Incruse ellipta 55 mcg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Incruse Ellipta 55 mikrogramů dávkovaný prášek k inhalaci

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna inhalace poskytuje dávku (podaná dávka, která vychází z náustku) 55 mikrogramů umeklidinia (ve formě 65 mikrogramů umeklidinium-bromidu). To odpovídá odměřené dávce 62,5 mikrogramů umeklidinia (ve formě 74,2 mikrogramů umeklidinium-bromidu). Pomocná látka se známým účinkem Jedna podaná dávka obsahuje přibližně 12,5 mg laktózy (ve formě monohydrátu). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Dávkovaný prášek k inhalaci (prášek k inhalaci) Bílý prášek v šedém inhalátoru (Ellipta) se světle zeleným krytem náustku a počítadlem dávek.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Incruse Ellipta je indikován jako udržovací bronchodilatační léčba ke zmírnění příznaků chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) u dospělých pacientů. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Doporučená dávka je jedna inhalace jednou denně. K zachování bronchodilatačního účinku je nutné přípravek podávat každý den ve stejnou dobu. Maximální dávka je jedna inhalace jednou denně. Pokud dojde k vynechání dávky, další dávka má být podána následující den v obvyklém čase. Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku 65 let nebo starších není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není úprava dávky nutná (viz bod 5.2). Porucha funkce jater

U pacientů s lehkou nebo středně závažnou poruchou funkce jater není úprava dávky nutná. Umeklidinium nebylo hodnoceno u pacientů se závažnou poruchou funkce jater a je třeba ho u takových pacientů používat s opatrností (viz bod 5.2). Pediatrická populace U pediatrické populace (do 18 let) neexistují žádné relevantní důvody pro použití umeklidinia v indikaci CHOPN. Způsob podání Pouze k inhalačnímu podání. Následující návod k použití pro 30dávkový inhalátor (zásoba na 30 dní) lze rovněž použít pro 7dávkový inhalátor (zásoba na 7 dní). Inhalátor je uložený v ochranné vaničce obsahující sáček s vysoušedlem, které snižuje vlhkost. Po otevření je nutno sáček s vysoušedlem vyhodit; sáček se neotevírá, neinhaluje ani nejí. Pacient má být poučen, aby vaničku neotevíral dříve, než bude připraven k inhalaci dávky. Pokud se kryt inhalátoru otevře a zavře bez toho, že by došlo k inhalaci léku, dojde ke ztrátě dávky. Ztracená dávka zůstane bezpečně uzavřená v inhalátoru, ale nebude již dostupná k inhalaci. Při jedné inhalaci není možné náhodně použít dávku přípravku navíc ani dvojnásobnou dávku. Návod k použití a)

Příprava dávky

Pokud jste připraven(a) k inhalaci dávky, otevřete kryt inhalátoru. Inhalátorem netřeste. Stahujte kryt dolů, dokud neuslyšíte „cvaknutí“. Přípravek je připraven k inhalaci. Počítadlo dávek pro potvrzení odečte 1 dávku. Pokud počítadlo neodečte dávku v okamžiku, kdy uslyšíte „cvaknutí“, inhalátor neumožní inhalaci léku. Vezměte jej zpět k lékárníkovi, aby Vám poradil. b)

Jak se léčivý přípravek inhaluje

Držte inhalátor dále od úst a co nejvíce vydechněte, jak je Vám pohodlné. Nevydechujte do inhalátoru. Vložte náustek mezi rty a pevně jej svými rty stiskněte. Během používání neblokujte prsty vzduchové otvory.

Jednou se dlouze, rovnoměrně a zhluboka nadechněte. Zadržte dech po co nejdelší dobu (alespoň 3– 4 sekundy). Vyjměte inhalátor z úst. Pomalu a lehce vydechněte.

Přípravek by neměl mít žádnou chuť ani by neměl být cítit, a to ani v případě, že se inhalátor použije správně. Pokud chcete náustek inhalátoru očistit, otřete jej před uzavřením krytu suchým kapesníkem. c)

Uzavření inhalátoru

Vysuňte kryt zpět nahoru co nejvíce, až je náustek zakrytý. 3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Astma Umeklidinium se nemá používat u pacientů s astmatem, protože u této populace pacientů nebyl přípravek hodnocen. Paradoxní bronchospasmus Stejně jako u jiné inhalační léčby, může i podání umeklidinia vést k paradoxnímu bronchospasmu, který může být život ohrožující. Pokud dojde k paradoxnímu bronchospasmu, je nutné léčbu okamžitě přerušit a dle potřeby zahájit alternativní léčbu. Zhoršení základního onemocnění Umeklidinium je určeno k udržovací léčbě CHOPN. Nesmí se používat ke zmírnění akutních příznaků, tj. jako záchranná léčba k léčbě akutních záchvatů bronchospasmu. Akutní příznaky je nutné léčit podáním inhalačního bronchodilatancia s krátkodobým účinkem. Častější používání krátkodobě působících bronchodilatancií ke zmírnění příznaků ukazuje na zhoršení kontroly onemocnění. V případě zhoršení CHOPN v průběhu léčby umeklidiniem je třeba přehodnotit zdravotní stav pacienta i režim léčby CHOPN. Kardiovaskulární účinky Při podávání antagonistů muskarinových receptorů, jako je umeklidinium, se mohou objevit kardiovaskulární účinky jako srdeční arytmie, např. fibrilace síní nebo síňová tachykardie (viz bod 4.8). Pacienti s klinicky významným, léčbou neupraveným, kardiovaskulárním onemocněním byli navíc z klinických studií vyloučeni. Proto je nutné umeklidinium podávat pacientům se závažným srdečním onemocněním, zejména se srdeční arytmií, s opatrností. Antimuskarinové účinky Kvůli jeho antimuskarinové aktivitě je třeba umeklidinium podávat pacientům s retencí moči nebo s glaukomem s úzkým úhlem s opatrností. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s galaktózovou intolerancí, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento léčivý přípravek užívat. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinicky významné lékové interakce zprostředkované umeklidiniem v klinických dávkách jsou považovány za nepravděpodobné z důvodu nízkých plazmatických koncentrací, kterých je dosaženo po inhalačním podání. Další antagonisté muskarinových receptorů Společné podávání umeklidinia s jinými dlouhodobě účinkujícími antagonisty muskarinových receptorů nebo s léčivými přípravky obsahujícími tuto látku nebylo hodnoceno a nedoporučuje se, protože může zvýrazňovat známé nežádoucí účinky inhalačně podávaných antagonistů muskarinových receptorů.

Interakce na úrovni metabolismu a transportních systémů Umeklidinium je substrátem cytochromu P450 2D6 (CYP2D6). Farmakokinetika umeklidinia v ustáleném stavu byla hodnocena u zdravých dobrovolníků s nedostatkem CYP2D6 (pomalí metabolizátoři). Při podání 4násobně vyšší dávky, než je dávka terapeutická, nebyly pozorovány žádné účinky na AUC ani Cmax umeklidinia. Při podání 8násobně vyšší dávky bylo pozorováno 1,3násobné zvýšení AUC umeklidinia bez účinku na Cmax umeklidinia. Na základě rozsahu těchto změn se při společném podávání umeklidinia s inhibitory CYP2D6 ani při podávání subjektům s genetickým deficitem aktivity CYP2D6 (pomalí metabolizátoři) neočekávají žádné klinicky relevantní interakce. Umeklidinium je substrátem transportéru pro glykoprotein P (P-gp). U zdravých dobrovolníků byl hodnocen účinek středně silného inhibitoru P-gp verapamilu (240 mg jednou denně) na farmakokinetiku umeklidinia v ustáleném stavu. Nebyly pozorovány žádné účinky verapamilu na Cmax umeklidinia. Bylo pozorováno přibližně 1,4násobné zvýšení AUC umeklidinia. Na základě rozsahu těchto změn se při společném podávání umeklidinia s inhibitory P-gp neočekávají žádné klinicky relevantní lékové interakce. Další léčivé přípravky k léčbě CHOPN Ačkoli nebyly provedeny formální studie lékových interakcí in vivo, byla inhalace umeklidinia podávána společně s jinými léčivými přípravky k léčbě CHOPN, včetně krátkodobě i dlouhodobě působících bronchodilatancií se sympatomimetickým účinkem a inhalačních kortikoidů, bez prokázání klinicky významných lékových interakcí. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství K dispozici nejsou žádné nebo jsou pouze omezené údaje týkající se používání umeklidinia u těhotných žen. Studie u zvířat neprokázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Umeklidinium se má v průběhu těhotenství používat pouze tehdy, pokud očekávaný prospěch pro matku převáží možná rizika pro plod. Kojení Není známo, zda se umeklidinium vylučuje do mateřského mléka. Riziko pro novorozence/kojence nelze vyloučit. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit léčbu přípravkem Incruse Ellipta, je třeba vzít v úvahu prospěch z kojení pro dítě a prospěch z léčby pro ženu. Fertilita K dispozici nejsou žádné údaje týkající se účinků umeklidinia na fertilitu u člověka. Studie u zvířat neprokázaly žádné účinky umeklidinia na fertilitu. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Umeklidinium nemá žádný nebo má pouze zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaryngitida (6 %) a infekce horních cest dýchacích (5 %).

5. Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Bezpečnostní profil umeklidinia byl hodnocen u pacientů s CHOPN, kteří dostávali po dobu jednoho roku dávky 55 mikrogramů nebo vyšší. To zahrnovalo i pacienty, kteří dostávali doporučenou dávku 55 mikrogramů jednou denně. Četnosti přiřazené jednotlivým nežádoucím účinkům uvedeným v tabulce níže zahrnují přibližný výskyt incidence zaznamenaný ve studiích účinnosti, v dlouhodobé studii bezpečnosti (která zahrnovala pacienty léčených umeklidiniem), v post-marketingových studiích a ve spontánních hlášeních. Četnosti nežádoucích účinků jsou definovány s použitím následující konvence: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Poruchy imunitního systému

Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Srdeční poruchy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy ledvin a močových cest

Nežádoucí účinek Nazofaryngitida Infekce horních cest dýchacích Infekce močových cest Sinusitida Faryngitida Reakce přecitlivělosti zahrnující: vyrážku, kopřivku a svědění Anafylaxe Bolest hlavy Dysgeuzie Závrať Bolest oka Glaukom Rozostřené vidění Zvýšení nitroočního tlaku Tachykardie Fibrilace síní Idioventrikulární rytmus Supraventrikulární tachykardie Supraventrikulární extrasystoly Kašel Orofaryngeální bolest Dysfonie Zácpa Sucho v ústech Retence moče Dysurie

Četnost Časté Časté Časté Časté Méně časté Méně časté Vzácné Časté Méně časté Není známo Vzácné Není známo Není známo Není známo Časté Méně časté Méně časté Méně časté Méně časté Časté Časté Méně časté Časté Méně časté Není známo Není známo

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku. 4.9

Předávkování

Předávkování umeklidiniem pravděpodobně povede k subjektivním a objektivním příznakům odpovídajícím známým nežádoucím reakcím inhalačních antagonistů muskarinových receptorů (např. sucho v ústech, poruchy akomodace a tachykardie).

6. Pokud dojde k předávkování, je třeba zavést podpůrná opatření s odpovídající monitorací v případě potřeby.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest, anticholinergika, ATC kód: R03BB07. Mechanismus účinku Umeklidinium je dlouhodobě působící antagonista muskarinových receptorů (rovněž nazývaný anticholinergikum). Je to derivát chinuklidinu, který je antagonistou muskarinových receptorů s aktivitou napříč mnoha podtypy muskarinových cholinergních receptorů. Umeklidinium vykazuje svoji bronchodilatační aktivitu kompetitivní inhibicí vazby acetylcholinu s muskarinovými cholinergními receptory v hladké svalovině dýchacích cest. Vykazuje pomalou reverzibilitu na M3 podtypu muskarinových receptorů u člověka in vitro a dlouhodobý účinek in vivo, když se v preklinických modelech podával přímo do plic. Farmakodynamické účinky V šestiměsíční studii fáze III (DB2113373) vykazovalo umeklidinium klinicky významné zlepšení oproti placebu při hodnocení plicních funkcí (měřeno pomocí usilovně vydechovaného objemu za 1 sekundu [FEV1]) v průběhu 24 hodin při podávání jednou denně, které bylo zřejmé po 30 minutách po podání první dávky (zlepšení ve srovnání s placebem o 102 ml, p < 0,001). Průměrné maximální zlepšení FEV1 v průběhu prvních 6 hodin po podání dávky oproti placebu ve 24. týdnu bylo 130 ml (p < 0,001). V průběhu léčby nebyla v účinku umeklidinia zaznamenána tachyfylaxe. Srdeční elektrofyziologie Účinky umeklidinia v dávce 500 mikrogramů (nominální dávka) na QT interval byly hodnoceny v placebem a aktivním komparátorem (moxifloxacin) kontrolované klinické studii hodnotící QT interval u 103 zdravých dobrovolníků. Při podávání opakovaných dávek umeklidinia (500 mikrogramů) jednou denně po dobu 10 dnů nebyly pozorovány žádné účinky na prodloužení QT intervalu (korekce s použitím metody dle Fridericia) ani na srdeční frekvenci. Klinická účinnost a bezpečnost Klinická účinnost umeklidinia podávaného jednou denně byla hodnocena u 904 dospělých pacientů s klinickou diagnózou CHOPN léčených umeklidiniem nebo placebem v průběhu dvou pivotních klinických studií fáze III; 12týdenní studii (AC4115408) a 24týdenní studii (DB2113373). Pivotní studie účinnosti Účinky na plicní funkce Umeklidinium vykazovalo ve 12týdenní a 24týdenní pivotní studii statisticky i klinicky významné zlepšení plicních funkcí [definované jako změna výchozích hodnot minimálního FEV1 (prebronchodilatační hodnoty FEV1) ve 12. a 24. týdnu, což byl primární cílový parametr účinnosti v obou studiích] oproti placebu (viz Tabulka 1). Bronchodilatační účinky umeklidnia oproti placebu byly zřejmé po prvním dni léčby v obou studiích a zůstávaly zachovány v průběhu 12týdenního i 24týdenních období léčby. 

V této studii byla použita step-down statistická procedura a toto srovnání bylo pod srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Proto statistický význam tohoto porovnání nelze vyvodit.

7. V průběhu léčby nedocházelo k oslabení bronchodilatačního účinku.

Tabulka 1: Trough FEV1 (ml) ve 12. a 24. týdnu (primární cílový parametr) Léčba umeklidiniem 55 mcg Versus placebo

12týdenní studie rozdíl v léčbě1 95% intervaly spolehlivosti hodnota - p 127 (52, 202) < 0,001

24týdenní studie rozdíl v léčbě1 95% intervaly spolehlivosti hodnota - p 115 (76, 155) < 0,001

mcg = mikrogramy 1 S použitím metody nejmenších čtverců (95% interval spolehlivosti) Umeklidinium vykazovalo ve 12týdenní pivotní studii statisticky významně větší zlepšení od výchozích hodnot ve 12. týdnu u vážených průměrů FEV1 v průběhu 0 – 6 hodin po podání dávky oproti placebu (166 ml, p < 0,001). Umeklidinium vykazovalo ve 24týdenní pivotní studii větší zlepšení od výchozích hodnot ve 24. týdnu u vážených průměrů FEV1 v průběhu 0 – 6 hodin po podání dávky oproti placebu (150 ml, p < 0,001). Symptomatické výsledky Dušnost: Umeklidinium nevykazovalo ve 12týdenní studii statisticky významné zlepšení v indexu přechodné dušnosti TDI ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (1,0 jednotky; p = 0,05). U umeklidinia bylo ve 24týdenní studii prokázáno statisticky významné zlepšení indexu TDI ve srovnání s placebem ve 24. týdnu (1,0 jednotky; p < 0,001). Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň minimálním klinicky významným rozdílem (MCID, minimum clinically important difference) 1 jednotky indexu TDI ve 12. týdnu, byl ve 12týdenní studii vyšší u umeklidinia (38 %) ve srovnání s placebem (15 %). Podobně vyšší poměr pacientů dosáhl ve 24. týdnu ≥ 1 jednotku indexu TDI u umeklidinia (53 %) ve srovnání s placebem (41 %) ve 24týdenní studii. Kvalita života v souvislosti se zdravím: Umeklidinium rovněž vykázalo statisticky významné zlepšení kvality života v souvislosti se zdravím hodnoceným s použitím dotazníku SGRQ (St. George’s Respiratory Questionnaire), což bylo prokázáno snížením celkového skóre SGRQ ve 12. týdnu ve srovnání s placebem (-7,90 jednotky, p < 0,001) ve 12týdenní studii. Větší zlepšení ve srovnání s placebem ve změně od výchozích hodnot při použití dotazníku SGRQ vykázalo umeklidinium ve 24. týdnu (-4,69 jednotky, p < 0,001*) ve 24týdenní studii. Poměr pacientů, kteří reagovali alespoň MCID ve skóre SGRQ (definovaném jako snížení o 4 jednotky od výchozí hodnoty) ve 12. týdnu, byl vyšší u umeklidinia 55 mikrogramů (44 %) ve srovnání s placebem (26 %) ve 12týdenní studii. Podobně větší poměr pacientů dosáhl alespoň MCID u umeklidinia (44 %) ve srovnání s placebem (34 %) ve 24. týdnu ve 24týdenní studii. Exacerbace CHOPN Umeklidinium snižovalo ve 24týdenní placebem kontrolované studii u pacientů se symptomatickou CHOPN riziko výskytu středně závažných/závažných exacerbací CHOPN o 40 % ve srovnání s placebem (analýza doby do první exacerbace, poměr rizik 0,6; 95% CI: 0,4 ; 1,0 ; p = 0,035). Pravděpodobnost výskytu exacerbace u pacientů léčených umeklidiniem ve 24. týdnu byla 8,9 % ve srovnání s 13,7 % u placeba. Tyto 

V této studii byla použita step-down statistická procedura a toto srovnání bylo pod srovnáním, které nedosáhlo statistické významnosti. Proto statistický význam tohoto porovnání nelze vyvodit.

8. studie nebyly speciálně navrženy ke zhodnocení účinku léčby na exacerbaci CHOPN, a pokud došlo

k exacerbaci, pacienti byli ze studie vyřazeni. Použití záchranné medikace Ve 12týdenní studii umeklidinium statisticky významně snižovalo nutnost použití záchranné medikace se salbutamolem ve srovnání s placebem (průměrné snížení o 0,7 vstřiků za den v průběhu 12 týdnů, p = 0,025) a vykazoval vyšší procento výskytu dnů bez nutnosti použití záchranné medikace (průměrně 46,3 %) ve srovnání s placebem (průměrně 35,2 %, u tohoto cílového parametru nebyla provedena formální statistická analýza). Ve 24týdenní studii léčby umeklidiniem byla průměrná (SD) změna od výchozích hodnot, pokud jde o počet vstřiků záchranné medikace salbutamolem, v průběhu 24 týdnů léčby -1,4 (0,20) u placeba a -1,7 (0,16) u umeklidinia (rozdíl = -0,3; 95% CI: -0,8; 0,2; p = 0,276). Pacienti léčení umeklidiniem vykazovali vyšší procento dnů bez nutnosti použití záchranné medikace (v průměru 31,1 %) ve srovnání s placebem (průměrně 21,7 %). U tohoto cílového parametru nebyly provedeny formální statistické analýzy. Podpůrné studie účinnosti V randomizované, dvojitě zaslepené, 52týdenní studii (CTT116855, IMPACT) u 10 355 dospělých pacientů se symptomatickou CHOPN a anamnézou 1 nebo více středně závažných nebo závažných exacerbací během předchozích 12 měsíců, byla léčba flutikason-furoátem/umeklidinem/vilanterolem (FF/UMEC/VI 92/55/22 mikrogramů) jednou denně ve formě jednorázové inhalace srovnávána s léčbou flutikasonfuroátem/vilanterolem (FF/VI 92/22 mikrogramů) jednou denně ve formě jednorázové inhalace. Primárním cílovým ukazatelem byl roční poměr výskytu středně závažných a závažných exacerbací u jedinců léčených FF/UMEC/VI v porovnání s jedinci léčenými FF/VI. Průměrný roční poměr exacerbací byl 0,91 pro FF/UMEC/VI a 1,07 pro FF/VI (poměr rizik: 0,85; 95% CI: 0,80; 0,90; p < 0,001). V 52. týdnu bylo pozorováno statisticky významné zlepšení s použitím metody nejmenších čtverců (LS) průměrné změny proti výchozí hodnotě trough FEV1 u FF/UMEC/VI ve srovnání s FF/VI (průměrná změna: +94 ml proti -3 ml; rozdíl léčby: 97 ml; 95% CI: 85; 109, p < 0,001). Ve dvou 12týdenních placebem kontrolovaných studiích (200109 a 200110) vedlo přidání umeklidinia k flutikason-furoátu/vilanterolu (FF/VI) (92/22 mikrogramů) jednou denně u dospělých pacientů s klinickou diagnózou CHOPN ke statisticky významnému a klinicky důležitému zlepšení v primárním parametru účinnosti FEV1 v den 85 ve srovnání s placebem plus FF/VI (124 ml 95% CI: 93, 154; p < 0,001 a 122 ml 95% CI: 91, 152; p < 0,001). Zlepšení funkce plic bylo podpořeno snížením použití salbutamolu v týdnech 1-12 (-0,4 vstřiků za den (95% CI: -0,7; -0,2; p < 0,001) a -0,3 vstřiků za den (95% CI: -0,5; -0,1; p = 0,003)) ve srovnání s placebem plus FF/VI, ale zlepšení SGRQ ve 12. týdnu nebylo statisticky signifikantní (200109) nebo klinicky významné (200109 a 200110). Krátké trvání těchto dvou studií a omezený počet exacerbačních příhod brání jakýmkoliv závěrům ohledně dodatečného účinku umeklidinia na míru exacerbací CHOPN. V těchto studiích nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky související s přidáním umeklidinia k FF/VI. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s přípravkem Incruse Ellipta u všech podskupin pediatrické populace s CHOPN (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po inhalačním podání umeklidinia zdravým dobrovolníkům bylo Cmax dosaženo za 5 až 15 minut. Absolutní biologická dostupnost po inhalačním podání umeklidinia byla průměrně 13 % dávky, se zanedbatelným podílem z perorální absorpce. Po opakovaných inhalacích umeklidinia bylo ustáleného stavu dosaženo během 7 až 10 dnů, s 1,5 až 1,8násobnou kumulací.

9. Distribuce

Po intravenózním podání zdravým subjektům byl průměrný distribuční objem 86 litrů. Vazba na plazmatické bílkoviny v lidské plazmě in vitro byla průměrně 89 %. Biotransformace Studie in vitro prokázaly, že umeklidinium je metabolizováno převážně cytochromem P450 2D6 (CYP2D6) a je substrátem transportéru pro glykoprotein P (P-gp). Primární metabolické cesty umeklidinia jsou oxidativní (hydroxylace, O-dealkylace), následované konjugací (glukuronidace atd.) a vedou k množství metabolitů se sníženou farmakologickou aktivitou nebo metabolitů, u kterých nebyla farmakologická aktivita stanovena. Systémová expozice těmto metabolitům je nízká. Eliminace Plazmatická clearance po intravenózním podání byla 151 litrů/hodinu. Po intravenózním podání je přibližně 58 % podané radioaktivně značené dávky (nebo 73 % zachycené radioaktivity) vyloučeno stolicí do 192 hodin po podání dávky. Vylučování močí se na vylučování radioaktivně značené dávky do 168 hodin podílí 22 % (27 % zachycené radioaktivity). Vylučování stolicí po intravenózním podání dávky ukazuje na aktivní vylučování do žluče. Po perorálním podání zdravým mužům byla celková radioaktivita vyloučena primárně stolicí (92 % podané radioaktivně značené dávky nebo 99 % zachycené radioaktivity) do 168 hodin po podání dávky. Méně než 1 % perorálně podané dávky (1 % zachycené radioaktivity) bylo vyloučeno močí, což naznačuje zanedbatelnou absorpci po perorálním podání. Plazmatický eliminační poločas umeklidinia v ustáleném stavu po inhalačním podávání po dobu 10 dnů byl průměrně 19 hodin, se 3 % až 4 % léčivé látky vyloučenými v nezměněné formě močí. Zvláštní populace Starší pacienti Populační farmakokinetická analýza prokázala, že farmakokinetika umeklidinia byla mezi pacienty s CHOPN ve věku 65 let nebo staršími a pacienty s CHOPN mladšími 65 let podobná. Porucha funkce ledvin Subjekty se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) nevykazovaly žádné známky zvýšení systémové expozice umeklidinia (Cmax a AUC) a mezi subjekty se závažnou poruchou funkce ledvin a zdravými dobrovolníky nebyla zaznamenána změna vazby na bílkoviny. Porucha funkce jater Subjekty se středně závažnou poruchou funkce jater nevykazovaly žádné známky zvýšení systémové expozice umeklidinia (Cmax a AUC) a mezi subjekty se středně závažnou poruchou funkce jater a zdravými dobrovolníky nebyla zaznamenána změna vazby na bílkoviny. Umeklidinium nebylo hodnoceno u subjektů se závažnou poruchou funkce jater. Další zvláštní populace Populační farmakokinetická analýza prokázala, že na základě věku, rasy, pohlaví, používání inhalačních kortikosteroidů ani tělesné hmotnosti není u umeklidinia nutná úprava dávkování. Studie u pomalých metabolizátorů CYP2D6 neprokázala klinicky významný vliv genetického polymorfismu CYP2D6 na systémovou expozici umeklidinia. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. V neklinických studiích s umeklidiniem byly nálezy typicky spojené s primárními farmakologickými účinky antagonistů muskarinových receptorů a/nebo lokální dráždivostí.

10. Reprodukční toxicita

Umeklidinium nebylo u potkanů ani králíků teratogenní. V pre- a postnatální studii vedlo subkutánní podávání umeklidinia potkanům k nižšímu přírůstku tělesné hmotnosti u březích samic, nižšímu příjmu potravy a mírnému snížení předporodní tělesné hmotnosti mláďat při dávkách 180 mikrogramů/kg/den (přibližně 80násobek klinické expozice umeklidiniu při dávce 55 mikrogramů u člověka, na základě AUC).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Monohydrát laktózy Magnesium-stearát 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Doba použitelnosti po prvním otevření vaničky: 6 týdnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C. Pokud je přípravek uchováván v chladničce, nechte inhalátor alespoň jednu hodinu před použitím ohřát na pokojovou teplotu. Uchovávejte inhalátor v zatavené ochranné vaničce, aby byl chráněn před vlhkostí, vyjměte ho až těsně před prvním použitím. Na štítek inhalátoru napište datum, do kdy má být inhalátor spotřebován. Datum má být zapsáno ihned po vyjmutí inhalátoru z vaničky. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Inhalátor Ellipta se skládá z šedého těla, světle zeleného krytu náustku a počítadla dávek a je uložen v ochranné vaničce z laminované fólie, která obsahuje silikagel v sáčku jako vysoušedlo. Tato vanička je zatavena odlupovacím fóliovým víčkem. Inhalátor je zařízení složené z několika komponent, které jsou vyrobeny z polypropylenu, polyethylenu s vysokou hustotou, polyoxymethylenu, polybutylen-tereftalátu, akrylonitril-butadien-styrenu, polykarbonátu a nerezové oceli. Inhalátor obsahuje jeden hliníkový blistr z laminované folie po 7 nebo 30 dávkách (zásoba na 7 nebo 30 dní). Balení obsahuje jeden inhalátor se 7 nebo 30 dávkami. Vícečetné balení obsahuje 90 dávek (3 inhalátory po 30 dávkách). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 11

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

GlaxoSmithKline Trading Services Limited 12 Riverwalk Citywest Business Campus Dublin 24 Irsko D24 YK11

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/922/001 EU/1/14/922/002 EU/1/14/922/003

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. dubna 2014 Datum posledního prodloužení registrace: 11. ledna 2019 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.