Iqirvo 80 mg
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Iqirvo 80 mg potahované tablety
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 80 mg elafibranoru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta (tableta) Tablety jsou kulaté, oranžové, o průměru přibližně 8 mm s vyraženým „ELA 80“ na jedné straně.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
Přípravek Iqirvo je indikován k léčbě primární biliární cholangitidy (PBC) v kombinaci s kyselinou ursodeoxycholovou (UDCA) u dospělých s nedostatečnou odpovědí na UDCA, nebo jako monoterapie u pacientů, kteří netolerují léčbu UDCA. 4.2
Dávkování a způsob podání
Dávkování Doporučená dávka je 80 mg jednou denně. Vynechaná dávka Pokud dojde k vynechání dávky elafibranoru, pacient nemá užít vynechanou dávku, ale místo toho má užít následující dávku podle normálního rozvrhu. Pacient nemá užít dvojitou dávku, aby nahradil vynechanou dávku. Starší pacienti U pacientů starších 65 let není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Pediatrická populace Použití elafibranoru v indikaci PBC u pediatrické populace (ve věku do 18 let) není relevantní. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater není úprava dávky nutná.
Bezpečnost a účinnost elafibranoru nebyla u pacientů s PBC s těžkou poruchou funkce jater stanovena. Použití u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha) se nedoporučuje (viz bod 5.2). Způsob podání Perorální podání. 4.3 4.4
Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Těhotenství nebo předpokládané těhotenství a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.4, 4.5 a 4.6). Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Příhody týkající se jater U účastníků studie dostávajících elafibranor bylo hlášeno zvýšení hodnot jaterních testů včetně hladiny aminotransferáz a bilirubinu. Klinické a laboratorní vyšetření funkce jater se má provést před zahájením léčby elafibranorem a následně poté podle rutinní péče o pacienta. Pokud dojde ke zvýšení hodnot jaterních testů a/nebo dysfunkci jater, doporučuje se neprodleně vyšetřit příčinu a je zapotřebí zvážit přerušení léčby elafibranorem. Zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi a poranění svalů U pacientů užívajících elafibranor bylo hlášeno zvýšení hladiny kreatinkinázy (creatine phosphokinase, CPK) v krvi (viz bod 4.8). Vyšetření CPK se má provést před zahájením léčby elafibranorem a následně poté podle rutinní péče o pacienta. U pacientů zahajujících léčbu elafibranorem, zvláště u těch na souběžné léčbě inhibitory reduktázy HMG-CoA, mohou být zvažována pravidelná měření CPK. Pokud dojde ke zvýšení CPK nebo nevysvětleným známkám a příznakům svalového poranění, doporučuje se neprodleně vyšetřit příčinu a je zapotřebí zvážit přerušení léčby elafibranorem (viz bod 4.8). Embryofetální toxicita Zkušenosti získané ze studií na zvířatech naznačují, že elafibranor podávaný během těhotenství by mohl způsobit vrozené vady a snížené přežití plodu (viz bod 4.6). Proto je elafibranor kontraindikován u žen, které jsou těhotné nebo u kterých je předpokládáno těhotenství, a u žen ve fertilním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci (viz body 4.3, 4.5 a 4.6). Ženy ve fertilním věku mají být o tomto informovány. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek elafibranoru na jiné léčivé přípravky Substráty CYP3A4 Na základě provedených klinických studií může být elafibranor slabým induktorem CYP3A4. Klinická studie interakcí prokázala, že současné podávání dávky 80 mg elafibranoru jednou denně v ustáleném stavu a jednorázové dávky kombinované perorální antikoncepce (0,02 mg 3
ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu) vedlo ke snížení expozice ethinylestradiolu (Cmax se snížila o 20 % a AUCinf se snížila o 35 %), což může vést k selhání antikoncepce a/nebo ke zvýšení výskytu krvácení z průniku, zatímco expozice levonorgestrelu nebyla ovlivněna. Ženy ve fertilním věku proto mají používat účinnou nehormonální antikoncepci nebo při používání hormonální antikoncepce přidat bariérovou metodu (viz bod 4.6). Substráty CYP2C9 (warfarin): Současné podávání elafibranoru s warfarinem nevedlo ke zvýšení expozice (AUC, Cmax) warfarinu ani k rozdílu v mezinárodním normalizovaném poměru (INR) ve srovnání se samotným warfarinem. Substráty CYP3A, proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP), transportních polypeptidů organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 (simvastatin) a substráty CYP3A, transportních polypeptidů organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 (atorvastatin): Současné podávání opakovaných dávek elafibranoru se simvastatinem nebo atorvastatinem nevedlo ke klinicky významné změně expozice simvastatinu nebo jeho metabolitu β-hydroxykyseliny nebo atorvastatinu. Cmax a AUCinf aktivního metabolitu simvastatinu, simvastatin-β-hydroxykyseliny, se po současném užívání jednorázové dávky 20 mg simvastatinu a 80 mg elafibranoru jednou denně v ustáleném stavu snížily o 26 %, respektive o 32 %. Cmax a AUCinf atorvastatinu se po současném užívání jednorázové dávky 40 mg atorvastatinu a 180 mg elafibranoru jednou denně v ustáleném stavu snížily o 28 %, respektive o 11 %. Inhibitory dipeptidylpeptidázy IV (DPP-IV) (sitagliptin): Při současném podávání dávky 100 mg elafibranoru jednou denně po dobu 15 dnů jako léčivé látky způsobující lékovou interakci spolu s jednorázovou perorální dávkou 100 mg sitagliptinu během testu s jídlem nebyly pozorovány žádné klinicky významné účinky na hladiny GLP-1 v krvi. 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Fertilita Údaje o účinku elafibranoru na fertilitu u člověka nejsou dostupné. Studie na zvířatech nenaznačují žádné přímé či nepřímé účinky na fertilitu či schopnost reprodukce (viz bod 5.3). Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku musí během podávání elafibranoru a ještě nejméně 3 týdny po podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Elafibranor může snižovat účinnost antikoncepce obsahující ethinylestradiol (viz bod 4.5), a proto mají ženy ve fertilním věku používat účinnou nehormonální antikoncepci nebo při používání hormonální antikoncepce přidat bariérovou metodu. Před zahájením léčby elafibranorem je nutné zkontrolovat stav těhotenství u pacientek ve fertilním věku (viz bod 4.4). Těhotenství Údaje o podávání elafibranoru těhotným ženám jsou omezené. Studie s elafibranorem u březích samic prokázaly reprodukční toxicitu (fetální ztráty, malformace, mrtvě narozená mláďata a/nebo perinatální úmrtí) při klinicky relevantní expozici (viz body 4.4 a 5.3). Elafibranor je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Pokud pacientka otěhotní, léčba elafibranorem se musí ukončit.
Kojení Není známo, zda se elafibranor nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Informace o vylučování elafibranoru nebo jeho metabolitů do mléka zvířat nejsou k dispozici, avšak když byl elafibranor podáván samicím potkanů během březosti (viz bod 5.3) a laktace v klinicky relevantní expozici, u potomstva byly pozorovány nežádoucí účinky. Riziko pro kojené dítě nelze vyloučit. Elafibranor se nemá používat v období kojení a nejméně po 3 týdny po podání poslední dávky elafibranoru. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Elafibranor nemá žádný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8
Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky souvisejícími s léčbou elafibranorem (n = 108), které se projevily u více než 10 % účastníků a s vyšší incidencí než ve skupině s placebem (n = 53, rozdíl > 1 %), byly bolest břicha (11,1 % oproti 5,7 %), průjem (11,1 % oproti 9,4 %), nauzea (11,1 % oproti 5,7 %) a zvracení (11,1 % oproti 1,9 %). Jednalo se o nezávažné, mírné až středně těžké nežádoucí účinky, které se vyskytly v časném stádiu léčby a obvykle odezněly v průběhu dnů až několika týdnů bez jakékoliv úpravy dávky nebo podpůrných opatření. Nejčastějším nežádoucím účinkem, který vedl k ukončení léčby, byla zvýšená CPK v krvi (3,7 %). Tabulkový seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle frekvence s použitím následujících kategorií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Poruchy nervového systému Gastrointestinální poruchy
Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Vyšetření a
Velmi časté
Časté Bolest hlavy Zácpa
Bolest břichaa Průjem Nauzea Zvracení
Méně časté
Cholelitiáza Svědící vyrážka Myalgie Zvýšená hladina CPK v krvi
zahrnuje bolest horní poloviny břicha a bolest dolní poloviny břicha
Popis vybraných nežádoucích účinků
5. Zvýšená hladina kreatininu v krvi
Bolest hlavy V pivotní studii fáze 3 ELATIVE se u 9 (8,3 %) účastníků ve skupině s elafibranorem a u 6 (11,3 %) účastníků ve skupině s placebem vyskytla bolest hlavy. Během prvních 10 dnů však mělo bolest hlavy více účastníků ve skupině s elafibranorem v porovnání se skupinou s placebem (3,7 %, resp. 0 %). Zvýšená hladina CPK v krvi V pivotní studii fáze 3 ELATIVE bylo zaznamenáno klinicky významné zvýšení CPK v krvi vedoucí k ukončení léčby u 4 (3,7 %) účastníků ve skupině s elafibranorem a nebylo zaznamenáno u žádného účastníka ve skupině s placebem. U 2 ze 4 účastníků byla CPK > 5x vyšší než horní hranice normálních hodnot (HHN). Všechny příhody byly nezávažné a mírné až střední intenzity. U dvou účastníků se v souvislosti s léčbou rovněž projevila myalgie. Ve výchozím stavu byly průměrné hodnoty CPK podobné u jednotlivých léčebných skupin a pohybovaly se v normálním rozmezí; hodnoty v 52. týdnu zůstaly v normálním rozmezí u obou skupin. Průměrná (SD) změna od výchozího stavu v 52. týdnu byla 6,2 (38,1) U/l ve skupině s elafibranorem a 12,3 (67,0) U/l ve skupině s placebem. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9
Předávkování
Pokud existuje podezření na předávkování, pacienty je zapotřebí pečlivě sledovat a zahájit vhodnou symptomatickou léčbu a podpůrnou péči. 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění jater a žlučových cest, jiná léčiva k terapii onemocnění žlučových cest ATC kód: A05AX06 Mechanismus účinku Elafibranor a jeho hlavní aktivní metabolit GFT1007 jsou duální agonisté receptorů aktivovaných proliferátory peroxizomů (PPAR) α/δ. Má se za to, že PPAR α/δ jsou klíčovými regulátory homeostázy žlučových kyselin (bile acids, BA), zánětu a fibrózy. Aktivace PPARα a PPARδ snižuje toxicitu žluči a zlepšuje cholestázu modulováním syntézy, detoxifikace a transportérů BA. Aktivace PPARα a PPARδ má rovněž protizánětlivé účinky působením na odlišné dráhy. Farmakodynamické účinky V pivotní studii fáze 3 ELATIVE vedla léčba elafibranorem k významnému poklesu alkalické fosfatázy (ALP) vůči výchozímu stavu již za 4 týdny, přičemž se tento pokles udržel až do 52. týdne. V souladu s pozorovanou biochemickou odpovědí byla při léčbě elafibranorem pozorována větší snížení biomarkerů syntézy BA, včetně BA prekurzoru 7 alfa-hydroxy-4-cholesten-3-onu (C4), a fibroblastového růstového faktoru 19 (FGF-19), regulátoru syntézy BA.
6. Elektrofyziologické vyšetření srdce
Důkladná analýza QT (TQT) vyloučila jakýkoliv prolongační účinek elafibranoru na QT interval /korigovaný QT interval (QTc) při opakovaných dávkách až do 300 mg po dobu 14 dnů. V klinických studiích nebyly u účastníků léčených elafibranorem pozorovány žádné klinicky významné změny základních životních funkcí nebo elektrokardiogramu (EKG) (včetně QTc intervalu). Klinická účinnost Účinnost elafibranoru byla hodnocena ve studii GFT505B-319-1 (ELATIVE), randomizované, dvojitě zaslepené (double blind, DB), placebem kontrolované studii fáze 3 u 161 dospělých s PBC s nedostatečnou odpovědí nebo intolerancí UDCA. Účastníci byli randomizováni v poměru 2:1, stratifikováni prostřednictvím dvou faktorů (ALP > 3x HHN nebo celkový bilirubin (Total Bilirubin, TB) > HHN a skóre podle numerické hodnotící stupnice nejhoršího svědění při PBC ((Worst Itch Numeric Rating Scale, WI-NRS) ≥ 4) k podávání elafibranoru 80 mg nebo placeba jednou denně po dobu nejméně 52 týdnů. Pokud to bylo vhodné, účastníci v průběhu studie užívali i nadále stejnou dávku UDCA, kterou užívali před zahájením studie. Účastníci byli zařazeni do studie v případě, že jejich ALP byla ≥ 1,67 x HHN a TB byl ≤ 2 x HHN. Účastníci byli vyloučeni v případě dekompenzované cirhózy nebo jiných příčin jaterního onemocnění. Celkově byl průměrný věk 57,1 roku a průměrná tělesná hmotnost byla 70,8 kg. Studijní populace byla převážně tvořena ženami (96 %) a bělochy (91 %). Výchozí průměrná koncentrace ALP byla 321,9 U/l, 39 % účastníků mělo výchozí koncentraci ALP > 3 x HHN a 35 % účastníků mělo ve výchozím stavu pokročilé onemocnění definované jako tuhost jater > 10 kPa a/nebo přemosťující fibróza nebo cirhóza stanovená histologicky. Medián trvání expozice byl 63,07 týdne ve skupině s elafibranorem a 61,00 týdnů ve skupině s placebem. Průměrná výchozí koncentrace TB byla 9,6 µmol/l a 96 % účastníků mělo výchozí koncentraci TB nižší nebo rovnou HHN. Průměrná hodnota měření výchozí tuhosti jater pomocí tranzientní elastografie byla 10,1 kPa. Výchozí průměrné skóre WI-NRS při PBC bylo 3,3 a 41 % mělo středně těžký až těžký pruritus ve výchozím stavu (skóre WI-NRS při PBC ≥ 4); u účastníků se středně těžkým až těžkým pruritem bylo výchozí průměrné skóre WI-NRS při PBC 6,2 u účastníků ve skupině s elafibranorem 80 mg a 6,3 u účastníků ve skupině s placebem. Většina (95 %) účastníků byla léčena v kombinaci s UDCA a 5 % účastníků, kteří netolerovali léčbu UDCA, bylo léčeno formou monoterapie. Primárním cílovým parametrem byla odpověď cholestázy v 52. týdnu definovaná jako složený cílový parametr: ALP < 1,67 x HHN a TB ≤ HHN a snížení ALP ≥ 15 %. Klíčovými sekundárními cílovými parametry byly normalizace ALP v 52. týdnu a změna pruritu od výchozího stavu do 52. týdne a do 24. týdne na základě skóre WI-NRS při PBC u účastníků se středně těžkým až těžkým pruritem ve výchozím stavu. Tabulka 1 ukazuje primární složený cílový parametr odpovědi cholestázy a klíčový sekundární cílový parametr normalizace ALP.
7. Tabulka 1. Procento dospělých účastníků s PBC dosahujících primárního složeného cílového
parametru účinnosti odpovědi cholestázy a klíčového sekundárního cílového parametru účinnosti normalizace ALP v 52. týdnu Populace Elafibranor pro 80 mg analýzu (n = 108)
Placebo (n = 53)
51 %
Poměr šancí (95% CI) [4]
47 % (32; 57)
37,6 (7,6; 302,2)
<0,0001
15 % (6; 23)
Nekonečno (2,8; nekonečno)
0,0019
[3]
Primární složený cílový parametr: Odpověď cholestázy ITT
Rozdíl léčby (95% CI)
15 %
4%
ITT: se záměrem léčit
[4]
[1]
První klíčový sekundární cílový parametr: Normalizace ALP [2] ITT
phodnota
Odpověď cholestázy definovaná jako ALP < 1,67 x HHN a TB ≤ HHN a snížení ALP oproti výchozímu stavu ≥ 15 % v 52. týdnu. Účastníci, kteří předčasně ukončili studijní léčbu (interkurentní příhoda 1) nebo použili záchrannou terapii pro PBC (interkurentní příhoda 2) před hodnocením v 52. týdnu, byli považováni za nonrespondéry. V případě chybějících údajů v 52. týdnu pro účastníky bez interkurentní příhody bylo vzato v úvahu nejbližší nechybějící vyšetření z DB léčebného období. [2] Normalizace ALP v 52. týdnu definovaná jako podíl účastníků s ALP ≤ 1,0× HHN. Přístup k nakládání s interkurentními příhodami nebo chybějícími údaji je stejný jako pro primární cílový parametr. [3] Rozdíly v míře odpovědi mezi léčebnými skupinami a 95% CI byly vypočítány pomocí Newcombovy metody stratifikované podle randomizačních strat pro odpověď cholestázy a nestratifikované pro normalizaci ALP. [4] Poměr šancí odpovědi a p-hodnoty pro porovnání léčeb byly použity z exaktního Cochranova-MantelovaHaenszelova (CHM) testu se straty použitými při randomizaci. [1]
Významný pokles ALP oproti výchozímu stavu byl ve skupině s elafibranorem v porovnání s placebem pozorován již ve 4. týdnu a udržel se po 52 týdnů léčby (obrázek 1).
Průměrná změna ALP (U/l) průměr LS (95% CI)
Obrázek 1. Průměrná změna (průměr odhadnutý na základě metody nejmenších čtverců (Least Squares - LS) s 95% CI) ALP oproti výchozímu stavu v průběhu času – analyzovaný soubor ITT
Primární cílový parametr odpovědi cholestázy u účastníků s výchozí ALP ≤ 3 x HHN nebo TB < HHN byl dosažen u 71 % účastníků s elafibranorem oproti 6 % účastníků s placebem v porovnání
8. s účastníky s ALP > 3x HHN nebo TB > HHN, kde odpovědi cholestázy bylo dosaženo u 21 %
účastníků s elafibranorem oproti 0 % s placebem. Mezi 54 účastníky s pokročilým onemocněním dosáhlo 16/35 (46 %) účastníků s elafibranorem oproti 0/19 (0 %) účastníků s placebem primárního cílového parametru odpovědi cholestázy. Vzhledem k omezenému počtu účastníků s pokročilým onemocněním je nutné tyto výsledky interpretovat s opatrností. Výsledky hlášené pacienty Mezi účastníky se středně těžkým až těžkým pruritem ve výchozím stavu byl v 52. týdnu a 24. týdnu větší pokles skóre WI-NRS při PBC oproti výchozímu stavu pozorován u účastníků randomizovaných pro elafibranor v porovnání s placebem, nicméně údaje nedosáhly statistické významnosti (tabulka 2). Tabulka 2: Změna pruritu od výchozího stavu do 52. týdne a 24. týdne měřená pomocí WI-NRS při PBC u účastníků se středně těžkým až těžkým pruritem ve výchozím stavu Elafibranor 80 mg Placebo (n = 44) (n = 22) Druhý klíčový sekundární cílový parametr: změna do 52. týdne [1] Průměr odhadnutý na -1,9 (-2,6; -1,3) -1,1 (-2,1; -0,2) základě metody nejmenších čtverců (95% CI) Třetí klíčový sekundární cílový parametr: změna do 24. týdne [1] Průměr odhadnutý na -1,6 (-2,2; -1,0) -1,3 (-2,2; -0,3) základě metody nejmenších čtverců (95% CI)
Rozdíl léčby
phodnota
-0,8 (-2,0; 0,4)
0,1970
-0,3 (-1,5; 0,8)
Analýza použila smíšený model pro opakovaná měření (mixed model for repeated measures - MMRM) s léčbou, 4týdenním obdobím a léčbou podle interakce ve 4týdenním období jako fixními faktory a úpravu pro výchozí WI-NRS při PBC a stratifikační faktor ALP > 3 x HHN nebo TB > HHN. Používá se nestrukturovaná korelační struktura. Léčebný účinek do 52. týdne je průměrem změn skóre NRS od výchozího stavu po třináct 4týdenních období. Léčebný účinek do 52. týdne a 24. týdne je průměr léčebných účinků změn skóre NRS od výchozího stavu během prvních třinácti 4týdenních období, resp. prvních šesti 4týdenních období. Hodnocení skóre WI-NRS při PBC poté, co účastníci předčasně ukončili studijní léčbu nebo užívali záchrannou terapii pruritu, se považovalo za chybějící.
[1]
Léčba elafibranorem byla spojena se zlepšením pruritu, což prokazovalo snížení skóre svědění při PBC-40 a celkového skóre svědění 5-D v porovnání s placebem v 52. týdnu (tabulka 3). Tabulka 3. Změna pruritu od výchozího stavu do 52. týdne u skóre svědění při PBC-40 a celkového skóre svědění 5-D u účastníků se středně těžkým až těžkým pruritem ve výchozím stavu Elafibranor 80 mg (n = 44) Celkové skóre svědění PBC-40: změna v 52. týdnu [1] Průměr odhadnutý na základě -2,5 (-3,4; -1,6) metody nejmenších čtverců (95% CI) Celkové skóre svědění 5-D: změna v 52. týdnu [1] Průměr odhadnutý na základě -4,2 (-5,6; -2,9) metody nejmenších čtverců (95% CI)
Placebo (n = 22)
Rozdíl léčby
-0,1 (-1,6; 1,3)
-2,3 (-4,0; -0,7)
-1,2 (-3,3; 0,9)
-3,0 (-5,5; -0,5)
Analýza používá smíšený model pro opakovaná měření (MMRM) s léčbou, návštěvami (do 52. týdne) a léčbou podle interakce při návštěvě jako fixními faktory a úpravu pro výchozí skóre a stratifikační faktor ALP > 3x HHN nebo TB > HHN.
[1]
9. Parametry lipidů
Elafibranor prokázal příznivý vliv na parametry lipidů. Průměrné snížení hladiny cholesterolu v lipoproteinech s velmi nízkou hustotou (VLDL-C) a triacylglycerolů (TAG) bylo v 52. týdnu větší u účastníků léčených elafibranorem ve srovnání s placebem. Průměrný rozdíl LS oproti placebu u VLDL-C byl -0,1 mmol/l [(95% CI: -0,2; -0,1); p<0,001] a pro TAG byl -0,3 mmol/l [(95% CI: -0,4; -0,1)]; p<0,001]. Hladina cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou (HDL-C) zůstala při léčbě elafibranorem stabilní. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Iqirvo u všech podskupin pediatrické populace v indikaci primární biliární cholangitida (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2). Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmínečného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Plazmatická expozice (AUC) elafibranoru se úměrně zvyšuje v rozmezí dávek 50 až 360 mg (0,6 až 4,5násobek doporučené dávky). Ustáleného stavu je dosaženo do 14. dne při dávkování jednou denně. Bylo zjištěno, že farmakokinetika (PK) elafibranoru a jeho hlavního aktivního metabolitu GFT1007 je po 16denním opakovaném podávání časově nezávislá. Expozice elafibranoru a jeho aktivnímu metabolitu u účastníků s PBC jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4: Expozice elafibranoru a metabolitu GFT1007 u účastníků s PBC v ustáleném stavu po podávání dávky 80 mg QD (jednou denně) Cmax,ss (ng/ml) Průměr (SD) Elafibranor GFT1007 a
802 (443) 2058 (459)
AUC0-24 (ng • h/ml) Průměr (SD)
Poměr kumulace mezi 15. dnem/1. dnem
3758 (1749) 11985 (7149)
Průměr (min, max)a 2,9 (0,86 až 13) 1,3 (0,6 až 3)
15. den po opakovaném podávání dávky 80 mg elafibranoru jednou denně u pacientů s PBC
Absorpce Po opakovaném perorálním podání u účastníků s PBC je střední maximální plazmatické hladiny elafibranoru a GFT1007 při dávkách 80 mg dosaženo během 1,25 hodiny. Při podání s jídlem s vysokým obsahem tuku a kalorií došlo k 30minutovému zpoždění Tmax u elafibranoru a 1hodinovému zpoždění u GFT1007 při porovnání podmínek po jídle a nalačno. Plazmatická expozice (AUC) elafibranoru se snížila o 15 % a plazmatická AUC GFT1007 nebyla ovlivněna. Vzhledem k vyšším cirkulujícím plazmatickým hladinám farmakologicky aktivního metabolitu GFT1007 ve srovnání s elafibranorem se na základě celkové expozice mateřské látce a aktivnímu metabolitu má za to, že příjem potravy má omezený klinický dopad. Distribuce Vazba elafibranoru a GFT1007 na plazmatické proteiny je přibližně 99,7 % (hlavně na sérový albumin). Průměrný zdánlivý distribuční objem (Vd/F) elafibranoru u člověka je 4731 l po jedné dávce 80 mg elafibranoru nalačno.
10. Biotransformace
In vitro je elafibranor metabolizován 15-ketoprostaglandin 13-Δ reduktázou (PTGR1). Elafibranor ani GFT1007 nevykazují in vitro hlavní metabolismus prostřednictvím hlavních izoforem cytochromu P450 (CYP) ani uridindifosfát (UDP)-glukuronosyltransferázy (UGT). Po perorálním podání byl 14C radioaktivně značený elafibranor rychle hydrolyzován na aktivní metabolit GFT1007. V plazmě byly identifikovány dva hlavní metabolity, GFT1007 (aktivní metabolit) a glukuronidové konjugáty (neaktivní metabolity). Eliminace Po jednorázové dávce 80 mg nalačno je průměrný poločas eliminace 68,2 hodiny pro elafibranor a 15,4 hodiny pro metabolit GFT1007. Průměrná zdánlivá celková clearance (Cl/F) elafibranoru byla 50,0 l/h po jedné dávce 80 mg nalačno. Exkrece Po jednorázové perorální dávce 120 mg 14C radioaktivně značeného elafibranoru u zdravých účastníků bylo přibližně 77,1 % dávky nalezeno ve stolici, primárně jako elafibranor (56,7 % podané dávky) a jeho aktivní metabolit GFT1007 (6,08 % podané dávky). Přibližně 19,3 % se vyloučilo v moči, primárně jako glukuronidové konjugáty. Zvláštní populace Nebylo prokázáno, že by věk (od 18 do 80 let), pohlaví, rasa, index tělesné hmotnosti (BMI) a renální stav měly jakýkoli klinicky významný dopad na PK elafibranoru a GFT1007. Porucha funkce jater Celková léková expozice mateřské látce a aktivnímu metabolitu se významně nelišila mezi účastníky s normální funkcí jater a účastníky s poruchou funkce jater (třída A, B a C dle Childa a Pugha). U pacientů s lehkou (třída A dle Childa a Pugha) nebo středně těžkou (třída B dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater se úprava dávky nevyžaduje. Nevázaná frakce elafibranoru a GFT1007 se však u účastníků s těžkou (třída C dle Childa a Pugha) poruchou funkce jater zvýšila přibližně trojnásobně. Elafibranor se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (třída C dle Childa a Pugha). Lékové interakce Na základě studií in vitro se ukázalo, že enzymy CYP a UGT nehrají hlavní roli v metabolismu elafibranoru. U léků, které významně mění aktivitu CYP nebo UGT, se očekávají minimální lékové interakce (Drug-drug interactions, DDI). Studie in vitro Inhibice a indukce cytochromu P450 (CYP): Elafibranor a GFT1007 nebyly považovány za inhibitory hlavních CYP. Nebyla pozorována žádná časově závislá inhibice CYP. Elafibranor a GFT1007 nezpůsobily indukci CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Inhibice UGT: Na základě údajů in vitro se neočekávalo, že by elafibranor a GFT1007 v klinicky významných koncentracích inhibovaly hlavní UGT.
Systémy transportérů: Elafibranor byl inhibitorem OATP1B3 a BCRP. Na základě in vivo studií se simvastatinem a atorvastatinem se neočekávají žádné klinické důsledky inhibice OATP1B3 a BCRP. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Reprodukční a vývojová toxicita Elafibranor prokázal vývojovou toxicitu jak u potkanů, tak u králíků. Ve studii prenatálního a postnatálního vývoje u potkanů expozice matky elafibranoru (při 2násobku expozice AUC při maximální doporučené dávce pro člověka (maximum human recommended dose (MHRD)) vedla ke snížení přežívání mláďat, zpoždění vývoje nebo trombóze. U březích králičích samic expozice matky elafibranoru (při 3násobku expozice AUC při MHRD) způsobovaly výraznou toxicitu u matky, zvýšenou embryonální letalitu, sníženou fetální hmotnost a nízkou incidenci fetálních malformací. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Tableta Mikrokrystalická celulosa Povidon Sodná sůl kroskarmelosy Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potahová vrstva Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Makrogol Mastek Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2
Inkompatibility
Neuplatňuje se 6.3
Doba použitelnosti
3 roky 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Druh obalu a obsah balení
40 ml lahvička z polyethylenu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylenovým dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem. Jedna lahvička obsahuje 30 potahovaných tablet. K dispozici jsou následující velikosti balení: 30 potahovaných tablet a vícečetné balení obsahující 90 (3 balení po 30) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Paris Francie 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/24/1855/001 EU/1/24/1855/002 9.
30 tablet 90 (3 balení po 30) tablet
DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 19. září 2024 Datum posledního prodloužení registrace: 30. července 2025 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu