Isentress 400 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 400 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 400 mg (jako raltegravirum kalicum). Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem Jedna tableta obsahuje 26,06 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Růžová, oválná tableta, s označením „227“ na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti−retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1). Dospělí Doporučené dávkování je 400 mg (jedna tableta) dvakrát denně. Pediatrická populace Doporučená dávka u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kilogramů je 400 mg (jedna tableta) dvakrát denně. Pokud nejsou schopny tabletu polknout, zvažte žvýkací tabletu.

Další dostupné lékové formy a síly: Přípravek ISENTRESS je k dispozici rovněž ve formě žvýkacích tablet a ve formě granulí pro perorální suspenzi. Další informace o dávkování žvýkacích tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku těchto lékových forem. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (˂ 37 týdnů gestace) a u novorozenců s nízkou porodní hmotností (˂ 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování. V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož obě lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí zaměňovat za 400mg tabletu nebo za 600mg tabletu (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro

perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV.

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (s tělesnou hmotností nejméně 40 kg) jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) u dosud neléčených pacientů nebo u pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 400 mg dvakrát denně. Čtyřistamiligramová tableta nemá být použita k podávání dávky 1 200 mg jednou denně. Další informace týkající se použití 600mg tablet jsou uvedeny v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku. Starší osoby O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanoveny. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS 400 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Tablety se nesmějí žvýkat, drtit ani dělit, a to kvůli předpokládaným změnám farmakokinetického profilu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) (emtricitabinem a tenofovir−disoproxil−fumarátem). Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly stanoveny. Raltegravir se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se

zvážit ukončení nebo přerušení léčby. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky b yly takové

reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou

způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě; současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfát glukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.5). Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens−Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci. Vyrážka U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez raltegraviru (viz bod 4.8). Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1. Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter− a intraindividuální variabilita. Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

5. Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru

Vzhledem k tomu, že je raltegravir primárně metabolizován pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin

snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou. Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 1). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná. Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegravirus antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky. Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 1). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinického hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná. Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých. Tabulka 1 Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory proteázy (PI) atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  41 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir C12hod  77 % raltegravir Cmax  24 % (inhibice UGT1A1)

6. Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti tipranavir/ritonavir

(raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  24 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir C12hod  55 % raltegravir Cmax  18 % (indukce UGT1A1)

Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  36 % raltegravir C12hod  21 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax  36 % (indukce UGT1A1)

etravirin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  10 % raltegravir C12hod  34 %

Úprava dávky raltegraviru ani etravirinu není nutná.

raltegravir Cmax  11 % (indukce UGT1A1) etravirin AUC  10 % etravirin C12hod  17 % etravirin Cmax  4 % Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil-fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  49 % raltegravir C12hod  3 % raltegravir Cmax ↑ 64 %

Úprava dávky raltegraviru nebo tenofovir disoproxil−fumarátu není nutná.

(mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC  10 % tenofovir C24hod  13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % Inhibitory CCR5

maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  37 % raltegravir C12hod  28 %

Úprava dávky raltegraviru ani maraviroku není nutná.

raltegravir Cmax  33% (mechanismus interakce není znám) maravirok AUC  14 % maravirok C12hod  10 % maravirok Cmax ↓ 21 %

HCV ANTIVIROTIKA Inhibitory proteázy NS3/4A (PI) boceprevir

(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 % raltegravir C12hod ↓ 25 % raltegravir Cmax ↑ 11 % (mechanismus interakce není znám)

7. Úprava dávky raltegraviru ani bocepreviru není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA Antimykobakteriální léčiva

rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  40 %

Rifampicin snižuje

raltegravir Cmax  38 %

plazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však

(indukce UGT1A1)

s rifampicinem nezbytné,

raltegravir C12hod  61 %

bude současné podávání může se zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru (viz bod 4.4).

SEDATIVA midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC  8 % midazolam Cmax ↑ 3 %

Úprava dávky raltegraviru ani midazolamu není nutná.

Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem

CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ antacidum s hydroxidem raltegravir AUC  49 % hlinitým a hořečnatým raltegravir C12hod  63 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir Cmax.  44 %

2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC  51 % raltegravir C12hod  56 % raltegravir Cmax  51 % 2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC  30 % raltegravir C12hod  57 % raltegravir Cmax  24 %

6 hodin před raltegravirem raltegravir AUC  13 % raltegravir C12hod  50 % raltegravir Cmax  10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  11 % raltegravir C12hod  49 % raltegravir Cmax  10 % (chelatace kovových

kationtů)

8. Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy se nedoporučuje.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  55 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir C12hod  32 % raltegravir Cmax  52 % (chelatace kovových

kationtů) Další KATIONTY KOVŮ Soli železa

Předpokládá se: raltegravir AUC  (chelatace kovových

kationtů)

H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY omeprazol raltegravir AUC ↑ 37 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12hod ↑ 24 %

U současného podávání solí

železa se předpokládá snížení plazmatické hladiny

raltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru může umožnit omezení tohoto účinku. Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost) famotidin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hod ↑ 6 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost) HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA ethinylestradiol Úprava dávky raltegraviru ethinylestradiol AUC  2 % norelgestromin ani hormonálních ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) norelgestromin AUC ↑ 14 % kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo norelgestromin Cmax ↑ 29 % progesteronu) není nutná. OPIOIDNÍ ANALGETIKA methadon Úprava dávky raltegraviru methadon AUC ↔ (raltegravir 400 mg dvakrát denně) methadon Cmax ↔ ani methadonu není nutná. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně v prvním trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1 000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru. Raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně může být užíván během těhotenství, pokud je to klinicky potřebné.

9. Antiretrovirový registr těhotných

K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen. Kojení Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly exkreci raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování u lidí.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462), dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.1. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byly syndrom rekonstituce imunitního systému a vyrážka. V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 % nebo méně. Po uvedení raltegraviru na trh v dávce 400 mg dvakrát denně byla jako závažný nežádoucí účinek hlášena rhabdomyolýza s frekvencí méně časté.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

10. Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného

Infekce a infestace

Méně časté

genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersenzitivita na lék, hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

snížená chuť k jídlu

Méně časté

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu,

Třída orgánových systémů

nebo v kombinaci s jinými ART)

Psychiatrické poruchy

Časté Méně časté

polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, porucha spánku,

sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze)

Poruchy nervového systému

Časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

Méně časté amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní

porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,

poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku Poruchy ucha a labyrintu

Poruchy oka

Méně časté Časté

Srdeční poruchy

Méně časté Méně časté

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

zhoršené vidění vertigo tinitus palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly

a mediastinální poruchy

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného

Četnost

nebo v kombinaci s jinými ART) Gastrointestinální poruchy

Časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení, dyspepsie

Méně časté

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní

pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka

Méně časté akné, alopecie, akneioformní dermatitida, suchá

kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,

noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens−Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky

soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

menopauzy

Časté

astenie, únava, pyrexie

Méně časté

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence v submandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného

Četnost

nebo v kombinaci s jinými ART)

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi,

Poranění, otravy a procedurální

Méně časté

zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči, zvětšní obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů náhodné předávkování

komplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné. U pacientů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování. V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátory za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento−roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento−roků. Vyrážky pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4). 13

Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší.

U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 % a 17 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, v uvedeném pořadí, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV-1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby. Novorozenci vystavení infekci HIV-1 Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku s tělesnou hmotností nejméně 2 kg. Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4 u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě (PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za

nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu). 14

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.

Mechanismus účinku Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV−1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce. Antivirová aktivita in vitro Raltegravir v koncentracích 31  20 nM působil 95% inhibici (IC95) replikace HIV−1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných

různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non−B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non−B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem. Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na 15

aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir. Klinické zkušenosti

Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK, protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. Účinnost Již dříve léčení dospělí pacienti Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na

základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 Parametr

48 týdnů Raltegravir 400 mg

96 týdnů

dvakrát denně +

Placebo + OBT

Raltegravir 400 mg dvakrát

Placebo + OBT

OBT

(N = 237)

denně + OBT

(N = 237)

(N = 462)

(N = 462)

Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) §

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2 Parametr

48 týdnů Raltegravir 400 mg

96 týdnů

dvakrát denně +

Placebo + OBT

Raltegravir 400 mg dvakrát

Placebo + OBT

OBT

(N = 237)

denně + OBT

(N = 237)

(N = 462)

(N = 462)

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

73 (68, 78)

43 (35, 52)

70 (64, 75)

36 (28, 45)

50 (41, 58)

20 (12, 31)

50 (41, 58)

13 (6, 22)

67 (59, 74)

39 (28, 50)

65 (57, 72)

32 (22, 44)

76 (68, 83)

44 (32, 56)

71 (62, 78)

41 (29, 53)

45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)

3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)

41 (32, 51) 72 (64, 79) 65 (56, 72)

5 (1, 13) 28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65)

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

53 (36, 70)

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

a více

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a

≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0 1 2 a více

Střední hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a

≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0

a více

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. § Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku. Převedení na raltegravir Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non−inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4. Dosud neléčení dospělí pacienti Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirdisoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA (≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (−1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (phodnota pro non−inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu Studie STARTMRK

48 týdnů Efavirenz

Raltegravir

Parametr

240 týdnů 600 mg

400 mg

dvakrát denně před spaním

Raltegravir

Efavirenz

400 mg dvakrát

600 mg

denně

před spaním

(N = 281)

(N = 282)

(N = 281)

(N = 282)

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Výchozí charakteristika‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 buněk/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

196 (174, 219) 180 (160, 200) 170 (122, 218) 193 (169, 217) 190 (168, 212) 187 (170, 204) 189 (153, 225)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti†

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

Podtyp viru Clade B Podtyp viru non- Clade B

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristika ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Podtyp viru Clade B Pod typ viru non- Clade B †

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostic kých faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích. Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. 19

Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem. Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2). Tabulka 4

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (2 až 18 let věku) Parametr

Populace s finální dávkou N = 96

Demografické charakteristiky Věk (roky), medián [rozmezí]

13 [2 – 18] 49 %

Mužské pohlaví Rasa

34 % 59 %

Bělošská Černošská Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

4,3 [2,7 – 6] 481 [0 – 2361] 23,3 % [0 – 44] 8% 59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV Průměrná hodnota vzestupu výchozího

počtu buněk CD4 (%)

78 % 83 %

24. týden

48. týden

72 % 54 %

79 % 57 %

119 buněk/mm3 (3,8 %)

156 buněk/mm3 (4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

Tabulka 5

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (věk 4 týdny až méně než 2 roky) Parametr

N = 26

Demografické charakteristiky Věk (týdny), medián [rozmezí]

28 [4 – 100] 65 %

Mužské pohlaví Rasa

8% 85 %

Bělošská Černošská Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

5,7 [3,1 – 7] 1400 [131 – 3648] 18,6 % [3,3 – 39,3] 69 % 23 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI NRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml

Dosaženo <50 kopií/ml RNA HIV Průměrná hodnota vzestupu výchozího počtu buněk CD4 (%) Virologické selhání Non-respondéři Rebound fenomén Počet s dostupným genotypem* *

73 % 46 % 19 %

24. týden

48. týden

91 % 43 %

85 % 53 %

500 buněk/mm3 (7,5 %) 24. týden 0 0 0

492 buněk/mm3 (7,8 %) 48. týden 0 4 2

jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena. Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání

raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno. 21

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C 12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. Distribuce Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %. Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV−1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě. Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší -fází poločasu (1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegravi ru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1. Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96 – 2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43–2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku. Zvláštní populace Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen. Tabulka 6 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální

suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 6 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2 (kromě novorozenců)

Léková forma

≥ 25 kg

Potahovaná tableta

≥ 25 kg

Žvýkací tableta

11 až méně než 25 kg

Žvýkací tableta

3 až méně než 20 kg

Perorální suspenze

Geometrická

průměrná hodnota

Dávka

N*

(%CV†) AUC0-12hod (μM●hr)

400 mg dvakrát denně Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz

14,1 (121 %)

233 (157 %)

22,1 (36 %)

113 (80 %)

18,6 (68 %)

82 (123 %)

24,5 (43 %)

113 (69 %)

Tělesná hmotnost

Geometrická

průměrná hodnota

(%CV†) C12hod (nM)

dávkovací tabulky pro

žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro

žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro granule pro perorální suspenzi

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce . † Geometrický variační koeficient.

Starší osoby V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik jedinců bylo starších než 65 let) nebyl u zdravých jedinců a pacientů s infekcí HIVzjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru. Pohlaví, rasa a BMI

U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI). Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty stěžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou. Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenity nebo genotoxicity. Kancerogenita Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná

systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. Vývojová toxicita Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní.

Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber, změna normálního vývojového procesu, bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku expozice doporučené dávky u člověka (RHD) na základě AUC0-24 hod. Při 3,4násobku expozice RHD u člověka nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj. U králíků nebyla podobná zjištění zaznamenána. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

• Mikrokrystalická celulóza
• Monohydrát laktózy
• Hydrogenfosforečnan vápenatý
• Hypromelóza 2208
• Poloxamer 407
• Natrium-stearyl-fumarát
• Magnesium-stearát Potahová vrstva tablety
• Polyvinylalkohol
• Oxid titaničitý
• Makrogol 3350
• Mastek
• Červený oxid železitý
• Černý oxid železitý

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

30 měsíců

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěná a se silikagelovým vysoušedlem. K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a vícečetné balení (multipack) obsahující 180 tablet (3 lahvičky po 60 tabletách). Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007 Datum posledního prodloužení: 14. května 2014

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 600 mg potahované tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje raltegravirum 600 mg (jako raltegravirum kalicum). Pomocná(é) látka(y) se známým účinkem Jedna 600mg tableta obsahuje 5,72 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žlutá oválná tableta o rozměrech 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, s logem firmy MSD a označením „242“ na jedné straně a bez označení na straně druhé. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS 600 mg potahované tablety je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) u dospělých a dětí o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s dalšími účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti−retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1). Dospělí a pediatrická populace U dospělých a pediatrických pacientů (o tělesné hmotnosti nejméně 40 kg) je doporučené dávkování 1 200 mg (dvě 600mg tablety) jednou denně u pacientů dosud neléčených nebo u pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně.

Další dostupné lékové formy a síly: Přípravek ISENTRESS je dostupný také jako 400mg tableta pro použití dvakrát denně u dospělých infikovaných HIV nebo dětí a dospívajících o tělesné hmotnosti nejméně 25 kg. Čtyřistamiligramová tableta nemá být použita k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (viz souhrn údajů o přípravku pro sílu 400 mg).

Přípravek ISENTRESS je také k dispozici ve formě žvýkacích tablet a ve formě granulí pro perorální suspenzi. Podrobné informace o dávkování pro žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi naleznete v odpovídajícím souhrnu údajů o přípravku. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (˂ 37 týdnů gestace) a u novorozenců s nízkou porodní hmnotností (˂ 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování. 26

V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV.

Starší osoby O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Přípravek ISENTRESS 600 mg potahované tablety nesmí být používán u dětí s tělesnou hmotností menší než 40 kg. Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS 600 mg tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla v dávce 1 200 mg jednou denně. Tablety nemají být žvýkány, rozdrceny nebo rozpůleny kvůli očekávaným změnám ve farmakokinetickém profilu.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) (emtricitabinem a tenofovir−disoproxil−fumarátem). Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost. Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Atazanavir

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s atazanavirem vedlo ke zvýšení plazmatických hladin raltegraviru; proto se souběžné podávání nedoporučuje (viz bod 4.5). Tipranavir/ritonavir

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s tipranavirem/ritonavirem může mít za následek snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se podávání nedoporučuje (viz bod 4.5). Antacida

Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s uhličitanem vápenatým a s antacidy obsahujícími hliník/hořčík vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě; současné podávání se proto nedoporučuje (viz bod 4.5). Silné induktory enzymů metabolizujících léky Silné induktory enzymů metabolizujících léky (např. rifampicin) nebyly s raltegravirem 1 200 mg jednou denně studovány, ale mohly by vést ke snížení plazmatických hladin raltegraviru; proto se souběžné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně nedoporučuje.

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8). Těžké kožní a hypersenzitivní reakce Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens−Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci. Vyrážka U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez raltegraviru (viz bod 4.8). Laktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Raltegravir je slabý inhibitor organických aniontových transportérů (OAT) OAT1 (IC50 na 109 µM) a OAT3 (IC50 na 18,8 µM) in vitro. Je doporučena opatrnost při souběžném podávání raltegaviru v dávce 1 200 mg jednou denně se senzitivními substráty OAT1 a/nebo OAT3. Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a není inhibitorem P‒glykoproteinu (P-gp), proteinu BCRP (Breast cancer resistance protein), polypeptidů přenášejících organické anionty (OATP) OATP1B1, OATP1B3, transportéru organických kationtů (OCT) OCT1 a OCT2 nebo mnohočetných lékových a toxinových transportérů (MATE) MATE1 a MATE2-K. Na základě těchto

údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo transportérů. Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1. Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter− a intraindividuální variabilita.

Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Ve studiích interakcí s použitím 400 mg raltegraviru dvakrát denně neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil-fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. Tato zjištění mohou být rozšířena na 1 200mg dávku raltegraviru jednou denně, a proto není nutná žádná úprava dávkování těchto látek. V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně s darunavirem k mírnému, ale klinicky nevýznamnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru. Na základě

rozsahu účinků pozorovaných u podávání raltegraviru 400 mg dvakrát denně se očekává, že podávání 1 200 mg raltegraviru jednou denně nemá klinicky významný vliv na plazmatické koncentrace darunaviru.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru Induktory enzymů metabolizujících léky Vliv léčivých přípravků, které jsou silnými induktory UGT1A1, jako je rifampicin, na raltegravir 1 200 mg jednou denně není znám, ale souběžné podávání pravděpodobně snižuje nejnižší hladiny raltegraviru, a to na základě snížení minimálních koncentrací pozorovaných u raltegraviru v dávce 400 mg dvakrát denně; proto se současné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně nedoporučuje. Dopad dalších silných induktorů enzymů metabolizujících léky, jako j sou fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám; proto se souběžné podávání s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně nedoporučuje. V interakčních studiích efavirenz neměl klinicky významný účinek na farmakokinetiku raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně; proto mohou být s doporučenou dávkou raltegraviru použity jiné méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon). Inhibitory UGT1A1

Současné podávání atazanaviru s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně významně zvýšilo plazmatické hladiny raltegraviru; proto se současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně a atazanaviru nedoporučuje. Antacida

Současné podávání raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně s antacidy obsahujícími hliník/hořčík a uhličitan vápenatý bude pravděpodobně mít za následek klinicky významné snížení nejnižších plazmatických hladin raltegraviru. Na základě těchto zjištění se souběžné podávání antacid obsahujících hliník/hořčík a uhličitan vápenatý s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně nedoporučuje. Přípravky, které zvyšují pH žaludku Populační farmakokinetická analýza ONCEMRK (protokol 292) ukázala, že současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně s PPI nebo H2 blokátory nemělo za následek statisticky významné změny farmakokinetiky raltegraviru. Srovnatelné výsledky účinnosti a bezpečnosti byly získány v nepřítomnosti nebo přítomnosti těchto činidel, které mění žaludeční pH. Na základě těchto údajů mohou být inhibitory protonové pumpy a H2 blokátory podávány společně s raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně. Další upozornění Nebyly provedeny žádné studie s cílem vyhodnotit lékové interakce ritonaviru, tipranaviru/ritonaviru, bocepreviru nebo etravirinu s raltegravirem v dávce 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně. Zatímco velikost změn expozice raltegraviru 400 mg dvakrát denně způsobených ritonavirem, boceprevirem nebo etravirinem byla malá, dopad tipranaviru/ritonaviru byl vyšší (GMR Ctrough = 0,45; GMR AUC = 0,76). Současné podávání raltegraviru 1 200 mg jednou denně a tipranaviru/ritonaviru se nedoporučuje.

Předchozí studie raltegraviru v dávce 400 mg dvakrát denně ukázaly, že současné podávání tenofovirdisoproxil-fumarátu (složky kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát) zvyšuje expozici raltegraviru. Bylo zjištěno, že kombinace emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarát zvyšuje biologickou dostupnost 1 200 mg raltegraviru jednou denně o 12 %, avšak jeho dopad není klinicky významný. Proto je společné podávání emtricitabin/tenofovir-disoproxil-fumarátu a raltegraviru v dávce 1 200 mg jednou denně povoleno. Všechny studie interakcí byly prováděny u dospělých. Byly provedeny souhrnné studie lékových interakcí s raltegravirem v dávce 400 mg dvakrát denně a pro raltegravir 1 200 mg jednou denně byl proveden omezený počet interakčních studií. Tabulka 1 zobrazuje všechny dostupné údaje o interakčních studiích spolu s doporučeními pro společné podávání.

Tabulka 1 Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory proteázy (PI) atazanavir/ritonavir raltegravir AUC  41 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod  77 % raltegravir Cmax  24 %

Doporučení týkající se současného podávání

Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrát denně).

(inhibice UGT1A1)

atazanavir (raltegravir 1 200 mg jednou

denně)

raltegravir AUC  67 % raltegravir C24 hod  26 % raltegravir Cmax  16 %

Současné podávání raltegraviru (1 200 mg jednou denně) se nedoporučuje.

(inhibice UGT1A1)

tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát

denně)

raltegravir AUC  24 % raltegravir C12 hod  55 % raltegravir Cmax  18 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrát denně).

(indukce UGT1A1) Extrapolace ze studie s 400 mg dvakrát denně.

Současné podávání raltegraviru (1 200 mg jednou denně) se nedoporučuje.

Interakce terapeutické oblasti (mechanismus, pokud je znám) Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC  36 % (raltegravir 400 mg jednou denně) raltegravir C12 hod  21 %

Léčivé přípravky podle

raltegravir Cmax  36 % (indukce UGT1A1)

efavirenz (raltegravir 1 200 mg jednou

denně)

raltegravir AUC  14 % raltegravir C12 hod  6 %

Doporučení týkající se současného podávání

Úprava dávky raltegraviru není nutná (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně).

raltegravir Cmax  9 %

(indukce UGT1A1) etravirin raltegravir AUC  10 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod  34 % raltegravir Cmax  11 %

Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) nebo etravirinu není nutná.

(indukce UGT1A1) etravirin AUC  10 % etravirin C12 hod  17 % etravirin Cmax  4 % Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil-fumarát raltegravir AUC  49 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod  3 % raltegravir Cmax ↑ 64 % (mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC  10 % tenofovir C24 hod  13 % tenofovir Cmax ↓ 23 %

emtricitabin a tenofovirdisoproxil-fumarát

Populační PK analýza ukázala, že účinek

raltegravir 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně

emtricitabinu/tenofovirdisoproxil-fumarátu na farmakokinetiku raltegraviru byl minimální

(12% zvýšení relativní biologické dostupnosti) a nebyl statisticky nebo klinicky významný. (mechanismus interakce není znám) Inhibitory CCR5

Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) nebo tenofovir-disoproxil−fumarátu není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

maravirok raltegravir AUC  37 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod  28 % raltegravir Cmax  33%

Doporučení týkající se současného podávání Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) nebo maraviroku není nutná.

(mechanismus interakce není znám) maravirok AUC  14 % maravirok C12 hod  10 % maravirok Cmax ↓ 21 %

HCV ANTIVIROTIKA Inhibitory proteázy NS3/4A (PI) boceprevir (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 % raltegravir C12 hod ↓ 25 % raltegravir Cmax ↑ 11 %

Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) nebo bocepreviru není nutná.

(mechanismus interakce není znám)

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA Antimykobakteriální léčiva rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  40 %

Rifampicin snižuje

raltegravir Cmax  38 %

plazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však bude

(indukce UGT1A1)

s rifampicinem nezbytné,

raltegravir C12 hod  61 %

současné podávání může se zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru (400 mg

Extrapolace ze studie s 400 mg dvakrát denně.

dvakrát denně). Současné podávání raltegraviru (1 200 mg jednou

denně) se nedoporučuje.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

SEDATIVA midazolam midazolam AUC  8 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) midazolam Cmax ↑ 3 %

Doporučení týkající se současného podávání Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) ani midazolamu není nutná.

Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem

CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ antacidum s hydroxidem

raltegravir AUC  49 % hlinitým/hořečnatým raltegravir C12 hod  63 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir Cmax.  44 %

2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC  51 % raltegravir C12 hod  56 % raltegravir Cmax  51 % 2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC  30 % raltegravir C12 hod  57 % raltegravir Cmax  24 %

Antacida obsahující hliník a hořčík redukují hladiny

6 hodin před raltegravirem

raltegraviru v plazmě. Současné podávání

raltegravir AUC  13 % raltegravir C12 hod  50 % raltegravir Cmax  10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  11 % raltegravir C12 hod  49 % raltegravir Cmax  10 % (chelatace kovových

kationtů) antacidum s hydroxidem

hlinitým/hořečnatým (raltegravir 1 200 mg jednou

denně)

12 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  14 % raltegravir C24 hod  58 % raltegravir Cmax  14 % (chelatace kovových

kationtů)

raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) s aluminiovými a magnesiovými antacidy se

nedoporučuje.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

antacidum s uhličitanem raltegravir AUC  55 % vápenatým raltegravir C12 hod  32 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir Cmax  52 %

Doporučení týkající se současného podávání Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně) není nutná.

(chelatace kovových

kationtů) antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 1 200 mg jednou

denně)

raltegravir AUC  72 % raltegravir C24 hod  48 % raltegravir Cmax  74 %

Současné podávání raltegraviru (1 200 mg jednou

denně) se nedoporučuje.

12 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  10 % raltegravir C24 hod  57 % raltegravir Cmax  2 % (chelatace kovových

kationtů) Další KATIONTY KOVŮ Soli železa

Předpokládá se: raltegravir AUC  (chelatace kovových

kationtů)

U současného podávání solí

železa se předpokládá snížení plazmatické hladiny

raltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru může umožnit omezení tohoto účinku.

H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY omeprazol raltegravir AUC ↑ 37 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod ↑ 24 % raltegravir Cmax ↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost) famotidin raltegravir AUC ↑ 44 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12 hod ↑ 6 % raltegravir Cmax ↑ 60 %

Látky upravující pH v žaludku: Inhibitory protonové pumpy

(například omeprazol), H2 blokátory (například famotidin, ranitidin, cimetidin) (raltegravir 1 200 mg)

(zvýšená rozpustnost) Populační PK analýza ukázala, že účinek látek měnících žaludeční pH na farmakokinetiku raltegraviru

byl minimální (8,8% snížení relativní biologické dostupnosti) a nebyl statisticky nebo klinicky významný.

(zvýšená rozpustnost léčiva)

Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) není nutná.

Interakce terapeutické oblasti (mechanismus, pokud je znám) HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA ethinylestradiol ethinylestradiol AUC  2 % norelgestromin ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) norelgestromin AUC

Léčivé přípravky podle

↑ 14 % norelgestromin Cmax ↑ 29 %

OPIOIDNÍ ANALGETIKA methadon methadon AUC ↔ (raltegravir 400 mg dvakrát denně) methadon Cmax ↔

Doporučení týkající se současného podávání Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) nebo hormonálních

kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo progesteronu) není nutná. Úprava dávky raltegraviru (400 mg dvakrát denně a 1 200 mg jednou denně) ani methadonu není nutná.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru 1 200 mg jednou denně u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně v prvním trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg

užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru. Raltegravir v dávce 1 200 mg se během těhotenství nedoporučuje.

Antiretrovirový registr těhotných K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen. Kojení Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly exkreci raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování u lidí.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášenými závažnými nežádoucími účinky byly syndrom imunitní rekonstituce a vyrážka. V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 % nebo méně. Po uvedení raltegraviru 400 mg podávaného dvakrát denně na trh byla jako závažná reakce hlášena rhabdomyolýza s frekvencí méně časté.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost Méně časté

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými

viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

snížená chuť k jídlu

Méně časté

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie,

Novotvary benigní, maligní a

blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

na lék, hypersenzitivita

hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)

Psychiatrické poruchy

Časté

abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese

Poruchy nervového systému

Méně časté

duševní porucha,sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažnádeprese, středně závažná insomnie, změny nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze)

Časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

Méně časté amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní

porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,

poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku Poruchy oka

Méně časté

zhoršené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Časté

vertigo

Méně časté

tinitus

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

Časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence,

a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy

nauzea, zvracení, dyspepsie Méně časté

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní

pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka

Méně časté

akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá

kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,

noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens−Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

Třída orgánových systémů Poruchy svalové a kosterní

Četnost Méně časté

soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových

Méně časté

cest

Poruchy reprodukčního

Méně časté

systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky menopauzy

Časté

astenie, únava, pyrexie

Méně časté

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence v

Časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy

submandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Vyšetření

Méně časté

snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi,

Poranění, otravy a procedurální

Méně časté

zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči, zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů náhodné předávkování

komplikace Popis vybraných nežádoucích účinků U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených raltegravirem, kterým byl ve studiích podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné. U pacinetů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce 39

na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4).

Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování. V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátory za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento−roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento−roků. Vyrážky pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C.

U již dříve léčených pacientů se po 96 týdnech objevily laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se po 240 týdnech objevily laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacinetů léčených raltegravirem. Pediatrická populace

Přípravek ISENTRESS 600 mg nebyl u pediatrických pacientů hodnocen (viz bod 4.2). Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Podávání raltegraviru dvakrát denně bylo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnoceno ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let, již dříve léčených antiretrovirotiky infikovaných HIV−1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru dvakrát denně. U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby. Novorozenci vystavení infekci HIV-1 Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku a s tělesnou hmotnostínejméně 2 kg. Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4 u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě (PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za

nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir

je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.

Mechanismus účinku Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV−1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce. Antivirová aktivita in vitro Raltegravir v koncentracích 31  20 nM způsobil 95% inhibici (IC95) replikace HIV−1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných 41

H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných

různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non−B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non−B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem. Rezistence Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, vykazovala rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší výchozí virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir.

Klinické zkušenosti Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK, protokol 021) s dospělými pacientyh infikovanými HIV−1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 96 týdnů z randomizované, dvojitě zaslepené, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (ONCEMRK, protokol 292), kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy.

Účinnost Již dříve léčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně) Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2

48 týdnů Raltegravir 400 mg dvakrát

Parametr

denně +

96 týdnů

Placebo + OBT

Raltegravir 400 mg

(N = 237)

dvakrát denně

OBT

Placebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

(N = 462) Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69) 82 (77, 86)

17 (9, 27) 49 (41, 58)

53 (45, 61) 74 (69, 79)

15 (8, 25) 39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50a≤ 200 buněk/mm3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200 buněk/mm3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Skóre citlivosti (GSS) § 0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)

16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)

47 (39, 55) 70 (64, 75) 50 (41, 58) 65 (57, 72) 71 (62, 78)

13 (7, 23) 36 (28, 45) 13 (6, 22) 32 (22, 44) 41 (29, 53)

45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)

3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)

41 (32, 51) 72 (64, 79) 65 (56, 72)

5 (1, 13) 28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144) 100 (86, 115)

36 (17, 55) 49 (33, 65)

140 (115, 165) 114 (98, 131)

40 (16, 65) 53 (36, 70)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0 1 2 a více

Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

> 200 buněk/mm3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Skóre citlivosti (GSS) 0 1 2 a více

§

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. § Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku. Převedení na raltegravir (400 mg dvakrát denně) Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non−inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4. Dosud neléčení dospělí pacienti (400 mg dvakrát denně) Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirdisprox-il-fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA

(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (−1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (phodnota pro non−inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. Týdnu Studie STARTMRK Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

400 mg

600 mg

400 mg dvakrát

600 mg

denně

před spaním

dvakrát denně před spaním

Efavirenz

(N = 281)

(N = 282)

(N = 281)

(N = 282)

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Výchozí charakteristika‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 a

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 buněk/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti†

≤ 200 buněk/mm3

Podtyp viru Clade B Podtyp viru non-Clade B

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

Výchozí charakteristika ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

≤ 100 000 kopií/ml

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

> 200 buněk/mm3

190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

Podtyp viru Clade B Podtyp viru non-Clade B †

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích. Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.

Dosud neléčení dospělí pacienti (1 200 mg 2 x 600 mg jednou denně) Studie ONCEMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie, protokol 292) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 1 200 mg jednou denně + emtricitabinu (+) tenofovir-disproxil-fumarátu vs. raltegraviru 400 mg dvakrát denně v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovir-disproxil-fumarátem, u dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 1 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningovou hladinou HIV RNA

(≤ 100 000 kopií/ml a > 100 000 kopií/ml) a stavem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní). 45

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a základní charakteristiky byly srovnatelné mezi skupinou, která dostávala raltegravir 1 200 mg jednou denně a skupinou, která dostávala raltegravir 400 mg dvakrát denně. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech

S ohledem na primární cílový ukazatel účinnosti byl podíl pacientů dosáhnuvších HIV RNA < 40 kopií/ml ve 48. týdnu 472/531 (88,9 %) ve skupině užívající raltegravir 1 200 mg jednou denně a 235/266 (88,3 % ) ve skupině užívající raltegravir 400 mg dvakrát denně. Rozdíl v léčbě (raltegravir 1 200 mg jednou denně - raltegravir 400 mg dvakrát denně) byl 0,5 % s přidruženým 95% CI (-4,2; 5,2) a prokázalo se, že raltegravir 1 200 mg jednou denně není méně účinná než raltegravir 400 mg dvakrát denně. V 96. týdnu byl podíl pacientů, kteří dosáhli HIV RNA < 40 kopií/ml, 433/531(81,5 %) ve skupině léčené raltegravirem v dávce 1 200 mg jednou denně a 213/266 (80,1 %) ve skupině léčené raltegravirem v dávce 400 mg dvakrát denně. Rozdíl mezi léčebnými skupinami (raltegravir 1 200 mg jednou denně - raltegravir 400 mg dvakrát denně) byl 1,5 % při souvisejícím 95% intervalu spolehlivosti (-4,4; 7,3). V tabulce 4 jsou uvedeny výsledky studie ONCEMRK ve 48. a 96. týdnu.

Tabulka 4

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Studie ONCEMRK

48 týdnů

Parametr

96 týdnů

Raltegravir 600 mg (1 200 mg jednou

Raltegravir 400 mg dvakrát

Raltegravir 400 mg dvakrát

denně

Raltegravir 600 mg (1 200 mg jednou

denně)

(N = 266)

denně)

(N = 266)

(N = 531)

denně

(N = 531)

Procento HIV-RNA < 40 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti†

88,9 (85,9; 91,4)

88,3 (83,9;

86,7 (80,0; 91,8)

83,8 (73,4;

97,2 (94,9; 98,7)

97,7 (94,3;

85,1 (74,3; 92,6)

87,9 (71,8;

95,6 (93,2; 97,3)

94,5 (90,6;

94,6 (91,4; 96,8)

93,7 (89,0;

93,6 (89,1; 96,6)

93,2 (84,9;

232 (215;

234 (213;

249)

255)

276 (245;

256 (218;

308)

294)

91,9)

81,5 (78,0; 84,8)

80,1 (74,8; 84,7)

84,7 (77,5; 90,3)

82,9 (72,0; 90,8)

91,9 (88,5; 94,5)

93,0 (89,1; 97,1)

79,0 (66,8; 88,3)

80 (61,4; 92,3)

91,4 (88,3; 93,9)

92,2 (87,6; 95,5)

90,0 (86,0; 93,2)

88,9 (83,0; 93,3)

89,5 (84,1; 93,6)

94,4 (86,2; 98,4)

262 (243; 280)

262 (236; 288)

297 (263; 332)

281 (232; 329)

Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počty CD4 ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Podtyp viru - klad B

Jiný než klad B Průměrná změna buněk CD4 (95 % CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡

91,3) 99,4) 96,6) 97,1) 96,8) 97,8)

Výchozí charakteristiky ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počty CD4 ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Podtyp viru - klad B

Jiný než klad B

214 (194;

225 (199;

235)

251)

209 (176;

209 (172;

243)

245)

235 (216;

238 (214;

255)

262)

232 (209;

240 (213;

254)

266)

233 (205;

226 (191;

261)

261)

248 (225; 270)

254 (224; 285)

239 (196; 281)

242 (188; 296)

265 (245; 286)

265 (237; 294)

270 (245; 296)

267 (236; 297)

246 (219; 274)

259 (211; 307)

†

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako selhání imputace: pacienti, kteří účast ukončili předčasně, jsou dále započteni jako selhání. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a související 95% interval spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 40 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Raltegravir 1 200 mg QD a raltegravir 400 mg dvakrát denně byl podáván s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil-fumarátem.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena. Raltegravir 1 200 mg jednou denně se také rychle absorbuje nalačno s mediánem Tmax ~ 1,5 až 2 hodiny a vytváří ostřejší absorpční vrchol s tendencí k vyšší Cmax ve srovnání s raltegravirem dvakrát

denně (1 x 400mg tableta dvakrát denně). Kromě toho má forma raltegraviru 600 mg v režimu dávkování 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně v porovnání s přípravkem raltegravir 400 mg vyšší relativní biologickou dostupnost (o 21 až 66 %). Po absorpci vykazují obě formy raltegraviru podobnou systémovou farmakokinetiku. U pacientů po podání dávky 1 200 mg raltegraviru jednou denně byl ustálený stav AUC0-24 53,7 h.μM, C24 75,6 nM a medián Tmax 1,50 h. Raltegravir 400 mg dvakrát denně může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-infikovaných pacientů.

Opakované podávání raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno. Raltegravir 600 mg tablety (2 x 600 mg jednou denně) lze podávat s jídlem nebo bez jídla. Studie vlivu potravin na jednorázovou dávku ukázala, že na dávku 1 200 mg jednou denně měly potraviny podobné nebo menší účinky, když byla studována jídla s vysokým obsahem tuku a nízkotučná jídla, v porovnání s 400 mg dvakrát denně. Podávání nízkotučného jídla s raltegravirem 1 200 mg jednou denně vedlo ke 42% snížení AUC0-poslední, 52% snížení Cmax a 16% snížení C24 hod. Podávání jídla s vysokým obsahem tuku vedlo k 1,9% zvýšení AUC0-poslední, 28% snížení Cmax a 12% snížení C24 hod.

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C 12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. Distribuce Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %. Raltegravir snadno přecházel placentou u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV−1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě. Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší -fází poločasu (1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1. Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku. Zvláštní populace Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají v porovnání se 400mg tabletami žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi po perorálním podání vyšší biologickou dostupnost. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu C max a 188% vzestupu C12 hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen. Tabulka 5 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granul e pro perorální suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 5 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2 (kromě novorozenců) Geometrická

Geometrická

průměrná hodnota průměrná hodnota

Tělesná hmotnost

Léková forma

Dávka

≥ 25 kg

Potahovaná tableta

400 mg dvakrát denně

(%CV†) N* AUC0-12hod (μM●hr)

(%CV†) C12hod (nM)

14,1 (121 %)

233 (157 %)

22,1 (36 %)

113 (80 %)

18,6 (68 %)

82 (123 %)

24,5 (43 %)

113 (69 %)

Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky

≥ 25 kg 11 až méně než 25 kg

3 až méně než 20 kg

Žvýkací tableta pro žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky

Žvýkací tableta pro žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, Perorální suspenze

viz dávkovací tabulky pro granule pro perorální suspenzi

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce. †

Geometrický variační koeficient.

Starší osoby Nebyl zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém rozmezí stanoveném u raltegraviru 400 mg dvakrát denně. Neexistoval žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru ve věkovém rozmezí uvedeném ve studii ONCEMRK s raltegravirem 1 200 mg (2 x 600 mg) jednou denně. Pohlaví, rasa a tělesná hmotnost U raltegraviru 400 mg dvakrát denně nebyly u dospělých pacientů zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo tělesné hmotnosti a nebyl zjištěn žádný klinicky významný účinek na farmakokinetiku raltegraviru. Populační PK analýza také ukázala, že u raltegraviru 1 200 mg (2 x 600 mg) jedenkrát denně, nejsou dopady pohlaví, rasy, etni ka a tělesné hmotnosti klinicky významné. Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou. U raltegraviru 1 200 mg jednou denně nebyla provedena žádná studie s poruchou funkce ledvin, nicméně na základě výsledků se 400mg tabletami dvakrát denně se nepředpokládá žádný klinicky významný účinek.

Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4 souhrnu údajů o přípravku u 400 mg dvakrát denně). Studie s poruchou funkce jater nebyla provedena s raltegravirem 1 200 mg jednou denně, nicméně na základě výsledků se 400mg tabletami dvakrát denně se u lehké a středně těžké poruchy funkce jater neočekává žádný klinicky významný účinek 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly s raltegravirem

provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka. Mutagenita V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenity nebo genotoxicity. Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 1 200 mg jednou denně. Standardní studie genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. Vývojová toxicita Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní.

Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber, změna normálního vývojového procesu, bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku expozice doporučené dávky u člověka (RHD) na základě AUC0-24 hod. Při 3,4násobku expozice RHD u člověka nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj. U králíků nebyla podobná zjištění zaznamenána.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Jádro tablety Mikrokrystalická celulóza Hypromelóza 2910

Magnesium−stearát

Sodná sůl kroskarmelózy

Potahovaná vrstva Monohydrát laktózy Hypromelóza 2910 Oxid titaničitý Triacetin Žlutý oxid železitý Černý oxid železitý

Tableta může také obsahovat stopové množství karnaubského vosku. 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěná, se silikagelovým vysoušedlem. K dispozici jsou dvě velikosti balení: 1 lahvička s 60 tabletami a vícečetné balení (multipack) obsahující 180 tablet (3 lahvičky po 60 tabletách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/006 EU/1/07/436/007

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007

Datum posledního prodloužení: 14. května 2014 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 25 mg žvýkací tablety ISENTRESS 100 mg žvýkací tablety

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 25 mg (jako raltegravirum kalicum). Jedna žvýkací tableta obsahuje raltegravirum 100 mg (jako raltegravirum kalicum). Pomocné látky se známým účinkem 25 mg Jedna žvýkací tableta obsahuje až: 0,54 mg fruktózy, 0,47 mg aspartamu (E 951), 3,5 mg sacharózy a 1,5 mg sorbitolu (E 420). Pomocné látky se známým účinkem 100 mg Jedna žvýkací tableta obsahuje až: 1,07 mg fruktózy, 0,93 mg aspartamu (E 951), 7 mg sacharózy a 2,9 mg sorbitolu (E 420). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta. Žvýkací tableta 25 mg Světle žlutá žvýkací tableta kulatého tvaru s logem firmy MSD na jedné straně a označením „473“ na straně druhé. Žvýkací tableta 100 mg Světle oranžová žvýkací tableta oválného tvaru, s dělicí rýhou na obou stranách, s logem firmy MSD a označením „477“ na jedné straně a bez označení na straně druhé. Tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti−retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1). V případě žvýkacích tablet je maximální dávka 300 mg dvakrát denně. Jelikož lékové formy mají různé farmakokinetické profily, ani žvýkací tablety, ani granule pro perorální suspenzi se nesmí nahrazovat 400mg nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi nebyly hodnoceny u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV. 53

Pediatrická populace

Děti s tělesnou hmotností nejméně 11 kg: dávka žvýkacích tablet na základě tělesné hmotnosti do maximální dávky 300 mg, dvakrát denně, jak je uvedeno v tabulkách 1 a 2. Žvýkací tablety jsou k dispozici o síle 25 mg a 100 mg s možností půlení. Ohledně omezených údajů, na nichž jsou tato dávkovací doporučení založena, viz bod 5.2. Tabulka 1 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS žvýkací tablety u pediatrických pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg Dávka

Počet žvýkacích tablet

150 mg dvakrát denně

1,5 x 100 mg† dvakrát denně

Tělesná hmotnost (kg) 25 až méně než 28 28 až méně než 40

200 mg dvakrát denně 2 x 100 mg dvakrát denně nejméně 40 300 mg dvakrát denně 3 x 100 mg dvakrát denně * Dávková doporučení žvýkacích tablet založená na tělesné hmotnosti vycházejí z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2). † 100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50 mg dávky. Nicméně je nutno se vyhnout dělení tablet kdykoli je to možné.

Pokud je dítě staré nejméně 4 týdny a jeho tělesná hmotnost je nejméně 3 kg až méně než 25 kg: dávkování je založeno na tělesné hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 2. U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď žvýkací tablety nebo perorální suspenzi, jak je uvedeno v tabulce 2. Pacienti mohou zůstat u perorální suspenze dokud jejich hmotnost bude pod 20 kg. Příslušné dávkování naleznete v tabulce 2 (viz bod 5.1). Tabulka 2 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností 3 až 25 kg

(kg)

Podávaný objem (dávka) suspenze

3 až méně než 4

2,5 ml (25 mg) dvakrát

4 až méně než 6 6 až méně než 8 8 až méně než 11 11 až méně než

3 ml (30 mg) dvakrát denně

Tělesná hmotnost

Počet žvýkacích tablet

denně 4 ml (40 mg) dvakrát denně 6 ml (60 mg) dvakrát denně 8 ml (80 mg) dvakrát denně

3 x 25 mg dvakrát denně

14 až méně než

10 ml (100 mg) dvakrát

1 x 100 mg dvakrát denně

20†

denně

14†

20 až méně než 25 1,5 x 100 mg‡ dvakrát denně *Na tělesné hmotnosti založené dávkovací doporučení pro žvýkací tabletu a perorální suspenzi v 10 ml vody vychází z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2). † Při tělesné hmotnosti mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z formulací. Poznámka: žvýkací tablety jsou k dispozici jako 25mg a 100mg tablety. ‡ 100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat dělení tablet. Pro předčasně narozené novorozence nejsou dostupná žádná data. Užívání přípravku ISENTRESSS u předčasně narozených novorozenců není doporučeno. Pacienty je nutno poučit, aby docházeli na sjednaná vyšetření, protože dávkování přípravku ISENTRESS se musí s růstem dítěte upravovat. 54

Další dostupné lékové formy a síly Přípravek ISENTRESS je také dostupný ve 400mg tabletě a jako granule pro perorální suspenzi. Další informace o dávkování 400mg tablet a granulí pro perorální suspenzi naleznete v souhrnech údajů o přípravku těchto lékových forem. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (˂ 37 týdnů gestace) a u novorozenců s nízkou porodní hmotností (˂ 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování. Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesná hmotnost nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem 400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku. Starší osoby O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanoveny. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat s opatrností (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS žvýkací tablety lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2). 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) (emtricitabinem a tenofovir−disoproxil−fumarátem). Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost.

Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyly stanoveny. Raltegravir se musí tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální

oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou

způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.5). Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8).

Těžké kožní a hypersenzitivní reakce Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens−Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci. Vyrážka U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez raltegraviru (viz bod 4.8).

Žvýkací tableta 25 mg Fruktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,54 mg fruktózy v jedné tabletě. Fruktóza může poškodit zuby. Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,5 mg sorbitolu (E 420) v jedné tabletě. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Aspartam

Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu aspartam (E 951). Každá 25mg tableta obsahuje až 0,47 mg aspartamu, což odpovídá až 0,05 mg fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 3,5 mg sacharózy v každé 25mg žvýkací tabletě. Může poškodit zuby. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Žvýkací tableta 100 mg Fruktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,07 mg fruktózy v jedné tabletě. Fruktóza může poškodit zuby. 57

Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje až 2,9 mg sorbitolu (E 420) v jedné tabletě. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Aspartam

Tento léčivý přípravek obsahuje zdroj fenylalaninu aspartam (E 951). Každá 100mg tableta obsahuje až 0,93 mg aspartamu, což odpovídá až 0,10 mg fenylalaninu. Může být škodlivý pro osoby s fenylketonurií. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 7 mg sacharózy v každé 100mg žvýkací tabletě. Může poškodit zuby. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo se sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P‒glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P‒glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1. Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter− a intraindividuální variabilita. Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru Jestliže je raltegravir metabolizován primárně pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin sniž uje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako je fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz,

nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou.

Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 3). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná. Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky. Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná. Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých. Tabulka 3

Údaje o farmakokinetických interakcích u dospělých Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory proteázy (PI) atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  41 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir C12hod  77 % raltegravir Cmax  24 % (inhibice UGT1A1)

tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  24 % raltegravir C12hod  55 % raltegravir Cmax  18 % (indukce UGT1A1)

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

Interakce terapeutické oblasti (mechanismus, pokud je znám) Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC  36 % (raltegravir 400 mg jednou denně) raltegravir C12hod  21 %

Léčivé přípravky podle

Doporučení týkající se současného podávání Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax  36 % (indukce UGT1A1)

etravirin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  10 % raltegravir C12hod  34 %

Úprava dávky raltegraviru ani etravirinu není nutná.

raltegravir Cmax  11 % (indukce UGT1A1) etravirin AUC  10 % etravirin C12hod  17 % etravirin Cmax  4 % Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  49 % raltegravir C12hod  3 % raltegravir Cmax ↑ 64 %

Úprava dávky raltegraviru nebo tenofovir disoproxil−fumarátu není nutná.

(mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC  10 % tenofovir C24hod  13 % tenofovir Cmax ↓ 23 % Inhibitory CCR5

maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  37 % raltegravir C12hod  28 % raltegravir Cmax  33% (mechanismus interakce není znám) maravirok AUC  14 % maravirok C12hod  10 % maravirok Cmax ↓ 21 %

Úprava dávky raltegraviru ani maraviroku není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC ↑ 4 %

Úprava dávky raltegraviru ani bocepreviru není nutná.

HCV ANTIVIROTIKA Inhibitory proteázy NS3/4A (PI)

boceprevir

(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir C12hod ↓ 25 % raltegravir Cmax ↑ 11 % (mechanismus interakce není znám)

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA Antimykobakteriální léčiva

rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  40 %

Rifampicin snižuje

raltegravir Cmax  38 %

plazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však

(indukce UGT1A1)

s rifampicinem nezbytné,

raltegravir C12hod  61 %

bude současné podávání může se zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru (viz bod 4.4).

terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

SEDATIVA midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC  8 %

Úprava dávky raltegraviru ani midazolamu není nutná.

Léčivé přípravky podle

midazolam Cmax ↑ 3 %

Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem

CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ antacidum s hydroxidem raltegravir AUC  49 %

hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir C12h  63 % raltegravir Cmax.  44 %

2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC  51 % raltegravir C12hod  56 % raltegravir Cmax  51 %

Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviru

v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy se

nedoporučuje.

2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC  30 % raltegravir C12hod  57 % raltegravir Cmax  24 %

6 hodin před raltegravirem raltegravir AUC  13 % raltegravir C12hod  50 % raltegravir Cmax  10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  11 % raltegravir C12hod  49 % raltegravir Cmax  10 % (chelatace kovových

kationtů) antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  55 % raltegravir C12hod  32 % raltegravir Cmax  52 % (chelatace kovových

kationtů)

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Další KATIONTY KOVŮ Soli železa

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

Předpokládá se:

U současného podávání solí

raltegravir AUC 

železa se předpokládá snížení

(chelatace kovových

kationtů)

H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY omeprazol raltegravir AUC ↑ 37 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12hod ↑ 24 %

plazmatické hladiny

raltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru může umožnit omezení tohoto účinku. Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost) famotidin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hod ↑ 6 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost) HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA ethinylestradiol Úprava dávky raltegraviru ethinylestradiol AUC  2 % norelgestromin ani hormonálních ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) norelgestromin AUC ↑ 14 % kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo norelgestromin Cmax ↑ 29 % progesteronu) není nutná. OPIOIDNÍ ANALGETIKA methadon Úprava dávky raltegraviru methadon AUC ↔ (raltegravir 400 mg dvakrát denně) methadon Cmax ↔ ani methadonu není nutná. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru ve formě žvýkacích tablet u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně v prvním trimestru). Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg

užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru. Raltegravir ve formě žvýkacích tablet má být užíván během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod. Doporučení pro dávkování viz bod 4.2.

Antiretrovirový registr těhotných K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen. Kojení Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování u lidí.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.1. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byly imunitní rekoncstituční syndrom a vyrážka. V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 % nebo méně. Po uvedení raltegraviru na trh v dávce 400 mg dvakrát denně byla jako závažný nežádoucí účinek hlášena rhabdomyolýza sfrekvencí méně časté. Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida, herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest

Infekce a infestace

Méně časté

Novotvary benigní, maligní a

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersentizivita

blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

na lék, hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Časté

snížená chuť k jídlu

Méně časté

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku

Časté

abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese

Méně časté

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně závažná insomnie, poruchy nálady, panická ataka, porucha spánku,

sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze) Poruchy nervového systému

Časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

Méně časté amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,

poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté Časté

zhoršené vidění vertigo

Méně časté

tinitus

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

a mediastinální poruchy

Třída orgánových systémů Gastrointestinální poruchy

Četnost Časté Méně časté

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení, dyspepsie

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu, erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní

pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka

Méně časté

akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá

kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,

noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens−Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky

Časté

astenie, únava, pyrexie

Méně časté

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence v

soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

menopauzy

submandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi, zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového

Poranění, otravy a procedurální

Méně časté

bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči, zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů náhodné předávkování

komplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné. U pacientů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování. V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátorem za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento−roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento−roků. Vyrážky

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší.

U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacinetů léčených raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV−1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru.

U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby. Novorozenci vystavení infekci HIV-1 Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku s tělesnou hmotností nejméně 2 kg. Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4 u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě 68

(PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.

Mechanismus účinku Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV−1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce. Antivirová aktivita in vitro Raltegravir v koncentracích 31  20 nM působil 95% inhibici (IC95) replikace HIV−1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných

různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non−B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non−B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltegravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltegravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltegravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltegravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci na dolutegravir. Klinické zkušenosti Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů z randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. Účinnost Již dříve léčení dospělí pacienti Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na

základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2

48 týdnů Raltegravir 400 mg dvakrát

Parametr

denně + OBT

96 týdnů

Placebo + OBT

Raltegravir 400 mg dvakrát

Placebo + OBT

(N = 237)

denně + OBT

(N = 237)

(N = 462)

(N = 462) Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) 0

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69)

17 (9, 27)

53 (45, 61)

15 (8, 25)

82 (77, 86)

49 (41, 58)

74 (69, 79)

39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

§

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56)

16 (8, 26)

47 (39, 55)

13 (7, 23)

73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)

43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)

70 (64, 75) 50 (41, 58) 65 (57, 72) 71 (62, 78)

36 (28, 45) 13 (6, 22) 32 (22, 44) 41 (29, 53)

45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)

3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)

41 (32, 51) 72 (64, 79) 65 (56, 72)

5 (1, 13) 28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144)

36 (17, 55)

140 (115, 165)

40 (16, 65) 53 (36, 70)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0 1 2 a více

Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

100 (86, 115)

49 (33, 65)

114 (98, 131)

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

> 50 a

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

> 200 buněk/mm3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

≤ 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0 1 2 a více

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí , se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. § Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou 71

citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku. Převedení na raltegravir Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non−inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4. Dosud neléčení dospělí pacienti Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirdisoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA (≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (−1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (phodnota pro non−inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu Studie STARTMRK Parametr

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

400 mg dvakrát denně

600 mg

400 mg dvakrát denně

600 mg

(N = 281)

před

(N = 281)

před spaním

spaním

Efavirenz

(N = 282)

(N = 282) Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti†

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

Podtyp viru Clade B

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

Podtyp viru non-

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml

196 (174, 219)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

180 (160, 200)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

170 (122, 218)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

193 (169, 217)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

329 (293, 364) 294 (251, 337) 314 (242, 386) 306 (264, 348) 316 (272, 359) 303 (272, 333) 329 (260, 398)

Výchozí charakteristika‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a

≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3

Clade B

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristika ‡

> 50 a

≤ 200 buněk/mm3 190 (168, 212)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

> 200 buněk/mm3 Podtyp viru Clade B

187 (170, 204)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

Podtyp viru non-

189 (153, 225)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

Clade B †

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích. Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. 73

Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem.

Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací, jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2). Tabulka 6

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (2 až 18 let věku) Parametr

Populace s finální dávkou N = 96

Demografické charakteristiky Věk (roky), medián [rozmezí]

13 [2 – 18] 49 %

Mužské pohlaví Rasa

34 % 59 %

Bělošská Černošská Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

4,3 [2,7 – 6] 481 [0 – 2361] 23,3 % [0 – 44] 8% 59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV

Průměrná hodnota vzestupu výchozího počtu buněk CD4 (%)

78 % 83 %

24. týden

48. týden

72 % 54 %

79 % 57 %

119 buněk/mm3 (3,8 %)

156 buněk/mm3 (4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

Tabulka 7

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (věk 4 týdny až méně než 2 roky) Parametr

N = 26

Demografické charakteristiky Věk (týdny), medián [rozmezí]

28 [4 – 100] 65 %

Mužské pohlaví Rasa

8% 85 %

Bělošská Černošská Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

5,7 [3,1 – 7] 1400 [131 – 3648] 18,6 % [3,3 – 39,3] 69 % 23 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI NRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV

Průměrná hodnota vzestupu výchozího počtu buněk CD4 (%) Virologické selhání Non-respondéři Rebound fenomén Počet s dostupným genotypem* *

73 % 46 % 19 %

24. týden

48. týden

91 % 43 %

85 % 53 %

500 buněk/mm3 (7,5 %) 24. týden 0 0 0

492 buněk/mm3 (7,8 %) 48. týden 0 4 2

jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena. Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání

raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno. 75

Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C 12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. Distribuce Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %. Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV−1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě. Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší -fází poločasu (1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegravi ru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1. Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku. Zvláštní populace Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků mají žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen. Tabulka 8 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 8 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2 (kromě novorozenců) Geometrická

Geometrická

průměrná hodnota průměrná hodnota

Tělesná hmotnost

Léková forma

Dávka

≥ 25 kg

Potahovaná tableta

400 mg dvakrát denně

(%CV†) N* AUC0-12hod (μM●hr)

(%CV†) C12hod (nM)

14,1 (121 %)

233 (157 %)

22,1 (36 %)

113 (80 %)

18,6 (68 %)

82 (123 %)

24,5 (43 %)

113 (69 %)

Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky

≥ 25 kg 11 až méně než 25 kg

3 až méně než 20 kg

Žvýkací tableta pro žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky

Žvýkací tableta pro žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, Perorální suspenze

viz dávkovací tabulky pro granule pro perorální suspenzi

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce. †

Geometrický variační koeficient.

Starší osoby V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik jedinců bylo starších než 65 let) nebyl u zdravých subjektů a pacientů s infekcí HIV zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru. Pohlaví, rasa a BMI

U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI). Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkouporuchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou. Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka.

Mutagenita V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenity nebo genotoxicity. Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. Vývojová toxicita Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní.

Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber, změna normálního vývojového procesu, bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC0-24 hod. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC0−24 hod nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj . U králíků nebyla podobná zjištění zaznamenána. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Žvýkací tableta 25 mg

Hyprolóza Sukralóza

Sodná sůl sacharinu Dihydrát natrium-citrátu Mannitol (E 421) Amonium-glycyrrhizát Sorbitol (E 420) Fruktóza Přírodní banánové aroma

Pomerančové aroma Ochucovací aroma Aspartam (E 951) Sacharóza Krospovidon typ A Natrium-stearyl-fumarát Magnesium-stearát Hypromelóza 2910/6 Makrogol 400 Ethylcelulóza (20cp) Koncentrovaný roztok amoniaku Triacylglyceroly se středním řetězcem Kyselina olejová

Žlutý oxid železitý 78

Žvýkací tableta 100 mg

Hyprolóza Sukralóza Sodná sůl sacharinu Dihydrát natrium-citrátu Mannitol (E 421) Amonium-glycyrrhizát Sorbitol (E 420) Fruktóza Přírodní banánové aroma

Pomerančové aroma Ochucovací aroma Aspartam (E 951) Sacharóza Krospovidon typ A Natrium-stearyl-fumarát Magnesium-stearát Hypromelóza 2910/6 Makrogol 400 Ethylcelulóza (20cp) Koncentrovaný roztok amoniaku Triacylglyceroly se středním řetězcem Kyselina olejová

Červený oxid železitý Žlutý oxid železitý Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce s vysoušedlem, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Druh obalu a obsah balení

Lahvička z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním uzávěrem, zapečetěná, a silikagelovým vysoušedlem: 60 tablet. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky na likvidaci.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/003 – 25 mg EU/1/07/436/004 – 100 mg

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007

Datum posledního prodloužení: 14. května 2014 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

ISENTRESS 100 mg granule pro perorální suspenzi

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden sáček obsahuje raltegravirum 100 mg (jako raltegravirum kalicum). Po rekonstituci má perorální suspenze koncentraci 10 mg na ml. Pomocné látky se známým účinkem Jeden sáček obsahuje až: 0,5 mg fruktózy, 1,5 mg sorbitolu a 4,7 mg sacharózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Granule pro perorální suspenzi.

Bílý až bělavý zrněný prášek, který může obsahovat žluté nebo béžové až hnědé částice, v sáčku na jedno použití. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek ISENTRESS je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV-1) (viz body 4.2, 4.4, 5.1 a 5.2). 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu musí zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce HIV. Dávkování

Přípravek ISENTRESS je nutno používat v kombinaci s jinými účinnými antiretrovirovými terapiemi (ART, anti−retroviral therapies) (viz body 4.4 a 5.1). Jelikož lékové formy mají rozdílný farmakokinetický profil, ani granule pro perorální suspenzi, ani žvýkací tablety se nesmí nahrazovat 400mg tabletou nebo 600mg tabletou (viz bod 5.2). Granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety nebyly u dospívajících (12 až 18 let věku) a dospělých infikovaných HIV hodnoceny. Novorozenci, kojenci a batolata Dávkování je založeno na porodní hmotnosti, jak je uvedeno v tabulce 1 a v tabulce 2. Pacienti mohou být léčeni granulemi pro perorální suspenzi až do hmotnosti nepřesahující 20 kg. U pacientů s tělesnou hmotností mezi 11 a 20 kg lze použít buď granule pro perorální suspenzi nebo žvýkací tablety, jak je uvedeno v tabulce 1 (viz bod 5.2). Další informace o dávkování žvýkacích tablet naleznete v souhrnu údajů o přípravku této lékové formy. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyly u předčasně narozených (˂ 37 týdnů gestace) a u novorozenců s nízkou porodní hmotností (˂ 2 000 g) stanoveny. Pro tuto skupinu nejsou dostupná žádná data a nelze stanovit doporučené dávkování.

Tabulka 1 Doporučená dávka* přípravku ISENTRESS granule pro perorální suspenzi a žvýkací tablety u pediatrických pacientů ve věku nejméně 4 týdny a s tělesnou hmotností 3 až 25 kg

Tělesná hmotnost (kg)

3 až méně než 4 4 až méně než 6 6 až méně než 8 8 až méně než 11 11 až méně než 14† 14 až méně než 20†

Podávaný objem (dávka) suspenze

Počet žvýkacích tablet

2,5 ml (25 mg) dvakrát denně 3 ml (30 mg) dvakrát denně 4 ml (40 mg) dvakrát denně 6 ml (60 mg) dvakrát denně 8 ml (80 mg) dvakrát denně

3 x 25 mg dvakrát denně

10 ml (100 mg) dvakrát

1 x 100 mg dvakrát denně

denně 1,5 x 100 mg‡ dvakrát denně

20 až méně než 25

*Na tělesné hmotnosti založené dávkovací doporučení pro žvýkací tabletu a perorální suspenzi v 10 ml vody vychází z dávky přibližně 6 mg/kg/dávka dvakrát denně (viz bod 5.2). †

Při tělesné hmotnosti mezi 11 a 20 kg lze použít kteroukoli z formulací. Poznámka: žvýkací tablety jsou k dispozici jako 25mg a 100mg tablety. ‡ 100mg žvýkací tabletu lze dělit na stejné 50mg dávky. Pokud je to možné, je třeba se vyvarovat dělení tablet.

Tabulka 2

Doporučená dávka přípravku ISENTRESS, granule pro perorální suspenzi u novorozenců narozených v termínu (od porodu do 4 týdnů [28 dní] věku * Poznámka: pokud matka užívala 2 až 24 hodin před porodem přípravek ISENTRESS, je nutno první

dávku dítěti podat 24 až 48 hodin po porodu. Tělesná hmotnost

Podávaný objem (dávka) suspenze

(kg) Od narození do 1. týdne – dávkování jednou denně †

2 až méně než 3 3 až méně než 4 4 až méně než 5

0,4 ml (4 mg) jednou denně 0,5 ml (5 mg) jednou denně 0,7 ml (7 mg) jednou denně

1 až 4 týdny – dávkování dvakrát denně‡ 2 až méně než 3 3 až méně než 4 4 až méně než 5

0,8 ml (8 mg) dvakrát denně 1 ml (10 mg) dvakrát denně 1.5 ml (15 mg) dvakrát denně

*O předčasně narozených novorozencích nejsou k dispozici žádné údaje.

U předčasně narozených novorozenců se používání přípravku ISENTRESS nedoporučuje. † Dávková doporučení vycházejí z dávky přibližně: 1,5 mg/kg/dávka.

‡ Dávková doporučení vycházejí z dávky přibližně: 3 mg/kg/dávka.

Maximální dávka perorální suspenze je 100 mg dvakrát denně. Jeden sáček pro jednorázové použití obsahující 100 mg raltegraviru má být suspendován v 10 ml vody, aby vznikla finální koncentrace 10 mg/ml (viz bod 6.6).

Je nutno, aby pacient dodržoval sjednané návštěvy, protože dávkování přípravku ISENTRESS se musí s růstem dítěte upravovat.

Další dostupné lékové formy a síly: Přípravek ISENTRESS je pro dospělé, dospívající a děti s tělesnou hmotností nejméně 25 kg a schopné polykat tablety rovněž k dispozici jako 400mg tableta. U pacientů s tělesnou hmotností nejméně 25 kg, kteří nejsou schopni polykat tablety, je třeba zvážit podání žvýkacích tablet. Další informace o dávkování 400mg tablet a žvýkacích tablet naleznete v souhrnu údajů o přípravku těchto lékových forem.

Přípravek ISENTRESS je rovněž dostupný pro dospělé a pediatrické pacienty (tělesný hmotnost nejméně 40 kg), jako 600mg tablety k podávání dávky 1 200 mg jednou denně (dvě 600mg tablety) u dosud neléčených pacientů nebo pacientů, kteří jsou virologicky suprimováni úvodním režimem přípravku ISENTRESS 400 mg dvakrát denně. Další informace o dávkování 600mg tablet nelaznete v souhrnu údajů o přípravku. Starší osoby O používání raltegraviru u starších osob jsou k dispozici omezené informace (viz bod 5.2). Proto se u této populace pacientů musí přípravek ISENTRESS používat opatrně. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Bezpečnost a účinnost raltegraviru nebyla u pacientů se závažnými základními poruchami jater stanovena. Přípravek ISENTRESS se tudíž u pacientů s těžkou poruchou funkce jater musí používat opatrně (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání Perorální podání.

Přípravek ISENTRESS granule pro perorální suspenzi lze podávat s jídlem nebo bez jídla (viz bod 5.2).

Podrobnosti o přípravě a podávání suspenze naleznete v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Obecné

Pacienty je třeba upozornit na to, že současná antiretrovirová terapie neléčí infekci HIV a nezabraňuje přenosu HIV na jiné osoby krví. Raltegravir má relativně nízkou genetickou bariéru vůči rezistenci. Proto, pokud je to možné, musí se raltegravir podávat spolu se dvěma dalšími aktivními antiretrovirotiky, aby se minimalizoval potenciál virologického selhání a vzniku rezistence (viz bod 5.1).

Při léčbě dosud neléčených pacientů jsou údaje z klinických studií o použití raltegraviru omezeny na použití v kombinaci se dvěma nukleotidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) (emtricitabinem a tenofovir−disoproxil−fumarátem).

Deprese

Byly hlášeny deprese, včetně sebevražedných myšlenek a chování, zejména u pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze. U pacientů s preexistujícími depresemi nebo psychiatrickým onemocněním v anamnéze je potřebná opatrnost. Porucha funkce jater

Bezpečnost a účinnost raltegraviru u pacientů se závažnými základními poruchami jater nebyla stanovena. Raltegravir se tudíž musí u pacientů s těžkou poruchou funkce jater používat opatrně (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s dysfunkcí jater v anamnéze, včetně chronické hepatitidy, mají během kombinované antiretrovirové terapie zvýšený výskyt abnormalit jaterních funkcí, a musí být monitorováni podle standardního postupu. Pokud se u takových pacientů prokáže zhoršení jaterního onemocnění, musí se zvážit ukončení nebo přerušení léčby. U pacientů s chronickou hepatitidou B nebo C léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií je zvýšené riziko závažných a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. Osteonekróza

Přestože je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující užívání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi, vyšší body mass index), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým HIV onemocněním a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii. Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. Syndrom imunitní reaktivace U pacientů infikovaných HIV se závažnou imunodeficiencí v době zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) může vzniknout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny a způsobit závažné klinické stavy nebo zhoršení příznaků. Typicky byly takové reakce pozorovány během prvních týdnů nebo měsíců po zahájení CART. Relevantními příklady jsou cytomegalovirová retinitida, celková a/nebo lokální mykobakteriální infekce a pneumonie, kterou

způsobuje Pneumocystis jiroveci (dříve známý jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu musí být zhodnoceny a v případě nutnosti musí být zahájena léčba. Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Antacida

Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy vedlo ke snížení hladin raltegraviru v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy se nedoporučuje (viz bod 4.5). Rifampicin

Při podávání raltegraviru spolu se silnými induktory uridindifosfátglukuronosyltransferázy (UGT) 1A1 (např. rifampicinu) je nutno postupovat opatrně. Rifampicin snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.5).

Myopatie a rhabdomyolýza

Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. Podávejte s opatrností pacientům, kteří již v minulosti prodělali myopatii nebo rhabdomyolýzu nebo mají jakékoli predispozice včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy (viz bod 4.8). Těžké kožní a hypersenzitivní reakce Těžké, potenciálně život ohrožující a fatální kožní reakce byly hlášeny u pacientů užívajících raltegravir, ve většině případů současně s jinými léčivými přípravky, s nimiž jsou takové reakce spojovány. Tyto reakce zahrnují případy Stevens−Johnsonova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy. Rovněž byly hlášeny hypersenzitivní reakce, jež se vyznačovaly vyrážkou, konstitučními nálezy a někdy orgánovou dysfunkcí, včetně selhání jater. Pokud se rozvinou známky nebo příznaky těžkých kožních reakcí nebo hypersenzitivních reakcí (včetně, mimo jiné, těžké vyrážky nebo vyrážky doprovázené horečkou, celkovou malátností, únavou, bolestmi svalů nebo kloubů, puchýři, orálními lézemi, konjunktivitidou, otokem obličeje, hepatitidou, eozinofilií, angioedémem), raltegravir a další podezřelé látky ihned vysaďte. Je nutno sledovat klinický stav, včetně jaterních aminotransferáz, a zahájit příslušnou léčbu. Prodlení při vysazování raltegraviru nebo jiných podezřelých látek po nástupu těžké vyrážky může vést k život ohrožující reakci. Vyrážka U již dříve léčených pacientů, kterým byl podáván raltegravir spolu s darunavirem, se častěji vyskytla vyrážka ve srovnání s pacienty léčenými raltegravirem bez darunaviru nebo léčených darunavirem bez raltegraviru (viz bod 4.8). Fruktóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 0,5 mg fruktózy v jednom sáčku. Fruktóza může poškodit zuby. Sacharóza

Tento léčivý přípravek obsahuje až 4,7 mg sacharózy v jednom sáčku. Sacharóza může poškodit zuby. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy, malabsorpcí glukózy a galaktózy nebo sacharázo-izomaltázovou deficiencí nemají tento přípravek užívat. Sorbitol

Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,5 mg sorbitolu (E 420) v jednom sáčku. Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně. Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jednom sáčku, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie in vitro ukazují, že raltegravir není substrátem enzymů cytochromu P450 (CYP), neinhibuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A, neinhibuje UDP glukoronosyltransferázy (UGT) 1A1 a 2B7, neindukuje CYP3A4 a neinhibuje transport zprostředkovaný P-glykoproteinem. Na základě těchto údajů se neočekává, že by raltegravir měl vliv na farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty těchto enzymů nebo P-glykoproteinu.

Na základě studií in vitro a in vivo je raltegravir eliminován zejména metabolicky cestou glukuronidace zprostředkovanou UGT1A1. Ve farmakokinetice raltegraviru byla pozorována značná inter− a intraindividuální variabilita. Účinek raltegraviru na farmakokinetiku jiných léčivých přípravků Ve studiích interakcí neměl raltegravir klinicky významný účinek na farmakokinetiku etravirinu, maraviroku, tenofovir-disoproxil fumarátu, hormonálních kontraceptiv, methadonu, midazolamu nebo bocepreviru. V některých studiích vedlo současné podávání raltegraviru s darunavirem k mírnému poklesu plazmatických koncentrací darunaviru; mechanismus tohoto účinku není znám. Vliv raltegraviru na plazmatické koncentrace darunaviru však, zdá se, není klinicky významný.

Účinek jiných léčivých přípravků na farmakokinetiku raltegraviru Vzhledem k tomu, že je raltegravir primárně metabolizován pomocí UGT1A1, je třeba opatrnosti, pokud se raltegravir podává současně se silnými induktory UGT1A1 (např. rifampicinem). Rifampicin

snižuje plazmatické hladiny raltegraviru; vliv na účinnost raltegraviru není znám. Pokud však bude současné podávání s rifampicinem nutné, může se u dospělých zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru. Ohledně současného podávání raltegraviru s rifampicinem pacientům mladším 18 let nejsou k dispozici žádné údaje (viz bod 4.4). Vliv jiných silných induktorů enzymů metabolizujících léčiva, jako jsou fenytoin a fenobarbital, na UGT1A1 není znám. Méně účinné induktory (např. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoidy, třezalka tečkovaná, pioglitazon) se s doporučenou dávkou raltegraviru používat mohou. Současné podávání raltegraviru s léčivými přípravky známými jako potentní inhibitory UGT1A1 (např. atazanavir) může zvyšovat plazmatické hladiny raltegraviru. Méně potentní inhibitory UGT1A1 (např. indinavir, sachinavir) mohou plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat také, nicméně v porovnání s atazanavirem menší měrou. Kromě toho může plazmatické hladiny raltegraviru zvyšovat tenofovir-disoproxil fumarát, mechanismus tohoto účinku však není znám (viz tabulka 3). Z klinických hodnocení vyplývá, že velká část pacientů v optimalizovaných základních režimech užívala atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát, což jsou látky, které mají za následek zvýšení plazmatických hladin raltegraviru. Bezpečnostní profil pozorovaný u pacientů, kteří užívali atazanavir a/nebo tenofovir-disoproxil fumarát byl celkově podobný bezpečnostnímu profilu pacientů, kteří tato léčiva neužívali. Žádná úprava dávky proto není nutná. Současné podávání raltegraviru s antacidy, která obsahují divalentní kationty kovů, může snižovat absorpci raltegraviru chelatací, což vede ke snížení plazmatických hladin raltegraviru. Užívání aluminiových a magnesiových antacid během 6 hodin od podání raltegraviru významně snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru. Proto se současné podávání raltegraviru s aluminiovými a/nebo magnesiovými antacidy nedoporučuje. Současné podávání raltegraviru s antacidy na bázi uhličitanu vápenatého snižovalo plazmatické hladiny raltegraviru, nicméně tato interakce není považována za klinicky významnou. Proto při současném podávání raltegraviru s antacidy s obsahem uhličitanu vápenatého není nutná žádná úprava dávky. Současné podávání raltegraviru s dalšími látkami, které zvyšují pH v žaludku (např. omeprazol a famotidin), může zvyšovat míru vstřebávání raltegraviru a vést ke zvýšeným plazmatickým hladinám raltegraviru (viz tabulka 3). Bezpečnostní profily v podskupině pacientů fáze III klinických hodnocení, kteří užívali inhibitory protonové pumpy nebo antagonisty H2, byly srovnatelné s bezpečnostními profily pacientů, kteří tato antacida neužívali. Proto není při užívání inhibitorů protonové pumpy ani antagonistů H2 úprava dávkování nutná. Všechny studie interakcí byly provedeny u dospělých.

Tabulka 3 Údaje o farmakokinetických interakcích

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti ANTIRETROVIROTIKA Inhibitory proteázy (PI) atazanavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  41 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir C12hod  77 % raltegravir Cmax  24 % (inhibice UGT1A1)

tipranavir/ritonavir (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  24 % raltegravir C12hod  55 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax  18 % (indukce UGT1A1) Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI)

efavirenz (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  36 % raltegravir C12hod  21 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax  36 % (indukce UGT1A1)

etravirin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  10 % raltegravir C12hod  34 %

Úprava dávky raltegraviru ani etravirinu není nutná.

raltegravir Cmax  11 % (indukce UGT1A1) etravirin AUC  10 % etravirin C12hod  17 % etravirin Cmax  4 % Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy

tenofovir-disoproxil fumarát (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  49 % raltegravir C12hod  3 % raltegravir Cmax ↑ 64 % (mechanismus interakce není znám) tenofovir AUC  10 % tenofovir C24hod  13 % tenofovir Cmax ↓ 23 %

Inhibitory CCR5

Úprava dávky raltegraviru nebo tenofovir disoproxil−fumarátu není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti maravirok (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

raltegravir AUC  37 %

Úprava dávky raltegraviru ani maraviroku není nutná.

raltegravir C12hod  28 % raltegravir Cmax  33% (mechanismus interakce není znám) maravirok AUC  14 % maravirok C12hod  10 % maravirok Cmax ↓ 21 %

HCV ANTIVIROTIKA Inhibitory proteázy NS3/4A (PI) boceprevir

(raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC ↑ 4 % raltegravir C12hod ↓ 25 %

Úprava dávky raltegraviru ani bocepreviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 11 % (mechanismus interakce není znám)

ANTIMIKROBIÁLNÍ LÉČIVA Antimykobakteriální léčiva rifampicin (raltegravir 400 mg jednou denně)

raltegravir AUC  40 %

Rifampicin snižuje

raltegravir Cmax  38 %

plazmatické hladiny raltegraviru. Pokud však

(indukce UGT1A1)

s rifampicinem nezbytné,

raltegravir C12hod  61 %

bude současné podávání může se zvážit zdvojnásobení dávky raltegraviru (viz bod 4.4).

terapeutické oblasti

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

SEDATIVA midazolam (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

midazolam AUC  8 %

Úprava dávky raltegraviru ani midazolamu není nutná.

Léčivé přípravky podle

midazolam Cmax ↑ 3 %

Tyto výsledky ukazují, že raltegravir není ani induktorem, ani inhibitorem

CYP3A4, přičemž se tedy nepředpokládá, že by raltegravir ovlivňoval farmakokinetiku léčivých přípravků, které jsou substráty CYP3A4.

ANTACIDA NA BÁZI KATIONTŮ KOVŮ antacidum s hydroxidem hlinitým a hořečnatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  49 % raltegravir C12hod  63 % raltegravir Cmax.  44 %

2 hodiny před raltegravirem raltegravir AUC  51 % raltegravir C12hod  56 % raltegravir Cmax  51 %

Antacida obsahující aluminium a magnesium redukují hladiny raltegraviru

v plazmě. Současné podávání raltegraviru s aluminiovými a magnesiovými antacidy se

nedoporučuje.

2 hodiny po raltegraviru raltegravir AUC  30 % raltegravir C12hod  57 % raltegravir Cmax  24 %

6 hodin před raltegravirem raltegravir AUC  13 % raltegravir C12hod  50 % raltegravir Cmax  10 % 6 hodin po raltegraviru raltegravir AUC  11 % raltegravir C12hod  49 % raltegravir Cmax  10 % (chelatace kovových

kationtů) antacidum s uhličitanem vápenatým (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC  55 % raltegravir C12hod  32 % raltegravir Cmax  52 % (chelatace kovových

kationtů)

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

Léčivé přípravky podle terapeutické oblasti

Další KATIONTY KOVŮ Soli železa

Interakce (mechanismus, pokud je znám)

Doporučení týkající se současného podávání

Předpokládá se:

U současného podávání solí

raltegravir AUC 

železa se předpokládá snížení

(chelatace kovových

kationtů)

H2 BLOKÁTORY A INHIBITORY PROTONOVÉ PUMPY omeprazol raltegravir AUC ↑ 37 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) raltegravir C12hod ↑ 24 %

plazmatické hladiny

raltegraviru; užívání solí železa nejméně 2 hodiny od podání raltegraviru může umožnit omezení tohoto účinku. Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 51 %

(zvýšená rozpustnost) famotidin (raltegravir 400 mg dvakrát denně)

raltegravir AUC ↑ 44 % raltegravir C12hod ↑ 6 %

Úprava dávky raltegraviru není nutná.

raltegravir Cmax ↑ 60 %

(zvýšená rozpustnost) HORMONÁLNÍ KONTRACEPTIVA ethinylestradiol Úprava dávky raltegraviru ethinylestradiol AUC  2 % norelgestromin ani hormonálních ethinylestradiol Cmax ↑ 6 % (raltegravir 400 mg dvakrát denně) norelgestromin AUC ↑ 14 % kontraceptiv (založených na estrogenu a/nebo norelgestromin Cmax ↑ 29 % progesteronu) není nutná. OPIOIDNÍ ANALGETIKA methadon Úprava dávky raltegraviru methadon AUC ↔ (raltegravir 400 mg dvakrát denně) methadon Cmax ↔ ani methadonu není nutná. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Nejsou k dispozici údaje o používání raltegraviru ve formě granulí pro perorální suspenzi u těhotných žen. Údaje získané z rozsáhlého souboru těhotných žen (více než 1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádnou malformační toxicitu u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně v prvním trimestru. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Údaje získané ze středně velkého souboru těhotných žen (mezi 300-1000 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné zvýšené riziko feto/neonatální toxicity u expozice raltegraviru v dávce 400 mg užívaného dvakrát denně ve druhém a/nebo třetím trimestru. Raltegravir ve formě granulí pro perorální suspenzi má být užíván během těhotenství, pouze pokud očekávaný přínos převáží potenciální riziko pro plod. Doporučení pro dávkování viz bod 4.2.

Antiretrovirový registr těhotných K monitorování účinků na matku/plod u pacientek, u kterých došlo k neúmyslnému podání raltegraviru během těhotenství, byl vytvořen antiretrovirový registr těhotných. Lékaři jsou vyzýváni, aby pacientky do tohoto registru hlásili.

Zpravidla je při rozhodování o nasazení antiretrovirotik k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a v důsledku toho ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, nutno při posuzování bezpečnosti pro plod vzít v potaz údaje získané na zvířatech a klinické zkušenosti u těhotných žen. Kojení Raltegravir/metabolity se vylučují do lidského mateřského mléka v takovém množství, že účinky na kojené novorozence/děti jsou pravděpodobné. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování raltegraviru/metabolitů do mléka (podrobnosti viz bod 5.3). Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti nekojily. Fertilita

U samců ani samic potkanů nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu při dávkách až 600 mg/kg/den, které vedly k trojnásobné expozici v porovnání s expozicí při doporučeném dávkování u lidí.

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

U některých pacientů byla během léčby režimy zahrnujícími podávání raltegraviru hlášena závrať. Závrať může u některých pacientů mít vliv na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje (viz bod 4.8).

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu V randomizovaných klinických hodnoceních byl po dobu až 96 týdnů podáván raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně v kombinaci s fixním nebo optimalizovaným základním režimem dosud neléčeným (n=547) a již léčeným (n=462) dospělým. Dalších 531 dosud neléčených dospělých dostávalo po dobu až 96 týdnů raltegravir v dávce 1 200 mg jednou denně s emtricitabinem a tenofovir-disoproxil-fumarátem. Viz bod 5.1. V průběhu léčby byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky bolesti hlavy, nauzea a bolesti břicha. Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byly syndrom rekonstituce imunitního systému a vyrážka. V klinických hodnoceních byl podíl ukončení léčby raltegravirem v důsledku nežádoucích účinků 5 % nebo méně. Po uvedení raltegraviru na trh v dávce 400 mg dvakrát denně byla jako závažný nežádoucí účinek hlášena rhabdomyolýza s frekvencí méně časté.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, které investigátoři považovali za související s raltegravirem (samotným nebo v kombinaci s jinými ART), stejně jako nežádoucí účinky zjištěné v postmarketingovém sledování, jsou uvedeny dále podle třídy orgánových systémů. Četnosti jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třída orgánových systémů Infekce a infestace

Četnost

Nežádoucí účinky

Méně časté

raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART) genitální herpes, folikulitida, gastroenteritida,

herpes simplex, infekce způsobená herpetickými viry, herpes zoster, chřipka, absces mízních uzlin, molluscum contagiosum, nazofaryngitida, infekce horních dýchacích cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté

kožní papilom

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

anémie, anémie z nedostatku železa, bolestivé lymfatické uzliny, lymfadenopatie, neutropenie, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Méně časté

imunitní rekonstituční syndrom, hypersentizivita na lék, hypersenzitivita

Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy

Časté

snížená chuť k jídlu

Méně časté

kachexie, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie,

Časté

hyperlipidemie, hyperfagie, zvýšená chuť k jídlu, polydipsie, poruchy distribuce tělesného tuku abnormální sny, insomnie, noční můry, abnormální chování, deprese

Méně časté

duševní porucha, sebevražedný pokus, úzkost, stav zmatenosti, depresivní nálada, závažná deprese, středně závažná insomnie, změny nálady, panická ataka, porucha spánku, sebevražedné představy, sebevražedné chování (zejména u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze)

Poruchy nervového systému

Časté

závrať, bolest hlavy, psychomotorická hyperaktivita

Méně časté amnézie, syndrom karpálního tunelu, kognitivní

porucha, poruchy pozornosti, posturální závrať, dysgeuzie, hypersomnie, hypestezie, letargie,

poruchy paměti, migréna, periferní neuropatie, parestezie, somnolence, tenzní typ bolesti hlavy, tremor, nízká kvalita spánku Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté Časté

zhoršené vidění vertigo

Méně časté

tinitus

Srdeční poruchy

Méně časté

palpitace, sinusová bradykardie, ventrikulární extrasystoly

Cévní poruchy

Méně časté

návaly horka, hypertenze

Respirační, hrudní

Méně časté

dysfonie, epistaxe, nazální kongesce

a mediastinální poruchy

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)

Gastrointestinální poruchy

Časté

břišní distenze, bolest břicha, průjem, flatulence, nauzea, zvracení, dyspepsie

Méně časté

gastritida, břišní diskomfort, bolest horní poloviny břicha, napětí břicha, anorektální diskomfort, zácpa, sucho v ústech, diskomfort v epigastriu,

erozivní duodenitida, říhání, refluxní choroba jícnu, gingivitida, glositida, odynofagie, akutní

pankreatitida, peptický vřed, rektální krvácení Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

hepatitida, steatóza jater, alkoholická hepatitida, selhání jater

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

vyrážka

Méně časté

akné, alopecie, akneiformní dermatitida, suchá kůže, erytém, pohubnutí v obličeji, hyperhidróza, lipoatrofie, získaná lipodystrofie, lipohypertrofie,

noční pocení, prurigo, pruritus, generalizovaný pruritus, makulární vyrážka, makulo-papulární vyrážka, svědící vyrážka, kožní léze, kopřivka, xerodermie, Stevens−Johnsonův syndrom, léková vyrážka s eozinofilií a systémovými symptomy (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) Poruchy svalové a kosterní

Méně časté

artralgie, artritida, bolest zad, bolesti v boku, muskuloskeletální bolest, myalgie, bolest krku, osteopenie, bolesti v končetinách, tendinitida, rhabdomyolýza

Méně časté

renální selhání, nefritida, nefrolitiáza, nykturie, renální cysta, porucha funkce ledvin, tubulointersticiální nefritida

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté

erektilní dysfunkce, gynekomastie, příznaky

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

astenie, únava, pyrexie

Méně časté

hrudní diskomfort, zimnice, edém obličeje, zvýšené ukládání tukové tkáně, pocit roztřesenosti, malátnost, rezistence

soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest

menopauzy

v submandibulární oblasti, periferní edém, bolest

Třída orgánových systémů

Četnost

Nežádoucí účinky raltegraviru (samotného nebo v kombinaci s jinými ART)

Vyšetření

Časté

Méně časté

zvýšení alaninaminotransferázy, atypické lymfocyty, zvýšení aspartátaminotransferázy, zvýšení krevních triacylglycerolů, zvýšení lipázy, zvýšení sérové pankreatické amylázy snížení absolutního počtu neutrofilů, zvýšení alkalické fosfatázy, pokles albuminu v krvi,

Poranění, otravy a procedurální

Méně časté

zvýšení sérové amylázy, zvýšení sérového bilirubinu, zvýšení cholesterolu v krvi, zvýšení kreatininu v krvi, zvýšení glykemie, zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšení kreatinfosfokinázy, zvýšení glykemie nalačno, přítomnost glukózy v moči, zvýšení HDL, zvýšení INR, zvýšení LDL, pokles počtu trombocytů, pozitivní test na erytrocyty v moči, zvětšení obvodu pasu, přírůstek tělesné hmotnosti, pokles počtu leukocytů náhodné předávkování

komplikace

Popis vybraných nežádoucích účinků U pacientů již dříve léčených i u pacientů dosud neléčených, kterým byl podáván raltegravir spolu s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky, byly hlášeny maligní tumory. Jednalo se o výskyt a typy specifických nádorů, které se očekávají v populaci s vysokou imunodeficiencí. Riziko vzniku maligních tumorů v těchto studiích bylo ve skupinách léčených raltegravirem a ve skupinách léčených komparátory podobné. U pacinetů léčených raltegravirem byly pozorovány laboratorní abnormality kreatinkinázy 2. - 4. stupně. Byly hlášeny myopatie a rhabdomyolýza. U pacientů, kteří mají myopatii nebo rhabdomyolýzu v anamnéze nebo mají predispoziční faktory, včetně užívání jiných léčivých přípravků spojovaných s těmito stavy, je třeba při užívání opatrnosti (viz bod 4.4).

Případy osteonekrózy byly hlášeny především u pacientů s obecně uznávanými rizikovými faktory, s pokročilým HIV onemocněním nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Četnost výskytu není známa (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART, combination antiretroviral therapy) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění (jako je Gravesova choroba a autoimunitní hepatitida), avšak hlášená doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby (viz bod 4.4). Každý z následujících klinických nežádoucích účinků se vyskytl nejméně jednou v závažné formě: genitální herpes, anémie, imunitní rekonstituční syndrom, deprese, duševní porucha, sebevražedný pokus, gastritida, hepatitida, selhání ledvin, náhodné předávkování. V klinických hodnoceních u již dříve léčených pacientů byla vyrážka, bez ohledu na příčinnou souvislost, pozorována častěji u režimů zahrnujících raltegravir a darunavir v porovnání s režimy zahrnujícími raltegravir bez darunaviru nebo darunavir bez raltegraviru. Vyrážka považovaná investigátorem za související s léčivem se vyskytovala s podobnou četností. Četnosti výskytu vyrážky seřazené dle expozice (všechny příčiny) byly 10,9; 4,2, respektive 3,8 na 100 paciento−roků; a u vyrážky související s léčivem byly 2,4; 1,1, respektive 2,3 na 100 paciento−roků. Vyrážky

pozorované v klinických hodnoceních byly mírné až středně závažné a nevedly k vysazení léčby (viz bod 4.4). Pacienti s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C V klinických hodnoceních bylo 79 pacientů koinfikovných hepatitidou B, 84 koinfikovaných virem hepatitidy C a 8 pacientů koinfikovaných virem hepatitidy B a C, kteří byli léčeni raltegravirem v kombinaci s dalšími léčivy proti HIV-1. Celkově byl bezpečnostní profil raltegraviru u pacientů s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C podobný bezpečnostnímu profilu u pacientů bez koinfekce virem hepatitidy B a/nebo virem hepatitidy C, i když míry abnormalit AST a ALT byly u podskupiny s koinfekcí virem hepatitidy B a/nebo hepatitidy C poněkud vyšší.

U již dříve léčených pacientů se laboratorní abnormality 2. stupně nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 96 týdnech objevily u 29 %, 34 %, respektive 13 % koinfikovaných pacientů léčených raltegravirem, ve srovnání s 11 %, 10 % respektive 9 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. U dosud neléčených pacientů se laboratorní abnormality stupně 2 nebo vyššího, které znamenaly zhoršení stupně abnormality AST, ALT nebo celkového bilirubinu oproti výchozí hodnotě, se po 240 týdnech objevily u 22 %, 44 %, respektive 17 % koinfikovaných pacinetů léčených raltegravirem, ve srovnání s 13 %, 13 % a 5 % všech ostatních pacientů léčených raltegravirem. Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Raltegravir byl v kombinaci s jinými antiretrovirotiky hodnocen ve studii IMPAACT P1066 u 126 dětí

a dospívajících, již dříve léčených antiretrovirotiky, ve věku 2 až 18 let infikovaných HIV−1 (viz body 5.1 a 5.2). Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru. U těchto 96 dětí a dospívajících byly frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem ve 48. týdnu srovnatelné s frekvencí, typem a závažností nežádoucích účinků pozorovaných u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související klinické nežádoucí účinky 3. stupně spočívající v psychomotorické hyperaktivitě, abnormálním chování a insomnie; u jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 2. stupně. U jednoho pacienta se vyskytly s léčivem související laboratorní abnormality, AST 4. stupně a ALT 3. stupně, jež byly považovány za závažné.

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Raltegravir byl v rámci studie IMPAACT P1066 rovněž hodnocen u 26 kojenců a batolat ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikovaných HIV-1, a to v kombinaci s dalšími antiretrovirovými látkami (viz body 5.1 a 5.2).

U těchto 26 kojenců a batolat byly frekvence, typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčivem do 48. týdne studie srovnatelné s frekvencí, typy a závažnostmi pozorovanými u dospělých. U jednoho pacienta se vyskytla s léčivem související závažná alergická vyrážka 3. stupně, která vedla k vysazení léčby. Novorozenci vystavení infekci HIV-1 Ve studii IMPAACT P1110 (viz bod 5.2) byli k zařazení do studie vhodní novorozenci a kojenci narození nejméně ve 37. týdnu gestačního věku s tělesnou hmotností nejméně 2 kg. Šestnáct novorozenců dostalo v prvních 2 týdnech života 2 dávky přípravku Isentress a 26 novorozenců bylo léčeno 6 týdnů každodenním podáváním; všichni byli následně pozorováni 24 týdnů. Nedošlo k žádným s léčivem souvisejícím klinickým nežádoucím účinkům a došlo ke třem s léčivem souvisejícím laboratorním nežádoucím účinkům (jedna přechodná neutropenie stupně 4 u subjektu léčeného preventivní terapií obsahující zidovudin bránící přenosu z matky na dítě 95

(PMTCT) a dvě zvýšení bilirubinu (jedno stupně 1 a jedno stupně 2), jež byly považovány za nezávažné a nevyžadující specifickou léčbu).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné specifické informace o léčbě předávkování raltegravirem. V případě předávkování je vhodné použít obvyklá podpůrná opatření, např. odstranit nevstřebaný materiál z gastrointestinálního traktu, využít klinický monitoring (včetně pořízení elektrokardiogramu), a v případě potřeby zavést podpůrnou léčbu. Je třeba vzít v úvahu, že raltegravir

je pro klinické použití k dispozici ve formě draselné soli. Není známo, do jaké míry se raltegravir může dialyzovat. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, inhibitory integrázy, ATC kód: J05AJ01.

Mechanismus účinku Raltegravir je inhibitor přenosu řetězce integrázou, který je aktivní proti viru lidské imunodeficience (HIV−1). Raltegravir inhibuje katalytickou aktivitu integrázy, což je enzym zakódovaný v HIV, který je potřebný k replikaci viru. Inhibice integrázy zabraňuje kovalentní inzerci nebo integraci genomu HIV do genomu hostitelské buňky. Genomy HIV, u kterých selže integrace, nemohou řídit produkci nových infekčních virových částic, a tak inhibice integrace zabraňuje propagaci virové infekce. Antivirová aktivita in vitro Raltegravir v koncentracích 31  20 nM působil 95% inhibici (IC95) replikace HIV−1 (ve srovnání s neléčenou, virem infikovanou kulturou) v lidských T-lymfoidních buněčných kulturách infikovaných H9IIIB variantou HIV-1 adaptovanou na buněčnou linii. Kromě toho raltegravir inhiboval replikaci viru v kulturách mitogenem aktivovaných lidských mononukleocytů z periferní krve infikovaných

různorodými, primárně klinickými izoláty HIV-1, včetně izolátů z 5 non−B podtypů a izolátů rezistentních vůči inhibitorům reverzní transkriptázy a inhibitorům proteázy. V jednocyklovém infekčním stanovení inhiboval raltegravir při hodnotách IC50 v rozmezí od 5 do 12 nM infekci 23 izoláty HIV, které představovaly 5 non−B podtypů a 5 obíhajících rekombinantních forem.

Rezistence

Většina virů izolovaných od pacientů, u nichž raltegravir selhával, měla rezistenci na raltergravir vysokého stupně vyplývající z výskytu dvou nebo více mutací v integráze. Většina měla mutaci signatury na aminokyselině 155 (N155 změněna na H), na aminokyselině 148 (Q148 změněna na H, K nebo R) nebo na aminokyselině 143 (Y143 změněna na H, C nebo R) spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi integrázy (např. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Tyto mutace signatury snižují citlivost viru na raltegravir a přidání dalších mutací vede k dalšímu snížení citlivosti na raltegravir. Faktory, které snižovaly pravděpodobnost rozvoje rezistence, zahrnovaly nižší virovou nálož a používaní dalších antiretrovirových léčiv. Mutace vedoucí k rezistenci na raltergravir obecně rovněž vedou k rezistenci vůči inhibitoru přenosu řetězce integrázou elvitegraviru. Mutace na aminokyselině 143 vedou k výraznější rezistenci na raltergravir než na elvitegravir, přičemž mutace E92Q vede k výraznější rezistenci na elvitegravir, než na raltergravir. Viry nesoucí mutaci na aminokyselině 148, spolu s jednou nebo více dalšími mutacemi vedoucími k rezistenci na raltergravir, mohou rovněž mít klinicky významnou rezistenci vůči dolutegraviru. Klinické zkušenosti Důkaz účinnosti raltegraviru byl založen na analýzách údajů z období 96 týdnů ze dvou randomizovaných, dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných klinických hodnocení (BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2, protokoly 018 a 019) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří byli již dříve léčeni antiretrovirovými léčivy, a na analýze údajů z období 240 týdnů randomizovaného, dvojitě zaslepeného, aktivním komparátorem kontrolovaného klinického hodnocení (STARTMRK,protokol 021) s dospělými pacienty infikovanými HIV−1, kteří dosud nebyli léčeni antiretrovirovými léčivy. Účinnost Již dříve léčení dospělí pacienti Studie BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 (multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie) hodnotily bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně proti placebu v kombinaci s optimalizovanou základní léčbou (OBT) u pacientů

infikovaných HIV, ve věku 16 let a starších, s dokumentovanou rezistencí na nejméně jeden lék v každé ze 3 tříd (NRTI, NNRTI, PI) antivirové léčby. Před randomizací zvolil investigátor OBT na základě dosavadní léčby pacienta, stejně jako na základě výchozího testování genotypové a fenotypové virové rezistence.

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupin léčených raltegravirem 400 mg dvakrát denně a skupiny léčené placebem srovnatelné. Medián pacienty dříve užívaných antiretrovirotik byl 12 po medián 10 let. Při OBT byl medián použitých antiretrovirotik (ART) 4. Výsledky analýz po 48 a 96 týdnech Trvalé výsledky (48. a 96. týden) u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze sloučených studií BENCHMRK 1 a BENCHMRK 2 jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4

Výsledky účinnosti ve 48. a 96. týdnu Sloučené studie BENCHMRK 1 a 2

48 týdnů Raltegravir 400 mg dvakrát

Parametr

denně +

96 týdnů

Placebo + OBT

Raltegravir 400 mg

(N = 237)

dvakrát denně

OBT

Placebo + OBT (N = 237)

+ OBT (N = 462)

(N = 462) Procento HIV-RNA < 400 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

72 (68, 76)

37 (31, 44)

62 (57, 66)

28 (23, 34)

62 (53, 69) 82 (77, 86)

17 (9, 27) 49 (41, 58)

53 (45, 61) 74 (69, 79)

15 (8, 25) 39 (31, 47)

61 (53, 69)

21 (13, 32)

51 (42, 60)

14 (7, 24)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

80 (73, 85)

44 (33, 55)

70 (62, 77)

36 (25, 48)

> 200 buněk/mm3

83 (76, 89)

51 (39, 63)

78 (70, 85)

42 (30, 55)

Skóre citlivosti (GSS) § 0

52 (42, 61)

8 (3, 17)

46 (36, 56)

5 (1, 13)

81 (75, 87)

40 (30, 51)

76 (69, 83)

31 (22, 42)

2 a více

84 (77, 89)

65 (52, 76)

71 (63, 78)

56 (43, 69)

62 (57, 67)

33 (27, 39)

57 (52, 62)

26 (21, 32)

48 (40, 56) 73 (68, 78) 50 (41, 58) 67 (59, 74) 76 (68, 83)

16 (8, 26) 43 (35, 52) 20 (12, 31) 39 (28, 50) 44 (32, 56)

47 (39, 55) 70 (64, 75) 50 (41, 58) 65 (57, 72) 71 (62, 78)

13 (7, 23) 36 (28, 45) 13 (6, 22) 32 (22, 44) 41 (29, 53)

45 (35, 54) 67 (59, 74) 75 (68, 82)

3 (0, 11) 37 (27, 48) 59 (46, 71)

41 (32, 51) 72 (64, 79) 65 (56, 72)

5 (1, 13) 28 (19, 39) 53 (40, 66)

109 (98, 121)

45 (32, 57)

123 (110, 137)

49 (35, 63)

126 (107, 144) 100 (86, 115)

36 (17, 55) 49 (33, 65)

140 (115, 165) 114 (98, 131)

40 (16, 65) 53 (36, 70)

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti† Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Skóre citlivosti (GSS) § 0 1 2 a více

Průměrná hodnota změny počtu CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristiky‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml ≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

121 (100, 142)

33 (18, 48)

130 (104, 156)

42 (17, 67)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

104 (88, 119)

47 (28, 66)

123 (103, 144)

56 (34, 79)

> 200 buněk/mm3

104 (80, 129)

54 (24, 84)

117 (90, 143)

48 (23, 73)

Skóre citlivosti (GSS) 0 1 2 a více

§

81 (55, 106)

11 (4, 26)

97 (70, 124)

15 (-0, 31)

113 (96, 130)

44 (24, 63)

132 (111, 154)

45 (24, 66)

125 (105, 144)

76 (48,103)

134 (108, 159)

90 (57, 123)

†

Pacienti, kteří léčbu nedokončili se počítají jako neúspěch: pacienti, kteří předčasně léčbu ukončí, se dále počítají jako neúspěch. Hlásí se procento pacientů s odpovědí a odpovídajícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu pomocí prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 400 a 50 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. § Skóre genotypové citlivosti (GSS, Genotypic Sensitivity Score) bylo definováno jako celkový počet perorálních antivirotik v optimalizované základní léčbě (OBT), vůči nimž izolát viru z pacienta na základě testu genotypové rezistence vykázal genotypovou citlivost. Použití enfuvirtidu v OBT u pacientů enfuvirtidem dosud neléčených bylo počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT. Podobně bylo použití darunaviru v OBT u pacientů darunavirem dosud neléčených počítáno jako jedno aktivní léčivo v OBT.

Raltegravir dosáhl virologických odpovědí (za použití přístupu „nedokončil = selhání“) HIV RNA < 50 kopií/ml u 61,7 % pacientů v 16. týdnu, u 62,1 % ve 48. týdnu a u 57,0 % v 96. týdnu. U některých pacientů se mezi 16. a 96. týdnem vyskytlo opakované zvýšení počtu virů. Faktory související se selháním zahrnují vysokou výchozí virovou nálož a OBT, která nezahrnovala alespoň jednu silně účinnou léčivou látku. Převedení na raltegravir Studie SWITCHMRK 1 a 2 (Protokoly 032 a 033) hodnotily pacienty infikované HIV, kterým byla podávána supresivní (screening HIV RNA < 50 kopií/ml; stabilní režim > 3 měsíce) léčba lopinavirem 200 mg (+) ritonavirem 50 mg 2 tablety dvakrát denně plus alespoň 2 nukleosidové inhibitory reverzní

transkriptázy, a kteří byli randomizováni v poměru 1:1 do pokračovací léčby lopinavirem (+) ritonavirem, 2 tablety dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 178 u studie SWITCHMRK 2) nebo léčby, kde byl lopinavir (+) ritonavir nahrazen raltegravirem 400 mg dvakrát denně (n = 174 u studie SWITCHMRK 1 a n = 176 u studie SWITCHMRK 2). Pacienti s předchozím virologickým selháním v anamnéze nebyli vyloučeni a počet předchozích antiretrovirových terapií nebyl omezen.

Tyto studie byly ukončeny po primární analýze účinnosti ve 24. týdnu, protože nebyla prokázána non−inferiorita raltegraviru v porovnání s kombinací lopinavir (+) ritonavir. V obou studiích byla ve 24. týdnu suprese HIV RNA na méně než 50 kopií/ml udržena u 84,4 % pacientů ve skupině léčené raltegravirem v porovnání s 90,6 % pacientů ve skupině léčené kombinací lopinavir (+) ritonavir, (pacienti, kteří léčbu nedokončili byli považováni za pacienty, u nichž léčba selhala). Ohledně potřeby podávat raltegravir s dalšími dvěma aktivními léčivy viz bod 4.4. Dosud neléčení dospělí pacienti Studie STARTMRK (multicentrická, randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivním komparátorem kontrolovaná studie) hodnotila bezpečnost a antiretrovirovou aktivitu raltegraviru 400 mg dvakrát denně v porovnání s efavirenzem 600 mg před spaním, v kombinaci s emtricitabinem (+) tenofovirdisoproxil fumarátem, při léčbě dosud neléčených pacientů infikovaných HIV s HIV RNA > 5 000 kopií/ml. Randomizace byla stratifikována screeningem hladiny HIV RNA

(≤ 50 000 kopií/ml; a > 50 000 kopií/ml) a infekcí virem hepatitidy B nebo C (pozitivní nebo negativní).

Demografie pacientů (pohlaví, věk a rasa) a výchozí charakteristiky byly u skupiny léčené raltegravirem 400 mg dvakrát denně a u skupiny léčené efavirenzem 600 mg před spaním srovnatelné. Výsledky analýz po 48 a 240 týdnech S ohledem na primární kritérium hodnocení účinnosti, byl podíl pacientů, kteří ve 48. týdnu dosáhli HIV RNA < 50 kopií/ml, 241/280 (86,1 %) ve skupině léčené raltegravirem a 230/281 (81,9 %) ve skupině léčené efavirenzem. Rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) byl 4,2 % s 95% intervalem spolehlivosti (−1,9; 10,3), což vede k závěru, že raltegravir není horší než efavirenz (phodnota pro non−inferioritu < 0,001). Ve 240. týdnu byl rozdíl mezi léčbami (raltegravir – efavirenz) 9,5 % s 95% intervalem spolehlivosti (1,7; 17,3). Výsledky léčby po 48 a 240 týdnech u pacientů léčených doporučenou dávkou raltegraviru 400 mg dvakrát denně ze studie STARTMRK jsou uvedeny v tabulce 5.

Tabulka 5

Výsledky účinnosti ve 48. a 240. týdnu Studie STARTMRK

48 týdnů

240 týdnů

Raltegravir

Efavirenz

Raltegravir

400 mg dvakrát

600 mg

400 mg dvakrát

600 mg

před spaním

denně

před spaním

(N = 282)

(N = 281)

(N = 282)

86 (81, 90)

82 (77, 86)

71 (65, 76)

61 (55, 67)

Výchozí charakteristika‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

91 (85, 95)

89 (83, 94)

70 (62, 77)

65 (56, 72)

≤ 100 000 kopií/ml

93 (86, 97)

89 (82, 94)

72 (64, 80)

58 (49, 66)

84 (64, 95)

86 (67, 96)

58 (37, 77)

77 (58, 90)

> 50 a ≤ 200 buněk/mm3

89 (81, 95)

86 (77, 92)

67 (57, 76)

60 (50, 69)

> 200 buněk/mm3

94 (89, 98)

92 (87, 96)

76 (68, 82)

60 (51, 68)

90 (85, 94)

89 (83, 93)

71 (65, 77)

59 (52, 65)

96 (87, 100)

91 (78, 97)

68 (54, 79)

70 (54, 82)

189 (174, 204)

163 (148, 178)

374 (345, 403)

312 (284, 339)

196 (174, 219) 180 (160, 200) 170 (122, 218) 193 (169, 217) 190 (168, 212) 187 (170, 204) 189 (153, 225)

192 (169, 214)

392 (350, 435)

329 (293, 364)

134 (115, 153)

350 (312, 388)

294 (251, 337)

152 (123, 180)

304 (209, 399)

314 (242, 386)

175 (151, 198)

413 (360, 465)

306 (264, 348)

157 (134, 181)

358 (321, 395)

316 (272, 359)

164 (147, 181)

380 (346, 414)

303 (272, 333)

156 (121, 190)

332 (275, 388)

329 (260, 398)

Parametr

denně (N = 281)

Efavirenz

Procento HIV-RNA < 50 kopií/ml (95% CI)

Všichni pacienti†

Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3

Podtyp viru Clade B Podtyp viru non-Clade B

Průměrná hodnota změny počtu buněk CD4 (95% CI), buněk/mm3 Všichni pacienti‡ Výchozí charakteristika ‡ HIV-RNA > 100 000 kopií/ml

≤ 100 000 kopií/ml Počet CD4 ≤ 50 buněk/mm3 > 50 a ≤ 200 buněk/mm3 > 200 buněk/mm3 Podtyp viru Clade B Podtyp viru non-Clade B †

Pacient, který studii nedokončil je počítán jako neúspěch: pacienti, kteří účast předčasně ukončili, jsou dále započteni jako neúspěch. Je hlášeno procento pacientů s odpovědí a souvisejícím 95% intervalem spolehlivosti (CI). ‡ Pro analýzu podle prognostických faktorů byla virologická selhání převedena na procenta < 50 a 400 kopií/ml. Pro průměrnou hodnotu změny počtu CD4 bylo u virologických selhání použito převedení výchozích hodnot. Poznámky: analýza je založena na všech dostupných údajích. Raltegravir a efavirenz byly podávány s emtricitabinem (+) tenofovir-disoproxil fumarátem.

Pediatrická populace

Děti a dospívající ve věku 2 až 18 let Studie IMPAACT P1066 je otevřenou, multicentrickou studií fáze I/II s cílem vyhodnotit farmakokinetický profil, bezpečnost, snášenlivost a účinnost raltegraviru u dětí infikovaných HIV. Do této studie bylo zařazeno 126 již dříve léčených dětí a dospívajících ve věku 2 až 18 let. Pacienti byli 100

stratifikováni podle věku, přičemž napřed se zařazovali dospívající a poté postupně mladší děti. Pacientům se podával raltegravir ve formě buď 400 mg tablet (6 až 18 let věku) nebo žvýkacích tablet (2 až méně než 12 let věku). Raltegravir se podával s optimalizovaným základním režimem. Počáteční fáze stanovení dávky zahrnovala intenzivní farmakokinetické hodnocení. Volba dávky byla založena na dosažení podobné plazmatické expozice raltegraviru a minimálních koncentrací , jaké se pozorují u dospělých, a na přijatelné krátkodobé bezpečnosti. Po stanovení dávky byli zařazeni další pacienti s cílem vyhodnotit dlouhodobou bezpečnost, snášenlivost a účinnost. Ze 126 pacientů 96 dostávalo doporučenou dávku raltegraviru (viz bod 4.2). Tabulka 6

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (2 až 18 let věku) Parametr

Populace s finální dávkou N = 96

Demografické charakteristiky Věk (roky), medián [rozmezí]

13 [2 – 18] 49 %

Mužské pohlaví Rasa

34 % 59 %

Bělošská Černošská Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

4,3 [2,7 – 6] 481 [0 – 2361] 23,3 % [0 – 44] 8% 59 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV

Průměrná hodnota vzestupu výchozího počtu buněk CD4 (%)

78 % 83 %

24. týden

48. týden

72 % 54 %

79 % 57 %

119 buněk/mm3 (3,8 %)

156 buněk/mm3 (4,6 %)

Kojenci a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky Studie IMPAACT P1066 rovněž zahrnovala kojence a batolata ve věku 4 týdny až méně než 2 roky infikované HIV, kteří předtím dostávali antiretrovirovou léčbu buď jako profylaxi k zabránění přenosu z matky na dítě a/nebo jako kombinovanou antiretrovirovou terapii k léčbě infekce HIV. Raltegravir byl podáván jako granule pro perorální suspenzi bez ohledu na příjem potravy v kombinaci s optimalizovaným základním režimem, který zahrnoval lopinavir a ritonavir u dvou třetin pacientů.

Tabulka 7

Výchozí charakteristiky a výsledky účinnosti ve 24. a 48. týdnu studie IMPAACT P1066 (věk 4 týdny až méně než 2 roky) Parametr

N = 26

Demografické charakteristiky Věk (týdny), medián [rozmezí]

28 [4 – 100] 65 %

Mužské pohlaví Rasa 8% 85 %

Bělošská Černošská

Výchozí charakteristiky RNA HIV-1 v plazmě (log10 kopií/ml), průměrná hodnota [rozmezí] Počet buněk CD4 (buněk/mm3), medián [rozmezí] Procento CD4, medián [rozmezí] RNA HIV-1 > 100 000 kopií/ml CDC HIV kategorie B nebo C

5,7 [3,1 – 7] 1400 [131 – 3648] 18,6 % [3,3 – 39,3] 69 % 23 %

Předchozí použitá antiretrovirová terapie dle třídy NNRTI NRTI PI

Odpověď Dosaženo ≥ 1 log10 pokles RNA HIV z výchozích hodnot nebo < 400 kopií/ml Dosaženo < 50 kopií/ml RNA HIV

Průměrná hodnota vzestupu výchozího počtu buněk CD4 (%) Virologické selhání Non-respondéři Rebound fenomén Počet s dostupným genotypem* *

73 % 46 % 19 %

24. týden

48. týden

91 % 43 %

85 % 53 %

500 buněk/mm3 (7,5 %) 24. týden 0 0 0

492 buněk/mm3 (7,8 %) 48. týden 0 4 2

jeden pacient měl mutaci na 155. pozici.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Jak se ukázalo u zdravých dobrovolníků užívajících jednorázové perorální dávky raltegraviru nalačno, raltegravir se rychle absorbuje s tmax přibližně 3 hodiny po podání dávky. AUC a Cmax raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. C12 hod raltegraviru se zvyšuje úměrně dávce v rozmezí dávek 100 mg až 800 mg a zvyšuje nepatrně méně než je úměrné dávce v rozmezí dávek 100 mg až 1 600 mg. Proporcionalita dávek nebyla u pacientů stanovena.

Při podávání dvakrát denně se farmakokinetického ustáleného stavu dosáhne rychle, během přibližně prvních 2 dnů podávání. Dochází jen k malé až nulové kumulaci v AUC a Cmax a je prokázána mírná kumulace v C12 hod. Absolutní biologická dostupnost raltegraviru nebyla stanovena.

Raltegravir může být podáván s jídlem nebo bez jídla. Raltegravir byl podáván bez ohledu na jídlo v pivotních studiích bezpečnosti a účinnosti u HIV-pozitivních pacientů. Opakované podávání

raltegraviru následně po středně tučném jídle nevedlo ke klinicky významné změně AUC raltegraviru, se zvýšením o 13 % oproti podávání nalačno. Hodnota C12 hod raltegraviru byla o 66 % vyšší a hodnota Cmax byla o 5 % vyšší následně po středně tučném jídle ve srovnání s podáním nalačno. Podávání raltegraviru následně po vysoce tučném jídle zvýšilo hodnotu AUC a Cmax přibližně 2násobně a hodnotu C12 hod 4,1násobně. Podávání raltegraviru následně po nízkotučném jídle snížilo AUC o 46 % a Cmax o 52 %; hodnota C12 hod byla v podstatě nezměněna. Zdá se, že jídlo zvyšuje farmakokinetickou variabilitu oproti podávání nalačno. Ve farmakokinetice raltegraviru byla celkově pozorována značná variabilita. Pro zjištěnou C 12 hod ve studiích BENCHMRK 1 a 2 byl variační koeficient (CV, coefficient of variation) pro interindividuální variabilitu = 212 % a CV pro intraindividuální variabilitu = 122 %. Příčiny variability mohou zahrnovat rozdíly v současném podávání s jídlem a současně užívané léky. Distribuce Raltegravir se v rozsahu koncentrací od 2 do 10 µM váže na bílkoviny lidské plazmy přibližně z 83 %. Raltegravir snadno přecházel přes placentu u potkanů, ale nepenetroval ve znatelné míře do mozku.

Ve dvou studiích u pacientů infikovaných HIV−1, kterým se podával raltegravir v dávce 400 mg dvakrát denně, byl raltegravir okamžitě detekován v cerebrospinální tekutině. V první studii (n = 18) byl medián koncentrace v cerebrospinální tekutině 5,8 % (rozmezí 1 až 53,5 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Ve druhé studii (n = 16) byl medián koncentrací v cerebrospinální tekutině 3 % (rozmezí 1 až 61 %) odpovídající plazmatické koncentrace. Tyto mediánové podíly jsou přibližně 3krát až 6krát nižší než volná frakce raltegraviru v plazmě. Biotransformace a vylučování

Zdánlivý terminální poločas raltegraviru je přibližně 9 hodin, s kratší -fází poločasu (1 hodina), která je odpovědná za větší část AUC. Po perorálním podání radioaktivně značeného raltegraviru se přibližně 51 % dávky vyloučilo stolicí a 32 % močí. Ve stolici byl přítomen pouze raltegravir, který je většinou zřejmě derivován z hydrolýzy glukuronidu raltegraviru vylučovaného žlučí, jak bylo pozorováno u druhů použitých v preklinických studiích. V moči byly zjištěny dvě složky, jmenovitě raltegravir a glukuronid raltegraviru, odpovídající přibližně 9 %, resp. 23 % dávky. Většina cirkulujícího množství byl raltegravir, který představoval přibližně 70 % celkové radioaktivity; zbývající radioaktivita v plazmě představovala glukuronid raltegraviru. Studie s chemickými inhibitory selektivními vůči izoformám a s UDP-glukuronosyltransferázami (UGT) exprimovanými z cDNA ukazují, že UGT1A1 je hlavním enzymem odpovědným za tvorbu glukuronidu raltegraviru. Údaje tedy ukazují, že hlavním mechanismem vylučování raltegraviru u člověka je glukuronidace zprostředkovaná UGT1A1. Polymorfismus UGT1A1

Při srovnání 30 jedinců s genotypem *28/*28 s 27 jedinci s genotypem divokého typu byl poměr geometrického průměru (90% CI) AUC 1,41 (0,96; 2,09) a poměr geometrického průměru C12 hod 1,91 (1,43; 2,55). U jedinců se sníženou aktivitou UGT1A1, která je důsledkem genetického polymorfismu, se nepovažuje za nutné upravit dávku.

Zvláštní populace Pediatrická populace

Na základě studie porovnávající lékové formy u zdravých dospělých dobrovolníků žvýkací tablety a granule pro perorální suspenzi mají vyšší biologickou dostupnost v porovnání se 400mg tabletami. V této studii vedlo podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem k průměrně 6% poklesu AUC, 62% poklesu Cmax a 188% vzestupu C12hod v porovnání s podáním nalačno. Podání žvýkací tablety s vysoce tučným jídlem nemá na farmakokinetiku raltegraviru vliv v klinicky významné míře a žvýkací tabletu lze podávat bez ohledu na jídlo. Vliv potravy na lékovou formu granule pro perorální suspenzi nebyl hodnocen. Tabulka 8 uvádí farmakokinetické parametry 400mg tablety, žvýkací tablety a granulí pro perorální suspenzi podle tělesné hmotnosti.

Tabulka 8 Farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1066 po podání dávek uvedených v bodě 4.2

Léková forma

≥ 25 kg

Potahovaná tableta

≥ 25 kg

Žvýkací tableta

11 až méně než 25 kg

Žvýkací tableta

Geometrická

průměrná hodnota

Dávka

N*

(%CV†) AUC0-12hod (μM●hr)

400 mg dvakrát denně Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz

14,1 (121 %)

233 (157 %)

22,1 (36 %)

113 (80 %)

18,6 (68 %)

82 (123 %)

24,5 (43 %)

113 (69 %)

Tělesná hmotnost

Geometrická

průměrná hodnota

(%CV†) C12hod (nM)

dávkovací tabulky pro

3 až méně než 20 kg

žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro

Perorální suspenze

žvýkací tabletu Dávkování založené na tělesné hmotnosti, viz dávkovací tabulky pro granule pro perorální suspenzi

* Počet pacientů s výsledky intenzivního farmakokinetického hodnocení na konečné doporučené dávce . †

Geometrický variační koeficient.

Novorozenci vystavení infekci HIV-1

IMPAACT P1110 je klinická studie fáze I hodnotící bezpečnost a farmakokinetiku raltegraviru v granulích pro suspenzi (GFS) ve standardním programu PMTCT u novorozenců narozených v termínu vystavených HIV-1. Kohorta 1(N= 16, 10 exponovaných a 6 neexponovaných raltegravirem in utero) dostala 2 jednorázové dávky raltegraviru GFS (během 48 hodin po narození a ve věku 7 až 10 dní po narození); kohorta 2 (N=26, nikdo neexponován in utero) dostávala raltegravir GFS po dobu 6 týdnů: 1,5 mg/kg jednou denně s první dávkou do 48 hodin po narození během1. týdne; 3 mg/kg dvakrát denně 2. až 4. týden a 6 mg/kg dvakrát denně 5. a 6. týden.

Tabulka 9 ukazuje farmakokinetické parametry u novorozenců z kohorty 2 po narození a během 2 týdnů věku. K eliminaci raltegraviru in vivo u lidí dochází primárně glukuronidací zprostředkovanou UGT1A1. Katalytická aktivita UGT1A1 je při narození zanedbatelná a po narození vyzrává. Doporučená dávka pro novorozence mladší 4 týdnů bere v potaz rychle narůstající aktivitu UGT1A1 a clearance léčiva od narození do 4 týdnů věku.

Tabulka 9: farmakokinetické parametry raltegraviru ve studii IMPAACT P1110 po podávání granulí pro perorální suspenzi v dávkování založeném na věku a tělesné hmotnosti Geometrická průměrná

Věk (hodiny/dny) v okamžiku odběru vzorku pro stanovení

Geometrická průměrná

hodnota

hodnota (%CV†)

(% CV†)

farmakokinetiky

Dávka (viz tabulka 2)

N*

AUC (mg*hod/l)

Cmin (ng/ml)

Narození – 48 hodin

1,5 mg/kg jednou denně

38,2 (38,4 %)‡

947,9 (64,2 %) ‡

15 až 18 dní

3,0 mg/kg dvakrát denně

14,3 (43,3 %) §

558 (83,7 %) §

*Počet pacientů s intenzivními farmakokinetickými výsledky při konečné doporučené dávce. †Geometrický koeficient variace. ‡AUC0-24hod (N = 24); C24hod §AUC0-12hod; C12hod

Starší osoby V hodnoceném věkovém rozpětí (19 až 84 let, přičemž jen několik jedinců bylo starších než 65 let) nebyl u zdravých subjektů a pacientů s infekcí HIV zjištěn žádný klinicky významný vliv věku na farmakokinetiku raltegraviru. Pohlaví, rasa a BMI

U dospělých pacientů nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice v závislosti na pohlaví, rase nebo body mass indexu (BMI). Porucha funkce ledvin

Renální vylučování nezměněného léčivého přípravku je méně důležitou cestou eliminace. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty s těžkouporuchou funkce ledvin a zdravými jedinci (viz bod 4.2). Protože není znám rozsah, v jakém může být raltegravir dialyzován, je třeba se vyhnout jeho podávání před dialýzou. Porucha funkce jater

Raltegravir je eliminován především glukuronidací v játrech. U dospělých nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice mezi pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater a zdravými jedinci. Vliv těžké poruchy funkce jater na farmakokinetiku raltegraviru nebyl hodnocen (viz body 4.2 a 4.4).

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické toxikologické studie, včetně konvenčních studií farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, vývojové toxicity a juvenilní toxicity, byly provedeny na myších, potkanech, psech a králících. Účinky při úrovni expozice, která dostatečně převyšuje úroveň klinické expozice, neukazují žádné zvláštní riziko pro člověka. Mutagenita V testech mikrobiální mutageneze in vitro (Amesův test), v alkalických elučních testech k detekci rozštěpení DNA in vitro a ve studiích chromozomální aberace in vivo nebyly pozorovány žádné důkazy mutagenity nebo genotoxicity. Kancerogenita

Studie kancerogenity raltegraviru na myších neprokázala žádný kancerogenní potenciál. Při nejvyšších dávkách, 400 mg/kg/den u samic a 250 mg/kg/den u samců, byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. U potkanů byly při dávkách 300 a 600 mg/kg/den u samic a 300 mg/kg/den u samců zjištěny tumory (skvamocelulární karcinom) 105

nosu/nosohltanu. Tato neoplazie mohla být důsledkem lokální depozice a/nebo aspirace léčiva na sliznici nosu/nosohltanu při podávání perorální sondou a následného chronického podráždění a zánětu; je pravděpodobné, že má s ohledem na zamýšlené klinické použití omezenou relevanci. Při dávce bez pozorovatelných nežádoucích účinků (NOAEL, No Observable Adverse Effect Level) byla systémová expozice podobná systémové expozici při klinické dávce 400 mg dvakrát denně. Standardní studie genotoxicity hodnotící mutagenitu a klastogenitu byly negativní. Vývojová toxicita Raltegravir nebyl ve studiích vývojové toxicity provedených na potkanech a králících teratogenní.

Mírné zvýšení výskytu nadpočetných žeber, změna normálního vývojového procesu, bylo pozorováno u mláďat potkaních samic vystavených expozici raltegraviru v přibližně 4,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC0-24 hod. Při 3,4násobku lidské expozice při dávce 400 mg dvakrát denně na základě AUC0−24 hod nebyly pozorovány žádné účinky na vývoj . U králíků nebyla podobná zjištění zaznamenána. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hyprolóza Sukralóza Mannitol (E 421) Amonium-glycyrrhizát Sorbitol (E 420) Fruktóza Přírodní banánové aroma Sacharóza Krospovidon typ A

Magnesium−stearát Hypromelóza 2910/6 Makrogol 400 Ethylcelulóza (20cp) Koncentrovaný roztok amoniaku Triacylglyceroly se středním řetězcem Kyselina olejová Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karmelózy

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené sáčky: 3 roky Po rekonstituci: 30 minut pokud se uchovává při teplotě 30 °C nebo nižší.

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.

Druh obalu a obsah balení

PET/Al/LLDPE sáčky. Jedna krabička obsahuje 60 sáčků, dvě 1ml, dvě 3ml a dvě 10ml dávkovací stříkačky pro perorální podání a 2 mísicí nádobky.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Jeden sáček na jedno použití obsahuje 100 mg raltegraviru, které se suspendují v 10 ml vody, což dává konečnou koncentraci 10 mg na ml. Po podání požadovaného objemu nesmí být zbývající supenze v mísicí nádobce znovupoužita a musí být zlikvidována.

Rodiče a/nebo ošetřující osoby mají být instruováni, aby si před tím, než budou přípravek ISENTRESS, granule pro perorální suspenzi připravovat a podávat pediatrickým pacientům, přečetli brožuru s návodem k použití. Dávka se musí podat perorálně do 30 minut po smísení.

Více podrobností o přípravě a podávání suspenze najdete v brožuře s návodem k použití, který je přiložený v krabičce. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/07/436/005

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. prosince 2007

Datum posledního prodloužení: 14. května 2014 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.