Inhixa 15000 iu(150 mg)/1 ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 2000 IU (20 mg)/ 0,2 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum (enoxaparin sodium) 2 000 IU anti-Xa aktivity (odpovídá 20 mg) v 0,2 ml vody pro injekci. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Prevence venózní tromboembolické nemoci u interních pacientů s akutním onemocněním (jako je akutní srdeční nedostatečnost, respirační selhání, těžké infekce nebo revmatická onemocnění) a sníženou pohyblivostí se zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolie.

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Akutní koronární syndrom: Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, která se užívá perorálně Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) včetně pacientů, u kterých se plánuje konzervativní (farmakologická) léčba nebo pacientů s následnou intervenční léčbou – perkutánní koronární intervencí (PCI). 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Prevence venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem. Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu stratifikace rizika. U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických výkonech se středním

rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před). U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 710 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxii až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentnín VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4-hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy.

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně (s.c.). Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledny podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v. bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti: Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin. Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min):

Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně

Léčba DVT a PE

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hned následuje s.c. injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití. Při používání ampulek nebo vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c. injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky, se před podáním injekce nemá odstříkávatvzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. Uvědomte si, že v některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno.

5. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní

systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c. injekce. Při i.v. injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

6. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Injekce do arteriální linky Injekce je podávána do arteriální linky dialyzačního obvodu pro prevenci tvorby trombu během hemodialýzy v mimotělním oběhu. Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antikoagulancii Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty vitamínu K (VKA) Je nutné zintenzivnit klinické monitorování a laboratorní testy [protrombinový čas vyjádřený jako International Normalized Ratio (INR)] s cílem sledovat účinek VKA. Vzhledem k časovému intervalu, než VKA dosáhne svého maximálního účinku, léčba sodnou solí enoxaparinu musí pokračovat v konstantní dávce tak dlouho, dokud je to nutné pro udržení INR v požadovaném terapeutickém rozsahu v dané indikaci ve dvou po sobě jdoucích testech. U pacientů léčených VKA je potřebné léčbu VKA ukončit a první dávku sodné soli enoxaparinu podat tehdy, když INR poklesne pod terapeutický rozsah. Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) U pacientů, kteří dostávají v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je potřebné ukončit tuto léčbu a začít s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin před časem určeným původně k podání další dávky sodné soli enoxaparinu, dávkování DOAC se má použít tak, jak je uvedeno v jeho SPC. U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dávka DOAC. Podání při spinální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci

7. Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální nebo spinální

anestezie/analgezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riziku neuraxiálních hematomů (viz bod 4.4)

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.

Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (t.j.75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

8. bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například

antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikovano (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný alebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50% z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například: o Porucha hemostázy, o peptický vřed v anamnéze, o nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, o těžká arteriální hypertenze, o nedávná diabetická retinopatie, o neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, o souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5). Laboratorní vyšetření Při podávání v dávkách za účelem profylaxie venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty. Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního trombolplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený

9. antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu.

Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika krvácení při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezice, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň

10. Používání sodné soli enoxaparinu u pacienů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem

tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumano. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. 11

Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nedoporučované lékové kombinace Léky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.4) Před začátkem terapie sodnou solí enoxaparinu se doporučuje přerušit léčbu některými léky ovlivňujícími hemostázu, pokud nejsou striktně indikované. Pokud je kombinované použití indikované, je nezbytné při používání sodné soli enoxaparinu pečlivé příslušné klinické a laboratorní monitorování. K takovým léčivům patří:

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:
Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
dextran 40,
systémové glukokortikoidy.
Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášné po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3-násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení 14

Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

: jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě vpichu, hematom v místě vpichu, hematurie, epistaxe a gastrointestinální krvácení b : četnost založená na retrospektivní studii registru zahrnujícím 3526 pacientů (viz bod 5.1) Trombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 Monitorování počtu trombocytů) Třídy orgánových systémů MedDRA

Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgický s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním pacientů ch pacientů bez PE aktivním Q MI STEMI nádorovým onemocněním

Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytop trombocytóz trombocytope trombocytope trombocytó lymfatického a β enie aβ nie nie za β systému trombocyto Časté: Časté: pe-nie trombocytope trombocytop ie enie Velmi vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie β

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Známky a příznaky Náhodné předávkování sodnou solí enoxaparinu po intravenózním, mimotělním či subkutánním podání může vést ke krvácivým komplikacím. Po perorálním podání, dokonce i vysokých dávek, není pravděpodobné, že by se sodná sůl enoxaparinu absorbovala. Léčba Antikoagulační efekt může být z velké části neutralizován pomalým intravenózním podáním protaminu. Dávka protaminu závisí na podané dávce sodné soli enoxaparinu, přičemž 1 mg protaminu neutralizuje antikoagulační účinek 100 anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána během 8 předchozích hodin. Jestliže byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami nebo je nutná druhá dávka protaminu, aplikuje se infuze 0,5 mg protaminu na 100 anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu (viz informace pro užití pro protaminové soli). Po uplynutí 12 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už podání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutralizován anti-Xa účinek sodné soli enoxaparinu (maximálně kolem 60 %) (viz Souhrn charakteristických vlastností solí protaminu). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo jednou denně s.c. n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) s.c., po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně s.c. nebo placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16%] oproti placebu 45 [34,4%]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1%] oproti placebu 28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovancí fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA 17

třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

n (%)

proximální DVT (%)

13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9) VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002 Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem. Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg). Léčba DVT s PE nebo bez ní V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonární embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podvávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%)

heparin aPTT upravovaný i.v. léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkovo VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

jen DVT (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

proximální DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupině s heparinem. Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním. V klinických studiích s omezeným počtem pacientů se hlášené četnosti rekurentní VTE u pacientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců zdají být srovnatelné s četnostmi u warfarinu. Účinnost v reálném životě byla hodnocena v souboru 4 451 pacientů se symptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním z mezinárodního registru RIETE pacientů s VTE a jinými trombotickými stavy. 3 526 pacientů dostávalo enoxaparin s.c po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo s.c. tinzaparin nebo dalteparin. Mezi 3 526 pacienty, kteří dostávali léčbu enoxaparinem, bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně jako úvodní terapie a prodlouženou léčbou až na 6 měsíců (jednou denně samostatně), 1 854 pacientů dostávalo úvodní režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců (dvakrát denně samostatně) a 687 pacientů dostávalo 1,0 mg/kg dvakrát denně jako počáteční léčbu, následovanou 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Níže je uveden přehled výsledků podle léčebného režimu použitého ve studii RIETECAT u pacientů po ukončení šestiměsíčnéí léčby:

Tabulka. 6měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6měsíční léčbu, v různých režimech

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

Enoxaparin všechny režimy Enoxapa Enoxapa Enoxapa rin rin rin dvakrát dvakrát jednou denně až denně denně jednou denně N=444 N=529 N=406 33 22 10 (7,4%) (4,2%) (2,5%) (5,0%(2,5%(0,9%9,9%) 5,9%) 4,0%) 31 52 21 (7,0%) (9,8%) (5,2%) (4,6%(7,3%(3,0%9,4%) 12,4%) 7,3%) 26 33 23 (5,9%) (6,2%) (5,7%) (3,7%(4,2%(3,4%8,0%) 8,3%) 7,9%) 175 323 146 (39,4%) (61,1%) (36,0%) (34,9%(56,9%(31,3%44,0%) 65,2%) 40,6%) 7 (1,6%) (0,4%2,7%)

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelech účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portálové žíly bezpečné a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších než jsou doporučené dávky lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném s.c. podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti 22

poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném s.c. podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažé (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně s.c. signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém i.v. podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13 týdenní studii toxicity, kde se podávala s.c. sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26 týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu s.c. a i.v. potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí reakce sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly. Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro, progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů. Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků s dávkami sodné soli enoxaparinu do 30mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky na fetotoxicitu. Po s.c. podání dávky nižší než 20 mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních samců a samic. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg / ml (0,9 %) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2).. 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,2 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a modrým polyproplylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly nebo manuálním chráničem jehly; nebo
injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a bílým polykarbonátovym pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny UltraSafe Passive krytem jehly. Balení se:
1, 2, 6, 10, 20 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami
2, 6, 10, 20, 50 a 90 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly
6, 10 a 20 předplněných injekčních stříkaček s manuálním chráničem jehly
2 a 6 předplněnými injekčními stříkačkami s UltraSafe Passive krytem jehly Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Nestlačujte píst, abyste před podáním injekce odstranil(a) vzduchovou bublinu. Vzduchovou bublinu není třeba odstraňovat a její odstraňování může vést ke ztrátě léčivého přípravku. Jakmile odstraníte kryt, nedovolte, aby se jehla čehokoliv dotkla. Tím zajistíte, že jehla zůstane čistá (sterilní). 6)

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po aplikaci injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou po injekčním podání léku. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu . Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4) 5)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku. Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s UltraSafe Passive krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena s UltraSafe Passive krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou po injekčním podání léku. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěrka postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4) 5)

připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Pusťte píst a injekční stříkačkou posouvejte, dokud nebude jehla kompletně zakryta (kryt „zaklapne“ na místo).

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s ručně aktivovaným krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena ručně aktivovaným krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou po injekčním podání léku. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěrka postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4) 5)

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Tělo stříkačky uchopte pevně jednou rukou (A). Druhou rukou držte injekční stříkačku za “opěrky pro prsty” (B), a zatáhnětě tělo injekční stříkačky dokud neuslyšíte cvaknutí (C). Nyní je použitá jehla zcela chráněna.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/002 EU/1/16/1132/011 EU/1/16/1132/012 EU/1/16/1132/021 EU/1/16/1132/023 EU/1/16/1132/033 EU/1/16/1132/034 EU/1/16/1132/051 EU/1/16/1132/053 EU/1/16/1132/054 EU/1/16/1132/064 EU/1/16/1132/065 EU/1/16/1132/085 EU/1/16/1132/090 EU/1/16/1132/095 EU/1/16/1132/117 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 4000 IU (40 mg)/0,4 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum (enoxaparin sodium) 4 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 40 mg) v 0,4 ml vody pro injekci. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před). U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 710 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxii až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentnín VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4-hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. 35

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně (s.c.). Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledny podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v. bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin. Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy.

Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min): Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně

Léčba DVT a PE

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hned následuje s.c. injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití. Při používání ampulek nebo vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c. injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. Uvědomte si, že v některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. 37

Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c. injekce. Při i.v. injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička, nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózyve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.
Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (t.j.75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Sledovatelnost Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecně Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkou a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikovano (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný alebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50% z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například:

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda,
těžká arteriální hypertenze, 41

nedávná diabetická retinopatie, neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

Laboratorní vyšetření Při podávání v dávkách za účelem profylaxie venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty. Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního trombolplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu. Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika krvácení při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezice, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba 42

sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacienů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumano. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost 43

Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetněketorolaku, jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:

Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
Dextran 40,
systémové glukokortikoidy. 44

Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4.) Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. INHIXA (a související názvy) se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje 4.8

Nežádoucí účinky

trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmonární embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podkožně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucíh účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášné po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3-násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: α α α α krve a krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgický s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním Q MI STEMI pacientů ch pacientů bez PE aktivním nádorovým onemocněním

Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytope trombocytóza trombocytopen trombocytopen trombocytó β za β lymfatického a β nie ie ie trombocyto systému pe-nie Časté: Časté: trombocytopen trombocytope Velmi ie nie vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2-násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo jednou denně s.c. n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovancí fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

n (%)

proximální DVT (%)

V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonární embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podvávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%)

heparin aPTT upravovaný i.v. léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkovo VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) jen DVT (%) proximální DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Níže je uveden přehled výsledků podle léčebného režimu použitého ve studii RIETECAT u pacientů po ukončení šestiměsíčnéí léčby: Tabulka. 6měsíční výsledky u pacientů, kteří dokončili 6měsíční léčbu, v různých režimech

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakciovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakciovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelech účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater

Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portálové žíly bezpečné a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání. Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami. Absorpce Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti-Xa aktivity blízká 100%. Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy. Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších než jsou doporučené dávky lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném s.c. podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace

Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném s.c. podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažé (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně s.c. signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém i.v. podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) s.c. bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádnéfarmakokinetické interakce.

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl mísit s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy vody pro injekci (viz bod 4.2.) 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,4 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a žlutým polyproplylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly nebo manuálním chráničem jehly; nebo
injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a bílým polykarbonátovym pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny UltraSafe Passive krytem jehly.

Balení se:

2, 5, 6, 10, 20, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami
2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 a 90 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly
2, 6, 10, 20 a 50 předplněných injekčních stříkaček s manuálním chráničem jehly
2 a 6 předplněnými injekčními stříkačkami s UltraSafe Passive krytem jehly Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční skříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci

střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu vjeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává injekcí těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Krytjehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Vyjmětě z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku. Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Pusťte píst a injekční stříkačkou posouvejte, dokud nebude jehla kompletně zakryta (kryt „zaklapne“ na místo).

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s ručně aktivovaným krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena ručně aktivovaným krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou po injekčním podání léku. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. 62

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/004 EU/1/16/1132/013 EU/1/16/1132/014 EU/1/16/1132/024 64

EU/1/16/1132/025 EU/1/16/1132/035 EU/1/16/1132/036 EU/1/16/1132/043 EU/1/16/1132/044 EU/1/16/1132/052 EU/1/16/1132/055 EU/1/16/1132/056 EU/1/16/1132/066 EU/1/16/1132/067 EU/1/16/1132/068 EU/1/16/1132/086 EU/1/16/1132/091 EU/1/16/1132/096 EU/1/16/1132/097 EU/1/16/1132/098 EU/1/16/1132/116 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 6000 IU (60 mg)/ 0,6 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum (enoxaparin sodium) 6 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 60 mg) v 0,6 ml vody pro injekci. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před). U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7-10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např.mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxii až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentnín VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4-hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. 67

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně (s.c.). Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledny podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v. bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min):

Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně

Léčba DVT a PE

100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. jednou denně Prodloužená léčba DVT a PE u pacientů s 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. jednou aktivním nádorovým onemocněním. denně Léčba nestabilní anginy a NSTEMI 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. jednou denně Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku do 75 1 x 3 000 IU (30 mg) i.v. bolus plus 100 IU/kg let) (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. každých 24 hodin Bez i.v. úvodního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku nad tělesné hmotnosti s.c. a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) 75 let) tělesné hmotnosti s.c. každých 24 hodin Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Způsob podání Inhixa není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává s.c. injekcí Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, po které hned následuje s.c. injekce. K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití. Při používání ampulek nebo vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c. injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. Uvědomte si, že v některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. 69

Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6). Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c. injekce. Při i.v. injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička, nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy dve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. roztok chloridu sodného 9mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dávka DOAC. Podání při spinální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální nebo spinální anestezie/analgezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riziku neuraxiálních hematomů (viz bod 4.4)

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.
Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (t.j.75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Nízkomolekulární hepariny LMWHs jsou biologická léčiva. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecně Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkou a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikovano (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný alebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50% z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například:

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda,
těžká arteriální hypertenze,
nedávná diabetická retinopatie,
neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon,
souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacienů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumano. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to

může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:
Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
Dextran 40,
systémové glukokortikoidy.
Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 76

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. INHIXA (a související názvy) se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucíh účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášné po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3-násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání

časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgic bez PE u pacientů anginou a non-Q s akutním kých s aktivním MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: α α α α krve a krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgickýc bez PE u pacientů s anginou a non- s akutním pacientů h pacientů aktivním Q MI STEMI nádorovým onemocněním

Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóza trombocytope trombocytóza trombocytopen trombocytopen trombocytóz β lymfatického β nie ie ie aβ systému trombocytop Časté: Časté: e-nie trombocytopen trombocytope ie nie Velmi vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

placebo jednou denně s.c. n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovancí fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

n (%)

proximální DVT (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%)

heparin aPTT upravovaný i.v. léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkovo VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) jen DVT (%) proximální DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakciovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakciovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelech účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2) 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,6 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a oranžovým polyproplylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly nebo manuálním chráničem jehly; nebo
injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a bílým polykarbonátovym pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny UltraSafe Passive krytem jehly. 88

Balení se:

2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami
2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly
6, 10, 12, 20, 24 a 50 předplněných injekčních stříkaček s manuálním chráničem jehly
2 a 10 předplněnými injekčními stříkačkami s UltraSafe Passive krytem jehly Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po aplikaci injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožnířasy po celou dobu podávání injekce. 93

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Pusťte píst a injekční stříkačkou posouvejte, dokud nebude jehla kompletně zakryta (kryt „zaklapne“ na místo).

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s ručně aktivovaným krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena ručně aktivovaným krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou po injekčním podání léku. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitr je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. 94

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/005 EU/1/16/1132/006 EU/1/16/1132/015 EU/1/16/1132/016 EU/1/16/1132/026 96

EU/1/16/1132/027 EU/1/16/1132/028 EU/1/16/1132/037 EU/1/16/1132/038 EU/1/16/1132/045 EU/1/16/1132/046 EU/1/16/1132/057 EU/1/16/1132/058 EU/1/16/1132/083 EU/1/16/1132/087 EU/1/16/1132/092 EU/1/16/1132/099 EU/1/16/1132/100 EU/1/16/1132/101 EU/1/16/1132/102 EU/1/16/1132/111 EU/1/16/1132/118 EU/1/16/1132/119 EU/1/16/1132/120 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 8000 IU (80 mg)/ 0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum (enoxaparin sodium) 8000 IU anti-Xa aktivity (odpovídá 80 mg) v 0,8 ml vody pro injekci. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

Dávkování Prevence venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem.

Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu stratifikace rizika. U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní (s.c.) injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před). U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 710 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní (s.c.) injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxii až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat s.c. injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentnín VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4-hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). 99

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30mg) podaná intravenózně (i.v.) plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně (s.c.). Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných s.c.). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledny podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako i.v. bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční i.v. bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin 100

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min): Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně

Léčba DVT a PE

v některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c. injekce. Při i.v. injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentrácii 300 IU (3 mg) /ml.

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

U pacientů, kteří dostávají v současnosti sodnou sůl enoxaparinu, je potřebné ukončit tuto léčbu a začít s užíváním DOAC od 0 do 2 hodin před časem určeným původně k podání další dávky sodné soli enoxaparinu, dávkování DOAC se má použít tak, jak je uvedeno v jeho SPC. U pacientů, kteří užívají v současnosti DOAC, se má první dávka sodné soli enoxaparinu podat v čase, kdy se původně měla podat další dávka DOAC. Podání při spinální/epidurální anestezii nebo lumbální punkci Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální nebo spinální anestezie/analgezie nebo lumbální punkce, musí být prováděno důsledné neurologické monitorování kvůli riziku neuraxiálních hematomů (viz bod 4.4) Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15 – 30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií. Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15-30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (t.j.75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecně Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkou a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikovano (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný alebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50% z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například:

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, 105

těžká arteriální hypertenze, nedávná diabetická retinopatie, neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

Laboratorní vyšetření Při podávání v dávkách za účelem profylaxie venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty. Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního trombolplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu. Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální puknce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika krvácení při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezice, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení 106

může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacienů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumano. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:
Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty 108

glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,

Dextran 40,
systémové glukokortikoidy.
Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) podkožně jednou denně. V léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmonární embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podkožně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucíh účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášné po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3-násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) 110

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů anginou a non-Q s akutním systémů pacientů nechirurgic bez PE u pacientů kých s aktivním MI STEMI b Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Časté : Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh Vzácné: o systému Vzácné: Méně časté: Méně časté: retroperitoneál intrakraniál retroperitoneál intrakraniální ní krvácení ní krvácení krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgickýc s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním pacientů h pacientů bez PE aktivním Q MI STEMI nádorovým onemocněním

Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytope trombocytóza trombocytopen trombocytopen trombocytóz β lymfatického a β nie ie ie aβ systému trombocyto Časté: Časté: pe-nie trombocytopen trombocytope ie nie Velmi vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB05

Inhixa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2-násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo jednou denně s.c. n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

28 [21,4%]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) s.c.) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8% vs. 5,5% (n=23 vs 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovancí fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

n (%)

proximální DVT (%)

Léčba DVT s PE nebo bez ní V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonární embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin s.c. nebo (iii) i.v. bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podvávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c. n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%)

heparin aPTT upravovaný i.v. léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkovo VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

jen DVT (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

proximální DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

jednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST 116

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakciovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakciovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelech účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater 117

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl mísit s žádnými jinými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,8 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a červeným polyproplylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly nebo manuálním chráničem jehly; nebo
injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly 120

je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a bílým polykarbonátovym pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny UltraSafe Passive krytem jehly. Balení se:

2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami
2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly
6, 10, 12, 20, 24 a 50 předplněných injekčních stříkaček s manuálním chráničem jehly
2 a 10 předplněnými injekčními stříkačkami s UltraSafe Passive krytem jehly Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý . Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po aplikaci injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Nestlačujte píst, abytse před podáním injekce odstranil(a) vzduchovou bublinu. Vzduchovou bublinu není třeba odstraňovat a její odstraňování může vést ke ztrátě léčivého přípravku. Jakmile odstraníte kryt, nedovolte, aby se jehla čehokoliv dotkla. Tím zajistíte, že jehla zůstane čistá (sterilní). 6)

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobku a umístěte ji mimo dosah dětí.

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na 125

přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 9)

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Pusťte píst a injekční stříkačkou posouvejte, dokud nebude jehla kompletně zakryta (kryt „zaklapne“ na místo).

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst! 127

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/007 EU/1/16/1132/008 EU/1/16/1132/017 EU/1/16/1132/018 EU/1/16/1132/029 128

EU/1/16/1132/030 EU/1/16/1132/039 EU/1/16/1132/040 EU/1/16/1132/047 EU/1/16/1132/048 EU/1/16/1132/059 EU/1/16/1132/060 EU/1/16/1132/084 EU/1/16/1132/088 EU/1/16/1132/093 EU/1/16/1132/103 EU/1/16/1132/104 EU/1/16/1132/105 EU/1/16/1132/106 EU/1/16/1132/112 EU/1/16/1132/113 EU/1/16/1132/121 EU/1/16/1132/122 EU/1/16/1132/123 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 10 000 IU (100 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

10 000 IU/ml (100 mg/ml) injekční roztok Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum (enoxaparin sodium) 10 000 IU anti-Xa aktivity (odpovídá 100 mg) v 1 ml vody pro injekci. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min): Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) s.c. jednou denně

Léčba DVT a PE

Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou i.v. bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje s.c. injekce. Při i.v. injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztoku glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední s.c. podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Stříkačkou odeberte z infuzního vaku 30 ml roztoku a tento odebraný roztok odstraňte. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu vstříkněte do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku jemně promíchejte. Naberte požadovaný objem naředěného roztoku do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do i.v. linky v koncentraci 300 IU (3 mg) /ml.

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg) / ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Injekce do arteriální linky Injekce je podávána do arteriální linky dialyzačního obvodu pro prevenci tvorby trombu během hemodialýzy v mimotělním oběhu Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antikoagulancii Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a antagonisty vitamínu K (VKA) Je nutné zintenzivnit klinické monitorování a laboratorní testy [protrombinový čas vyjádřený jako International Normalized Ratio (INR)] s cílem sledovat účinek VKA. Vzhledem k časovému intervalu, než VKA dosáhne svého maximálního účinku, léčba sodnou solí enoxaparinu musí pokračovat v konstantní dávce tak dlouho, dokud je to nutné pro udržení INR v požadovaném terapeutickém rozsahu v dané indikaci ve dvou po sobě jdoucích testech. U pacientů léčených VKA je potřebné léčbu VKA ukončit a první dávku sodné soli enoxaparinu podat tehdy, když INR poklesne pod terapeutický rozsah. Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a přímými perorálními antikoagulancii (DOAC) 135

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda,
těžká arteriální hypertenze, 137

nedávná diabetická retinopatie, neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

odstraněn za 6 hodin po posledním i.v./s.c. podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacienů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumano. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). 139

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky:
Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
dextran 40, 140

systémové glukokortikoidy.
Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorbce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

(deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmonární embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podkožně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucíh účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášné po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3-násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně 142

vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh Méně časté: o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení ní krvácení krvácení ní krvácení retroperiton retroperitoneál eální ní krvácení krvácení α

Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgický s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním STEMI pacientů ch pacientů bez PE aktivním Q MI nádorovým onemocněním

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB05

placebo jednou denně s.c. n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně s.c. n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

n (%)

proximální DVT (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně s.c. n (%)

heparin aPTT upravovaný i.v. léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkovo VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8) jen DVT (%) proximální DVT 9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

PE (%) VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbe celkové VTE byly:
sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď s.c. injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo i.v. nefrakciovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou i.v. dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakciovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, t.j. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; i.v. bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakciovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelech účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarku myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakciovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem.. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakciovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a černým polyproplylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly nebo manuálním chráničem jehly; nebo
injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I se stupnicí s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a bílým polykarbonátovym pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny UltraSafe Passive krytem jehly. 152

Balení se:

2, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50 a 90 předplněnými injekčními stříkačkami
2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 a 50 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly
6, 10, 12, 20, 24 a 50 předplněných injekčních stříkaček s manuálním chráničem jehly
2 a 10 předplněných injekčních stříkaček s UltraSafe Passive krytem jehly Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné stříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po aplikaci injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte s krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlopostele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Pusťte píst a injekční stříkačkou posouvejte, dokud nebude jehla kompletně zakryta (kryt „zaklapne“ na místo).

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

Jakmile bude nádoba plná, zlikvidujte ji podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Nevyhazujte je do domácího odpadu. Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky s ručně aktivovaným krytem jehly Vaše stříkačka je vybavena ručně aktivovaným krytem jehly, který je navržen tak, aby specificky zabránil náhodnému poranění injekční jehlou. Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se inhed se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravkuku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostanedo tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/010 EU/1/16/1132/019 EU/1/16/1132/020 EU/1/16/1132/022 EU/1/16/1132/031 160

EU/1/16/1132/032 EU/1/16/1132/041 EU/1/16/1132/042 EU/1/16/1132/049 EU/1/16/1132/050 EU/1/16/1132/061 EU/1/16/1132/062 EU/1/16/1132/063 EU/1/16/1132/089 EU/1/16/1132/094 EU/1/16/1132/107 EU/1/16/1132/108 EU/1/16/1132/109 EU/1/16/1132/110 EU/1/16/1132/114 EU/1/16/1132/115 EU/1/16/1132/124 EU/1/16/1132/125 EU/1/16/1132/126 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 12 000 IU (120 mg)/0,8 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 12 000 IU anti-Xa aktivity (odpovídá 120 mg) v 0,8 ml vody pro injekci. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před). U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7– 10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně subkutánní injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat subkutánní injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle, než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. 163

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30 mg) podaná intravenózně plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně. Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných podkožně). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako intravenózní bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Žádné informace nejsou k dispozici. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční intravenózní bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy.

Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15– 30] ml/min): Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) podkožně jednou denně

Léčba DVT a PE

100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně jednou denně Prodloužená léčba DVT a PE u pacientů s 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti s.c. jednou aktivním nádorovým onemocněním. denně Léčba nestabilní anginy a NSTEMI 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně jednou denně Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku do 75 1 x 3 000 IU (30 mg) intravenózní bolus plus let) 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin Léčba akutního STEMI (pacienti ve věku nad 75 let)

Bez úvodního intravenózního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Způsob podání Inhixa není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává subkutánní injekcí

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, po které hned následuje subkutánní injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití. Při používání ampulek nebo vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. V některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. 165

Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci akutního STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje subkutánní injekce. Při intravenózní injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička, nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do intravenózní linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední subkutánní podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podkožně podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Z infuzního vaku je třeba stříkačkou odeb 30 ml roztoku a tento odebraný roztok zlikvidovat. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6 000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu je třeba vstříknout do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku by se měl jemně promíchat. Poté by se měl požadovaný objem naředěného roztoku nabrat do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do intravenózní linky v koncentraci 300 IU (3 mg)/ml.

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta.

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Nízkomolekulární hepariny (LHMWs) jsou biologická léčiva. Aby se zlepšovala sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecně Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkou a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikováno (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný anebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50 % z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například:

porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, 169

Laboratorní vyšetření Při podávání v dávkách za účelem profylaxe venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty. Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu, a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu. Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika krvácení při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení 170

může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním intravenózním/subkutánním podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivé u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tzn. je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky: Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:
inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty 172

glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení, Dextran 40, systémové glukokortikoidy.

Léky zvyšující hladinu draslíku Léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Režim podávání sodné soli enoxaparinu v těchto klinických studiích byl různý v závislosti na indikacích. Dávka sodné soli enoxaparinu v profylaxi DVT po operaci nebo u akutních pacientů se závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) podkožně jednou denně. V léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmonální embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podkožně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášené po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé).Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. 174

není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgic bez PE u pacientů anginou a non-Q s akutním kých s aktivním MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: α α α α krve a krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB05

Inhixa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5 až 2,2násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo jednou denně podkožně n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%)

*p hodnota oproti placebu = 0,008 #p hodnota oproti placebu = 0,537

ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1 %] oproti placebu 28 [21,4 %]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) podkožně) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs. 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

proximální DVT (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

n (%)

VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002

skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg). Léčba DVT s PE nebo bez ní V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonální embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně, (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin podkožně nebo (iii) intravenózním bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně podkožně n (%)

heparin aPTT upravovaný intravenózní léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkové VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

jen DVT (%) proximální DVT (%) PE (%)

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:

sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5) sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců (dvakrát denně samostatně) a 687 pacientů dostávalo 1,0 mg/kg dvakrát denně jako počáteční léčbu, následovanou 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo intravenózní nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu intravenózní bolusovou dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem).

Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portálové žíly bezpečné a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání. Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami. Absorpce Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti-Xa aktivity blízká 100 %. Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy. Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce

Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při podání jednotlivé subkutánní dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podávala podkožně sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu podkožně i intravenózně potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí reakce sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly. Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro, progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů. Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků se subkutánními dávkami sodné soli enoxaparinu do 30 mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky na fetotoxicitu. Po subkutánním podání dávky nižší než 20 mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních samců a samic. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika (určena pouze pro indikaci akutního STEMI) Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,8 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a fialovým polypropylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly. Balení se:
2, 10 a 30 předplněnými injekčními stříkačkami,
10 a 30 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se ihned se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravekk, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po aplikaci injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu ve vzhledu přípravku. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy. 187

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/069 EU/1/16/1132/073 EU/1/16/1132/075 188

EU/1/16/1132/076 EU/1/16/1132/077 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 15 000 IU (150 mg)/1 ml injekční roztok v předplněné injekční stříkačce 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá předplněná injekční stříkačka obsahuje enoxaparinum natricum 15 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 150 mg) v 1 ml vody pro injekci. Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněné injekční stříkačce (injekce). Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

Dávkování Prevence venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem. Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu stratifikace rizika.U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní injekce. Při 190

chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7-10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility. U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně subkutánní injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat subkutánní injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle, než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI)

K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní. Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150-300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75-325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30 mg) podaná intravenózně plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně. Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných podkožně). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožněpřed více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako intravenózní bolusová dávka.

Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Žádné informace nejsou k dispozici. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz bod „porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční intravenózní bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [15– 30] ml/min): Indikace

Dávkování 192

Prevence venózní tromboembolické choroby

2 000 IU (20 mg) podkožně jednou denně

Léčba DVT a PE

Bez úvodního intravenózního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin. Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin. Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Způsob podání INHIXA není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává subkutánní injekcí.

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, po které hned následuje subkutánní injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Předplněná injekční stříkačka je připravená na okamžité použití. Při používání ampulek nebo vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou subkutánní injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. V některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny.

Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. Poznámka pro předplněné injekční stříkačky s automatickým bezpečnostním systémem: bezpečnostní systém se aktivuje na konci injekce (viz pokyny v bodě 6.6) Pokud si pacient bude subkutánní injekci aplikovat sám, je potřeba jej upozornit, aby si velice pozorně přečetl pokyny v příbalové informaci, která je součástí balení léčivého přípravku. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci akutního STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje subkutánní injekce. Při intravenózní injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do i.v. linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s (0,9%) normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední subkutánní podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podkožně podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Z infuzního vaku je třeba stříkačkou odebrat 30 ml roztoku a tento odebraný roztok zlikvidovat. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6 000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu je třeba vstříknout do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku by se měl jemně promíchat. Poté by se měl požadovaný objem naředěného roztoku nabrat do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do intravenózní linky v koncentraci 300 IU (3 mg)/ml.

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

25,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

34,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.

Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4). 196

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Nízkomolekulární hepariny (LMWHs) jsou biologická léčiva. Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecně Nízkomolekulární hepariny (LMWH) nelze volně zaměňovat (jednotku za jednotku) se sodnou solí sodné soli enoxaparinu. Tyto léky se liší svým výrobním postupem, molekulární hmotností, specifickou anti Xa aktivitou a anti-IIa aktivitou, jednotkami, dávkou a klinickou účinností a bezpečností. Následkem toho mají rozdílnou farmakokinetiku a biologickou aktivitu (například antitrombinové aktivitě, interakci s trombocyty). Je třeba proto zvláště věnovat pozornost návodu k použití pro každý přípravek. Anamnéza HIT (>100 dní) Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s anamnézou imunitou zprostředkované HIT za posledních 100 dní nebo při přítomnosti cirkulujících protilátek je kontraindikováno (viz bod 4.3). Cirkulující protilátky mohou přetrvávat několik let. U pacientů s anamnézou (>100 dní) heparinem indukované trombocytopenie bez přítomnosti cirkulujících protilátek se má sodná sůl enoxaparinu používat s mimořádnou opatrností. V takovémto případě je možné rozhodnout o použití sodné soli enoxaparinu jen po pečlivém vyhodnocení poměru přínosu a rizika a po zvážení možnosti neheparinové alternativní léčby (např. danaparoid sodný anebo lepirudin). Monitorování počtu trombocytů U onkologických pacientů s počtem krevních destiček pod 80 G/l lze antikoagulační léčbu zvážit pouze případ od případu a doporučuje se pečlivé sledování. I u nízkomolekulárních heparinů existuje riziko trombocytopenie vyvolané protilátkami indukovanými heparinem. Pokud dojde k trombocytopenii, vyskytne se obvykle mezi 5. a 21. dnem po zahájení léčby sodnou solí enoxaparinu. Riziko HIT je vyšší u pacientů po operaci a nejvíce po operaci srdce a u onkologických pacientů. Proto se doporučuje změřit počet trombocytů na začátku léčby sodnou solí enoxaparinu a potom měřit pravidelně v průběhu léčby. Pokud existují klinické příznaky připomínající HIT (nová epizoda arteriálního a/nebo venózního tromboembolizmu, bolestivé kožní léze v místě injekce, alergické nebo anafylaktické reakce na léčbu), je potřeba změřit počet trombocytů. Pacienti musí být informováni, že takové příznaky se mohou objevit a v takovém případě musí informovat svého lékaře. V praxi, pokud se potvrdí signifikantní pokles počtu trombocytů (30 až 50 % z výchozí hodnoty), léčba sodnou solí enoxaparinu se musí okamžitě ukončit a pacient musí přejít na jinou, alternativní neheparinovou antikoagulační léčbu. Krvácení Stejně jako při jiných antikoagulanciích, ve kterémkoliv místě se může vyskytnout krvácení. Pokud se vyskytne, je nutné vyšetřit původ krvácení a začít vhodnou léčbu. Stejně jako při jiné antikoagulační léčbě, sodná sůl enoxaparinu se má použít s opatrností při stavech se zvýšeným potenciálem krvácení, jako je například:

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze, 197

nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, těžká arteriální hypertenze, nedávná diabetická retinopatie, neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika krvácení při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s 198

ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být odstraněn za 6 hodin po posledním intravenózním/subkutánním podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2). Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater 199

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,
jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2). Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky: Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení, dextran 40, systémové glukokortikoidy.

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. INHIXA se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje 4.8

Nežádoucí účinky

(zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba u u pacientů léčba DVT a PE s nestabilní pacientů chirurgických nechirurgickýc s DVT s nebo u pacientů s anginou a non- s akutním pacientů h pacientů bez PE aktivním Q MI STEMI nádorovým onemocněním

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5 až 2,2násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo jednou denně podkožně n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE celkové DVT (%) proximální DVT (%)

*p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) podkožně) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs. 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

proximální DVT (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

n (%)

VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002

V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonální embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně, (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin podkožně nebo (iii) intravenózním bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně podkožně n (%)

heparin aPTT upravovaný intravenózní léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkové VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

jen DVT (%) proximální DVT (%) PE (%)

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95% pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:

sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5) sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupině s heparinem. Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním. V klinických studiích s omezeným počtem pacientů se hlášené četnosti rekurentní VTE u pacientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců zdají být srovnatelné s četnostmi u warfarinu. Účinnost v reálném životě byla hodnocena v souboru 4 451 pacientů se symptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním z mezinárodního registru RIETE pacientů s VTE a jinými trombotickými stavy. 3 526 pacientů dostávalo enoxaparin s.c po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo s.c. tinzaparin nebo dalteparin. Mezi 3 526 pacienty, kteří dostávali léčbu enoxaparinem, bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně jako úvodní terapie a prodlouženou léčbou až na 6 měsíců (jednou denně samostatně), 1 854 pacientů dostávalo úvodní režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců (dvakrát denně samostatně) a 687 pacientů dostávalo 1,0 mg/kg dvakrát denně jako počáteční léčbu, následovanou 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný 207

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu intravenózní bolusovou dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu zaslepenými hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater 209

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání. Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami. Absorpce Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti-Xa aktivity blízká 100 %. Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy. Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100–200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace 210

Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažné (clearance kreatininu 30–50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při podání jednotlivé subkutánní dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 211

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podkožně podávala sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu podkožně i intravenózně potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí reakce sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly. Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro, progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů. Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků se subkutánními dávkami sodné soli enoxaparinu do 30 mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky na fetotoxicitu. Po subkutánním podání dávky nižší než 20 mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních samců a samic. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika je určena pouze pro indikaci akutního STEMI Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

Předplněná injekční stříkačka 3 roky Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci 8 hodin 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

1 ml roztoku v:

injekční stříkačce z bezbarvého neutrálního skla typu I s fixní jehlou a krytem jehly je uzavřeno chlorbutylovou pryžovou zátkou a tmavě modrým polypropylenovým pístem. Injekční stříkačky mohou být dodatečně vybaveny krytem jehly. Balení se 212

2, 10 a 30 předplněnými injekčními stříkačkami,
10 a 30 předplněnými injekčními stříkačkami s krytem jehly. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

NÁVOD K POUŽITÍ: PŘEDNAPLNĚNÁ INJEKČNÍ STŘÍKAČKA Jak si podáte injekci přípravku Inhixa ve formě předplněné injekční stříkačky bez krytu jehly Pokud jste schopný(á) si podat tento léčivý přípravek sám(sama), lékař nebo zdravotní sestra Vám ukáží, jak to udělat. Nepokoušejte se podat si injekci sám(sama), pokud jste nebyl(a) vyškolen(a) jak postupovat. Pokud si nejste jistý(á), co máte dělat, poraďte se ihned se svým lékařem nebo zdravotní sestrou. Správné podání podkožní injekce (subkutánní injekce) napomůže snížení bolestivosti a vzniku modřin v místě injekce. Před samostatným podáním injekce přípravku Inhixa Zkontrolujte datum použitelnosti léčivého přípravku. Nepoužívejte, pokud uplynula doba použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití. Návod pro samostatné podání injekce přípravku Inhixa 1) Omyjte si ruce a oblast, kam budete podávat injekci mýdlem a vodou. Osušte je. 2) Posaďte se nebo si lehněte, abyste byli uvolnění. Ujistěte se, že vidíte místo, kam si budete injekci píchat. Ideální je židle, polohovací křeslo nebo opěradlo postele s polštáři. 3) Vyberte si oblast na pravé nebo levé straně břicha. Mělo by to být alespoň 5 cm od pupku a zevně směrem k bokům. Pamatujte: Nepodávejte si sami injekci do oblasti 5 cm kolem pupku nebo kolem existujících jizev nebo modřin. Měňte místo, kam injekci podáváte, střídejte pravou a levou stranu břicha, v závislosti na oblasti, kam se naposledy injekce píchala. 4)

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte.

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

použitelnosti. Zkontrolujte, že není injekční stříkačka poškozená a že roztok uvnitř je čirý. Pokud tomu tak není, použijte jinou injekční stříkačku. Nepoužívejte tento léčivý přípravek, pokud zaznamenáte jakoukoliv změnu v jeho vzhledu. Ujistěte se, že víte, jak velkou dávku si máte podat. Zkontrolujte, zda poslední injekce nezpůsobila zarudnutí, změnu barvy kůže, otok, mokvání nebo zda místo není stále bolestivé. Pokud ano, poraďte se se svým lékařem nebo sestrou. Rozhodněte se, kam si léčivý přípravek píchnete. Při každém podání změňte místo, kam píchnete injekci – střídejte pravou a levou část břicha. Tento léčivý přípravek se podává injekcí těsně pod kůži břicha, ale nikoliv blízko pupku nebo jakékoliv jizevnaté tkáně (minimálně 5 cm mimo). Předplněná injekční stříkačka je určená pro jednorázové použití.

Vyjměte z krabičky plastový blistr obsahující předplněnou injekční stříkačku. Otevřete blistr a vyjměte předplněnou injekční stříkačku.

Opatrně stáhněte kryt jehly z injekční stříkačky. Kryt vyhoďte. Stříkačka je předplněná a připravená pro okamžité použití.

Držte injekční stříkačku rukou, kterou píšete (jako tužku), a druhou rukou jemně stiskněte očištěnou oblast na břiše mezi ukazovákem a palcem, abyste vytvořili kožní řasu.

Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce. 7)

Držte injekční stříkačku tak, aby jehla směřovala dolů (vertikálně pod úhlem 90º). Zasuňte celou délku jehly do kožní řasy.

Zatlačte na píst palcem. Tím se léčivý přípravek dostane do tukové tkáně břicha. Dbejte na přidržení kožní řasy po celou dobu podávání injekce.

Jehlu vytáhněte. Neuvolňujte tlak palce na píst!

Chcete-li zabránit vzniku modřin, nemasírujte místo po podání injekce. 10)

Stlačte silně píst stříkačky. Kryt jehly, který má podobu plastového válce, se automaticky nasune na jehlu a celou ji zakryje.

11)

Vyhoďte použitou stříkačku do nádoby na ostré předměty. Uzavřete nádobu víkem a umístěte ji mimo dosah dětí.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/070 EU/1/16/1132/074 EU/1/16/1132/078 EU/1/16/1132/079 216

EU/1/16/1132/080 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 30 000 IU (300 mg)/ 3 ml injekční roztok ve vícedávkovém obalu 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá injekční lahvička obsahuje enoxaparinum natricum 30 000 IU anti-Xa aktivity (odpovídá 300 mg) v 3,0 ml vody pro injekci. Každý ml obsahuje enoxaparinum natricum 10 000 IU (100 mg). Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. Pomocná látka (pomocné látky) se známými účinky Benzylalkohol (45 mg v 3,0 ml) Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Prevence venózní tromboembolické nemoci v chirurgii u pacientů se středním nebo vysokým rizikem, zejména v ortopedické nebo všeobecné chirurgii, včetně chirurgie nádorových onemocnění. Prevence venózní tromboembolické nemoci u interních pacientů s akutním onemocněním (jako je akutní srdeční nedostatečnost, respirační selhání, těžké infekce nebo revmatická onemocnění) a sníženou pohyblivostí se zvýšeným rizikem vzniku venózní tromboembolie. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci. Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním. Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy Akutní koronární syndrom: Léčba nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, která se užívá perorálně Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) včetně pacientů, u kterých se plánuje konzervativní (farmakologická) léčba nebo pacientů s následnou intervenční léčbou – perkutánní koronární intervencí (PCI). Dávkování a způsob podání

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).
U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7–10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility.
U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně subkutánní injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat subkutánní injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle, než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). 219

K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní.
Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150 –300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75 –325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby.

K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30 mg) podaná intravenózně plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně. Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných podkožně). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako intravenózní bolusová dávka.

Speciální populace Pediatrická populace Vícedávková injekční lahvička Inhixa obsahuje benzylalkohol a nesmí se používat u novorozenců a předčasně narozených dětí (viz bod 4.3) Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční intravenózní bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin 220

Dávkování 2 000 IU (20 mg) podkožně jednou denně

Léčba DVT a PE

Bez úvodního intravenózního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin

Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin. Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Způsob podání Inhixa není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává subkutánní injekcí

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, po které hned následuje subkutánní injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Při používání vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo její ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou s.c. injekcí.

Při používní předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použijte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. V některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu. Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje subkutánní injekce. Při intravenózní injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička, nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do intravenózní linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po intravenózní aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední subkutánní podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podkožně podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Z infuzního vaku je třeba stříkačkou odebrat 30 ml roztoku a tento odebraný roztok zlikvidovat. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu je třeba vstříknout do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku by se měl jemně promíchat. Požadovaný objem naředěného roztoku by se měl nabrat do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím Objem roztoku, který má být po naředění podán do intravenózní linky v koncentraci 300 IU (3 mg)/ml.

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.
Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH), na benzylalkohol nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);
s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;
při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4). Vzhledem k obsahu benzylalkoholu (viz bod 6.1) nesmí být enoxaparin sodný ve vícedávkové injekční lahvičce podáván novorozencům nebo předčasně narozeným dětem (viz body 4.4 a 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, 225

U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanoven a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Benzylalkohol Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. U intravenózního podávání benzylalkoholu byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky a úmrtí u novorozenců („gasping syndrom“ – „syndrom lapavého dechu“) (viz bod 4.3). Minimální množství benzylalkoholu, při němž se může objevit toxicita, není známo. Benzylalkohol může také kvůli zvýšenému riziku akumulace způsobit toxické reakce u kojenců a dětí do 3 let. U pacientů s poškozením funkce jater nebo ledvin nebo u těhotných žen by měly být vysoké objemy léčivých přípravků obsahujících benzylalkohol používány s opatrností a pouze v případě nutnosti kvůli riziku akumulace benzylalkoholu a jeho toxicity (metabolická acidóza). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje v rozmezí doporučeného dávkování méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tedy je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku, jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky: Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
Dextran 40,
systémové glukokortikoidy. Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může přestupovat přes placentu, doporučuje se používat přípravek, který neobsahuje benzylalkohol. Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Sodná sůl enoxaparinu byla hodnocena u více než 15 000 pacientů, kteří ho dostávali v klinických studiích. Studie zahrnovaly: 1776 případů profylaxe DVT po ortopedické nebo břišní operaci u pacientů s rizikem tromboembolických komplikací, 1169 případů profylaxe DVT u akutních pacientů se závažně omezenou mobilitou, 559 případů léčby DVT s pulmonální embolií nebo bez plicní embolie, 1578 případů léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu a 10176 případů léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI). Režim podávání sodné soli enoxaparinu v těchto klinických studiích byl různý v závislosti na indikacích. Dávka sodné soli enoxaparinu v profylaxi DVT po operaci nebo u akutních pacientů se závažným omezením mobility byla 4 000 IU (40 mg) podkožně jednou denně. V léčbě hluboké žilní trombózy (deep vein thrombosis, zkr. DVT) s pulmonální embolií (zkr. PE) nebo bez plicní embolie, dostávali pacienti buď dávku 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin, nebo dávku 150 IU/kg (1,5 mg/kg) podkožně jednou denně. V klinických studiích léčby nestabilní anginy a non-Q infarktu myokardu byly podávány dávky 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin a v klinické studii léčby akutního infarktu myokardu s ST-elevací (STEMI) byl dávkovací režim sodné soli enoxaparinu bolus 3 000 IU (30 mg) intravenózně a následně 100 IU/kg (1 mg/kg) podkožně každých 12 hodin. V klinických studiích byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky krvácení, trombocytopenie a trombóza (viz bod 4.4 a „Výpis vybraných nežádoucích účinků“ níže). Bezpečnostní profil enoxaparinu u prodloužené léčby DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním je podobný jeho bezpečnostnímu profilu u léčby DVT a PE. V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Další nežádoucí účinky pozorované v těchto klinických studiích a které byly hlášené po uvedení léku na trh (* znamená reakce ze zkušenosti po uvedení léku na trh) jsou podrobněji uvedeny níže. Četnost výskytu je definována následovně: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každého orgánového systému jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému časté: krvácení, hemoragická anémie*, trombocytopenie, trombocytóza vzácné: eozinofílie* vzácné: případy imunoalergické trombocytopenie s trombózou, u některých byla trombóza komplikovaná orgánovým infarktem nebo ischemií končetiny (viz bod 4.4). Poruchy imunitního systému časté: alergická reakce vzácné: anafylaktické reakce včetně šoku* Poruchy nervového systému časté: bolest hlavy* Poruchy cév

vzácné: spinální hematom* (nebo neuraxiální hematom). Tyto reakce mají za následek různé stupně neurologického poškození včetně dlouhodobé nebo permanentní paralýzy (viz bod 4.4) Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

: jako je hematom, ekchymóza jinde než v místě vpichu, hematom v místě vpichu, hematurie, epistaxe a gastrointestinální krvácení 231

: četnost založená na retrospektivní studii registru zahrnujícím 3526 pacientů (viz bod 5.1)

Trombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 Monitorování počtu trombocytů) Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů systémů chirurgických nechirurgický s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním MedDRA pacientů ch pacientů bez PE aktivním Q MI STEMI nádorovým onemocněním Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytop trombocytóz trombocytope trombocytope trombocytó lymfatického a β enie aβ nie nie za β systému trombocyto Časté: Časté: pe-nie trombocytope trombocytop ie enie Velmi vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie

: vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2). U intravenózního podávání benzylalkoholu byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky a úmrtí u novorozenců („gasping syndrom“ – „syndrom lapavého dechu“) (viz bod 4.3). Benzylalkohol může také kvůli zvýšenému riziku akumulace způsobit toxické reakce u kojenců a dětí do 3 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

anti-Xa IU (1 mg) sodné soli enoxaparinu (viz informace pro užití pro protaminové soli). Po uplynutí 12 hodin od injekce sodné soli enoxaparinu se už podání protaminu nedoporučuje. Nicméně ani vysokými dávkami protaminu není nikdy úplně neutralizován anti-Xa účinek sodné soli enoxaparinu (maximálně kolem 60 %) (viz Souhrn charakteristických vlastností solí protaminu). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny. ATC kód: B01AB05 Inhixa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo jednou denně podkožně n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6)

18 (20,2)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE (%) 233

celkové DVT (%) proximální DVT (%)

6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 7 (8,8)

*p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) podkožně, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně podkožně, nebo placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1 %] oproti placebu 28 [21,4 %]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) podkožně) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs. 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při subkutánním podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně-. sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo n (%)

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

proximální DVT (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002

Přibližně 3 měsíce po zařazení zůstával výskyt VTE statisticky významně nižší ve skupině léčené sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) v porovnání se skupinou léčených placebem. Výskyt krvácení celkově byl 8,6 % a výskyt velkého krvácení 1,1 % ve skupině placeba, 11,7 % a 0,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) a 12,6 % a 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg). Léčba DVT s PE nebo bez ní V multicentrické studii s paralelními skupinami bylo 900 pacientů s akutní DVT dolní končetiny a s pulmonální embolii nebo bez ní randomizováno na hospitalizovanou léčbu buď (i) sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně, (ii) sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin podkožně nebo (iii) intravenózním bolusem heparinu (5 000 IU), po kterém následovala kontinuální infuze (podávaná s cílem dosáhnout aPTT 55 až 85 sekund. Celkově bylo ve studii randomizováno 900 pacientů a všichni byli léčeni. Všichni pacienti dostávali i léčbu warfarinem sodným (dávka byla upravena podle protrombinového času s cílem dosáhnout INR 2,0 až 3,0) se začátkem v průběhu 72 hodin od začátku léčby sodnou solí enoxaparinu nebo standardní léčby heparinem a pokračování během 90 dní. Sodná sůl enoxaparinu nebo standartní léčba heparinem se podávala minimálně 5 dní, do dosažení hodnoty INR warfarinu sodného. Oba režimy se sodnou solí enoxaparinu byly rovnocenné jako standartní heparinová léčba, pokud jde o snížení rizika rekurence venózního tromboembolizmu (DVT a/nebo PE). Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně podkožně n (%)

heparin aPTT upravovaný intravenózní léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkové VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

jen DVT (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

proximální DVT (%) PE (%)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:

sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5)
sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Velké krvácení bylo 1,7 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c., 1,3 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně a 2,1 % ve skupině s heparinem. Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním. V klinických studiích s omezeným počtem pacientů se hlášené četnosti rekurentní VTE u pacientů léčených enoxaparinem podávaným jednou nebo dvakrát denně po dobu 3 až 6 měsíců zdají být srovnatelné s četnostmi u warfarinu. Účinnost v reálném životě byla hodnocena v souboru 4 451 pacientů se symptomatickou VTE a aktivním nádorovým onemocněním z mezinárodního registru RIETE pacientů s VTE a jinými trombotickými stavy. 3 526 pacientů dostávalo enoxaparin s.c po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo s.c. tinzaparin nebo dalteparin. Mezi 3 526 pacienty, kteří dostávali léčbu enoxaparinem, bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně jako úvodní terapie a prodlouženou léčbou až na 6 měsíců (jednou denně samostatně), 1 854 pacientů dostávalo úvodní režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců (dvakrát denně samostatně) a 687 pacientů dostávalo 1,0 mg/kg dvakrát denně jako počáteční léčbu, následovanou 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%)

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%)

Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

31 (7,0%) (4,6%9,4%) 26 (5,9%) (3,7%8,0%) 175 (39,4%) (34,9%44,0%)

52 (9,8%) (7,3%12,4%) 33 (6,2%) (4,2%8,3%) 323 (61,1%) (56,9%65,2%)

21 (5,2%) (3,0%7,3%) 23 (5,7%) (3,4%7,9%) 146 (36,0%) (31,3%40,6%)

1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%)

6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%)

18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%)

7 (1,6%) (0,4%2,7%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

0 (0%)

1 (2,6%) (0%7,8%)

11 2,6%) (1,1%4,1%)

s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portálové žíly bezpečné a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky, lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po

opakovaném subkutánním podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při subkutánním podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzylalkohol Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika (pouze pro indikaci akutního STEMI) Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg / 240

ml (0,9 %) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska může být přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekce. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být léčivý přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání po prvním otevření a zředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

3 ml roztoku v uzavřené injekční lahvičce z bezbarvého skla typu I s pryžovou zátkou a bílým plasthliníkovým krytem v kartonové krabici. Velikosti balení: 1 injekční lahvička s obsahem 3 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podána s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/071

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 50 000 IU (500 mg)/5 ml injekční roztok ve vícedávkovém obalu 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Každá injekční lahvička obsahuje enoxaparinum natricum 50 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 500 mg) v 5 ml vody pro injekci. Každý ml obsahuje enoxaparinum natricum 10 000 IU (100 mg). Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. Pomocná látka (pomocné látky) se známými účinky Benzylalkohol (75 mg v 5,0 ml) Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Prevence venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem. Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu stratifikace rizika.

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).
U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7 –10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility.
U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně subkutánní injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat subkutánní injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle, než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg).

K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní.
Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150 –300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75 –325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30 mg) podaná intravenózně plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně. Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných podkožně). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako intravenózní bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční intravenózní bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min): 245

Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) podkožně jednou denně

Léčba DVT a PE

Bez. úvodního intravenózního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin. Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Vícedávková injekční lahvička Inhixa obsahuje benzylalkohol a nesmí se používat u novorozenců a předčasně narozených dětí (viz bod 4.3), Způsob podání Inhixa není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává subkutánní injekcí

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, po které hned následuje subkutánní injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Při používání vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo její ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou subkutánní injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použíjte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. V některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu.

Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje subkutánní injekce. Při intravenózní injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do intravenózní linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po intravenózní aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední subkutánní podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podkožně podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Z infuzního vaku je třeba stříkačkou odebrat 30 ml roztoku a tento odebraný roztok zlikvidovat. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu je třeba vstříknout do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku by se měl jemně promíchat. Požadovaný objem naředěného roztoku by se měl nabrat do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím. Objem roztoku, který má být po naředění podán do intravenózní linky v koncentraci 300 IU (3 mg)/ml. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.
Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobenímčasového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

hypersenzitivita na sodnou sůl enoxaparinu, heparin nebo jeho deriváty včetně ostatních nízkomolekulárních heparinů (LMWH), na benzylalkohol nebo na kteroukoli jinou pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;

s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);

s aktivním klinicky signifikantním krvácením a stavy s vysokým rizikem krvácení, včetně nedávné cévní mozkové příhody s krvácením, se žaludečními vředy, s přítomností maligního novotvaru s vysokým rizikem krvácení, nedávnou operací mozku, páteře nebo očí, se známými nebo s podezřením na varixy jícnu, s arteriovenózními malformacemi, s vaskulárním aneuryzmem nebo s velkými intraspinálními a intracerebrálními vaskulárními abnormalitami;

při spinální nebo epidurální anestezii nebo lokálně-regionální anestezii, pokud se sodná sůl enoxaparinu použila v předcházejících 24 hodinách (viz. bod 4.4). Vzhledem k obsahu benzylalkoholu (viz bod 6.1) nesmí být enoxaparin sodný ve vícedávkové injekční lahvičce podáván novorozencům nebo předčasně narozeným dětem (viz body 4.4 a 4.6).

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda,
těžká arteriální hypertenze, 250

nedávná diabetická retinopatie, neurologický nebo oftalmologický chirurgický výkon, souběžně podávané léčivé přípravky ovlivňující hemostázu (viz bod 4.5).

Laboratorní vyšetření Při podávání v dávkách za účelem profylaxe venózní tromboembolie neovlivňuje sodná sůl enoxaparinu signifikantně čas krvácivosti ani ostatní komplexní koagulační testy, nemá vliv na agregaci trombocytů ani neovlivňuje významně vazbu fibrinogenu na trombocyty. Při použití vyšších dávek se může vyskytnout prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT) či aktivovaného času koagulace (ACT). Toto prodloužení a zvýšený antitrombotický účinek však nejsou v lineárním vztahu, a proto nejsou vhodné k monitoraci aktivity sodné soli enoxaparinu. Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce Spinální/epidurální anestezie nebo lumbální punkce se nesmí dělat v průběhu 24 hodin od podání sodné soli enoxaparinu v terapeutických dávkách (viz bod 4.3). Při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a spinální/epidurální anestezie nebo spinální punkci byly hlášeny případy neuroaxiálních hematomů, které vedly k dlouhodobému nebo trvalému ochrnutí. Tyto případy jsou výjimečné při dávce 4 000 anti-Xa IU (40 mg) podkožně 1 x denně či nižší. Riziko může být vyšší při podávání vyšších dávek sodné soli enoxaparinu, při užití pooperačních epidurálních katetrů při současném podávání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, jako jsou NSAID, traumatických nebo opakovaných epidurálních/spinálních punkcích nebo u pacientů s anamnézou spinálních operací nebo se spinální deformitou. Ke snížení rizika při souběžném použití sodné soli enoxaparinu a epidurální/spinální anestezii nebo analgezii nebo spinální punkci, je potřebné vzít v úvahu farmakokinetický profil sodné soli enoxaparinu (viz bod 5.2). Zavedení a odstranění katetru nebo lumbální punkce je nejvhodnější provést v době, kdy je antikoagulační aktivita sodné soli enoxaparinu nízká, přesné načasování pro dosažení dostatečně nízké antikoagulační aktivity u konkrétního pacienta však není známo. U pacientů s clearance kreatininu [15 až 30 ml/min] je potřebné zvažovat i další okolnosti, protože eliminace sodné soli enoxaparinu trvá déle (viz bod 4.2). Pokud se lékař rozhodne aplikovat antikoagulancia v kontextu epidurální/spinální anestezie nebo analgezie, lumbální punkce, musí být prováděno časté monitorování, aby se zaznamenaly veškeré známky a příznaky neurologické poruchy, jako například bolesti zad v bederní oblasti páteře, senzorické a motorické poruchy (znecitlivění nebo slabost dolních končetin), porucha funkce střeva nebo močového měchýře. Pacienty je třeba poučit, aby ihned informovali svého lékaře, pokud zaznamenají některé z výše zmíněných znaků a příznaků. V případě podezření na příznaky hematomu v míšním kanálu je nutno provést urgentní diagnostiku a zahájit léčbu včetně provedení míšní dekomprese, i přesto, že tato léčba nemusí zabránit nebo zvrátit neurologické následky. Nekróza kůže / kožní vaskulitida Při LMWH byla hlášena nekróza kůže a kožní vaskulitida, v takových případech je třeba okamžitě léčbu ukončit. Perkutánní koronární revaskularizace Pro zmírnění rizika krvácení hrozícího po vyjmutí cévního zavaděče po katetrizaci prováděné během léčby nestabilní anginy pectoris, non-Q (NSTEMI) infarktu myokardu a akutního infarktu myokardu s ST elevací (STEMI), důsledně dodržujte doporučené intervaly mezi dávkami sodné soli enoxaparinu. Je to důležité k dosažení hemostázy v místě punkce po PCI. V případě použití uzavírajícího zařízení může být sheat odstraněn okamžitě. Pokud je použita manuální kompresní metoda, sheat by měl být 251

odstraněn za 6 hodin po posledním intravenózním/subkutánním podání sodné soli enoxaparinu. Pokud by měla léčba sodnou solí enoxaparinu pokračovat, další dávka by neměla být podána dříve než 6 až 8 hodin po odstranění sheatu. V místě výkonu mají být sledovány známky krvácení či vytváření hematomu. Akutní infekční endokarditida U pacientů s akutní infekční endokarditidou se používání heparinu obvykle nedoporučuje kvůli riziku krvácení do mozku. Pokud se jeho použití považuje za absolutně nevyhnutelné, rozhodnutí je třeba udělat jen po pečlivém individuálním posouzení poměru přínosu a rizika. Umělá srdeční mechanická chlopeň Používání sodné soli enoxaparinu u pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. U pacientů s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým byla podávána sodná sůl enoxaparinu za účelem tromboprofylaxe, se zaznamenaly ojedinělé případy trombózy umělé srdeční chlopně. Nejasné okolnosti, včetně základního onemocnění a nedostatečných klinických údajů, omezují zhodnocení těchto případů. Některé z těchto případů byly těhotné ženy, u kterých trombóza způsobila smrt matky i plodu. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní Používání sodné soli enoxaparinu u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní za účelem tromboprofylaxe nebylo dostatečně prozkoumáno. V klinické studii s těhotnými ženami s umělou mechanickou chlopní, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně za účelem snížení rizika tromboembolie, došlo ve 2 z 8 žen k tvorbě krevních sraženin, které zablokovaly chlopeň a způsobily smrt matky a plodu. Po uvedení léku na trh se u těhotných žen s umělou mechanickou srdeční chlopní, kterým se podávala profylakticky sodná sůl enoxaparinu, zaznamenaly ojedinělé případy trombózy chlopně. Těhotné ženy s umělou mechanickou srdeční chlopní mohou být vystaveny vyššímu riziku tromboembolie. Starší pacienti Při podávání profylaktických dávek se nepozorovala zvýšená tendence ke krvácení. Starší pacienti (hlavně 80 a více let) mohou být při podávání terapeutických dávek sodné soli enoxaparinu vystaveni vyššímu riziku komplikací s krvácením. Doporučuje se proto pečlivé klinické sledování a u pacientů starších 75 let léčených na STEMI je možné zvážit snížení dávky (viz body 4.2 a 5.2). Porucha funkce ledvin Pacienti s poruchou funkce ledvin jsou vystaveni vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, čímž se zvyšuje riziko krvácení. U těchto pacientů se doporučuje pečlivé klinické monitorování a mohlo by se zvážit i biologické monitorování měřením anti-Xa aktivity (viz body 4.2 a 5.2).

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). 252

Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Benzylalkohol Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. U intravenózního podávání benzylalkoholu byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky a úmrtí u novorozenců („gasping syndrom“ – „syndrom lapavého dechu“) (viz bod 4.3). Minimální množství benzylalkoholu, při němž se může objevit toxicita, není známo. Benzylalkohol může také kvůli zvýšenému riziku akumulace způsobit toxické reakce u kojenců a dětí do 3 let. U pacientů s poškozením funkce jater nebo ledvin nebo u těhotných žen by měly být vysoké objemy léčivých přípravků obsahujících benzylalkohol používány s opatrností a pouze v případě nutnosti kvůli riziku akumulace benzylalkoholu a jeho toxicity (metabolická acidóza). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje v rozmezí doporučeného dávkování méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tedy je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku,

jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky: Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
dextran 40,
systémové glukokortikoidy. Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může přestupovat přes placentu, doporučuje se používat přípravek, který neobsahuje benzylalkohol. Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. Inhixa se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje

Nežádoucí účinky

velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy í svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5). Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgic bez PE u pacientů anginou a non-Q s akutním kých s aktivním MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení α

Trombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 Monitorování počtu trombocytů)

Třídy orgánových systémů MedDRA

Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytope trombocytóza trombocytopen trombocytopen trombocytó β lymfatického a β nie ie ie za β systému trombocyto Časté: Časté: pe-nie trombocytopen trombocytope ie nie Velmi vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie β : vzestup krevních destiček > 400 x 109/l

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotika, hepariny, ATC kód: B01AB05 Inhixa je tzv. podobným biologickým léčivým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu Farmakodynamické účinky Sodná sůl enoxaparinu je nízkomolekulární heparin, který má střední molekulární hmotnost přibližně 4500 daltonů, ve kterém jsou odděleny antitrombotické a antikoagulační aktivity standartního heparinu. Léčivou látkou je sodná sůl. Je charakterizován vysokou anti-Xa aktivitou (přibližně 100 IU/mg) a nízkou anti-IIa nebo antitrombinovou aktivitou (přibližně 28 IU/mg) s poměrem 3,6. Tyto antikoagulační aktivity jsou zprostředkovány antitrombinem III (ATIII), což u lidí vede k antitrombotickým účinkům. Kromě anti-Xa/IIa aktivity byly u zdravých subjektů, pacientů i neklinických modelů zjištěny další antikoagulační a antiflogistické vlastnosti sodné soli enoxaparinu. Tyto vlastnosti zahrnují ATIIIdependentní inhibici jiných koagulačních faktorů jako je faktor VIIa, indukci uvolňování endogenního inhibitora cesty tkáňového faktoru (TFPI, Tissue Factor Pathway Inhibitor) a snížené uvolňování von Willebrandova faktoru (vWF) z vaskulárního endotelu do krevního oběhu. Je známo, že tyto faktory přispívají k celkovému antitrombotickému účinku sodné soli enoxaparinu. V profylaktických dávkách neovlivňuje signifikantně aPTT. Když se používá s kurativním záměrem, aPTT se může prodloužit o 1,5-2,2násobek konkrétního času při maximu účinku. Klinická účinnost a bezpečnost Prevence venózní tromboembolické choroby spojená s operací Prodloužená profylaxe VTE po ortopedické operaci Ve dvojitě zaslepené studii prodloužené profylaxe pacientů podrobujících se operaci s náhradou kyčelního kloubu, 179 pacientů, kteří nebyli léčení na venózní tromboembolickou chorobu, dostávalo během hospitalizace na začátku podkožně 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli randomizováni do dvou režimů, buď 4 000 IU (40 mg) (n=90) jednou denně podkožně, anebo placebo (n=89) na 3 týdny. Výskyt DVT během prodloužené profylaxe byl statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu ve srovnání s placebem, nebyla hlášena žádná PE. Nevyskytlo se žádné krvácení. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo jednou denně podkožně n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE (%) celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537 258

V druhé dvojitě zaslepené studii bylo 262 pacientů bez VTE onemocnění, kteří se podrobili operaci s náhradou kyčelního kloubu, léčeni během hospitalizace na začátku sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) podkožně, po vyčerpání předepsané délky léčby (post-discharge regimen) byli léčeni sodnou solí 4 000 IU (40 mg) (n=131) jednou denně podkožně nebo placebem (n=131) po dobu tří týdnů. Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1 %] oproti placebu 28 [21,4 %]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) podkožně) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs. 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při subkutánním podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

proximální DVT (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

n (%)

VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002 259

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně podkožně n (%)

heparin aPTT upravovaný intravenózní léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkové VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

jen DVT (%) proximální DVT (%)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

PE (%)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:

sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5) sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

trombotickými stavy. 3 526 pacientů dostávalo enoxaparin s.c po dobu až 6 měsíců a 925 pacientů dostávalo s.c. tinzaparin nebo dalteparin. Mezi 3 526 pacienty, kteří dostávali léčbu enoxaparinem, bylo 891 pacientů léčeno dávkou 1,5 mg/kg jednou denně jako úvodní terapie a prodlouženou léčbou až na 6 měsíců (jednou denně samostatně), 1 854 pacientů dostávalo úvodní režim 1,0 mg/kg dvakrát denně a prodlouženou léčbu do 6 měsíců (dvakrát denně samostatně) a 687 pacientů dostávalo 1,0 mg/kg dvakrát denně jako počáteční léčbu, následovanou 1,5 mg/kg jednou denně (dvakrát dennějednou denně) jako prodlouženou léčbu až na 6 měsíců. Průměrná a střední doba trvání léčby do změny režimu byla 17 dní, respektive 8 dní. Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl žádný významný rozdíl v míře rekurence VTE (viz tabulka), přičemž enoxaparin splňoval předem stanovené kritérium inferiority 1,5 (HR upraveno o relevantní kovariáty 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Mezi oběma léčebnými skupinami nebyl statisticky významný rozdíl, pokud jde o relativní rizika závažného (fatálního nebo nefatálního) krvácení a úmrtí ze všech příčin (viz tabulka). Tabulka. Výsledky účinnosti a bezpečnosti ve studii RIETECAT

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí Fatalní PE nebo fatalní

N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

48 (3,4%)

7 (1,6%)

Enoxapa rin všechny režimy

35 (6,6%)

5 (1,2%) 261

N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%)

0 (0%)

1 (2,6%)

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%)

krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

(0,4%2,7%)

(4,5%8,7%)

(0,2%2,3%)

(0%7,8%)

(1,1%4,1%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou intravenózní dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným léčivým přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve 262

skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem). Prospěšný účinek sodné soli enoxaparinu na primární cíl pozorovaný během prvních 30 dní se zachoval po dobu 12 měsíců. Porucha funkce jater Podle literárních údajů se používání sodné soli enoxaparinu v dávce 4 000 IU (40 mg) u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída B-C) zdá být v prevenci trombózy portálové žíly bezpečné a účinné. Třeba podotknout, že literární studie mohou mít určitá omezení. U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost, protože tito pacienti mají vyšší potenciál krvácení (viz bod 4.4) a u pacientů s cirhózou (Child-Pugh třída A, B, C) se žádné studie týkající se formálního stanovení dávky neuskutečnily. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání. Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami. Absorpce Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti-Xa aktivity blízká 100 %. Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy. Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky, lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. 263

Distribuce Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance.

Při subkutánním podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podkožně podávala sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu podkožně a intravenózně potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí reakce sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly. Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro, progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů. Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků se subkutánními dávkami sodné soli enoxaparinu do 30 mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky na fetotoxicitu. Po subkutánním podání dávky nižší než 20 mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních samců a samic. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzylalkohol Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky.. Intravenózní (bolusová) injekční technika (pouze pro indikaci akutního STEMI) Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg / ml (0,9 %) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska může být léčivý přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. 265

Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace, má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání po prvním otevření a zředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

5 ml roztoku v:uzavřené injekční lahvičce z bezbarvého skla typu Is pryžovou zátkou a šedým plasthliníkovým krytem v kartonové krabici. Velikosti balení: 5 injekčních lahviček s obsahem 5 ml. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podána roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/072 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Inhixa 100 000 IU (1000 mg)/10 ml injekční roztok ve vícedávkovém obalu 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje enoxaparinum natricum 100 000 IU anti-Xa aktivity (to odpovídá 1000 mg) v 10 ml vody pro injekci. Každý ml obsahuje enoxaparinum natricum 10 000 IU (100 mg). Sodná sůl enoxaparinu je biologické léčivo získané alkalickou depolymerizací benzylesteru heparinu derivovaného z prasečí střevní sliznice. Pomocná látka (pomocné látky) se známými účinky Benzylalkohol (150 mg v 10,0 ml) Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok Čirý, bezbarvý až světle žlutý roztok. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Inhixa je indikován u dospělých:

Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE), mimo PE, která pravděpodobně vyžaduje trombolytickou léčbu nebo operaci.

Prodloužená léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevence její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním.

Prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy

Dávkování a způsob podání

Dávkování Prevence venózní tromboembolické choroby v chirurgii u pacientů se středním a vysokým rizikem.

Individuální riziko tromboembolie pro pacienty je možné odhadnout pomocí validovaného modelu stratifikace rizika.

U pacientů se středním rizikem tromboembolizmu je doporučená dávka 2 000 IU (20 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně ve formě subkutánní injekce. Při chirurgických výkonech se středním rizikem se ukázalo jako účinné a bezpečné začít podávat sodnou sůl enoxaparinu 2000 IU (20 mg) před operací (2 hodiny před).
U pacientů se středním rizikem je potřebné pokračovat v léčbě sodnou solí enoxaparinu minimálně 7 –10 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Je potřeba pokračovat v profylaxi až do chvíle výrazného zlepšení snížené mobility.
U pacientů s vysokým rizikem tromboembolie je doporučená dávka 4 000 IU (40 mg) sodné soli enoxaparinu jednou denně subkutánní injekcí se začátkem přednostně 12 hodin před operací. Pokud je potřeba dřívější předoperační profylaktické iniciace než 12 hodin (např. pacient s vysokým rizikem čekající na odloženou ortopedickou operaci), poslední injekce se nemá podat později než 12 hodin před operací a pokračovat 12 hodin po operaci. o U pacientů podrobující se velké ortopedické operaci se doporučuje prodloužit tromboprofylaxi až na 5 týdnů. o U pacientů s vysokým rizikem venózní tromboembolie (VTE) podrobujících se břišní nebo pánevní operaci kvůli nádorovému onemocnění se doporučuje prodloužit profylaxi až na 4 týdny. Profylaxe venózní tromboembolie u interních pacientů Doporučená dávka sodné soli enoxaparinu je 4 000 IU (40 mg) jednou denně subkutánní injekcí. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje nejméně 6 až 14 dní bez ohledu na to, jak se pacient zotavuje (např. mobilita). Přínos léčby trvající déle než 14 dní se nepotvrdil. Léčba hluboké žilní trombózy (DVT) a pulmonální embolie (PE) Sodná sůl enoxaparinu se může podávat subkutánní injekcí buď jednou denně 150 IU/kg (1,5 mg/kg), nebo dvakrát denně 100 IU/kg (1 mg/kg). Režim musí zvolit lékař na základě individuálního posouzení a vyhodnocení rizika tromboembolie a rizika krvácení. Dávkovací režim 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně se má použít u nekomplikovaných pacientů s nízkým rizikem rekurence VTE. U všech ostatních pacientů, jako jsou pacienti s obezitou, symptomatickou PE, onkologickým onemocněním, rekurentním VTE nebo proximální trombózou (vena iliaca) se má použít dávkovací režim 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně. Léčba sodnou solí enoxaparinu se předepisuje průměrně na 10 dní. Léčbu perorálními antikoagulancii je třeba začít, když je to vhodné (viz „Přechod mezi sodnou solí enoxaparinu a perorálními antikoagulancii“ na konci bodu 4.2). Při prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a prevenci její rekurence u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním by lékaři měli pečlivě posoudit individuální tromboembolická rizika a rizika krvácení pacienta. Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) podávaná dvakrát denně s.c injekcemi po dobu 5 až 10 dnů, poté následuje 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně s.c injekcí po dobu až 6 měsíců. Přínos kontinuální antikoagulační léčby by měl být přehodnocen po 6 měsících léčby. Prevence tvorby trombů během hemodialýzy Doporučená dávka je 100 IU/kg (1 mg/kg) sodné soli enoxaparinu. U pacientů s vysokým rizikem krvácení se musí dávka snížit na 50 IU/kg (0,5 mg/kg) při dvojitém cévním přístupu nebo na 75 IU/kg (0,75 mg/kg) při jednoduchém cévním přístupu. Během dialýzy se má sodná sůl enoxaparinu zavést do arteriální linky okruhu na začátku dialýzy. Účinek této dávky je obvykle dostatečný pro 4hodinovou dialýzu, pokud se však zjistí přítomnost fibrinových prstenců, například při dialýze trvající déle, než je běžné, může se podat další dávka 50 IU až 100 IU/kg (0,5 až 1 mg/kg). Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se pacientů používajících sodnou sůl enoxaparinu k profylaxi nebo k léčbě v průběhu podávání hemodialýzy. 268

Akutní koronární syndrom: léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST segmentu (NSTEMI) a akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI)

K léčbě nestabilní anginy a NSTEMI je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin subkutánní injekcí podávanou v kombinaci s antiagregační léčbou. Léčbu je třeba podávat minimálně 2 dny a pokračovat v ní až do klinické stabilizace. Obvykle je délka léčby 2 až 8 dní.
Všem pacientům se doporučuje podávat kyselinu acetylsalicylovou, pokud není kontraindikována, s počáteční nasycovací dávkou 150 –300 mg (u pacientů bez předcházející léčby kyselinou acetylsalicylovou) a udržovací dávkou 75 –325 mg/den, která se podává dlouhodobě bez ohledu na strategii léčby. K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu (STEMI) je doporučená dávka sodné soli enoxaparinu jedna bolusová dávka 3000 IU (30 mg) podaná intravenózně plus dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně. Následně se podkožně podává dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. každých 12 hodin (s omezením maximálně na 10 000 IU (100 mg) na každou z prvních dvou dávek podaných podkožně). Současně se má podávat vhodná antiagregační léčba, jako je perorální podávání kyseliny acetylsalicylové (75 až 325 mg jednou denně) pokud není kontraindikována. Doporučuje se, aby léčba sodnou solí enoxaparinu trvala 8 dní nebo do té doby, než pacient přejde do ambulantní léčby, podle toho, co nastane dříve. Je-li sodná sůl enoxaparinu podávána spolu s trombolytikem (fibrin specifickým či fibrin nespecifickým), měla by se podat v časovém rozmezí 15 minut před a 30 minut po začátku fibrinolytické léčby. o Dávkování u pacientů ve věku ≥ 75 let je uvedeno v bodě „Starší pacienti“. o U pacientů léčených perkutánní koronární intervencí (PCI) není potřebná žádná dodatečná dávka, pokud by byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před méně než osmi hodinami před insuflací balónu. Pokud byla sodná sůl enoxaparinu naposledy podána podkožně před více než osmi hodinami před insuflací balónu, musí se podat dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu jako intravenózní bolusová dávka. Speciální populace Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Starší pacienti Pro všechny indikace kromě STEMI, u starších pacientů není potřebná úprava dávky, s výjimkou případů s poruchou funkce ledvin (viz odstavec „Porucha funkce ledvin“ a bod 4.4). K léčbě akutního infarktu myokardu s elevací ST segmentu u pacientů ve věku 75 a více let, se počáteční intravenózní bolusová dávka nesmí použít. Začněte dávkování subkutánní aplikací 75 IU/kg (0,75 mg/kg) každých 12 hodin (s omezením na maximum 7500 IU (75 mg) jen pro každou z prvních dvou dávek podaných podkožně, potom pro zbývající další dávky je doporučené dávkování 75 IU/kg (0,75 mg/kg) podkožně). Dávkování u starších pacientů s poruchou funkce ledvin je uvedeno níže v bodě „Porucha funkce ledvin“ a v bodě 4.4. Porucha funkce jater: U pacientů s poruchou funkce jater jsou k dispozici jen omezené údaje (viz body 5.1 a 5.2) a je třeba u nich postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Porucha funkce ledvin (viz body 4.4 a 5.2) Závažná porucha funkce ledvin Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci, kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy. Dávkovací tabulka pro pacienty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [1530] ml/min): 269

Indikace Prevence venózní tromboembolické choroby

Dávkování 2 000 IU (20 mg) podkožně jednou denně

Léčba DVT a PE

Bez. úvodního intravenózního bolusu, 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně a potom 100 IU/kg (1 mg/kg) tělesné hmotnosti podkožně každých 24 hodin Úprava doporučené dávky se nevztahuje na indikaci týkající se hemodialýzy. Mírná a středně závažná porucha funkce ledvin. Ačkoliv nejsou doporučeny úpravy dávkování u pacientů se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin, je vhodné pečlivé klinické monitorování. Vícedávková injekční lahvička Inhixa obsahuje benzylalkohol a nesmí se používat u novorozenců a předčasně narozených dětí (viz bod 4.3). Způsob podání Inhixa není určena k intramuskulárnímu podání a nesmí se podávat touto cestou. K profylaxi venózní tromboembolické choroby po chirurgickém zákroku, k léčbě DVT a PE, k prodloužené léčbě DVT a PE u pacientů s aktivním nádorovým onemocněním, k léčbě nestabilní anginy a NSTEMI se sodná sůl enoxaparinu podává subkutánní injekcí

Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, po které hned následuje subkutánní injekce.
K prevenci tvorby trombů v mimotělním oběhu během hemodialýzy se podává do arteriální linky dialyzačního obvodu. Při používání vícedávkových injekčních lahviček se doporučuje použít tuberkulinovou injekční stříkačku nebo její ekvivalent, aby se tím zabezpečilo, že bude do injekční stříkačky natáhnut správný objem léčivého přípravku. s.c. injekční technika Injekce sodné soli enoxaparinu se má podávat pacientovi přednostně v ležící poloze hlubokou subkutánní injekcí. Při používání předplněné injekční stříkačky se před podáním injekce nemá odstříkávat vzduchová bublina, aby se zabránilo ztrátám léčivého přípravku. Pokud je potřeba upravit množství léčivého přípravku, které se má podat, podle tělesné hmotnosti pacienta, k dosažení požadovaného množství použíjte kalibrovanou injekční stříkačku a přebytečné množství zlikvidujte. V některých případech není možné dosáhnout přesné dávky kvůli kalibraci dílků na injekční stříkačce, v tu chvíli je potřeba objem zaokrouhlit na nejbližší hodnotu.

Injekce se má podat do levé a pravé anterolaterální nebo posterolaterální části břišní stěny. Celá délka jehly se zavede kolmo do kožního záhybu vytvořeného mezi palcem a ukazovákem. Kožní záhyb se nemá uvolnit do chvíle, kdy je injekce kompletně aplikována. Po podání injekce nemá být místo podání masírováno. i.v. (bolus) injekce (jen pro indikaci STEMI) Při akutním STEMI se léčba začíná jednou intravenózní bolusovou injekcí, za kterou ihned následuje subkutánní injekce. Při intravenózní injekci se může použít buď vícedávková injekční lahvička nebo předplněná injekční stříkačka. Sodná sůl enoxaparinu se má podat do intravenózní linky. Nemá se míchat ani podávat spolu s jinými léčivými přípravky. Na zabránění možností smíchání sodné soli enoxaparinu s jinými léčivými přípravky se musí vybraný intravenózní přístup před i po intravenózní aplikaci sodné soli enoxaparinu promýt dostatečným množstvím roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo roztoku 5% glukózy ve vodě pro injekci na vyčištění přístupu pro léčivý přípravek. Sodná sůl enoxaparinu se může bezpečně podat spolu s normálním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo s 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Úvodní bolus 3 000 IU (30 mg) Pro úvodní bolus 3000 IU (30 mg) podávaný pomocí kalibrované předplněné injekční stříkačky musí být odstříknut nadbytečný objem, tak aby stříkačka obsahovala pouze 3000 IU (30 mg) sodné soli enoxaparinu. Dávku 3000 IU (30 mg) lze pak podat přímo do intravenózní linky. Pokud se u pacientů podstupujících perkutánní koronární intervenci (PCI) uskutečnilo poslední subkutánní podání sodné soli enoxaparinu více než 8 hodin před insuflací balónku. Pro pacienty léčené pro PCI se má podat dostatečný intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) a to tehdy, pokud byla sodná sůl enoxaparinu podkožně podána před více než 8 hodinami před insuflací balónku. Pro zajištění přesného odměření malého objemu injekce se doporučuje naředit léčivý přípravek na 300 IU/ml (3 mg/ml). K dosažení koncentrace 300 IU/ml (3 mg/ml) při použití předplněných injekčních stříkaček obsahujících 6000 IU (60 mg) sodnou sůl enoxaparinu se doporučuje použít infuzní vak o objemu 50 ml (např. použít roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztok glukózy ve vodě pro injekci) následujícím způsobem: Z infuzního vaku je třeba stříkačkou odebrat 30 ml roztoku a tento odebraný roztok zlikvidovat. Celý obsah předplněné injekční stříkačky obsahující 6000 IU (60 mg) sodné soli enoxaparinu je třeba vstříknout do vaku ke zbývajícím 20 ml roztoku. Obsah vaku by se měl jemně promíchat. Požadovaný objem naředěného roztoku by se měl nabrat do stříkačky určené k podání roztoku do intravenózní linky. Po ukončení ředění lze vypočítat potřebný objem, který má být podán v injekci, pomocí následujícího vzorce: [objem naředěného roztoku (ml) = hmotnost pacienta (kg) x 0,1] nebo podle níže uvedené tabulky. Doporučuje se provádět ředění roztoku bezprostředně před použitím Objem roztoku, který má být po naředění podán do intravenózní linky v koncentraci 300 IU (3 mg)/ml. Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

13,5

4,5

Hmotnost

Požadovaná dávka 30 IU/kg (0,3 mg/kg)

objem, který má být podán po naředění na konečnou koncentraci 300 IU (3 mg)/ml

[kg]

[mg]

[ml]

16,5

5,5

19,5

6,5

22,5

7,5

8,5

28,5

9,5

31,5

10,5

11,5

37,5

12,5

40,5

13,5

43,5

14,5

Při dávkování použitém k prevenci Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při profylaktickém dávkování a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 12 hodin. Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 12 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 24 hodin. Začít léčbu sodnou solí enoxaparinu v dávce 2 000 IU (20 mg) 2 hodiny před operací není kompatibilní s neuraxiální anestezií.

Při dávkách používaných k léčbě Mezi poslední injekcí sodné soli enoxaparinu při léčebných dávkách a zavedením jehly nebo katetru se musí zachovat časový interval bez punkce nejméně 24 hodin (viz bod 4.3). Při kontinuálních technikách se má zachovat podobný posun nejméně 24 hodin před odstraněním katetru. Pro pacienty s clearance kreatininu [15–30] ml/min je potřeba počítat se zdvojnásobením časového intervalu od punkce/zavedení katetru nebo odstranění katetru na nejméně 48 hodin. Pacienti dostávající dávky dvakrát denně (tj. 75 IU/kg (0,75 mg/kg) dvakrát denně nebo 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně) mají vynechat druhou dávku sodné soli enoxaparinu kvůli umožnění dostatečného časového posunu pro zavedení nebo odstranění katetru. Hladina anti-Xa je v těchto časových bodech stále ještě detekovatelná a toto posunutí negarantuje, že se zabrání vytvoření neuraxiálního hematomu. Stejně je potřeba zvážit posunutí času podle podání sodné soli enoxaparinu o nejméně 4 hodiny po spinální/epidurální punkci nebo po odstranění katetru. Tento časový posun musí vycházet z vyhodnocení poměru prospěch – riziko s ohledem na riziko trombózy i krvácení v kontextu léčby a rizikových faktorů konkrétního pacienta. 4.3

Kontraindikace

Sodná sůl enoxaparinu je kontraindikován u pacientů:

s anamnézou na heparinem indukovanou trombocytopenii (HIT) zprostředkovanou imunitou za posledních 100 dní nebo s přítomností cirkulujících protilátek (viz bod 4.4);

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porucha hemostázy,
peptický vřed v anamnéze,
nedávno prodělaná ischemická cévní mozková příhoda, 274

Sodná sůl enoxaparinu se nedoporučuje u pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin (clearance kreatininu <15 ml/min) pro nedostatek údajů v této populaci kromě prevence tvorby trombů v mimotělním oběhu během dialýzy. Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 15-30 ml/min) jsou vystaveni výrazně vyššímu účinku sodné soli enoxaparinu, proto se doporučuje úprava terapeutických a profylaktických dávkovacích režimů (viz bod 4.2). Pacientům se středně závažnou (clearance kreatininu 30-50 ml/min) a mírnou (clearance kreatininu 50-80 ml/min) poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Porucha funkce jater

U pacientů s poruchou funkce jater je potřebná opatrnost při používání sodné soli enoxaparinu, a to kvůli zvýšenému potenciálu krvácení. Úprava dávky na základě monitorování hladiny anti-Xa není spolehlivá u pacientů s cirhózou jater a nedoporučuje se (viz bod 5.2). Nízká hmotnost Pacienti s nízkou hmotností (ženy < 45 kg, muži < 57 kg) jsou při podávání profylaktických dávek sodné soli enoxaparinu (neupravených podle hmotnosti pacienta) vystaveni vyššímu účinku léku, to může vést k vyššímu riziku krvácení. Proto se doporučuje pečlivé sledování takových pacientů (viz bod 5.2). Obézní pacienti Obézní pacienti mají vyšší riziko tromboembolizmu. Bezpečnost a účinnost profylaktických dávek u obézních pacientů (BMI > 30 kg/m2) nebyla úplně stanovena a neexistuje konsenzus, pokud jde o úpravu dávek. U těchto pacientů je potřeba pečlivě sledovat projevy a příznaky tromboembolizmu. Hyperkalemie Hepariny mohou potlačit sekreci aldosteronu v nadledvinách, což způsobuje hyperkalemii (viz bod 4.8), zejména u pacientů s diabetem mellitus, chronickým selháním ledvin, preexistující metabolickou acidózou, pacientů užívajících léky, o kterých víme, že zvyšují hladinu draslíku (viz bod 4.5). Je potřeba pravidelně monitorovat plazmatickou hladinu draslíku, zejména u rizikových pacientů. Benzylalkohol Benzylalkohol může způsobit alergické reakce. U intravenózního podávání benzylalkoholu byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky a úmrtí u novorozenců („gasping syndrom“ – „syndrom lapavého dechu“) (viz bod 4.3). Minimální množství benzylalkoholu, při němž se může objevit toxicita, není známo. Benzylalkohol může také kvůli zvýšenému riziku akumulace způsobit toxické reakce u kojenců a dětí do 3 let. U pacientů s poškozením funkce jater nebo ledvin nebo u těhotných žen by měly být vysoké objemy léčivých přípravků obsahujících benzylalkohol používány s opatrností a pouze v případě nutnosti kvůli riziku akumulace benzylalkoholu a jeho toxicity (metabolická acidóza). Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje v rozmezí doporučeného dávkování méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, tedy je prakticky „bez sodíku“. Akutní generalizovaná exantematózní pustulóza V souvislosti s léčbou enoxaparinem byla hlášena akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) s neznámou četností výskytu. Pacienti mají být během předepisování informováni o známkách a příznacích a pečlivě sledováni pro kožní reakce. Pokud se objeví známky a příznaky těchto reakcí, enoxaparin má být okamžitě vysazen a má být zvážena (dle potřeby) alternativní léčba. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

systémové salicyláty, kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách a nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně ketorolaku, jiná trombolytika (např. altepláza, retepláza, streptokináza, tenektepláza, urokináza) a antikoagulancia (viz bod 4.2).

Lékové kombinace vyžadující opatrnost S opatrností je možné souběžně se sodnou solí enoxaparinu podávat tyto léky: Jiné léky ovlivňující hemostázu, jako jsou:

inhibitory agregace trombocytů včetně kyseliny acetylsalicylové používané jako antiagregační lék (v dávce na kardioprotekci), klopidogrel, tiklopidin a antagonisty glykoproteinu IIb/IIIa indikované při akutním koronárním syndromu, kvůli riziku krvácení,
Dextran 40,
systémové glukokortikoidy. Léky zvyšující hladinu draslíku léky zvyšující sérovou hladinu draslíku se mohou požívat souběžně se sodnou solí enoxaparinu při pečlivém klinickém a laboratorním monitorování (viz body 4.4 a 4.8). 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství U lidí nejsou důkazy o průchodu sodné soli enoxaparinu placentární barierou v druhém a třetím trimestru těhotenství. O prvním trimestru nejsou k dispozici žádné informace. Studie na zvířatech neprokázaly známky fetotoxicity a teratogenity (viz bod 5.3). Zároveň také ukázaly, že přechod sodné soli enoxaparinu přes placentu je minimální. Sodnou sůl enoxaparinu je možné používat během těhotenství jen, pokud lékař potvrdí jednoznačnou nezbytnost jeho použití. Ženy, které dostávají sodnou sůl enoxaparinu během těhotenství, je potřeba pečlivě monitorovat, pokud jde o projevy krvácení nebo výrazné antikoagulace a upozornit je na riziko krvácení. Podle celkových údajů u těhotných žen neexistuje důkaz zvýšeného rizika krvácení, trombocytopenie nebo osteoporózy v porovnání s rizikem pozorovaným u žen, které nejsou těhotné, kromě rizika, které bylo pozorováno u těhotných žen s umělou srdeční chlopní (viz bod 4.4). Pokud se plánuje epidurální anestezie, doporučuje se nejdříve ukončit léčbu sodnou solí enoxaparinu (viz bod 4.4). Vzhledem k tomu, že benzylalkohol může přestupovat přes placentu, doporučuje se používat přípravek, který neobsahuje benzylalkohol. Kojení Není známo, zda se nezměněná sodná sůl enoxaparinu vylučuje do lidského mateřského mléka. U potkanů během kojení je hladina sodné soli enoxaparinu nebo metabolitů v mléku velmi nízká. Perorální absorpce sodné soli enoxaparinu je nepravděpodobná. INHIXA se může používat během kojení. Fertilita Neexistují klinické údaje související s enoxaparienem sodným týkající se fertility. Studie na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sodná sůl enoxaparinu nemá žádný nebo jen zanedbatelný vliv na schopnost řídit motorová vozidla a 278

obsluhovat stroje 4.8

Nežádoucí účinky

Poruchy jater a žlučových cest velmi časté: zvýšení jaterních enzymů (zejména transamináz > 3násobek horní hranice normálu) méně časté: hepatocelulární poškození jater*, vzácné: cholestatické poškození jater* Poruchy kůže a podkoží časté: kopřivka, pruritus, erytém méně časté: bulózní dermatitida vzácné: alopecie* vzácné: kožní vaskulitida*, kožní nekróza* obvykle se vyskytuje v místě vpichu injekce (předchází jí obvykle purpura nebo erytematózní plaky, infiltrované a bolestivé). Uzlíky (zatvrdliny) v místě injekce (zánětlivé uzlíky, které nebyly cystickým obalem enoxaparinu). Vymizí v průběhu několika dní a není třeba přerušovat léčbu. není známo: akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (AGEP) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně vzácné: osteoporóza* po dlouhodobé léčbě (více než 3 měsíce). Celkové poruchy a reakce v místě podání časté: hematom v místě vpichu injekce, bolest v místě vpichu injekce, jiné reakce v místě vpichu injekce (jako je edém, krvácení, hypersenzitivita, zánět, zhrubnutí, bolest nebo reakce) méně časté: lokální podráždění, kožní nekróza v místě vpichu injekce Laboratorní a funkční vyšetření vzácné: hyperkalemie*(viz body 4.4 a 4.5) Výpis vybraných nežádoucích účinků Krvácení Zahrnovalo velké krvácení, hlášené nejvýše u 4,2 % pacientů (chirurgičtí pacienti). Některé z těchto případů byly fatální. Krvácivé komplikace byly považovány za velké, (1) pokud krvácení zapříčinilo významnou klinickou příhodu, nebo (2) pokud bylo provázeno poklesem hemoglobinu o ≥ 2 g/dl nebo transfuzí 2 nebo více jednotek krevních produktů. Retroperitoneální a intrakraniální krvácení bylo vždy považováno za velké. Podobně jako při podávání jiných antikoagulancií, se může v přítomnosti přidružených rizikových faktorů jako jsou organická poškození s tendencí ke krvácení, invazivní zákroky nebo používání léčivých přípravků ovlivňujících hemostázu, vyskytnout krvácení (viz bod 4.4 a 4.5).

Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba pacientů Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u chirurgických u s DVT s nebo léčba DVT a PE s nestabilní pacientů systémů pacientů nechirurgi bez PE u pacientů anginou a non- s akutním ckých s aktivním Q MI STEMI Poruchy Velmi časté: Časté: Velmi časté: Častéb: Časté: Časté: krve a krvácení α krvácení α krvácení α krvácení krvácení α krvácení α lymfatickéh o systému Vzácné: Méně časté: Vzácné: Méně časté: retroperitoneál intrakraniální retroperitoneál intrakraniál ní krvácení krvácení ní krvácení ní krvácení retroperitoneál retroperiton ní krvácení eální krvácení

Trombocytopenie a trombocytóza (viz bod 4.4 Monitorování počtu trombocytů) 280

Třídy Profylaxe Profylaxe Léčba Prodloužená Léčba pacientů Léčba orgánových u u pacientů léčba DVT a s nestabilní pacientů systémů chirurgických nechirurgický s DVT s nebo PE u pacientů s anginou a non- s akutním STEMI MedDRA pacientů ch pacientů bez PE aktivním Q MI ád ý Poruchy krve Velmi časté: Méně časté: Velmi časté: Není známo: Méně časté: Časté: a trombocytóz trombocytope trombocytóza trombocytopen trombocytopen trombocytó β za β lymfatického a β nie ie ie trombocyto systému pe-nie Časté: Časté: trombocytopen trombocytope Velmi ie nie vzácné: imunoalergi cká trombocyop enie β 9 : vzestup krevních destiček > 400 x 10 /l Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost sodné soli enoxaparinu u dětí nebyla stanovena (viz bod 4.2). U intravenózního podávání benzylalkoholu byly zaznamenány závažné nežádoucí účinky a úmrtí u novorozenců („gasping syndrom“ – „syndrom lapavého dechu“) (viz bod 4.3). Benzylalkohol může také kvůli zvýšenému riziku akumulace způsobit toxické reakce u kojenců a dětí do 3 let (viz bod 4.4). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti 281

placebo jednou denně podkožně n (%)

90 (100)

89 (100)

6 (6,6) 6 (6,6)* 5 (5,6)#

18 (20,2) 18 (20,2) 7 (8,8)

Všichni pacienti léčeni prodlouženou profylaxí celkové VTE (%) celkové DVT (%) proximální DVT (%) *p hodnota oproti placebu =0,008 #p hodnota oproti placebu =0,537

Podobně jako v první studii byl výskyt VTE během prodloužené profylaxe statisticky významně nižší ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s placebem, a to i pro VTE celkové (sodná sůl enoxaparinu 21 [16 %] oproti placebu 45 [34,4 %]; p=0,001) i pro DVT (sodná sůl enoxaparinu 8 [6,1 %] oproti placebu 28 [21,4 %]; p=<0,001). Pokud jde o velké krvácení, nezjistil se žádný rozdíl mezi skupinami se sodnou solí enoxaparinu a placebem. Prodloužená profylaxe DVT po onkologické operaci Dvojitě zaslepená, multicentrická klinická studie porovnávala bezpečnost a účinnost čtyřtýdenního a jednotýdenního režimu profylaktického podávání sodné soli enoxaparinu u 332 pacientů, kteří se podrobili elektivní operaci z důvodu nádoru v břišní nebo pánevní oblasti. Pacienti dostávali sodnou sůl enoxaparinu (4 000 IU (40 mg) podkožně) denně po dobu 6 až 10 dní a byli náhodně zařazeni k léčbě sodnou solí enoxaparinu nebo placebem pro dalších 21 dní. Bilaterální venografie se provedla mezi 25. a 31. dnem nebo i dříve, pokud se vyskytly příznaky venózního tromboembolismu. Pacienti byli poté 3 měsíce sledováni. Profylaxe sodnou solí enoxaparinu během 4 týdnů po operaci z důvodu rakoviny v břišní nebo pánevní oblasti statisticky výrazně snížila výskyt venograficky prokázané trombózy v porovnání s profylaxí sodnou solí enoxaparinu během jednoho týdne. Poměr venózního tromboembolismu na konci zaslepené fázi studie byl 12,0 % (n=20) ve skupině placeba a 4,8 % (n=8) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu; p=0,02. Tento rozdíl přetrvával tři měsíce [13,8 % vs. 5,5 % (n=23 vs. 9), p=0,01]. Pokud jde o poměr krvácení nebo jiných komplikací během zaslepené nebo sledovací fáze, nebyly žádné rozdíly. Prevence venózní tromboembolické choroby u interních pacientů s akutním onemocněním, kde se očekává omezení mobility Ve dvojitě zaslepené, multicentrické studii s paralelními skupinami se porovnávala sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) nebo 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně s placebem v prevenci DVT u interních pacientů s těžkým omezením mobility během akutního omezení (definovaného jako vzdálenost chůze <10 metrů za ≤3 dny). Tato studie shrnovala pacienty se srdečním selháním (NYHA třída III nebo IV); akutním respiračním selháním nebo komplikovanou chronickou respirační insuficiencí a akutní infekcí nebo akutním revmatem; pokud je to spojeno alespoň s jedním VTE rizikovým faktorem (věk ≥75 let, rakovina, předcházející VTE, obezita, cévní varixy, hormonální léčba a chronické srdeční nebo respirační selhání). Celkově bylo ve studii zařazeno 1102 pacientů a 1073 pacientů bylo léčených. Léčba pokračovala po dobu 6 až 14 dní (průměrné trvání léčby 7 dní). Při subkutánním podávání dávky 4 000 IU (40 mg) jednou denně sodná sůl enoxaparinu statisticky významně snížila výskyt VTE v porovnání s placebem. Údaje týkající se účinnosti jsou uvedeny v tabulce níže. sodná sůl enoxaparinu 2 000 IU (20 mg) jednou denně podkožně n (%)

sodná sůl enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně podkožně n (%)

placebo

všichni léčení interní pacienti během akutního onemocnění

287 (100)

291(100)

288 (100)

celkové VTE (%) celkové DVT (%)

43 (15,0)

16 (5,5)*

43 (14,9)

43 (15,0)

16 (5,5)

40 (13,9)

proximální DVT (%)

13 (4,5)

5 (1,7)

14 (4,9)

n (%)

VTE = venózní tromboembolické události, které zahrnovaly DVT, PE a smrt z důvodu tromboembolie * p hodnota oproti placebu = 0,0002

sodná sůl enoxaparinu 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně podkožně n (%)

heparin aPTT upravovaný intravenózní léčbou n (%)

všichni léčení pacienti s DVT s PE nebo bez něj

298 (100)

312 (100)

290 (100)

celkové VTE (%)

13 (4,4)*

9 (2,9)*

12 (4,1)

11 (3,7)

7 (2,2)

8 (2,8)

9 (3,0)

6 (1,9)

7 (2,4)

2 (0,7)

2 (0,6)

4 (1,4)

jen DVT (%) proximální DVT (%) PE (%)

VTE = venózní tromboembolická událost (DVT a/nebo PE) *interval spolehlivosti 95 % pro rozdíly v léčbě celkové VTE byly:

sodná sůl enoxaparinu jednou denně oproti heparinu (-3,0 až 3,5) sodná sůl enoxaparinu každých 12 hodin oproti heparinu (-4,2 až 1,7).

Výsledek

Enoxaparin n=3526

VTE rekurence Závažné krvácení Nezávažné krvácení Celkových úmrtí

70 (2,0%) 111 (3,1%) 87 (2,5%) 666 (18,9%)

Ostatní nízkomolekulární hepariny (LMWH) n=925 23 (2,5%) 18 (1,9%) 24 (2,6%) 157 (17,0%)

Upravené poměry rizik enoxaparin / jiné LMWH [interval spolehlivosti 95%] 0,817, [ 0,499-1,336] 1,522, [ 0,899-2,577] 0,881, [0,550-1,410] 0,974, [ 0,813-1,165]

Výsledek N (%) (95% CI)

Rekurence VTE Závažné krvácení (fatální nebo nefatální) Klinicky významné nezávažné krvácení Všechny příčiny úmrtí

Enoxapa rin všechny režimy N=1432 70 (4,9%) (3,8%6,0%) 111 (7,8%) (6,4%9,1%) 87 (6,1%) (4,8%7,3%) 666 (46,5%) (43,9%49,1%)

Fatalní PE 48 nebo fatalní (3,4%) krvácení (2,4%související s 4,3%) úmrtím *Všechna data s 95% CI

5 (1,2%) (0,2%2,3%)

35 (6,6%) (4,5%8,7%)

Enoxapar in jednou denně až dvakrát denně N=14 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 1 (7,1%) (0%22,6%) 6 (42,9%) (13,2%72,5%) 0 (0%)

Enoxapar in ve více než jednom režimu léčby N=39 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 6 (15,4%) (3,5%27,2%) 4 (10,3%) (0,3%20,2%) 16 (41,0%) (24,9%57,2%) 1 (2,6%) (0%7,8%)

LMWHs registrová ny v EU N=428 23 (5,4%) (3,2%7,5%) 18 (4,2%) (2,3%6,1%) 24 (5,6%) (3,4%7,8%) 157 (36,7%) (32,1%41,3%) 11 2,6%) (1,1%4,1%)

Léčba nestabilní anginy a infarktu myokardu bez elevace ST V rozsáhlé multicentrické studii bylo zařazeno 3 171 pacientů v akutní fázi nestabilní anginy pectoris nebo non-Q infarktu myokardu, byli randomizováni do dvou skupin tak, že pacienti v jedné skupině dostávali spolu s kyselinou acetylsalicylovou (100 až 325 mg jednou denně) buď subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1 mg/kg) každých 12 hodin nebo intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle aPTT. Pacienti museli být hospitalizování minimálně 2 dny a maximálně 8 dní, až do klinické stabilizace, revaskularizační procedury nebo propuštění z nemocnice. Pacienti museli být sledováni po dobu 30 dní. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s heparinem statisticky významně snížila kombinovaný výskyt anginy pectoris, infarktu myokardu a smrti s poklesem 19,8 až 16,6 % (redukce relativního rizika 16,2 %) v den 14. Tato redukce v kombinovaném výskytu přetrvávala po 30 dnech (od 23,3 do 19,8 %; redukce relativního rizika 15 %). Pokud jde o velké krvácení, nebyly zjištěny žádné rozdíly, i přes to, že v krvácení v místě vpichu subkutánní injekce bylo častější. Léčba akutního infarktu myokardu s elevací ST-segmentu V rozsáhlé multicentrické studii bylo 20 479 pacientů se STEMI vhodných na fibrinolytickou léčbu randomizovaných do dvou skupin; v jedné skupině dostali sodnou sůl enoxaparinu jako jednu bolusovou intravenózní dávku 3000 IU (30 mg) plus subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a následně každých 12 hodin subkutánní injekci sodné soli enoxaparinu v dávce 100 IU/kg (1,0 mg/kg) a ve druhé skupině dostávali intravenózně nefrakcionovaný heparin upravený podle apTT po dobu 48 hodin. Všichni pacienti byli také léčeni kyselinou acetylsalicylovou po dobu minimálně 30 dní. Strategie dávkování sodné soli enoxaparinu byla přizpůsobena pro pacienty se závažně zhoršenou funkcí ledvin a u starších pacientů ve věku nad 75 let. Subkutánní injekce sodné soli enoxaparinu se podávaly do té doby, než byl pacient propuštěn z nemocnice nebo po dobu maximálně 8 dní (podle toho, k čemu došlo dříve). 4716 pacientů se podrobilo perkutánní koronární intervenci, přičemž dostávali antitrombotickou podpůrnou léčbu hodnocenými léčivými přípravky studie. Proto pro pacienty léčené sodnou solí enoxaparinu musela být vykonána PCI se sodnou solí enoxaparinu (žádná změna), přičemž byl použit režim stanový v předcházejících studiích, tj. žádné další dávkování, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo méně než 8 hodin; intravenózní bolus 30 IU/kg (0,3 mg/kg) sodné soli enoxaparinu, pokud od posledního subkutánního podání do insuflace balónu uplynulo více než 8 hodin. Sodná sůl enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem statisticky významně snížil výskyt primárního endpointu – smrti z jakékoliv příčiny nebo opakovaný infarkt myokardu v prvních 30 dnech po randomizaci [9,9 % ve skupině se sodnou solí enoxaparinu v porovnání s 12,0 % ve skupině s nefrakcionovaným heparinem] při redukci relativního rizika 17 % (p<0,001). Benefity léčby sodnou solí enoxaparinu (zjevné ve více ukazatelích účinnosti) se objevily už za 48 hodin, kdy redukce relativního rizika re-infarktu myokardu byla 35 % v porovnání s léčbou nefrakcionovaným heparinem (p<0,001). Benefit sodné soli enoxaparinu v primárním ukazateli byl konzistentní v rámci klíčových podskupin i v rámci věku, pohlaví, lokalizace infarktu, anamnézy diabetu, anamnézy předcházejícího infarktu myokardu, typu použitého fibrinolytika a času do léčby hodnoceným přípravkem. Zjistil se statisticky významný benefit léčby sodnou solí enoxaparinu v porovnání s nefrakcionovaným heparinem u pacientů, kteří se podrobili perkutánní koronární intervenci v průběhu 30 dní po randomizaci (23% redukce relativního rizika) nebo kteří byli léčeni konzervativně (farmakologicky) (15% redukce relativního rizika, p = 0,27 pro interakci). Výskyt sdruženého ukazatele, kterým bylo úmrtí, re-infarkt nebo intrakraniální hemoragie na 30. den (měřeno jako čistý klinický benefit) byl statisticky významně nižší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (10,1 %) v porovnání s heparinem (12,2 %), to představuje 17% redukci relativního rizika v přínos léčby sodnou solí enoxaparinu. Výskyt velkého krvácení po 30 dnech byl statisticky významně vyšší (p<0,0001) ve skupině se sodnou solí enoxaparinu (2,1 %) oproti skupině s heparinem (1,4 %). Vyšší výskyt gastrointestinálního krvácení byl podobný v obou skupinách (0,8 % se sodnou solí enoxaparinu oproti 0,7 % s heparinem).

Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika Farmakokinetické parametry sodné soli enoxaparinu byly studovány především ve vztahu k časovému průběhu plazmatické anti-Xa a anti-IIa aktivity, a to v doporučených dávkách po jednorázovém nebo opakovaném subkutánním a po jednorázovém intravenózním podání. Kvantitativní stanovení anti-Xa a anti-IIa farmakokinetických účinků bylo provedeno validovanými amidolytickými metodami. Absorpce Absolutní biologická dostupnost sodné soli enoxaparinu po jeho subkutánní aplikaci je na základě anti-Xa aktivity blízká 100 %. Mohou se použít různé dávky, formy a dávkovací režimy. Průměrné maximální plazmatické anti-Xa aktivity je dosaženo za 3 až 5 hodin po subkutánní aplikaci a dosahuje přibližně 0,2; 0,4 a 1,0 a 1,3 IU/ml po jednorázové subkutánní aplikaci dávky 2000 IU, 4000 IU, 100 IU/kg a 150 IU/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg and 1,5 mg/kg) v uvedeném pořadí. Intravenózní bolusová dávka 3000 IU (30 mg), po které bezprostředně následuje dávka 100 IU/kg (1 mg/kg) podaná podkožně každých 12 hodin, poskytuje počáteční vrchol hladiny faktoru anti-Xa 1,16 IU/ml (n=16) a průměrná expozice odpovídá 88 % hladiny ve stabilizovaném stavu. Stabilizovaného stavu se dosahuje druhý den léčby. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU (40 mg) jednou denně a 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně u zdravých dobrovolníků je dosaženo ustáleného stavu 2. den při průměrné expozici asi o 15 % vyšší než po jednotlivé dávce. Po opakovaném subkutánním podání 100 anti-Xa IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně je ustáleného stavu dosaženo 3.- 4. den při průměrné expozici o 65 % vyšší než po jednotlivé dávce a je dosaženo maximální plazmatické hladiny asi 1,2 IU/ml a minimální plazmatické hladiny 0,52 IU/ml. Injekční objem a koncentrace dávky v rozmezí 100-200 mg/ml nemá vliv na farmakokinetické parametry u zdravých dobrovolníků. Farmakokinetika sodné soli enoxaparinu je po podání dávek vyšších, než jsou doporučené dávky, lineární. Proměnlivost v rámci organismu nebo mezi více pacienty je nízká. Po opakovaném subkutánním podávání se akumulace nezjistila. Plazmatická anti-IIa aktivita po subkutánním podání je přibližně 10krát nižší než anti-Xa aktivita. Průměrná maximální anti-IIa aktivita je pozorována přibližně 3 až 4 hodiny po subkutánní injekci a dosahuje 0,13 IU/ml po podání 100 IU/kg (1 mg/kg) dvakrát denně resp. 0,19 IU/ml při podání 150 IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně. Distribuce

Distribuční objem anti-Xa aktivity sodné soli enoxaparinu je asi 4,3 litrů a blíží se celkovému objemu krve. Biotransformace Sodná sůl enoxaparinu se primárně metabolizuje v játrech desulfatizací a/nebo depolymerizací na složky s nižší molekulovou hmotností a výrazně nižší účinností. Eliminace Sodná sůl enoxaparinu se vyznačuje nízkou clearance, průměrná anti-Xa plazmatická clearance činí 0,74 l/h po podání 150 anti Xa-IU/kg (1,5 mg/kg) ve formě 6hodinové intravenózní infúze. Eliminace je jednofázová s eliminačním poločasem anti-Xa aktivity asi 5 hodin po jednorázovém subkutánním podání až asi 7 hodin po opakovaném podání sodné soli enoxaparinu. Renální clearance aktivních fragmentů představuje přibližně 10 % podané dávky a celková renální exkrece aktivních a neaktivních fragmentů je 40 % dávky. Speciální skupiny pacientů Starší pacienti Výsledky analýzy farmakokinetických dat ukazují, že kinetický profil sodné soli enoxaparinu se při normálních renálních funkcích neliší u starších a mladších pacientů. Vzhledem ke skutečnosti, že se renální funkce s věkem zhoršují, může dojít u starších pacientů ke snížení eliminace sodné soli enoxaparinu (viz body 4.4, 4.2 a 5.2). Porucha funkce jater Ve studii, která proběhla u pacientů s pokročilou cirhózou léčených sodnou solí enoxaparinu 4 000 IU (40 mg) jednou denně byl pokles v maximu anti-Xa aktivity spojený se vzestupem závažnosti poškození jater (hodnocené dle Child-Pugh kategorií). Tento pokles byl připisován hlavně poklesu hladiny ATIII, sekundárně snížené syntéze ATIII u pacientů s poruchou jater. Porucha funkce ledvin Lineární vztah mezi plazmatickou clearance anti-Xa a clearance kreatininu v rovnovážném stavu ukazuje, že zhoršení renálních funkcí vede ke snížení clearance sodné soli enoxaparinu. Po opakovaném subkutánním podání 4 000 IU jednou denně je anti-Xa expozice hodnocená podle AUC v rovnovážném stavu mírně zvýšená u lehké (clearance kreatininu 50-80 ml/min) a při středně závažné až závažné (clearance kreatininu 30-50 ml/min) poruše funkce ledvin krajně zvýšená. U pacientů trpících těžkou renální insuficiencí (clearance kreatininu <30 ml/min) je AUC v ustáleném stavu po opakovaném subkutánním podání 4 000 anti-Xa IU (40 mg) jednou denně signifikantně zvýšena (v průměru o 65 %) (viz body 4.4 a 4.2). Hemodialýza Po jednorázovém intravenózním podání sodné soli enoxaparinu v dávce 25 IU, 50 IU nebo 100 IU/kg (0,25; 0,5 nebo 1 mg/kg) byla jeho farmakokinetika podobná jako u kontrolované populace, avšak AUC byla dvakrát vyšší než u kontrolované populace. Tělesná hmotnost V důsledku nižší, váze přizpůsobené clearance u obézních pacientů při subkutánní aplikaci, dochází u obézních zdravých dobrovolníků (BMI 30-48 kg/m2) po opakovaném subkutánním podání 150 antiXa IU/kg (1,5 mg/kg) jednou denně k mírnému zvýšení průměrné AUC aktivity anti-Xa oproti kontrolní skupině neobézních pacientů, přestože maximální plasmatická hladina anti-Xa aktivity není zvýšena. U obézních pacientů je po subkutánním podání nižší hmotností ovlivněná clearance. Při subkutánním podání jednotlivé dávky 4 000 anti-Xa IU (40 mg) bez přizpůsobení dávky tělesné hmotnosti pacienta bylo pozorováno, že expozice anti-Xa je o 52 % vyšší u žen o hmotnosti <45 kg a o 27 % vyšší u mužů o hmotnosti <57 kg ve srovnání s pacienty s normální hmotností (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce Mezi sodnou solí enoxaparinu a trombolytiky nebyly při současném podání pozorovány žádné farmakokinetické interakce. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve 13týdenní studii toxicity, kde se podkožně podávala sodná sůl enoxaparinu potkanům a psům v dávce 15 mg/kg/den a v 26týdenní studii toxicity, kde se podávala sodná sůl enoxaparinu podkožně a intravenózně potkanům a opicím v dávkách 10 mg/kg/den se jiné nežádoucí reakce sodné soli enoxaparinu kromě antikoagulačního účinku neprokázaly. Následující testy neprokázaly mutagenní účinky sodné soli enoxaparinu: Amesův test in-vitro, progresivní mutační test na buňkách myších lymfomů in-vitro, humánní lymfocytový test chromozomových aberací na kostní dřeni potkanů. Studie vykonané u gravidních samic potkanů a králíků se subkutánními dávkami sodné soli enoxaparinu do 30 mg/kg/den neprokázaly žádné teratogenní účinky na fetotoxicitu. Po subkutánním podání dávky nižší než 20 mg/kg/den neměla sodná sůl enoxaparinu vliv na fertilitu ani na reprodukční schopnosti potkaních samců a samic. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Benzylalkohol Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Subkutánní injekce Přípravek Inhixa by se neměl míchat s žádnými jinými léčivými přípravky. Intravenózní (bolusová) injekční technika (pouze pro indikaci akutního STEMI) Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podávána s injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg / ml (0,9 %) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci (viz bod 4.2). 6.3 Doba použitelnosti 3 roky Po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 28 dnů při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska může být léčivý přípravek po otevření uchováván maximálně po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. Jiná doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Naředěný léčivý přípravek injekčním roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci. Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 8 hodin při teplotě 25 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob ředění nevyloučí riziko mikrobiologické kontaminace má být přípravek použít okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je doba a podmínky uchování 289

přípravku po otevření před použitím v odpovědnosti uživatele. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání po prvním otevření a zředění léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

10 ml roztoku v:uzavřené injekční lahvičce z bezbarvého skla typu Is pryžovou zátkou a bílé plasthliníkovým krytem v kartonové krabici. Velikosti balení: 1 nebo 5 injekčních lahviček s obsahem 10 ml. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Sodná sůl enoxaparinu může být bezpečně podána s roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%) nebo 5% roztokem glukózy ve vodě pro injekci(viz bod 4.2). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5) 1077 XV Amsterdam Nizozemsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/16/1132/081 EU/1/16/1132/082 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 15. září 2016 Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna 2021 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Inhixa.