Infanrix hexa

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Infanrix hexa, prášek a suspenze pro injekční suspenzi. Vakcína proti difterii (D), tetanu (T), pertusi (acelulární komponenta) (Pa), hepatitidě B (rDNA) (HBV), poliomyelitidě (inaktivovaná) (IPV) a konjugovaná vakcína proti Haemophilus influenzae typu b (Hib), (adsorbovaná).

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci 1 dávka (0,5 ml) obsahuje: Difterický toxoid1 ne méně než 30 mezinárodních jednotek (IU) Tetanický toxoid1 ne méně než 40 mezinárodních jednotek (IU) Antigeny Bordetelly pertussis: Pertusový toxoid (PT)1 25 mikrogramů 1 Pertusový filamentózní hemaglutinin (FHA) 25 mikrogramů Pertaktin (PRN)1 8 mikrogramů Povrchový antigen hepatitidy B (HBs)2,3 10 mikrogramů Inaktivovaný virus poliomyelitidy (IPV) typ 1 (kmen Mahoney)4 40 D jednotek antigenu typ 2 (kmen MEF-1)4 8 D jednotek antigenu 4 typ 3 (kmen Saukett) 32 D jednotek antigenu Polysacharid Haemophilus influezae typu B (Polyribosylribitoli phosphas)3 10 mikrogramů konjugovaný s tetanickým toxoidem jako nosným proteinem přibližně 25 mikrogramů adsorbováno na hydroxid hlinitý, hydratovaný (Al(OH)3) 0,5 miligramů Al3+ 2 vyrobeno rekombinantní DNA technologií na kultuře kvasinkových buněk (Saccharomyces cerevisiae)

3. adsorbováno na fosforečnan hlinitý (AlPO4)

0,32 miligramů Al3+

4. pomnoženo na VERO buňkách

Tato vakcína může obsahovat stopy formaldehydu, neomycinu a polymyxinu, které se používají v průběhu výrobního procesu (viz bod 4.3). Pomocné látky se známým účinkem Tato vakcína obsahuje 0,057 nanogramu kyseliny 4-aminobenzoové v jedné dávce a 0,0298 mikrogramu fenylalaninu v jedné dávce (viz bod 4.4). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a suspenze pro injekční suspenzi. Složky vakcíny proti difterii, tetanu, pertusi (acelulární), hepatitidě B a poliomyelitidě (inaktivovaná) (DTPa-HBV-IPV) tvoří bílou zakalenou suspenzi. Lyofilizovaná složka vakcíny proti Haemophilus influenzae typ b (Hib) je bílý prášek. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Infanrix hexa je určen pro základní očkování a přeočkování kojenců ve věku od 6 týdnů a batolat proti difterii, tetanu, pertusi, hepatitidě B, poliomyelitidě a onemocněním způsobeným Haemophilus influenzae typu b. 2

Použití vakcíny Infanrix hexa má být v souladu s oficiálními doporučeními. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Základní očkování Základní očkovací schéma spočívá v podání dvou nebo tří dávek (0,5 ml), které mají být podány v souladu s oficiálními doporučeními (v tabulce níže v tomto bodě a v bodě 5.1 jsou uvedena schémata hodnocená v klinických studiích). Podle „Rozšířeného programu imunizace“ (Expanded Program on Immunisation) lze k očkování použít i schéma, kdy se vakcína podává v 6, 10 a 14 týdnech věku; může však být použito pouze tehdy, pokud byla při narození provedena vakcinace proti hepatitidě B. Jestliže je při narození podána první dávka vakcíny proti hepatitidě B:

Vakcína Infanrix hexa může být použita k podání dalších dávek vakcíny proti hepatitidě B od 6 týdnů věku. Pokud se druhá dávka vakcíny proti hepatitidě B podává před dosažením tohoto věku, je nutné použít monovalentní vakcínu proti hepatitidě B.

V souladu s oficiálními doporučeními může být vakcína Infanrix hexa použita ve smíšeném základním očkovacím schématu zahrnujícím pentavalentní/hexavalentní vakcíny. Mají být dodržována místně platná imunoprofylaktická opatření proti hepatitidě B. Vakcínu Infanrix hexa lze nahradit podáním pentavalentní vakcíny současně s vakcínou proti hepatitidě B. Přeočkování Po 2 nebo 3 dávkách základního očkování vakcínou Infanrix hexa má být provedeno přeočkování vakcínou Infanrix hexa nejdříve 6 měsíců po poslední dávce základního očkování (v tabulce níže v tomto bodě a v bodě 5.1 jsou uvedena schémata hodnocená v klinických studiích). Vakcína Infanrix hexa může být použita k přeočkování jedinců, kteří byli dříve očkováni jinou hexavalentní vakcínou nebo pentavalentní DTPa-IPV+Hib vakcínou podanou zároveň s monovalentní vakcínou proti hepatitidě B v základním očkování. Pokud není pro přeočkování k dispozici hexavalentní vakcína obsahující DTPa (difterie, tetanus a acelulární pertuse), musí být podána alespoň dávka Hib vakcíny. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost vakcíny Infanrix hexa u dětí starších 36 měsíců nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Základní očkování Donošení kojenci 3 dávky

2 dávky

Přeočkování

Obecné pokyny

Přeočkování musí být provedeno

Přeočkování musí být provedeno

Mezi jednotlivými dávkami základního očkování má být zachován interval nejméně 1 měsíc. Přeočkování má být provedeno nejdříve 6 měsíců po poslední dávce základního očkování a nejlépe před dovršením věku 18 měsíců. Mezi jednotlivými dávkami základního očkování má být zachován interval nejméně 2 měsíce. 3

Přeočkování má být provedeno nejdříve 6 měsíců po poslední dávce základního očkování a nejlépe mezi 11 a 13 měsíci věku. Předčasně narození kojenci, nejméně po 24 týdnech těhotenství 3 dávky Přeočkování musí

• Mezi jednotlivými dávkami základního očkování být provedeno má být zachován interval nejméně 1 měsíc.
• Přeočkování má být provedeno nejdříve 6 měsíců po poslední dávce základního očkování a nejlépe před dovršením věku 18 měsíců.

Způsob podání Infanrix hexa je určen k hluboké intramuskulární aplikaci. Další dávky je vhodné podávat vždy do jiného místa, než byla podána předchozí dávka. Instrukce týkající se rekonstituce léčivého přípravku před podáním viz bod 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo na formaldehyd, neomycin a polymyxin. Hypersenzitivita po předchozí aplikaci vakcín proti difterii, tetanu, pertusi, hepatitidě B, poliomyelitidě nebo Hib. Infanrix hexa je kontraindikován u kojenců a batolat, u nichž se do sedmi dnů po předchozím očkování vakcínou obsahující pertusovou složku vyskytla encefalopatie neznámé etiologie. V takových případech se musí očkování proti pertusi přerušit a dále se očkuje jen vakcínami proti difterii-tetanu, hepatitidě B, poliomyelitidě a Hib. Podobně jako u jiných vakcín i aplikace vakcíny Infanrix hexa musí být odložena u osob trpících vážným akutním horečnatým onemocněním. Přítomnost slabé infekce však není považována za kontraindikaci. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Před zahájením očkování je třeba sestavit podrobnou anamnézu (zejména s ohledem na předchozí očkování a na možný výskyt nežádoucích účinků) a provést klinické vyšetření očkovaného. Podobně jako u jiných vakcín nemusí být u všech očkovaných jedinců vyvolána ochranná imunitní odpověď (viz bod 5.1). Vakcína Infanrix hexa neochrání očkované jedince proti nemocem vyvolaným jinými patogeny, než jsou Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, virus hepatitidy B, poliovirus nebo Haemophilus influenzae typu b. Nicméně lze předpokládat, že očkování ochrání i proti infekci hepatitidou D (vyvolané delta činitelem), protože hepatitida D se nevyskytuje bez přítomnosti hepatitidy B. Jestliže dojde v časové souvislosti s aplikací vakcíny obsahující pertusovou složku k některé z dále popsaných reakcí, je nutné řádně zvážit podání dalších dávek vakcín, které pertusovou složku obsahují:  teplota ≥ 40,0 °C během 48 hodin po očkování s neprokázanou jinou souvislostí;  kolaps nebo šokový stav (hypotonicko-hyporesponzivní epizoda) během 48 hodin po očkování;  trvalý neutišitelný pláč trvající ≥ 3 hodiny během 48 hodin po očkování;  křeče s horečkou nebo bez ní během prvních 3 dnů po očkování. 4

Za určitých podmínek, například v případě vysokého výskytu dávivého kašle, však očekávaný přínos imunizace převáží možná rizika. Stejně jako u jiných injekčních vakcín musí být i po aplikaci této vakcíny pro případ rozvoje anafylaktického šoku okamžitě k dispozici odpovídající lékařská péče a dohled. Podobně jako u jiného očkování by se měl pečlivě zvážit prospěch a riziko imunizace vakcínou Infanrix hexa nebo její odklad u kojenců nebo u dětí trpících nástupem nové ataky nebo progresí závažné neurologické poruchy. Nemocným s trombocytopenií a s poruchami srážlivosti krve musí být vakcína Infanrix hexa aplikována se zvýšenou opatrností, neboť po intramuskulárním podání může dojít ke krvácení. Nepodávejte vakcínu Infanrix hexa intravaskulárně nebo intradermálně. Výskyt febrilních křečí v anamnéze dítěte, výskyt febrilních křečí nebo výskyt syndromu náhlého úmrtí dítěte (SIDS) v rodinné anamnéze není kontraindikací pro použití vakcíny Infanrix hexa. Očkované jedince, u nichž se v anamnéze febrilní křeče vyskytly, je třeba pečlivě sledovat, protože se tyto nežádoucí účinky mohou objevit během 2 až 3 dnů po očkování. Lékař si má být vědom skutečnosti, že pokud je vakcína Infanrix hexa podávána současně s pneumokokovou konjugovanou vakcínou (PCV7, PCV10, PCV13), nebo současně s vakcínou proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím (MMRV), je výskyt febrilních reakcí častější než při podávání samotné vakcíny Infanrix hexa. Většinou se jednalo o reakce středně závažné (horečka 39 °C nebo méně) a přechodné (viz body 4.5 a 4.8). Při současném podání vakcíny Infanrix hexa a vakcíny Prevenar 13 byl pozorován zvýšený počet hlášených křečí (s horečkou nebo bez horečky) a hypotonicko-hyporesponzivních epizod (HHE) (viz bod 4.8). Profylaktické podání antipyretik před aplikací vakcíny nebo bezprostředně po aplikaci může snížit výskyt a intenzitu postvakcinačních febrilních reakcí. Z klinických údajů získaných s použitím paracetamolu a ibuprofenu vyplývá, že profylaktické podání paracetamolu může snížit výskyt horečky, při profylaktickém podání ibuprofenu byl však prokázán pouze omezený účinek na snížení výskytu horečky. Profylaktické podání antipyretických léčivých přípravků se doporučuje u dětí s epilepsií nebo u dětí s febrilními křečemi v anamnéze. Antipyretická léčba by měla být zahájena v souladu s místními terapeutickými směrnicemi. Zvláštní populace Infekce HIV není považována za kontraindikaci. U imunosuprimovaných pacientů nemusí být po očkování dosaženo očekávané imunitní odpovědi. Klinické údaje naznačují, že vakcínu Infanrix hexa je možné podat předčasně narozeným kojencům, nicméně dle očekávání byla v této populaci pozorována nižší imunitní odpověď na některé antigeny (viz body 4.8 a 5.1). Možné riziko apnoe a nutnost monitorování dýchání po dobu 48 – 72 hodin je třeba zvážit při podávání dávek základního očkování velmi předčasně narozeným dětem (narozené ve ≤ 28. týdnu těhotenství) a zvláště těm, v jejichž předchozí anamnéze byla respirační nezralost. Protože prospěch očkování je u těchto dětí vysoký, nemělo by se očkování odmítat ani oddalovat.

5. Interference s laboratorními testy

Protože se kapsulární polysacharidový antigen Hib vylučuje do moče, může být v období 1 až 2 týdnů po očkování pozitivní test na průkaz kapsulárního polysacharidu Hib v moči. V tomto období je proto třeba k průkazu Hib infekce použít jiné testy. Pomocné látky se známým účinkem Infanrix hexa obsahuje kyselinu 4-aminobenzoovou. Může způsobit alergické reakce (pravděpodobně zpožděné) a výjimečně bronchospasmus (zúžení průdušek). Vakcína obsahuje 0,0298 mikrogramu fenylalaninu v jedné dávce. Fenylalanin může být škodlivý pro jedince s fenylketonurií, což je vzácné genetické onemocnění, při kterém se v těle hromadí fenylalanin, protože ho tělo nedokáže správně odstranit. Vakcína obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Vakcína obsahuje méně než 1 mmol (39 mg) draslíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez draslíku“. Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Vakcína Infanrix hexa může být podávána současně s pneumokokovými konjugovanými vakcínami (PCV7, PCV10, PCV13), s konjugovanou vakcínou proti meningokokům séroskupiny C (konjugáty CRM197 a TT), s konjugovanou vakcínou proti meningokokům séroskupin A, C, W-135 a Y (konjugát TT), s vakcínou proti meningokokům séroskupiny B (MenB), s perorální vakcínou proti rotavirům a vakcínou proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím (MMRV). Nebylo prokázáno klinicky relevantní ovlivnění protilátkové odpovědi na žádný z jednotlivých antigenů, ale při současném podávání s vakcínou Synflorix byla pozorována nekonzistentní protilátková odpověď na poliovirus typu 2 (séroprotekce byla v rozmezí 78 % až 100 %) a míra imunitní odpovědi na PRP (Hib) antigen ve vakcíně Infanrix hexa po 2 dávkách podaných ve 2 a 4 měsících věku byly vyšší v případě současného podávání s pneumokokovou nebo meningokokovou vakcínou konjugovanou na tetanický toxoid (viz bod 5.1). Klinický význam těchto zjištění není znám. Při současném podávání vakcíny Infanrix hexa s vakcínou MenB a pneumokokovými konjugovanými vakcínami byly mezi jednotlivými studiemi pozorovány nekonzistentní výsledky v odpovědích na inaktivovaný poliovirus typu 2, konjugovaný pneumokokový antigen sérotypu 6B a antigen pertusového pertaktinu. Tyto údaje ale nenaznačují klinicky významné interference. Údaje z klinických studií naznačují, že pokud je vakcína Infanrix hexa podávána současně s pneumokokovými konjugovanými vakcínami, je výskyt febrilních reakcí častější než při podávání samotné vakcíny Infanrix hexa. Údaje z jedné klinické studie naznačují, že pokud je vakcína Infanrix hexa podávána současně s vakcínou MMRV, je výskyt febrilních reakcí častější než při podávání samotné vakcíny Infanrix hexa a podobný jako při podávání samotné MMRV vakcíny (viz body 4.5 a 4.8). Imunitní odpovědi nebyly ovlivněny. Vzhledem ke zvýšenému riziku výskytu horečky, bolesti v místě vpichu, ztráty chuti k jídlu a podrážděnosti při současném podávání vakcíny Infanrix hexa s vakcínou Men B a 7valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínou, má být, pokud je to možné, zváženo samostatné podání těchto vakcín.

6. Podobně jako u jiných vakcín lze očekávat, že u pacientů podstupujících imunosupresivní terapii

nemusí být po očkování dosaženo odpovídající imunitní odpovědi. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Vzhledem k tomu, že Infanrix hexa není určen k očkování dospělých, nejsou údaje o bezpečnosti vakcíny při aplikaci během těhotenství a laktace, ani odpovídající údaje z reprodukčních studií prováděných na zvířatech k dispozici. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Není relevantní. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Podobně jako u DTPa vakcín a kombinovaných vakcín obsahujících DTPa byla po posilovací dávce vakcíny Infanrix hexa pozorována vyšší místní reaktogenita a horečka než po základním očkování. Souhrn nežádoucích účinků v tabulce V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Četnost nežádoucích účinků vztažená na dávku je definována následujícím způsobem: Velmi časté: (≥ 1/10) Časté: (≥ 1/100 až < 1/10) Méně časté: (≥ 1/1 000 až < 1/100) Vzácné: (≥ 1/10 000 až < 1/1 000) Velmi vzácné: (< 1/10 000) Níže uvedený bezpečnostní profil nežádoucích účinků je založen na údajích získaných v klinických studiích (údaje od více než 16 000 jedinců) a v průběhu postmarketingového sledování. Třída orgánových systémů Infekce a infestace Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému

Četnost Méně časté Vzácné Vzácné

Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy

Velmi časté Velmi časté

Poruchy nervového systému

Časté Velmi časté Vzácné

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi vzácné Méně časté Vzácné

Časté Vzácné Velmi vzácné

7. Nežádoucí účinky

Infekce horních cest dýchacích Lymfadenopatie2, trombocytopenie2 Anafylaktické reakce2, anafylaktoidní reakce (včetně kopřivky)2, alergické reakce (včetně pruritu)2 Ztráta chuti k jídlu Neobvyklá plačtivost, podrážděnost, neklid Nervozita Somnolence Kolaps nebo šokový stav (hypotonickohyporesponzivní epizoda)2 Křeče (s horečkou nebo bez horečky) Kašel Bronchitida, apnoe2 [viz bod 4.4 apnoe u velmi předčasně narozených dětí (narozených ve ≤ 28. týdnu těhotenství)] Průjem, zvracení Vyrážka, angioedém2 Dermatitida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Horečka ≥ 38 °C, bolest, zarudnutí, lokální otok v místě vpichu (≤ 50 mm) Časté Horečka > 39,5 °C, reakce v místě vpichu, včetně indurace, lokální otok v místě vpichu (> 50 mm)1 Méně časté Difuzní otok končetiny, do které byla vakcína aplikována, občas postihující přilehlý kloub1, únava Vzácné Otok celé končetiny, do které byla vakcína aplikována1,2, značné otoky2, zbytnění a puchýřky v místě vpichu2 1 U dětí očkovaných v rámci základní imunizace vakcínami obsahujícími acelulární pertusovou složku je po přeočkování pravděpodobnější výskyt otoků ve srovnání s dětmi očkovanými celobuněčnými vakcínami. Tyto reakce odezní průměrně za 4 dny. 2 Nežádoucí účinky získané při spontánním hlášení.

Zkušenosti získané při současném podávání s jinými vakcínami:

Při srovnání skupin, u kterých bylo hlášeno použití vakcíny Infanrix hexa spolu s vakcínou Prevenar 13, s těmi, u kterých bylo hlášeno použití samotné vakcíny Infanrix hexa, naznačuje analýza z postmarketingových hlášení možnost zvýšeného rizika výskytu křečí (s horečkou nebo bez horečky) a HHE. V klinických studiích, ve kterých byla současně podána vakcína Infanrix hexa s vakcínou Prevenar (PCV7) jako posilovací (čtvrtá) dávka těchto vakcín, byla zaznamenána horečka ≥ 38 °C u 43,4 % kojenců očkovaných současně vakcínou Prevenar a vakcínou Infanrix hexa, ve srovnání s 30,5 % kojenců očkovaných samotnou hexavalentní vakcínou. Horečka ≥ 39,5 °C byla zaznamenána u 2,6 % kojenců, kteří dostali Infanrix hexa současně s vakcínou Prevenar a u 1,5 % kojenců, kteří dostali samotnou vakcínu Infanrix hexa (viz body 4.4 a 4.5). Po současném podání těchto dvou vakcín byl zaznamenán po základním očkování nižší výskyt a závažnost horečky než po podání posilovací dávky. Údaje z klinických studií ukazují obdobný výskyt horečky při současném podání vakcíny Infanrix hexa a jiné pneumokokové sacharidové konjugované vakcíny. V klinické studii, ve které byly některé očkované děti přeočkovány vakcínou Infanrix hexa současně s vakcínou proti spalničkám, příušnicím, zarděnkám a planým neštovicím (MMRV), byl hlášen výskyt horečky ≥ 38,0°C u 76,6 % dětí, kterým byla podána současně MMRV vakcína a vakcína Infanrix hexa, v porovnání s 48 % dětí, kterým byla podána samotná vakcína Infanrix hexa, a 74,7 % dětí, kterým byla podána samotná MMRV vakcína. Horečka vyšší než 39,5 °C byla hlášena u 18 % dětí, kterým byla podána vakcína Infanrix hexa současně s MMRV vakcínou, v porovnání s 3,3 % dětí, kterým byla podána samotná vakcína Infanrix hexa a 19,3 % dětí, kterým byla podána samotná MMRV vakcína (viz body 4.4 a 4.5).

Bezpečnost u předčasně narozených kojenců:

Vakcína Infanrix hexa byla ve studiích základního očkování podána více než 1 000 předčasně narozeným kojencům (narozeným po 24 až 36 týdnech těhotenství) a více než 200 předčasně narozeným dětem jako přeočkování ve druhém roce života. Ve srovnávacích klinických studiích byl pozorován podobný výskyt příznaků u předčasně narozených i donošených dětí (informace týkající se apnoe viz bod 4.4).

Bezpečnost u kojenců a batolat, jejichž matky byly během těhotenství očkovány vakcínou dTpa:

Vakcína Infanrix hexa byla ve dvou klinických studiích podána více než 500 subjektům, jejichž matky byly očkovány dTpa (n = 341) nebo placebem (n = 346) během třetího trimestru těhotenství (viz

8. bod 5.1). Bezpečnostní profil vakcíny Infanrix hexa byl podobný bez ohledu na expozici dTpa během těhotenství.

Zkušenosti získané při používání vakcín proti hepatitidě B:

V extrémně vzácných případech byly hlášeny alergické reakce imitující sérovou nemoc, obrna, neuropatie, neuritida, hypotenze, vaskulitida, lichen planus, multiformní erytém, artritida, svalová slabost, syndrom Guillain-Barré, encefalopatie, encefalitida a meningitida. Příčinná souvislost s vakcinací nebyla prokázána. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyl hlášen žádný případ předávkování. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: bakteriální a virové vakcíny, kombinované, ATC kód: J07CA09. Imunogenicita Imunogenicita vakcíny Infanrix hexa byla hodnocena v klinických studiích u dětí ve věku od 6 týdnů. Vakcína byla posuzována při podání v dvoudávkových a třídávkových základních očkovacích schématech, včetně schématu „Rozšířeného programu imunizace“, a při přeočkování. Výsledky těchto klinických studií jsou shrnuty dále v následujících tabulkách. Po absolvování třídávkového základního očkovacího schématu se vytvořila séroprotektivní nebo séropozitivní hladina protilátek proti všem antigenům obsaženým ve vakcíně nejméně u 95,7 % kojenců. Po přeočkování (po 4. dávce) se vytvořila séroprotektivní nebo séropozitivní hladina protilátek proti všem antigenům obsaženým ve vakcíně nejméně u 98,4 % dětí.

9. Podíl subjektů v procentech s titry protilátek ≥ stanovený limit za jeden měsíc po základním

třídávkovém očkování a přeočkování vakcínou Infanrix hexa Protilátky (cut-off hladiny)

Po 3. dávce

2-3-4 měsíce n = 196 (2 studie) % 100,0

2-4-6 měsíců n = 1693 (6 studií) % 99,8

3-4-5 měsíců n = 1055 (6 studií) % 99,7

6-10-14 týdnů n = 265 (1 studie) % 99,2

Po 4. dávce (Přeočkování během druhého roku života po třídávkovém základním očkování) n = 2009 (12 studií) % 99,9

Protilátky proti difterii (0,1 IU/ml)† Protilátky proti tetanu 100,0 100,0 100,0 99,6 99,9 (0,1 IU/ml)† Protilátky proti PT 100,0 100,0 99,8 99,6 99,9 (5 EL.U/ml) Protilátky proti FHA 100,0 100,0 100,0 100,0 99,9 (5 EL.U/ml) Protilátky proti PRN 100,0 100,0 99,7 98,9 99,5 (5 EL.U/ml) Protilátky proti HBs 99,5 98,9 98,0 98.5* 98,4 (10 mIU/ml)† Protilátky proti Polio 100,0 99,9 99,7 99,6 99,9 typ 1 (ředění 1/8)† Protilátky proti Polio 97,8 99,3 98,9 95,7 99,9 typ 2 (ředění 1/8)† Protilátky proti Polio 100,0 99,7 99,7 99,6 99,9 typ 3 (ředění 1/8)† Protilátky proti PRP 96,4 96,6 96,8 97,4 99,7** (0,15 µg/ml)† n = počet subjektů * V podskupině kojenců, kterým nebyla při narození podána vakcína proti hepatitidě B, mělo 77,7 % subjektů titry protilátek proti HBs ≥ 10 mIU/ml. ** Po přeočkování mělo 98,4 % subjektů koncentraci protilátek proti PRP ≥ 1 µg/ml, což svědčí o dlouhodobé ochraně. † cut-off hladina uznávaná jako protektivní Po absolvování dvoudávkového základního očkovacího schématu se vytvořila séroprotektivní nebo séropozitivní hladina protilátek proti všem antigenům obsaženým ve vakcíně nejméně u 84,3 % kojenců. Po dokončení očkování sestávajícího se z dvoudávkového základního očkování a přeočkování vakcínou Infanrix hexa se vytvořila séroprotektivní nebo séropozitivní hladina protilátek proti všem antigenům obsaženým ve vakcíně nejméně u 97,9 % subjektů. Jak vyplývá z různých studií, imunitní odpověď na PRP antigen obsažený ve vakcíně Infanrix hexa po dvou dávkách podaných ve věku 2 a 4 měsíce se liší v případě současného podávání s vakcínou konjugovanou na tetanický toxoid. Vakcína Infanrix hexa zajistí anti-PRP imunitní odpověď (cut-off hladina ≥ 0,15 µg/ml) nejméně u 84 % kojenců. Tento podíl se zvýší na 88 % v případě současného

10. podání s pneumokokovou vakcínou obsahující tetanický toxoid jako nosič a na 98 % v případě, že je

vakcína Infanrix hexa podána současně s TT konjugovanou meningokokovou vakcínou (viz bod 4.5). Podíl subjektů v procentech s titry protilátek ≥ stanovený limit za jeden měsíc po základním dvoudávkovém očkování a přeočkování vakcínou Infanrix hexa Protilátky (cut-off hladiny)

Po 2. dávce 2-4-12 měsíců 3-5-11 měsíců věku věku n = 223 n = 530 (1 studie) (4 studie) % % 99,6 98,0

Po 3. dávce 2-4-12 měsíců 3-5-11 měsíců věku věku n = 196 n = 532 (1 studie) (3 studie) % % 100,0 100,0

Protilátky proti difterii (0,1 IU/ml)† Protilátky proti 100 100,0 100,0 100,0 tetanu (0,1 IU/ml)† Protilátky proti PT 100 99,5 99,5 100,0 (5 EL.U/ml) Protilátky proti 100 99,7 100,0 100,0 FHA (5 EL.U/ml) Protilátky proti 99,6 99,0 100,0 99,2 PRN (5 EL.U/ml) Protilátky proti 99,5 96,8 99,8 98,9 HBs (10 mIU/ml)† Protilátky proti 89,6 99,4 98,4 99,8 Polio typ 1 (ředění 1/8)† Protilátky proti 85,6 96,3 98,4 99,4 Polio typ 2 (ředění 1/8)† Protilátky proti 92,8 98,8 97,9 99,2 Polio typ 3 (ředění 1/8)† Protilátky proti 84,3 91,7 100,0* 99,6* PRP (0,15 µg/ml)† n = počet subjektů † cut-off hladina uznávaná jako protektivní * Po přeočkování mělo 94,4 % subjektů očkovaných podle schématu 2-4-12 měsíců a 97,0 % subjektů očkovaných podle schématu 3-5-11 měsíců koncentraci protilátek proti PRP ≥ 1 µg/ml, což svědčí o dlouhodobé ochraně. Sérologické koreláty ochrany byly stanoveny pro difterii, tetanus, poliomyelitidu, hepatitidu B a Hib. Pro pertusi není žádný korelát ochrany. Nicméně, vzhledem k tomu, že po podání vakcíny Infanrix hexa je imunitní odpověď na pertusový antigen ekvivalentní jako po podání vakcíny Infanrix (DTPa), považuje se účinnost ochrany těchto dvou vakcín za ekvivalentní.

Účinnost ochrany proti pertusi Klinická protekce pertusové složky vakcíny Infanrix (DTPa) proti typické pertusi definované podle WHO (tj. ≥ 21 dní paroxysmálního kašle) byla doložena po 3. dávce základního očkování ve studiích uvedených v tabulce níže: Studie Studie kontaktů v domácnosti (prospektivní zaslepená studie) Studie účinnosti (sponzorovaná NIH)

Země Německo

Itálie

Očkovací schéma 3, 4, 5 měsíců věku

Účinnost vakcíny 88,7 %

2, 4, 6 měsíců věku

84 %

Komentář Založeno na údajích získaných od sekundárních kontaktů v domácnostech, kde se vyskytl prvotní případ s typickou pertusí. V dalším sledování stejné kohorty byla protektivní účinnost potvrzena až do 60 měsíců po ukončení základního očkování, aniž by byla podána posilovací dávka.

Perzistence imunitní odpovědi Perzistence imunitní odpovědi na třídávkové základní očkovací schéma (očkování ve věku 2-34 měsíce, 3-4-5 měsíců nebo 2-4-6 měsíců) a přeočkování (ve druhém roce života) vakcínou Infanrix hexa byla hodnocena u dětí ve věku 4 – 8 let. Protektivní imunita proti třem typům polioviru a PRP byla pozorována nejméně u 91,0 % dětí a proti difterii a tetanu nejméně u 64,7 % dětí. Proti pertusovým komponentám bylo séropozitivních nejméně 25,4 % dětí (anti-PT), nejméně 97,5 % (antiFHA) a 87,0 % (anti-PRN).

Podíl subjektů v procentech s titry protilátek indikujícími séroprotekci/séropozitivitu po základním očkování a po přeočkování vakcínou Infanrix hexa Protilátky Děti ve věku 4 – 5 let Děti ve věku 7 – 8 let (cut-off hladiny) n % n % Protilátky proti difterii 198 68,7* 51 66,7 (0,1 IU/ml)† Protilátky proti tetanu 198 74,7 51 64,7 (0,1 IU/ml)† Protilátky proti PT 197 25,4 161 32,3 (5 EL.U/ml) Protilátky proti FHA 197 97,5 161 98,1 (5 EL.U/ml) Protilátky proti PRN 198 90,9 162 87,0 (5 EL.U/ml) Protilátky proti HBs 250§ 85,3 207§ 72,1 (10 mIU/ml) 171§ 86,4 149§ 77,2 Protilátky proti Polio typ 1 185 95,7 145 91,0 (ředění 1/8) Protilátky proti Polio typ 2 187 95,7 148 91,2 (ředění 1/8) Protilátky proti Polio typ 3 174 97,7 144 97,2 (ředění 1/8) Protilátky proti PRP 198 98,0 193 99,5 (0,15 µg/ml) n = počet subjektů * Vzorky testované metodou ELISA s výslednými koncentracemi protilátek proti difterii < 0,1 IU/ml byly znovu testovány s využitím neutralizačního testu na Vero-buňkách (limit séroprotekce ≥ 0,016 IU/ml): u 96,5 % subjektů byla prokázána séroprotekce § Počet subjektů ze 2 klinických studií Bylo prokázáno, že séroprotektivní koncentrace protilátek (≥ 10 mIU/ml) proti hepatitidě B po absolvování třídávkového základního očkovacího schématu a přeočkování vakcínou Infanrix hexa přetrvává u ≥ 85 % subjektů ve věku 4 – 5 let, u ≥ 72 % subjektů ve věku 7 – 8 let, u ≥ 60 % subjektů ve věku 12 – 13 let a u 53,7 % subjektů ve věku 14 - 15 let. Kromě toho, po absolvování dvoudávkového základního očkovacího schématu a přeočkování přetrvávala séroprotektivní koncentrace protilátek proti hepatitidě B u ≥ 48 % subjektů ve věku 11 – 12 let. Imunologická paměť pro hepatitidu B byla potvrzena u dětí ve věku 4 až 15 let. Tyto děti byly očkovány a přeočkovány vakcínou Infanrix hexa v kojeneckém věku, a když byly očkovány dodatečnou dávkou monovalentní HBV vakcíny, byla protektivní imunita pozorována nejméně u 93 % subjektů. Imunogenicita u kojenců a batolat, jejichž matky byly během těhotenství očkovány vakcínou dTpa Imunogenicita vakcíny Infanrix hexa u kojenců a batolat narozených zdravým matkám očkovaným dTpa vakcínou mezi 27. a 36. týdnem těhotenství byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Vakcína Infanrix hexa byla kojencům podána zároveň s 13valentní pneumokokovou konjugovanou vakcínou v třídávkovém základním očkovacím schématu (n = 241) v 2., 4. a 6. měsíci nebo 2., 3., a 4. měsíci, nebo v dvoudávkovém základním očkovacím schématu (n = 27) v 3. a 5. měsíci nebo 2. a 4. měsíci; stejným kojencům/batolatům byla podána jako posilovací dávka od 11. do 18. měsíce (n = 229).

Imunologická data po základním očkování a po přeočkování neukázala žádný klinicky relevantní vliv očkování matky vakcínou dTpa na odpověď kojenců a batolat na antigeny difterie, tetanu, hepatitidy B, inaktivovaného polioviru, Haemophilus influenzae typu b nebo pneumokokové antigeny. U kojenců a batolat, jejichž matky byly během těhotenství očkovány vakcínou dTpa, byly pozorovány nižší koncentrace protilátek proti antigenům pertuse po základním očkování (PT, FHA a PRN) a po přeočkování (PT, FHA). Násobné zvýšení koncentrací protilátek proti pertusi mezi dobou před přeočkováním a 1 měsícem po přeočkování byla u kojenců a batolat, jejichž matkám byla podána vakcína dTpa nebo placebo, ve stejném rozmezí, čímž se prokázala účinná aktivace imunitního systému. Vzhledem k absenci korelátů ochrany proti pertusi není zatím plný klinický význam těchto pozorování znám. Nicméně současná epidemiologická data ohledně pertuse po zavedení dTpa imunizace matek nenaznačují žádný klinický význam této imunitní interference. Imunogenicita u předčasně narozených kojenců Imunogenicita vakcíny Infanrix hexa byla hodnocena v rámci tří klinických studií u přibližně 300 předčasně narozených kojenců (narozených po 24 až 36 týdnech těhotenství) po třídávkovém základním očkování ve 2, 4 a 6 měsících věku. Imunogenicita přeočkování v 18 až 24 měsících věku byla hodnocena u přibližně 200 předčasně narozených dětí. Jeden měsíc po základním očkování mělo nejméně 98,7 % subjektů séroprotektivní hladiny protilátek proti difterii, tetanu a polioviru typu 1 a 2; nejméně 90,9 % subjektů proti hepatitidě B, PRP a polioviru typu 3; a všechny subjekty byly séropozitivní na protilátky proti FHA a PRN, zatímco na protilátky proti PT bylo séropozitivních 94,9 % subjektů. Jeden měsíc po přeočkování mělo nejméně 98,4 % subjektů séroprotektivní nebo séropozitivní hladiny protilátek proti všem antigenům s výjimkou antigenů PT (kde tento podíl byl nejméně 96,8 %) a hepatitidy B (nejméně 88,7 %). Odpověď na přeočkování ve smyslu násobného nárůstu koncentrací protilátek (15 až 235násobný nárůst) ukazuje, že předčasně narození kojenci adekvátně odpověděli na základní očkování proti všem antigenům obsaženým ve vakcíně Infanrix hexa. V následné studii provedené u 74 dětí přibližně 2,5 až 3 roky po přeočkování mělo 85,3 % dětí séroprotektivní hladiny protilátek proti hepatitidě B a nejméně 95,7 % proti třem typům polioviru a PRP. Postmarketingové zkušenosti Výsledky dlouhodobého sledování ve Švédsku ukazují, že pokud jsou acelulární vakcíny proti pertusi podávány podle základního očkovacího schématu ve 3 a v 5 měsících věku s posilovací dávkou přibližně ve 12 měsících, jsou u dětí účinné. Nicméně, údaje naznačují, že po tomto očkovacím schématu 3 – 5 - 12 měsíců může být ochrana proti pertusi ve věku 7 – 8 let neúplná. To nasvědčuje tomu, že druhá posilovací dávka vakcíny proti pertusi u dětí ve věku 5 – 7 let, které byly dříve očkovány podle tohoto konkrétního schématu, je oprávněná. Účinnost Hib složky přípravku Infanrix hexa byla ověřena rozsáhlými postmarketingovými studiemi prováděnými v Německu. V nich byla při sledování více než sedm let po základním očkování účinnost Hib složky dvou hexavalentních vakcín, z nichž jedna byla Infanrix hexa, 89,6 % po úplném základním očkování a 100 % po úplném základním očkování a podání posilovací dávky (bez ohledu na vakcínu proti Hib použitou pro základní očkování). Výsledky probíhajícího národního rutinního sledování v Itálii ukazují, že vakcína Infanrix hexa je účinná v kontrole onemocnění Hib u kojenců, když je očkování provedeno podle primárního očkovacího schématu ve 3 a v 5 měsících věku s posilovací dávkou podanou přibližně v 11 měsících. Po šestileté období od roku 2006, kdy byla vakcína Infanrix hexa hlavní vakcínou obsahující Hib složku užitou k očkování pokrývajícímu více než 95 %, bylo invazivní onemocnění Hib dobře kontrolováno se čtyřmi potvrzenými Hib případy hlášenými u italských dětí mladších než 5 let při pasivním sledování. 14

Farmakokinetické vlastnosti

Vyhodnocování farmakokinetických vlastností není u vakcín požadované. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, specifické toxicity, toxicity po opakovaném podávání a kompatibility složek neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Hib: laktóza Suspenze DTPa-HBV-IPV: chlorid sodný (NaCl) živná půda M 199 (jako stabilizátor, obsahuje aminokyseliny (včetně fenylalaninu), minerální soli (včetně sodíku a draslíku), vitamíny (včetně kyseliny 4-aminobenzoové) a další látky) voda pro injekci Adjuvancia viz bod 2. 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. Po rekonstituci: doporučuje se použít vakcínu ihned. Bylo však prokázáno, že vakcína je stabilní při 21 °C ještě 8 hodin po rekonstituci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Stabilitní data ukazují, že složky vakcíny jsou při teplotě do 25 °C stabilní až 72 hodin. Po tomto časovém období má být vakcína Infanrix hexa podána nebo zlikvidována. Tato data slouží pouze jako návod pro zdravotnické pracovníky v případě dočasných teplotních odchylek při skladování. Podmínky uchovávání rekonstituovaného léčivého přípravku viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Prášek v injekční lahvičce (sklo třídy I) obsahující jednu dávku s butylovou pryžovou zátkou a 0,5 ml suspenze v předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pístovou zátkou (butylová pryž) a s pryžovým krytem. 15

Kryt a pryžová zátka pístu předplněné injekční stříkačky a zátka injekční lahvičky jsou vyrobeny ze syntetické pryže. Velikost balení: 1 a 10 dávek, s jehlami nebo bez jehel a vícečetné balení sestávající z 5 balení, z nichž každé obsahuje 10 injekčních lahviček a 10 předplněných injekčních stříkaček bez jehel. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Při uchovávání může být v předplněné injekční stříkačce obsahující DTPa-HBV-IPV suspenzi pozorována čirá kapalina a bílý sediment. To je normální vzhled. Obsah předplněné injekční stříkačky musí být dobře protřepán, aby vznikla homogenní zakalená bílá suspenze. Vakcína se připravuje k použití tak, že se přidá celý obsah předplněné injekční stříkačky do injekční lahvičky s práškem. Vzniklá směs se musí dobře protřepat, aby se před podáním prášek úplně rozpustil. Rekonstituovaná vakcína se jeví jako o něco více zakalená suspenze než kapalná složka vakcíny před rekonstitucí. Toto je normální vzhled. Suspenze vakcíny musí být před rekonstitucí i po rekonstituci opticky zkontrolována na přítomnost makroskopicky patrných cizorodých částic a/nebo na netypické změny vzhledu. Při jakékoliv vizuálně zjištěné odchylce nesmí být vakcína podána. Pokyny pro použití předplněné injekční stříkačky

Adaptér Luer Lock

Píst stříkačky

Tělo stříkačky

Držte injekční stříkačku za tělo, ne za píst injekční stříkačky. Odšroubujte kryt injekční stříkačky otáčením proti směru hodinových ručiček.

Kryt stříkačky

Koncovka jehly

Připevněte jehlu k injekční stříkačce jemným připojením koncovky jehly k adaptéru Luer Lock a pootočte o čtvrt otáčky ve směru hodinových ručiček, dokud nepocítíte, že zapadla. Rekonstituujte vakcínu, jak je popsáno výše. Nevytahujte píst stříkačky z těla stříkačky. Pokud k tomu dojde, vakcínu nepodávejte.

Likvidace: Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Rue de l´Institut 89 B-1330 Rixensart, Belgie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/00/152/001 EU/1/00/152/002 EU/1/00/152/005 EU/1/00/152/006 EU/1/00/152/021 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. října 2000 Datum posledního prodloužení: 31. srpna 2010 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu