu kyseliny močové Známým účinkem tolvaptanu je snížená clearance kyseliny močové ledvinami. Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii pacientů s PCHLAD bylo hlášeno potenciálně klinicky významné zvýšení kyseliny močové (o více než 10 mg/dl) ve větší míře u pacientů s tolvaptanem (6,2 %) v porovnání s pacienty léčenými placebem (1,7 %). Nežádoucí účinky v podobě dny byly hlášeny častěji u pacientů léčených tolvaptanem (28/961, 2,9 %) než u pacientů užívajících placebo (7/483, 1,4 %). Navíc bylo ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii hlášeno zvýšené používání allopurinolu a jiných léčivých přípravků používaných k léčbě dny. Účinky na sérovou kyselinu močovou lze připsat na vrub reverzibilním renálním hemodynamickým změnám, které nastávají jako odpověď na účinky tolvaptanu na osmolalitu moči a mohou být klinicky relevantní. Nicméně příhody zvýšeného obsahu kyseliny močové a/nebo dny nebyly závažné a nezpůsobovaly přerušení terapie ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii. Před zahájením léčby přípravkem Jinarc je rovněž nutné vyhodnotit koncentrace kyseliny močové a rovněž i během léčby na základě symptomů, jak je indikováno. Účinek tolvaptanu na rychlost glomerulární filtrace (GFR) V klinických studiích PCHLAD byla pozorována reverzibilní redukce GFR při zahájení léčby tolvaptanem. Chronické onemocnění ledvin Omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti přípravku Jinarc jsou k dispozici od pacientů s CKD pozdního stadia 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2). Nejsou k dispozici žádné údaje od pacientů s CKD stadia 5. Tolvaptan je třeba vysadit, pokud renální nedostatečnost progreduje do stadia 5. Laktóza Přípravek Jinarc obsahuje laktózu jako pomocnou látku. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vliv jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku tolvaptanu Inhibitory CYP3A Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou středně silnými inhibitory CYP3A (např. amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, darunavir/ritonavir, diltiazem, erythromycin, flukonazol, fosamprenavir, imatinib, verapamil) nebo silnými inhibitory CYP3A (např. itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, klarithromycin), zvyšuje expozici účinkům tolvaptanu. Společné podávání tolvaptanu a ketokonazolu vedlo ke zvýšení plochy pod křivkou koncentrace v čase (AUC) o 440 % a ke zvýšení maximální pozorované koncentrace tolvaptanu v plazmě (Cmax) o 248 %. Podávání tolvaptanu s flukonazolem, středně silným inhibitorem CYP3A, zvýšilo AUC tolvaptanu o 200 % a jeho Cmax o 80 %. Společné podávání tolvaptanu s grapefruitovou šťávou, středně silným až silným inhibitorem CYP3A, vedlo ke zdvojnásobení vrcholových koncentraci tolvaptanu (Cmax). Snížení dávky tolvaptanu se doporučuje u pacientů během užívání středně silných až silných inhibitorů CYP3A (viz bod 4.2). Pacienti užívající středně silné či silné inhibitory CYP3A musí být léčeni s opatrností, zvláště v případě, kdy se inhibitory užívají častěji než jednou denně. Induktory CYP3A Souběžné používání léčivých přípravků, které jsou silnými induktory CYP3A (např. rifampicin) sníží expozici účinkům tolvaptanu a jeho účinnost. Společné podávání tolvaptanu s rifampicinem snižuje Cmax a AUC pro tolvaptan přibližně o 85 %. Proto je nutné zabránit souběžnému podávání tolvaptanu se silnými induktory CYP3A (např. rifampicinem, rifabutinem, rifapentinem, fenytoinem, karbamazepinem a třezalkou tečkovanou). Současné podávání s jinými léčivými přípravky, které zvyšují sérovou hladinu sodíku Se současným podáváním tolvaptanu a hypertonického roztoku chloridu sodného, perorálně podávaných sodíkových preparátů a jiných přípravků zvyšujícími sérovou hladinu sodíku nejsou žádné zkušenosti z kontrolovaných klinických hodnocení. Sérovou hladinu sodíku mohou zvyšovat i léčivé přípravky s vysokým obsahem sodíku, například šumivé formy analgetik a některé přípravky proti dyspepsii obsahující sodík. Současné podávání tolvaptanu s léčivým přípravky zvyšujícími sérovou hladinu sodíku může mít za následek zvýšené riziko hypernatrémie (viz bod 4.4), a proto se nedoporučuje. Diuretika U PCHLAD v kombinaci s diuretiky nebyl tolvaptan rozsáhle studován. I když se nezdá, že by souběžné užívání tolvaptanu a kličkových a thiazidových diuretik mělo synergické nebo aditivní účinky, každá kategorie těchto přípravků má potenciál vyvolat závažnou dehydrataci, která je rizikovým faktorem renální dysfunkce. Pokud je zjištěna dehydratace nebo renální dysfunkce, přikročte ke vhodným opatřením, což může mimo jiné zahrnovat i nutnost snížit nebo přerušit podávání tolvaptanu a/nebo diuretik a zvýšit příjem tekutin. Musí se zhodnotit a řešit i jiné případné příčiny renální dysfunkce nebo dehydratace. Vliv tolvaptanu na farmakokinetiku jiných léčivých látek Substráty CYP3A U zdravých osob nemá tolvaptan, substrát CYP3A, žádný dopad na koncentrace některých dalších substrátů CYP3A v plazmě (např. warfarin nebo amiodaron). Tolvaptan zvýšil plazmatické hladiny lovastatinu 1,3 až 1,5krát. I když toto zvýšení nemá žádnou klinickou relevanci, naznačuje, že tolvaptan může potenciálně zvýšit expozici vůči substrátům CYP3A4. 8

Substráty transportérů Substráty P-glykoproteinu: Studie prováděné in-vitro naznačují, že je tolvaptan substrátem a kompetitivním inhibitorem P-glykoproteinu (P-gp). Při souběžném podávání s více 60mg dávkami tolvaptanu jednou denně došlo ke zvýšení koncentrací digoxinu v ustáleném stavu (1,3krát u maximální pozorované koncentrace v plazmě [Cmax] a 1,2krát u plochy pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase během intervalu dávkování [AUCτ]). Během léčby tolvaptanem musí proto být pacienti užívající digoxin nebo jiné úzce zaměřené terapeutické P-gp substráty (např. dabigatran) léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků. OATP1B1/OAT3/BCRP a OCT1: Studie in-vitro naznačují, že tolvaptan nebo jeho oxobutyrický metabolit mohou potenciálně inhibovat transportéry OATP1B1, OAT3, BCRP a OCT1. Souběžné podávání tolvaptanu (90 mg) se substrátem BCRP rosuvastatinem (5 mg) zvýšilo Cmax rosuvastatinu o 54 % a AUCt o 69 %. Pokud jsou současně s tolvaptanem podávány substráty BCRP (např. sulfasalazin), musí být pacienti léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků. Podávání rosuvastatinu (substrátu OATP1B1) nebo furosemidu (substrát OAT3) zdravým osobám se zvýšenou plazmatickou hladinou metabolitu, kyseliny oxobutyrové (inhibitor OATP1B1 a OAT3), farmakokinetiku rosuvastatinu ani furosemidu významně nezměnilo. Statiny běžně podávané v klíčové studii fáze 3 s tolvaptanem (tj. rosuvastatin a pitavastatin) jsou substráty OATP1B1 nebo OATP1B3, avšak během uvedené studie nebyl při PCHLAD pozorován žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků tolvaptanu. Pokud jsou současně s tolvaptanem podávány substráty OCT1 (např. metformin), musí být pacienti léčeni s opatrností a vyšetřeni ohledně nadměrných účinků tohoto léčivého přípravku. Diuretika nebo nediuretické antihypertenzivum(va) V klinických studiích PCHLAD nebyl rutinně měřen krevní tlak ve stoje. Nelze proto vyloučit riziko ortostatické/posturální hypotenze kvůli farmakodynamické interakci s tolvaptanem. Současné podávání s analogy vasopresinu Tolvaptan kromě akvaretického účinku na ledviny blokuje cévní receptory V2 pro vasopresin, které se podílejí na uvolňování hemokoagulačních faktorů (např. von Willebrandův faktor) z endotelových buněk. Účinek analogů vasopresinu (například desmopressinu), může proto být při současném podávání s tolvaptanem oslaben u pacientů, kteří tyto analogy užívají k prevenci nebo kontrole krvácení. Podávání přípravku Jinarc s analogy vazopresinu se nedoporučuje. Kouření a alkohol Data týkající se kouření a alkoholu v anamnéze v klinických hodnoceních PCHLAD jsou příliš omezená na to, aby bylo možné stanovit případné interakce kouření a alkoholu s účinností a bezpečností léčby PCHLAD tolvaptanem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání tolvaptanu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání přípravku Jinarc se nedoporučuje u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Jinarc je kontraindikován v těhotenství (viz bod 4.3). Kojení Není známo, zda se tolvaptan vylučuje do lidského mateřského mléka. Studie s potkany prokázaly vylučování tolvaptanu do mléka. Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit. Přípravek Jinarc je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3). Fertilita 9

Studie na zvířatech prokázaly účinky na fertilitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Jinarc má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při řízení nebo používání strojů je nutné vzít v úvahu, že se mohou příležitostně vyskytnout závratě, astenie nebo únava. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Farmakodynamicky předpověditelnými a nejčastěji hlášenými nežádoucí účinky jsou žízeň, polyurie, nykturie a polakisurie, které se vyskytují přibližně u 55 %, 38 %, 29 %, resp. 23 % pacientů v jednotlivých uvedených případech. Tolvaptan byl dále spojován s idiosynkratickými zvýšeními alaninaminotransferázy (ALT; 4.4 %) a aspartátaminotransferázy (AST, 3,1 %) v krvi s málo častými případy souběžného zvýšení celkového bilirubinu (BT; 0,2 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Incidence nežádoucích účinků (ADR souvisejících s léčbou tolvaptanem jsou uvedeny v tabulce níže. Tabulka vychází z nežádoucích účinků hlášených během klinických studií a/nebo při užívání po uvedení přípravku na trh. Všechny nežádoucí účinky (ADR) jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů a frekvence; velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvenci nežádoucích účinků hlášených během postmarketingového používání nelze určit, protože se odvozuje od spontánních hlášení. V důsledku toho je frekvence těchto nežádoucích účinků kvalifikována jako „není známo”. Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Srdeční poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

Časté

Méně časté

Polydipsia

Dehydratace, Hypernatrémie, Snížená chuť k jídlu, Hyperurikémie, Hyperglykémie, Dna Insomnie

Bolest hlavy, Závrať

Dysgeuzie, Synkopa Palpitace Dyspnoe

Není známo Anafylaktický šok, Generalizovaná vyrážka

Velmi časté Gastrointestinální Průjem, poruchy Suchá ústa

Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a Nykturie, močových cest Polakisurie, Polyurie Celkové poruchy Únava, a reakce v místě Žízeň aplikace Vyšetření

Časté Bolest břicha, Břišní distenze, Zácpa, Dyspepsie, Refluxní choroba jícnu Abnormální jaterní funkce Suchá kůže, Vyrážka, Pruritus Kopřivka Artralgie, Svalové spasmy, Myalgie

Méně časté

Není známo

Akutní selhání jater1

Astenie

Zvýšená hladina Zvýšená Zvýšená alaninaminotransferázy, hladina hladina bilirubinu kreatinkinázy v Zvýšená hladina krvi aspartátaminotransferázy, Snížená tělesná hmotnost, Zvýšená tělesná hmotnost 1 pozorováno při léčbě PCHLAD tolvaptanem po jeho uvedení na trh. Transplantace jater byla nezbytná. Popis vybraných nežádoucích účinků Laboratorní výsledky Zvýšení hladiny ALT (o > 3 × horní hranice normálního pásma – ULN) bylo pozorováno u 4,4 % (42/958) pacientů užívajících tolvaptan a 1,0 % (5/484) pacientů užívajících placebo, zatímco ke zvýšení hladiny AST (o > 3× ULN) došlo u 3,1 % (30/958) pacientů s tolvaptanem a 0,8 % (4/484) pacientů s placebem, to vše v dvojitě zaslepené a placebem kontrolované klinické studii u pacientů s ADPKD. U dvou (2/957, 0,2 %) z těchto pacientů léčených tolvaptanem, a také u třetího pacienta z otevřeného prodloužení tohoto hodnocení, došlo ke zvýšení hladiny jaterních enzymů (o 3 × ULN) současně s nárůstem BT (o > 2 × ULN). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměrů přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Jednorázové perorální dávky až do 480 mg (4násobek maximální doporučené denní dávky) a vícečetné dávky až do 300 mg za den podávané po dobu 5 dnů zdravým dobrovolníkům během klinických hodnocení byly dobře tolerované. Specifické antidotum intoxikace tolvaptanem není známo. Lze očekávat, že známky a příznaky akutního předávkování budou stejné jako u nadměrného farmakologického účinku: zvýšení sérové koncentrace sodíku, polyurie, žízeň a dehydratace/hypovolémie. 11

U potkanů nebo psů po jednorázových perorálních dávkách 2000 mg/kg (maximální snesitelná dávka) nebyla zaznamenána žádná mortalita. Jednorázová perorální dávka 2000 mg/kg byla smrtelná u myší a příznaky toxicity u dotčených myší zahrnovaly sníženou lokomotorickou aktivitu, vrávoravou chůzi, třes a hypotermii. U pacientů s podezřením na předávkování tolvaptanem se doporučuje vyšetření vitálních funkcí, koncentrací elektrolytů, EKG a stavu tekutin. Vhodná náhrada vody a/nebo elektrolytů musí pokračovat, dokud akvaréza neodezní. Dialýza možná nebude při odstraňování tolvaptanu efektivní kvůli vysoké vazebné afinitě na humánní protein v plazmě (> 98 %). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: diuretika, antagonisté vasopresinu, ATC kód: C03XA01 Mechanismus účinku Tolvaptan je antagonista vazopresinu, který specificky blokuje vazbu arginin vazopresinu (AVP) na receptorech V2 distálních částí nefronu. Afinita tolvaptanu k humánnímu V2-receptoru je 1,8krát vyšší než nativního AVP. Farmakodynamické účinky Farmakodynamický efekt tolvaptanu byl posuzován u zdravých subjektů a u subjektů s PCHLAD napříč stadii CKD 1 až 4. Efekt na clearance volné vody a objem moči je průkazný u všech stadií CKD s menším absolutním efektem v pozdějších stadiích, který odpovídá klesajícímu počtu plně funkčních nefronů. Akutní redukce průměrného celkového objemu ledvin byla pozorována po 3týdenní léčbě u všech stadií CKD v rozsahu od −4,6 % u CKD stadia 1 do −1,9 % u CKD stadia 4. Klinická účinnost a bezpečnost Primární význam v klinickém programu vývoje tablet tolvaptanu v léčbě PCHLAD má samostatné pivotní, mezinárodní, randomizované, placebem kontrolované klinické studii fáze 3, ve kterém byla porovnána dlouhodobá bezpečnost a účinnost režimu perorální rozdělené dávky tolvaptanu (s titrací mezi 60 mg/den a 120 mg/den) s placebem u 1445 dospělých pacientů s PCHLAD. Celkem bylo celosvětově provedeno 14 klinických hodnocení s tolvaptanem s cílem podpořit indikaci PCHLAD, včetně 8 klinických hodnocení v USA, 1 v Nizozemsku, 3 v Japonsku, 1 v Koreji a včetně mezinárodní pivotní klinické studie fáze 3. Pivotní klinická studie fáze 3 (TEMPO 3:4, 156-04-251) zahrnovala subjekty ze 129 center v Severní a Jižní Americe, Japonsku, Evropě a dalších zemích. Primárním cílem této klinické studie bylo posoudit dlouhodobou účinnost tolvaptanu u PCHLAD pomocí rychlosti změny celkového objemu ledvin (TKV, normalizovaná hodnota v procentech) u subjektů léčených tolvaptanem a placebem. Do tohoto klinického hodnocení bylo randomizováno celkem 1445 dospělých pacientů (věk 18 let až 50 let) s průkazem rychle progredujícího časného PCHLAD (splňujícího modifikovaná Ravinova kritéria, TKV ≥ 750 ml, odhadovaná clearance kreatininu ≥ 60 ml/min). Tito pacienti byli randomizováni v poměru 2:1 na tolvaptan nebo placebo. Pacienti byli léčeni po dobu maximálně 3 let. Skupiny na tolvaptanu (n = 961) a na placebu (n = 484) byly rovnoměrné s ohledem na pohlaví s průměrným věkem 39 let. Podle zařazovacích kritérií byli vybráni pacienti, kteří měli ve výchozím stavu průkaznou časnou progresi onemocnění. Při vstupu měli pacienti průměrnou odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (eGFR) 82 ml/min/1,73 m2 (Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration – CKD-EPI); 79 % mělo hypertenzi a průměrnou TKV 1692 ml (972 ml/m po korekci 12

podle tělesné výšky). Přibližně 35 % subjektů mělo CKD stadia 1, 48 % CKD stadia 2 a 17 % CKD stadia 3 (eGFRCKD-EPI). Tato kritéria byla vhodná pro obohacení populace klinického hodnocení o pacienty, kteří měli rychlou progresi, nicméně analýzy podskupin založené na stratifikačních kritériích (věk, TKV, GFR, albuminurie, hypertenze) naznačily, že prediktorem rychlejší progrese onemocnění je přítomnost těchto rizikových faktorů v mladším věku. Výsledky primárního cílového parametru, rychlosti změny TKV u pacientů randomizovaných na tolvaptan (normalizované jako procentuální hodnoty, %) vůči pacientům na placebu, byly vysoce statisticky signifikantní. Rychlost zvýšení TKV během 3 let byla signifikantně nižší u pacientů léčených tolvaptanem než u subjektů, které dostávaly placebo: 2,80 % za rok versus 5,51 % za rok, v uvedeném pořadí (poměr geometrického průměru 0,974; 95 % CI 0,969 až 0,980; p < 0,0001). Předem specifikované sekundární cílové parametry byly testovány sekvenčně. Klíčový sekundární kompozitní cílový parametr (progrese PCHLAD) byl čas do vícečetných událostí naznačujících progresi: 1) Zhoršení funkcí ledvin (definované jako perzistující [hodnocené minimálně během 2 týdnů] 25 % redukce recipročního kreatininu v séru během léčby [od ukončení titrace do poslední návštěvy při léčbě]) 2) Medicínsky signifikantní bolesti ledvin (definované jako bolesti vyžadující předepsanou pracovní neschopnost, analgetika poslední záchrany, narkotika a antinociceptivní, radiologickou nebo chirurgickou intervenci) 3) Zhoršení hypertenze 4) Zhoršení albuminurie Relativní počet událostí souvisejících s PCHLAD poklesl o 13,5 % u pacientů léčených tolvaptanem, (poměr rizika, 0,87; 95 % CI, 0,78 až 0,97; p = 0,0095). Výsledek klíčového sekundárního kompozitního cílového parametru lze primárně přisoudit účinku na zhoršení funkcí ledvin a medicínsky signifikantní bolesti ledvin. Události související s renálními funkcemi byly o 61,4 % méně pravděpodobné u tolvaptanu ve srovnání s placebem (poměr rizika, 0,39; 95 % CI, 0,26 až 0,57; nominální hodnota p < 0,0001), zatímco události související s bolestí ledvin byly o 35,8 % méně pravděpodobné u pacientů léčených tolvaptanem (poměr rizika, 0,64; 95 % CI, 0,47 až 0,89; nominální hodnota p = 0,007). Naproti tomu nebyl prokázán žádný efekt tolvaptanu na progresi hypertenze či albuminurie. TEMPO 4:4 je otevřená návazná studie, do níž bylo zařazeno 871 absolventů studie TEMPO 3:4 ze 106 pracovišť ve 13 zemích. V této klinické studii byla ověřována bezpečnost, TKV a eGFR u pacientů léčených tolvaptanem po 5 let (raná léčba) v porovnání s pacienty léčenými po tři roky placebem a další dva roky tolvaptanem (opožděná léčba). U primárního cílového parametru TKV nebylo přihlíženo k rozdílům (−1,7 %) mezi časnou a opožděnou léčbou ve změně po pěti letech léčení (předem stanovený práh statistické významnosti činil p = 0,3580). Trajektorie růstu TKV u obou skupin byla oproti placebu v prvních třech letech pomalejší, což signalizuje podobně příznivý účinek u obou skupin léčených tolvaptanem. Analýza sekundárního cílového parametru ověřující přetrvání pozitivních účinků na funkci ledvin ukázala, že během otevřené léčby lze udržet hodnotu eGFR dosaženou na konci pivotní studie TEMPO 3:4 (3,01 až 3,34 ml/min/1,73 m2, zjištěno na návazných kontrolách 1 a 2). Tento rozdíl byl zachován i v předem definované analýze MMRM (model smíšených efektů u opakovaného měření – 3,15 ml/min/1,73 m2, 95% CI 1,462 - 4,836, p = 0,0003) a v analýzách citlivosti, do nichž byly projektovány hodnoty eGFR ze začátku léčby (2,64 ml/min/1,73 m2, 95% CI 0,672 - 4,603, p = 0,0086). Tyto údaje naznačují, že tolvaptan může zpomalit zhoršování funkce ledvin a že tento přínos trvá po celou dobu léčby. Dlouhodobé údaje nejsou v současnosti k dispozici, nelze tedy posoudit, zda dlouhodobá léčba tolvaptanem bude i nadále brzdit zhoršování funkce ledvin a mít vliv na klinické projevy PCHLAD, včetně oddálení terminálního onemocnění ledvin. 13

U většiny pacientů vstupujících do otevřené návazné studie (TEMPO 4:4) byla provedena genotypizace genů PKD1 a PKD2, výsledky však nejsou dosud známy. Dva další roky léčby tolvaptanem navíc znamenají celkem pět let této léčby bez jakýchkoli nových bezpečnostních problémů. Multicentrická, mezinárodní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3 s randomizovaným stažením s číslem 156-13-210 srovnávala účinnost a bezpečnost tolvaptanu (45 až 120 mg/denně) s placebem u pacientů schopných snášet tolvaptan během pětitýdenní titrace a období náběhu tolvaptanu. Hodnocení využívalo mechanismus randomizovaného stažení ke zvýšení procenta pacientů, kteří byli schopni snášet tolvaptan po dobu 5 týdnů, což bylo jednoduše zaslepené předrandomizační období sestávající z 2týdenního období titrace a 3týdenního období náběhu léku. Tento mechanismus byl využit k minimalizaci časného vyřazení pacientů a chybějících údajů v cílových parametrech studie. Celkem 1 370 pacientů (ve věku 18 let až 65 let) s CKD s eGFR od 25 do 65 ml/min/1,73 m2, pokud jim bylo méně než 56 let; nebo s eGFR od 25 do 44 ml/min/1,73 m2, a poklesem eGFR o >2,0 ml/min/1,73 m2/ročně, pokud jim bylo 56 let až 65 let, bylo randomizováno buďto k užívání tolvaptanu (n = 683), nebo placeba (n = 687) a bylo léčeno po dobu 12 měsíců. Pro randomizované subjekty byla výchozí průměrná hodnota eGFR 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI) a TKV v anamnéze (k dispozici u 318 (23 %) subjektů) v průměrné hodnotě 2 026 ml. Přibližně 5 %, mělo eGFR 60 ml/min/1,73 m2 nebo vyšší (CKD stádium 2), 75 % nebo méně než 60 a vyšší než 30 ml/min/1,73 m2 (CKD stádium 3) a 20 % méně než 30, ale více než 15 ml/min/1,73 m2 (CKD stádium 4). CKD stádium 3 lze dále rozdělit na stádium 3a (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 až méně než 60 ml/min/1,73 m2, u 30 % pacientů) a stádium 3b (eGFR v rozmezí 30-45 ml/min/1,73 m2, u 45 % pacientů). Primárním cílovým parametrem studie byla změna v eGFR od doby před léčbou do vyšetření po léčbě. U pacientů léčených tolvaptanem byl pokles eGFR výrazně menší než u pacientů s placebem (p < 0,0001). Léčebný rozdíl ve změně eGFR pozorovaný v tomto hodnocení je 1,27 ml/min/1,73 m2, což představuje 35% snížení změny u eGFR (resp. v průměru jejích nejmenších čtverců). Absolutní pokles činil 2,34 ml/min/1,73 m2 ve skupině s tolvaptanem a −3,61 ml/min/1,73 m2 ve skupině s placebem a byl pozorován během jednoho roku. Hlavním sekundárním cílovým parametrem bylo srovnání účinnosti léčby tolvaptanem a placebem ve zmírnění ročního poklesu eGFR ve všech měřených časových bodech klinického hodnocení. Tyto údaje také prokázaly významný přínos tolvaptanu ve srovnání s placebem (p < 0,0001). Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů u jednotlivých skupin pacientů v různých fázích chronického onemocnění ledvin přinesla podobné, konzistentně příznivé léčebné účinky oproti placebu, a to u pacientů ve fázi 2, 3a, 3b a v časné fázi 4 (eGFR 25 až 29 ml/min/1,73 m2) ve srovnání s počátkem léčby. Analýza předem specifikovaných podskupin zjistila, že tolvaptan má menší účinek u pacientů starších 55 let, což je malá skupina se znatelně pomalejším poklesem eGFR. Byla provedena 7,5letá multicentrická prospektivní observační poregistrační studie bezpečnosti u 2 136 pacientů, včetně 575 pacientů ve věku ≥ 50 let, za účelem posouzení dlouhodobého bezpečnostního profilu tolvaptanu předepsaného podle obvyklé praxe pro léčbu pacientů s PCHLAD. Do populace pro analýzu bezpečnosti bylo zařazeno celkem 2 091 pacientů zařazených do studie, včetně 45 pacientů ve věku > 65 let. Ve studii bezpečnosti ani v údajích po uvedení přípravku na trh nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní problémy spojené s dlouhodobou expozicí tolvaptanu nebo použitím u pacientů s PCHLAD starších 55 let. Pediatrická populace 14

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií s tolvaptanem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace trpící onemocněním s polycystickými ledvinami (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po perorálním podání se tolvaptan rychle absorbuje a dosahuje vrcholových plazmatických koncentrací přibližně za 2 hodiny po dávce. Absolutní biologická dostupnost tolvaptanu je přibližně 56 %. Podání tolvaptanu společně s jídlem o vysokém obsahu tuků zvýšilo vrcholové koncentrace tolvaptanu až dvojnásobně, ale hodnoty AUC zůstaly nezměněny. I když klinický význam tohoto zjištění není znám, ranní dávka se musí užít nalačno, aby se minimalizovalo zbytečné riziko zvýšení maximální expozice (viz bod 4.2). Distribuce Po podání jednotlivých perorálních dávek ≥ 300 mg vrcholové plazmatické koncentrace vytvářejí plateau, nejspíše z důvodu saturace absorpce. Tolvaptan se reverzibilně váže na plazmatické proteiny (98 %). Biotransformace Tolvaptan se extenzivně metabolizuje v játrech a téměř výhradně pomocí CYP3A. Tolvaptan je slabým substrátem CYP3A4 a nezdá se, že by disponoval inhibiční aktivitou. In vitro studie naznačily, že tolvaptan nemá žádnou inhibiční aktivitu pro CYP3A. V plazmě, moči a stolici bylo identifikováno 14 metabolitů; až na jeden byly rovněž metabolizovány prostřednictvím CYP3A. Pouze kyselina oxobutyrová je metabolit, který je přítomen ve větší míře, než je 10 % celkové plazmatické radioaktivity; všechny ostatní metabolity jsou přítomné v nižších koncentracích než tolvaptan. Metabolity tolvaptanu nepřispívají vůbec nebo pouze omezeně k farmakologickému účinku tolvaptanu; při srovnání s tolvaptanem metabolity nemají žádnou nebo pouze slabou antagonistickou aktivitu s ohledem na humánní V2 receptory. Terminální eliminační poločas je přibližně 8 hodin a rovnovážné koncentrace tolvaptanu jsou dosaženy po první dávce. Eliminace Méně než 1 % intaktní aktivní látky se vylučuje do moči v nezměněném stavu. Experimenty s radioaktivně značeným tolvaptanem demonstrovaly, že 40 % radioaktivity bylo nalezeno v moči a 59 % ve stolici, kde se nezměněný tolvaptan podílel na 32 % radioaktivity. V plazmě tvoří tolvaptan pouze menší komponentu (3 %). Linearita/nelinearita Po jednorázových perorálních dávkách hodnoty Cmax vykazují zvyšování menší než proporcionální s dávkou od 30 mg do 240 mg a dosahují plateau v dávkách od 240 mg do 480 mg, AUC se zvyšuje lineárně. Po aplikaci opakovaných dávek 300 mg jednou denně se expozice tolvaptanu zvýšila pouze 6,4krát ve srovnání s dávkou 30 mg. U režimů s rozdělením dávek 30 mg/den, 60 mg/den a 120 mg/den u pacientů s PCHLAD se expozice (AUC) tolvaptanu zvyšuje lineárně. Farmakokinetika u speciálních skupin pacientů Věk Clearance tolvaptanu se s věkem výrazněji nemění. Porucha funkce jater 15

Efekt lehce až středně těžké poruchy funkce jater (Child-Pugh třídy A a B) na farmakokinetiku tolvaptanu byl hodnocen u 87 pacientů s jaterním onemocněním různého původu. U dávek od 5 mg do 60 mg nebyly pozorovány žádné klinicky signifikantní změny clearance. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C) jsou k dispozici pouze velmi omezené informace. V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s edémem jater byly AUC tolvaptanu u nemocných s těžkou (Child-Pugh třídy C) a lehkou až středně těžkou (Child-Pugh třídy A a B) poruchou funkce jater 3,1krát a 2,3krát vyšší než u zdravých subjektů. Porucha funkce ledvin V analýze populační farmakokinetiky u pacientů s PCHLAD byly koncentrace tolvaptanu zvýšené ve srovnání se zdravými subjekty, tak jak se snižovaly renální funkce pod eGFR 60 ml/min/1,73 m2. Pokles eGFRCKD-EPI z 72,2 na 9,79 (ml/min/1,73 m2) byl provázen 32 % snížením celkové tělesné clearance. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity nebo hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Byly zaznamenány teratogenní účinky u králíků, kterým byly podávány dávky 1000 mg/kg/den (2,6krát vyšší expozice než u maximální doporučené dávky pro člověka 120 mg/den). U dávek 300 mg/kg/den (přibližně 1,2krát vyšší expozice než u maximální doporučené dávky pro člověka 120 mg/den) nebyly u králíků žádné teratogenní účinky pozorovány. V perinatálních a postnatálních studiích u potkanů byla pozorována opožděná osifikace a snížená tělesná hmotnost u novorozených zvířat při použití vysokých dávek 1000 mg/kg/den. Dvě studie fertility u potkanů demonstrovaly účinek na rodičovskou generaci (snížení přijmu potravy a nárůst tělesné hmotnosti, salivace), ale tolvaptan neovlivnil reprodukční schopnosti samců a nebyly zaznamenány žádné účinky na plod. U samic byly v obou studiích pozorovány abnormální estrální cykly. Nejvyšší dávka, při které se nežádoucí účinek ještě neprojeví (NOAEL) na reprodukci u samic (100 mg/kg/den), byla přibližně 4,4krát vyšší než expozice při maximální doporučené dávce pro člověka 120 mg/den. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Kukuřičný škrob Hyprolóza Monohydrát laktózy Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Hlinitý lak indigokarmínu 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 16

Druh obalu a obsah balení

Jinarc 15 mg tablety 7 nebo 28 tablet v blistru s PVC/Al fólií Jinarc 30 mg tablety 7 nebo 28 tablet v blistru s PVC/Al fólií Jinarc 15 mg tablety + Jinarc 45 mg tablety 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 15 mg a 7 × 45 mg Jinarc 30 mg tablety + Jinarc 60 mg tablety 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 60 mg Jinarc 30 mg tablety + Jinarc 90 mg tablety 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg 14 tablet v 1 blistru s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg 28 tablet ve 2 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg 56 tablet ve 4 blistrech s PVC/Al fólií v pouzdře s tabletami 7 × 30 mg a 7 × 90 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Jinarc 15 mg tablety EU/1/15/1000/001-002 (blistr) Jinarc 30 mg tablety EU/1/15/1000/003-004 (blistr) Jinarc 15 mg tablety + Jinarc 45 mg tablety EU/1/15/1000/005-007 (blistr) EU/1/15/1000/014-016 (blistry v pouzdře) Jinarc 30 mg tablety + Jinarc 60 mg tablety EU/1/15/1000/008-010 (blistr) EU/1/15/1000/017-019 (blistry v pouzdře) Jinarc 30 mg tablety + Jinarc 90 mg tablety EU/1/15/1000/011-013 (blistr) EU/1/15/1000/020-022 (blistry v pouzdře)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. května 2015 Datum posledního prodloužení registrace: 03. dubna 2020

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.