Increlex 10 mg/ml
Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky
Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
INCRELEX 10 mg/ml injekční roztok
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml obsahuje mecaserminum 10 mg*. Jedna 4ml injekční lahvička obsahuje mecaserminum 40 mg*. *Mekasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1(IGF-1), odvozený z rekombinantní DNA, produkovaný v Escherichia coli. Pomocné látky se známým účinkem: Jeden ml obsahuje 9 mg benzylalkoholu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Injekční roztok (injekce). Bezbarvá až bledě žlutá a čirá až mírně opalizující tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
Terapeutické indikace
K dlouhodobé léčbě růstových poruch dětí a dospívajících od 2 do 18 let s potvrzenou závažnou primární deficiencí inzulinu podobného růstového faktoru 1 (primární IGFD). Závažná primární IGFD je definována jako:
skóre standardní odchylky od růstové normy ≤ -3,0 a
bazální hladina IGF-1 pod 2,5. percentil pro daný věk a pohlaví a
dostatek GH.
Vyloučení sekundárních forem deficience IGF-1, například podvýživy, hypopituitarismu, hypothyroidismu nebo dlouhodobé léčby farmakologickými dávkami protizánětlivých steroidů. Mezi pacienty se závažnou primární IGFD patří pacienti s mutacemi receptoru GH (GHR) a signální dráhy post-GHR a s poruchami genu IGF-1; tito pacienti nemají nedostatek růstového hormonu, a proto se u nich nedá očekávat adekvátní odpověď na léčbu exogenním růstovým hormonem. Pokud se to považuje za nutné, může se v některých případech lékař rozhodnout potvrdit diagnózu provedením testu tvorby IGF-1. 4.2
Dávkování a způsob podání
Léčbu mekaserminem smějí předepisovat pouze lékaři s praxí v diagnostice a léčbě pacientů s poruchami růstu.
Dávkování Dávka má být přizpůsobena konkrétnímu pacientovi. Doporučená počáteční dávka mekaserminu je 0,04 mg/kg tělesné hmotnosti dvakrát denně subkutánní injekcí. Pokud se po dobu nejméně jednoho týdne neobjeví žádné nežádoucí reakce, dávku lze zvyšovat po krocích po 0,04 mg/kg na maximální dávku 0,12 mg/kg podávanou dvakrát denně. Nemají se překračovat dávky vyšší než 0,12 mg/kg dvakrát denně, protože to může zvyšovat riziko novotvarů (viz body 4.3, 4.4 a 4.8). Jestliže pacient netoleruje doporučenou dávku, může být zvážena léčba nižší dávkou. Úspěch léčby by měl být hodnocen na základě růstové rychlosti. Nejnižší dávka spojená s významným zvýšením růstu na individuální bázi je 0,04 mg/kg dvakrát denně. Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost mekaserminu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena (viz bod 5.1). Nejsou dostupné žádné údaje. Proto není doporučeno používat tento léčivý přípravek u dětí mladších 2 let. Zvláštní populace Porucha funkce jater Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce jater, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování. Porucha funkce ledvin Jsou k dispozici omezené údaje týkající se farmakokinetiky mekaserminu u dětí s poruchou funkce ledvin, u specifické populace pacientů se závažnou primární IGFD. Doporučuje se dávku přizpůsobit konkrétnímu pacientovi tak, jak je popsáno v části týkající se dávkování. Způsob podání INCRELEX se má podávat subkutánní injekcí krátce před nebo po jídle nebo svačině. Pokud se při doporučené dávce vyskytne hypoglykemie i přes adekvátní příjem potravy, dávku je třeba snížit. Pokud pacient není schopen z jakéhokoli důvodu jíst, tento léčivý přípravek se nesmí podávat. Preprandiální monitorování glukózy se doporučuje na začátku léčby a dokud není stanovena dobře tolerovaná dávka. Pokud se objevují časté příznaky hypoglykemie nebo těžké hypoglykemie, monitorování hladiny glukózy v krvi má pokračovat bez ohledu na souvislost s jídlem a pokud možno i v případě příznaků hypoglykemie. Dávka mekaserminu se nikdy nesmí zvyšovat jako náhrada za jednu nebo více vynechaných dávek. Místa aplikace se musí měnit tak, aby se každá injekce aplikovala na jiné místo, aby se předešlo lipohypertrofii. INCRELEX se nesmí podávat intravenózně. Opatření, která je nutno učinit před zacházením s léčivým přípravkem nebo před jeho podáním Roztok by měl být čirý ihned po vyjmutí z chladničky. Pokud je roztok zakalený nebo obsahuje částice, nesmí být aplikován. INCRELEX se má podávat pomocí sterilních stříkaček a injekčních jehel na jedno použití. Stříkačky musí mít vhodnou velikost tak, aby bylo možno předepsanou dávku natáhnout z injekční lahvičky s přiměřenou přesností. 4.3
Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 3
INCRELEX je kontraindikován u dětí a dospívajících s aktivním nebo suspektním nádorovým onemocněním nebo s jakýmkoli stavem, i v anamnéze, který zvyšuje riziko benigních nebo maligních novotvarů. Pokud se rozvinou příznaky nádorového onemocnění, léčbu je třeba přerušit. Jelikož přípravek INCRELEX obsahuje benzylalkohol, nesmí se podávat nedonošeným ani donošeným novorozencům. 4.4
Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Benigní a maligní novotvary U dětí a dospívajících léčených přípravkem INCRELEX existuje zvýšené riziko benigních a maligních novotvarů, protože IGF-1 hraje roli při vzniku a progresi benigních a maligních nádorů. U dětí a dospívajících, kteří byli léčeni přípravkem INCRELEX, byly po uvedení na trh hlášeny benigní i maligní novotvary. Tyto případy představovaly řadu různých malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které se u dětí obvykle nevyskytují (viz bod 4.8). Zvýšené riziko novotvarů může být vyšší u pacientů, kteří dostávají INCRELEX v neschválených indikacích nebo ve vyšších než doporučených dávkách. Současné znalosti biologie IGF-1 naznačují, že IGF-1 hraje roli při malignitách ve všech orgánech a tkáních. Lékaři proto mají věnovat pozornost všem příznakům potenciální malignity. Pokud se objeví benigní nebo maligní novotvar, má být léčba přípravkem INCRELEX rozhodně přerušena a má být vyhledána odpovídající odborná lékařská péče. Mekasermin není náhrada za léčbu GH. Mekasermin se nesmí používat k podpoře růstu u pacientů s uzavřenými epifýzami. Mekasermin se má podávat krátce před jídlem nebo po jídle nebo svačině, protože může způsobovat hypoglykemické stavy podobně jako inzulin. Zvláštní pozornost je třeba věnovat malým dětem, dětem s hypoglykemií v anamnéze a dětem s nestálým příjmem potravy. Pacienti se musí vyhýbat jakýmkoli rizikovým činnostem 2-3 hodiny po aplikaci dávky, a to zejména na začátku léčby mekaserminem, dokud nebude zjištěna dobře tolerovaná dávka přípravku INCRELEX. Pokud je pacient se závažnou hypoglykemií v bezvědomí nebo není z jakéhokoli jiného důvodu schopen normálně požít potravu, může být zapotřebí podat injekčně glukagon. Pacienti se závažnou hypoglykemií v anamnéze musí mít glukagon k dispozici. Na počátku léčby musí lékař poučit rodiče o známkách, příznacích a léčbě hypoglykemie, mimo jiné i o injekční aplikaci glukagonu. U diabetiků, jimž je podáván tento léčivý přípravek, může být zapotřebí snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků. Před zahájením léčby mekaserminem se doporučuje u všech pacientů provést echokardiografické vyšetření. Po ukončení léčby se má provést kontrolní echokardiografie. U pacientů s abnormálním nálezem v echokardiogramu nebo s příznaky kardiovaskulárního onemocnění se musí pravidelně provádět kontrolní echokardiografické vyšetření. V souvislosti s použitím tohoto léčivého přípravku byla hlášena hypertrofie lymfoidní tkáně (např. tonzil), spojená s komplikacemi, jako je chrápání, spánkové apnoe a chronické efuze ze středouší. Pacienty je třeba pravidelně sledovat, zda se u nich neobjevují klinické příznaky, a případně vyloučit tyto potenciální komplikace nebo zahájit vhodnou léčbu. U pacientů léčených mekaserminem byly hlášeny intrakraniální hypertenze (IH) s papiloedémem, změnami vidění, bolestí hlavy, nauzeou a/nebo zvracením, stejně jako u pacientů léčených terapeutickými dávkami GH. Známky a příznaky související s IH vymizely po přerušení podávání tohoto přípravku. Na počátku léčby mekaserminem, pravidelně v jejím průběhu a při výskytu klinických příznaků se doporučuje provést fundoskopické vyšetření. 4
U pacientů s rychlým růstem se může objevit sklouznutí hlavice femorální epifýzy (s potenciálem vést k avaskulární nekróze) a progrese skoliózy. Tyto stavy a další známky a příznaky, o nichž je známo, že obecně souvisejí s léčbou GH, je nutno sledovat i během léčby mekaserminem. Je nutno vyšetřit všechny pacienty, u nichž se objeví kulhání nebo kteří si stěžují na bolest v koleni nebo kyčli. V postmarketingových zkušenostech u pacientů léčených přípravkem INCRELEX jsou hlášeny případy přecitlivělosti, kopřivky, svědění a zarudnutí. Tyto byly pozorovány jako systémové a/nebo lokální v místě injekce. Byl hlášen malý počet případů svědčících pro anafylaxi vyžadující hospitalizaci. Rodiče i pacienty je nutno poučit o tom, že se tyto reakce mohou vyskytnout a že v případě, že se vyskytnou systémové alergické reakce, je nutno přerušit léčbu a vyhledat okamžitou lékařskou pomoc. Léčba se má znovu zvážit, pokud po roce zůstává pacient bez odpovědi. Pacienti s alergickou reakcí na injekci IGF-1, pacienti s neobvykle vysokou hladinou IGF-1 v krvi po injekci nebo pacienti bez růstové odezvy bez zjištěné příčiny mohou mít reakci protilátek na injikovaný IGF-1. Ta může být způsobena tvorbou protilátek proti IGF-1 typu IgE, přetrvávajících protilátek nebo neutralizujících protilátek. V takových případech se má zvážit testování protilátek. Pomocné látky INCRELEX obsahuje 9 mg/ml benzylalkoholu jako konzervační látku. Benzylalkohol může způsobit toxické reakce a anafylaktoidní reakce u kojenců a dětí do tří let. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné injekční lahvičce, to znamená, že je v podstatě "bez sodíku". Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. 4.5
Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Žádné studie interakcí nebyly provedeny. Možná bude nutné snížit dávky inzulinu a/nebo jiných hypoglykemických léčivých přípravků (viz bod 4.4). 4.6
Fertilita, těhotenství a kojení
Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen U všech žen v plodném věku je před zahájením léčby mekaserminem vhodné ujistit se o negativitě těhotenského testu. U všech žen v plodném věku je také během léčby doporučeno používat vhodnou antikoncepci. Těhotenství O podávání mekaserminu těhotným ženám nejsou žádné informace nebo jen omezené množství informací. Studie na zvířatech jsou nedostačující s ohledem na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro lidské pacienty není známé. Tento léčivý přípravek se nesmí používat během těhotenství. Kojení Kojení v průběhu podávání přípravku INCRELEX se nedoporučuje, protože není dostatek údajů o vylučování mekaserminu do lidského mateřského mléka.
5. Fertilita
U potkanů byla provedena s mekaserminem teratologická studie bez účinku na plod až do dávky 16 mg/kg (20 násobek maximální doporučené dávky pro člověka (maximum recommended human dose – MRHD) založený na velikosti tělesného povrchu) a teratologická studie u králíků bez účinku na plod při dávce 0,5 mg/kg (2 násobek MRHD založený na velikosti tělesného povrchu). U potkanů nemá mekasermin žádný vliv na fertilitu při použití intravenózních dávek 0,25; 1 a 4 mg/den (až do 4 násobku klinické expozice s MRHD založené na AUC). Účinky mekaserminu na nenarozené děti nebyly studovány. Proto nejsou dostatečná medicínská data ke stanovení, zda existují závažná rizika pro plod. Studie s mekaserminem nebyly provedeny u kojících matek. INCRELEX se nesmí podávat těhotným a kojícím ženám. Negativní těhotenský test a používání vhodné antikoncepce je nutné u všech premenopauzálních žen používajících INCRELEX. 4.7
Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
V případě hypoglykemické epizody může mít INCRELEX výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Hypoglykemie je velmi častým nežádoucím účinkem. 4.8
Nežádoucí účinky
Shrnutí bezpečnostního profilu Údaje o nežádoucích účincích byly převzaté celkem od 413 pacientů klinické studie s IGFD, včetně 92 pacientů s těžkou primární IGFD. Údaje byly získávány také z post-marketingových zdrojů. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v rámci klinických studií byly bolest hlavy (44 %), hypoglykemie (28 %), zvracení (26 %), hypertrofie v místě vpichu injekce (17 %) a otitis media (17 %). Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak se objevily u 0,96 % pacientů z klinických studií a u nově léčených osob ve věku 7 – 9 let. Během klinických studií v jiných indikacích čítajících přibližně 300 pacientů bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Systémová hypersenzitivita byla také hlášena z post-marketingového použití, některé z těchto případů svědčily o anafylaxi. V rámci postmarketingového použití byly hlášeny také místní alergické reakce. U některých pacientů se mohou vyvinout protilátky na mekasermin. Žádný útlum růstu nebyl pozorován jako následek rozvoje protilátek. Tabulkový seznam nežádoucích účinků Tabulka 1 uvádí velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000, < 1/100) nežádoucí reakce, ke kterým došlo při klinických studiích. V každé skupině četností jsou nežádoucí reakce seřazeny podle klesající závažnosti. Další nežádoucí účinky byly zjištěny při poregistračním použití přípravku INCRELEX. Jelikož jsou tyto reakce hlášeny dobrovolně z populace o neurčité velikosti, není možné spolehlivě určit jejich frekvenci (není známo). Tabulka 1: Nežádoucí účinky Klasifikace orgánového systému Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému
Reakce hlášené v klinických Reakce hlášené z poststudiích marketingového prostředí Časté: hypertrofie thymu Není známo: systémová hypersensitivita (anafylaxe, generalizovaná kopřivka,
6. Poruchy metabolismu a výživy
Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému
Poruchy zraku Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Celkové poruchy a reakce v místě podání
Laboratorní a funkční vyšetření Chirurgické a léčebné postupy
angioedém, dyspnoe), lokální alergická reakce v místě vpichu (svědění, kopřivka).
Velmi časté: hypoglykemie Časté: hypoglykemický záchvat, hyperglykemie, Méně časté: deprese, nervozita Velmi časté: bolest hlavy Časté: křeče, závrať, třes Méně časté: Benigní intrakraniální hypertenze Časté: papiloedém Velmi časté: Otitis media, Časté: nedoslýchavost, bolest ucha, výpotek ve středním uchu Časté: srdeční šelest, tachykardie Méně časté: kardiomegalie, ventrikulární hypertrofie, mitrální insuficience, trikuspidální insuficience Časté: syndrom spánkového apnoe, adenoidní hypertrofie, tonsilární hypertrofie, chrápání, syndrom spánkové apnoe Velmi časté: zvracení, bolest v horní části břicha Časté: bolest břicha Časté: hypertrofie kůže, Není známo: alopecie abnormální struktura vlasu Časté: artralgie, bolest končetin Časté: skolióza, myalgie Časté: Melanocytární névus Není známo: benigní a maligní novotvary Časté: Gynekomastie Velmi časté: Hypertrofie v místě vpichu, tvorba modřin
v místě vpichu
Časté: Bolest v místě vpichu, reakce v místě vpichu, hematom v místě vpichu, erytém v místě vpichu, zatvrdnutí v místě vpichu, krvácení v místě vpichu, podráždění v místě vpichu Méně časté: Vyrážka v místě vpichu, otok v místě vpichu, lipohypertrofie Méně časté: Zvýšení tělesné hmotnosti Časté: Zavedení ušní trubice
Popis vybraných nežádoucích reakcí Novotvary
7. U dětí a dospívajících, kteří byli léčeni přípravkem INCRELEX, byly po uvedení na trh hlášeny
benigní a maligní novotvary. Tyto případy představovaly řadu různých malignit a zahrnovaly vzácné malignity, které se u dětí obvykle nevyskytují (viz body 4.4 a 4.3). Systémová/lokální hypersenzitivita Klinické studie Během klinických studíí v jiných indikacích (čítajících přibližně 300 pacientů) bylo obdrženo hlášení lokální a/nebo systémové hypersenzitivity u 8 % pacientů. Všechny případy byly mírné nebo středně závažné a žádný nebyl závažný. Post-marketingové hlášení Systémová hypersenzitivita zahrnovala příznaky jako anafylaxe, generalizovaná kopřivka, angioedém a dyspnoe. Tyto příznaky v těchto případech poukazovaly na anafylaxi včetně kopřivky, angioedému a dyspnoe. Někteří pacienti vyžadovali hospitalizaci. Při opakovaném podání se příznaky neobjevily znovu u všech pacientů. Byly hlášeny také lokální alergické reakce v místě vpichu. Obvykle se jednalo o svědění a kopřivku. Hypoglykemie Ze 115 subjektů (28 %), kteří měli jednu nebo více epizod hypoglykemie, 6 subjektů prodělalo hypoglykemický záchvat, který se vyskytl jednou nebo vícekrát. Symptomatické hypoglykemii se zpravidla zabránilo, pokud pacient krátce před nebo po podání přípravku INCRELEX snědl jídlo nebo svačinu. Hypertrofie místa vpichu Tato reakce se objevila u 71 (17 %) subjektů z klinických studií a byla obecně spojena s nesprávným způsobem měnění místa vpichu. Pokud se injekce správně rozptýlily, tento stav vymizel. Hypertrofie tonzil Toto bylo zaznamenáno u 38 (9 %) subjektů, zejména v prvním nebo druhém roce léčby, s menším nárůstem tonziliární tkáně v následujících letech. Chrápání Chrápání se většinou objevilo obvykle v prvním roce léčby, bylo hlášeno u 30 subjektů (7 %). Intrakraniální hypertenze/zvýšený intrakraniální tlak U čtyř subjektů (0,96%) se objevila intrakraniální hypertenze; u dvou subjektů byla léčba přípravkem INCRELEX přerušena a již nebyla obnovena; u dvou subjektů se po opětovném nasazení přípravku INCRELEX ve snížené dávce příhoda neobjevila. Všechny čtyři subjekty se z nežádoucího účinku zotavily bez následků. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného Dodatku V. 4.9
Předávkování
Akutní předávkování může způsobit hypoglykemii. Léčba akutního předávkování mekaserminem má být zaměřena na zmírnění vlivu hypoglykemie. Má se podat orálně glukóza nebo jídlo. Pokud při předávkování dojde ke ztrátě vědomí, pravděpodobně bude zapotřebí podat intravenózně glukózu nebo parenterálně glukagon, aby se odstranily účinky hypoglykémie. Při dlouhodobém předávkování se mohou objevit známky a příznaky akromegalie a gigantismu. Předávkování může vést k suprafyziologickým hladinám IGF-1 a může zvýšit riziko benigního a maligního novotvaru.
8. V případě akutního nebo chronického předávkování musí být podávání přípravku INCRELEX
okamžitě přerušeno. Pokud se INCRELEX znovu nasadí, dávka nesmí překročit doporučenou denní dávku (viz bod 4.2). 5.
FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Hormony hypofýzy a hypotalamu a jejich analoga, somatropin a agonisté somatropinu, ATC kód: H01AC03 Mekasermin je lidskému inzulinu podobný růstový faktor 1 (rhIGF-1), vyrobený technologií rekombinantní DNA. IGF-1 se skládá ze 70 aminokyselin v jednom řetězci se třemi intramolekulárními disulfidovými můstky a jeho molekulová hmotnost je 7649 daltonů. Pořadí aminokyselin v produktu je identické s pořadím aminokyselin v endogenním lidském IGF-1. Protein rhIGF-1 je syntetizován v bakteriích (E. coli), které byly modifikovány přidáním genu lidského IGF-1. Mechanismus účinku Inzulinu podobný růstový faktor-1 (IGF-1) je hlavním hormonálním mediátorem tělesného růstu. Za normálních okolností se růstový hormon (GH) váže na svůj receptor v játrech a v dalších tkáních a stimuluje syntézu nebo sekreci IGF-1. V cílové tkáni je působením IGF-1 aktivován receptor IGF-1 typu 1, který je homologní s receptorem inzulínu, což vede k intracelulární signalizaci, která stimuluje více procesů vedoucích k tělesnému růstu. Metabolické účinky IGF-1 jsou zčásti směrovány na stimulaci absorpce glukózy, mastných kyselin a aminokyselin tak, aby metabolismus podporoval rostoucí tkáně. Farmakodynamické účinky U endogenního lidského IGF-1 byly demonstrovány následující účinky: Růst tkání K růstu skeletu dochází v epifyzárních ploténkách na koncích rostoucí kosti. Růst a metabolismus buněk epifyzárních plotének je přímo stimulován GH a IGF-1. Růst orgánů: Léčba potkanů s deficitem IGF-1 pomocí rhIGF-1 způsobuje růst celého těla i orgánů. Růst buněk: Receptory IGF-1 jsou přítomny ve většině typů buněk a tkání. IGF-1 má mitogenní aktivitu vedoucí ke zvýšení počtu tělesných buněk. Metabolismus sacharidů IGF-1 potlačuje produkci glukózy v játrech, stimuluje využití periferní glukózy a může snižovat hladinu glukózy v krvi a způsobovat hypoglykemii. IGF-1 potlačuje sekreci inzulinu. Metabolismus kostí a minerálů Cirkulující IGF-1 hraje důležitou roli při získávání a udržování kostní hmoty. IGF-1 zvyšuje hustotu kostní tkáně. Klinická účinnost a bezpečnost Přípravek INCRELEX byl testován v pěti klinických studiích (4 otevřených a 1 dvojitě zaslepené, kontrolované placebem). 92 pediatrickým subjektům se závažnou primární IGFD byly podkožně aplikovány dávky mekaserminu, všeobecně v rozsahu od 60 do 120 µg/kg dvakrát denně (BID). Pacienti byli zahrnuti do studií na základě extrémně malé tělesné výšky, pomalého růstu, nízké koncentrace IGF-1 v séru a normální sekrece GH. Osmdesáttři (83) z 92 pacientů bylo při vstupu do studie přípravkem INCRELEX léčeno nově a 81 pacientů dokončilo alespoň jeden rok léčby přípravkem INCRELEX. Vstupní hodnoty 81 pacientů vyhodnocovaných v analýzách primární a sekundární účinnosti v kombinovaných studiích byly následující (průměr ± SD): chronologický věk (let): 6,8 ± 3,8; rozmezí věku (roky) 1,7 – 17,5; výška (cm): 84,1 ± 15,8; skóre odchylky od standardní výšky (SDS): -6,9 ± 1,8; rychlost růstu (cm/rok): 2,6 ± 1,7; SDS rychlosti růstu: -3,4 ± 1,6; IGF-1
9. (ng/ml): 24,5 ± 27,9; SDS IGF-1: -4,2 ± 2,0; a kostní věk (roky): 3,8 ± 2,8. Z těchto mělo 72 (89 %)
fenotyp podobný Laronovu syndromu; 7 (9 %) mělo deleci genu GH a 1 (1 %) měl neutralizující protilátky proti GH a 1 (1%) měl izolovanou genetickou nedostatečnost GH. Čtyřicetšest (57%) těchto subjektů bylo pohlaví mužského; 66 (81 %) subjektů byli běloši. Sedmdesátčtyři (91%) subjektů bylo při vstupu do studie v prepubertálním věku. Roční výsledky rychlosti růstu, SDS rychlosti růstu a SDS výšky až do 8 let uvádí Tabulka 2. Údaje o rychlosti růstu před léčbou byly k dispozici u 75 subjektů. Rychlost růstu v daném roce léčby byla po dokončení daného roku léčby porovnávána párovanými t-testy s rychlostí růstu stejného subjektu před léčbou. Rychlosti růstu v letech 2 až 8 zůstaly statisticky vyšší než výchozí hodnoty. U 21 nově léčených subjektů s výškou blízkou dospělé osobě byl průměr (±SD) rozdílu mezi dosaženým nárustem výšky a očekávaným dle Laron přibližně 13 cm (±8 cm) po průměrně 11 letech léčby. Tabulka 2: Roční výsledný růst podle počtu let léčby přípravkem INCRELEX Pre-Tx
1. rok
2. rok
3. rok
4. rok
5. rok
6. rok
7. rok
8. rok
N
Průměr (SD)
2,6 (1,7)
8,0 (2,3)
5,9 (1,7)
5,5 (1,8)
5,2 (1,5)
4,9 (1,5)
4,8 (1,4)
4,3 (1,5)
4,4 (1,5)
Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx
+5,4 (2,6)
+3,2 (2,6)
+2,8 (2,4)
+2,5 (2,5)
+2,1 (2,1)
+1,9 (2,1)
+1,4 (2,2)
+1,3 (2,8)
P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1]
<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0042 0,0486
Rychlost růstu (cm/rok)
SDS rychlosti růstu N
Průměr (SD)
-3,4 (1,6)
1,7 (2,8)
-0,0 (1,7)
-0,1 (1,9)
-0,2 (1,9)
-0,3 (1,7)
-0,2 (1,6)
-0,5 (1,7)
-0,2 (1,6)
+5,2 (2,9)
+3,4 (2,4)
+3,3 (2,3)
+3,2 (2,1)
+3,2 (2,1)
+3,3 (2,0)
+3,0 (2,1)
+3,3 (2,7)
Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1]
<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 0,0003
SDS výšky N
Průměr (SD)
-6,9 (1,8)
-6,1 (1,8)
-5,6 (1,7)
-5,3 (1,7)
-5,1 (1,7)
-5,0 (1,7)
-4,9 (1,6)
-4,9 (1,7)
-5,1 (1,7)
+0,8 (0,6)
+1,2 (0,9)
+1,4 (1,1)
+1,6 (1,2)
+1,6 (1,3)
+1,8 (1,1)
+1,7 (1,0)
+1,7 (1,0)
Průměr (SD) změny oproti Pre-Tx
<0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001 0,0001 <0,0001 P-hodnota pro změnu oproti Pre-Tx [1] Pre-Tx = před léčbou; SD = standardní odchylka; SDS = skóre standardní odchylky [1] P-hodnoty pro srovnání s hodnotami Pre-Tx byly vypočítány pomocí párovaných t-testů. U subjektů s dostupnými údaji o kostním věku po dobu nejméně 6 let od zahájení léčby bylo průměrné zvýšení v kostním věku srovnatelné s průměrným zvýšením v chronologickém věku; u těchto subjektů se kostní věk blízký chronologickému věku nejevil jako klinicky signifikantní výhoda. Účinnost je závislá na dávce. Dávka 120 μg/kg podávaná subkutánně (s.c.) a 2x denně byla spojována s největší odpovědí růstu.
10. Ze všech subjektů zahrnutých do hodnocení bezpečnosti (n=92), byl u 83 % subjektů hlášen alespoň
jeden nežádoucí účinek v průběhu trvání studií. V průběhu studií se nevyskytlo žádné úmrtí. Žádný ze subjektů nepřerušil účast ve studii z důvodu nežádoucích účinků. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla hypoglykemie a je třeba klást dostatečnou pozornost na jídlo ve vztahu k podávání. Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. „podmíněného schválení“. Znamená to, že vzhledem k vzácnosti onemocnění nebylo možné získat úplné informace o tomto léčivém přípravku. Evropská léková agentura každoročně vyhodnotí nové informace o tomto přípravku a tento souhrn údajů o přípravku bude podle potřeby aktualizován. 5.2
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce Absolutní subkutánní biologická dostupnost mekaserminu nebyla u subjektů se závažnou primární IGFD stanovena. Biologická dostupnost mekaserminu po subkutánním podání u zdravých subjektů byla hlášena jako přibližně 100 %. Distribuce V krvi se IGF-1 váže na šest vazebných bílkovin IGF (IGFBP), s přibližně 80 % vazbou jako komplex s IGFBP-3 a podjednotkou IGF labilní na kyseliny. Koncentrace IGFBP-3 je u subjektů se závažnou primární IGFD snížená, což má za následek zvýšenou clearanci IGF-1 u těchto subjektů v porovnání se zdravými subjekty. Celkový distribuční objem IGF-1 (průměr ± SD) po podkožním podání přípravku INCRELEX u 12 subjektů se závažnou primární IGFD je odhadován na 0,257 (± 0,073) l/kg při dávce mekaserminu 0,045 mg/kg a předpokládá se, že při vyšší dávce mekaserminu bude vyšší. O koncentraci volného IGF-1 po podání přípravku INCRELEX jsou k dispozici pouze omezené údaje. Biotransformace Bylo prokázáno, že IGF-1 je metabolizován v játrech i v ledvinách. Eliminace Průměrná odhadovaná hodnota eliminačního poločasu t1/2 celkového IGF-1 po jednorázovém podkožním podání 0,12 mg/kg u tří pediatrických subjektů se závažnou primární IGFD je 5,8 hodin. Clearance celkového IGF-1 je nepřímo úměrná sérové koncentraci IGFBP-3 a odhadovaná systémová clearance celkového IGF-1 (CL/F) je 0,04 l/h/kg při 3 mg/l IGFBP-3 u 12 subjektů. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti Farmakokinetické vlastnosti přípravku INCRELEX u subjektů starších 65 let nebyly zjišťovány. Pediatrická populace Farmakokinetické vlastnosti přípravku INCRELEX u subjektů mladších 12 let nebyly zjišťovány. Pohlaví U dospívajících s primární IGFD a u zdravých dospělých nebyly ve farmakokinetice přípravku INCRELEX žádné zjevné rozdíly mezi muži a ženami. Rasa K dispozici nejsou žádné údaje. Porucha funkce ledvin 11
Nebyly provedeny žádné klinické studie s dětmi s poruchou funkce ledvin. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné studie ke zjištění vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku mekaserminu. 5.3
Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly zaznamenány v klinických studiích, avšak vyskytly se v pokusech na zvířatech po expozici podobné klinické expozici, a pravděpodobně důležité pro klinické použití, byly následující: Reprodukční toxicita Byla studována reprodukční toxicita u potkanů a králíků po intravenózním podávání, nikoli po subkutánním (normální klinický způsob podání). Tyto studie neprokázaly přímý ani nepřímý škodlivý vliv na fertilitu a březost, ale v důsledku odlišného způsobu podání je relevance těchto nálezů nejasná. Placentální přenos mekaserminu nebyl studován. Karcinogenní potenciál Mekasermin byl podáván subkutánně u potkanů Sprague Dawley v dávkách 0; 0,25; 1; 4 a 10 mg/kg/den po dobu 2 let. U potkaních samců při dávkách 1 mg/kg/den a vyšších (≥ 1násobek klinické expozice s maximální doporučenou humánní dávkou [MRHD] podle AUC) a u potkaních samic při všech úrovních dávek (≥ 0,3násobek klinické expozice MRHD podle AUC) byl pozorován zvýšený výskyt adrenální medulární hyperplazie a feochromocytomu. Zvýšený výskyt keratoakantomu pokožky byl pozorován u potkanich samců při dávkách 4 a 10 mg/kg/den (≥ čtyřnásobek expozice MRHD podle AUC). Zvýšený výskyt karcinomu mléčné žlázy u potkaních samců i samic byl pozorován u zvířat, jimž byly podávány dávky 10 mg/kg/den (sedminásobek expozice MRHD podle AUC). Ve studiích karcinogeneze byla pozorována mimořádná mortalita v důsledku hypoglykemie navozené IGF-1. 6.
FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
Seznam pomocných látek
Benzylalkohol Chlorid sodný Polysorbát 20 Ledová kyselina octová Natrium-acetát Voda pro injekci 6.2
Inkompatibility
Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3
Doba použitelnosti
5 let Po otevření Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku po dobu 30 dnů při teplotě od 2 °C do 8 °C. 12
Z mikrobiologického hlediska se léčivý přípravek po otevření může uchovávat maximálně 30 dnů při teplotě od 2 °C do 8 °C. 6.4
Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byla chráněna před světlem. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho prvním otevření jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5
Druh obalu a obsah balení
5ml injekční lahvička (sklo třídy I) uzavřená zátkou (chlorbutyl/izopren) a těsnicím uzávěrem (barevný plast). Jedna injekční lahvička obsahuje 4 ml roztoku. Velikost balení: 1 injekční lahvička. 6.6
Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
INCRELEX se dodává jako vícedávkový roztok. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.
DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Esteve Pharmaceuticals S.A. Passeig de la Zona Franca 109 Planta 4 08038 Barcelona Španělsko 8.
REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/07/402/001 9.
DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 3. srpna 2007 Datum posledního prodloužení registrace: 16. června 2017 10.
DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese http://www.ema.europa.eu.