Imnovid 3 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imnovid 1 mg tvrdé tobolky Imnovid 2 mg tvrdé tobolky Imnovid 3 mg tvrdé tobolky Imnovid 4 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Imnovid 1 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje pomalidomidum 1 mg. Imnovid 2 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje pomalidomidum 2 mg. Imnovid 3 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje pomalidomidum 3 mg. Imnovid 4 mg tvrdé tobolky Jedna tvrdá tobolka obsahuje pomalidomidum 4 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka Imnovid 1 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 3, tmavě modré neprůhledné víčko a žluté neprůhledné tělo s potiskem „POML“ bílým inkoustem a „1 mg“ černým inkoustem. Imnovid 2 mg tvrdé tobolky Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, tmavě modré neprůhledné víčko a oranžové neprůhledné tělo s potiskem „POML 2 mg “ bílým inkoustem. Imnovid 3 mg tvrdá tobolka Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, tmavě modré neprůhledné víčko a zelené neprůhledné tělo s potiskem „POML 3 mg“ bílým inkoustem. Imnovid 4 mg tvrdá tobolka Tvrdá želatinová tobolka velikosti 1, tmavě modré neprůhledné víčko a modré neprůhledné tělo s potiskem „POML 4 mg“ bílým inkoustem.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Imnovid je v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň jedno předchozí léčebné schéma, zahrnující lenalidomid. Imnovid je v kombinaci s dexamethasonem indikován k léčbě dospělých pacientů s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali alespoň dvě předchozí léčebná schémata, zahrnující jak lenalidomid, tak i bortezomib, a při poslední terapii vykazovali progresi onemocnění. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena a vedena pod dohledem lékaře se zkušenostmi v léčbě mnohočetného myelomu. Dávkování se má udržovat nebo upravovat na základě klinických a laboratorních nálezů (viz bod 4.4). Dávkování Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 14. den opakovaných 21denních cyklů. Pomalidomid se podává v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem podle tabulky 1. Doporučená počáteční dávka bortezomibu je 1,3 mg/m2 intravenózně nebo subkutánně jednou denně, ve dnech uvedených v tabulce 1. Doporučená dávka dexamethasonu je 20 mg užívaných perorálně jednou denně, ve dnech uvedených v tabulce 1. Léčba pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita. Tabulka 1. Doporučené schéma dávkování pro pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem 1.‒8. cyklus

Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m2) Dexamethason (20 mg) *

9. cyklus a následující cykly Pomalidomid (4 mg) Bortezomib (1,3 mg/m2) Dexamethason (20 mg) *

Den (21denního cyklu) 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21

• • • • • •

• • Den (21denního cyklu) 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
• • • • • •

* Informace o pacientech ve věku > 75 let viz Zvláštní populace

Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby Nový cyklus léčby pomalidomidem lze zahájit, pouze pokud je počet neutrofilů ≥ 1 x 109/l a počet trombocytů ≥ 50 x 109/l. Pokyny pro přerušení léčby nebo snížení dávky související s nežádoucími účinky pomalidomidu jsou uvedeny v tabulce 2 a dávkové hladiny jsou definovány v tabulce 3 níže.

Tabulka 2. Pokyny pro úpravu dávky pomalidomidu Toxicita Neutropenie* ANC** < 0,5 x 109/l nebo febrilní neutropenie (horečka ≥ 38,5 °C a ANC < 1 x 109/l) Návrat ANC na ≥ 1 x 109/l Každý následný pokles na < 0,5 x 109/l Návrat ANC na ≥ 1 x 109/l Trombocytopenie Počet trombocytů < 25 x 109/l Návrat počtu trombocytů na ≥ 50 x 109/l Každý následný pokles na < 25 x 109/l Návrat počtu trombocytů na ≥ 50 x 109/l Vyrážka Vyrážka = 2.‒3. stupeň Vyrážka = 4. stupeň nebo tvorba puchýřů (včetně angioedému, anafylaktické reakce, exfoliativní nebo bulózní vyrážky nebo podezření na Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS), toxickou epidermální nekrolýzu (TEN) nebo reakce na lék s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS)) Jiné Jiné nežádoucí účinky v souvislosti s léčbou pomalidomidem > 3. stupně

Úprava dávky Přerušení léčby pomalidomidem po zbytek cyklu. Sledování kompletního KO*** v týdenních intervalech. Pokračování v léčbě pomalidomidem na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Přerušení léčby pomalidomidem. Pokračování v léčbě pomalidomidem na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Přerušení léčby pomalidomidem po zbytek cyklu. Sledování kompletního KO*** v týdenních intervalech. Pokračování v léčbě pomalidomidem na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Přerušení léčby pomalidomidem. Pokračování v léčbě pomalidomidem na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Zvážení přerušení podávání nebo ukončení léčby pomalidomidem. Trvalé ukončení léčby (viz bod 4.4).

Přerušení léčby pomalidomidem po zbytek cyklu. V dalším cyklu pokračování v léčbě na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka (před opětovným zahájením podávání musí nežádoucí účinek vymizet nebo se musí zmírnit na ≤ 2. stupeň).

∞ Pokyny k úpravě dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem

a dexamethasonem a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem. * V případě neutropenie má lékař zvážit použití růstových faktorů. **ANC – absolutní počet neutrofilů; ***KO – krevní obraz.

Tabulka 3. Snížení dávky pomalidomidu∞ Dávková hladina Počáteční dávka Dávková hladina -1 Dávková hladina -2 Dávková hladina -3

Dávka perorálního pomalidomidu 4 mg 3 mg 2 mg 1 mg

∞Snížení dávek v této tabulce se vztahují na podávání pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem

a podávání pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem.

Pokud se nežádoucí účinky vyskytnou po snížení dávky na 1 mg, je nutné léčbu vysadit. Silné inhibitory CYP1A2 Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), má se dávka pomalidomidu snížit o 50 % (viz body 4.5 a 5.2). Úprava dávky bortezomibu nebo přerušení léčby Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s bortezomibem jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (SmPC) bortezomibu.

Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem v nízkých dávkách jsou uvedeny níže v tabulkách 4 a 5. Rozhodnutí o přerušení a opětovném zahájení podávání jsou však na uvážení lékaře podle souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Tabulka 4. Pokyny pro úpravu dávky dexamethasonu

Toxicita Dyspepsie = 1.-2. stupeň

Úprava dávky Udržování dávky a léčba blokátory histaminu (H2) nebo ekvivalenty. V případě přetrvávání příznaků snížení dávky o jednu úroveň. Přerušení podávání dávky až do zvládnutí příznaků. Přidání blokátoru H2 nebo ekvivalentu a pokračování v podávání na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Použití diuretik podle potřeby a snížení dávky o jednu úroveň. Přerušení podávání dávky do vymizení příznaků. Pokračování v podávání na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Přerušení podávání dávky do fáze svalové slabosti ≤ 1. stupeň. Pokračování v podávání na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Snížení dávky o jednu úroveň. Léčba insulinem nebo perorálními hypoglykemickými přípravky dle potřeby. Ukončení podávání dexamethasonu v rámci léčebného schématu. Přerušení podávání dexamethasonu do vymizení nežádoucích účinků na ≤ 2. stupeň. Pokračování v podávání na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka.

Dyspepsie ≥ 3. stupeň

Edém ≥ 3. stupeň Zmatenost nebo změny nálady ≥ 2. stupeň Svalová slabost ≥ 2. stupeň Hyperglykemie ≥ 3. stupeň Akutní pankreatitida Další nežádoucí účinky související s dexamethasonem ≥ 3. stupeň

Pokud zotavování z toxicit trvá déle než 14 dní, pak se má opětovné podávání dexamethasonu zahájit na dávkové hladině o jednu úroveň nižší než předchozí dávka. Tabulka 5. Snížení dávky dexamethasonu Dávková hladina Počáteční dávka Dávková hladina 1 Dávková hladina 2

≤ 75 let Dávka (1.-8. cyklus: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. den 21denního cyklu ≥ 9. cyklus: 1., 2., 8., 9. den 21denního cyklu) 20 mg 12 mg

> 75 let Dávka (1.-8. cyklus: 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11., 12. den 21denního cyklu ≥ 9. cyklus: 1., 2., 8., 9. den 21denního cyklu) 10 mg 6 mg

8 mg

4 mg

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 8 mg v případě, že je ve věku ≤ 75 let, nebo dávku 4 mg v případě, že je ve věku > 75 let. V případě trvalého ukončení podávání kterékoli složky léčebného schématu je pokračování v podávání zbývajících léčivých přípravků na uvážení lékaře. Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem Doporučená počáteční dávka pomalidomidu činí 4 mg užívané perorálně jednou denně 1. až 21. den každého 28denního cyklu.

5. Doporučená dávka dexamethasonu je 40 mg užívaných perorálně jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu.

Léčba pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem se má podávat do progrese onemocnění nebo dokud se neobjeví neakceptovatelná toxicita. Úprava dávky pomalidomidu nebo přerušení léčby Pokyny týkající se přerušení léčby nebo snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků v souvislosti s pomalidomidem jsou uvedeny v tabulkách 2 a 3. Úprava dávky dexamethasonu nebo přerušení léčby Pokyny týkající se úpravy dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny v tabulce 4. Pokyny týkající se snížení dávky při výskytu nežádoucích účinků souvisejících s dexamethasonem jsou uvedeny níže v tabulce 6. Rozhodnutí o přerušení /opětovném zahájení podávání jsou však na uvážení lékaře podle aktuálního souhrnu údajů o přípravku (SmPC). Tabulka 6. Snížení dávky dexamethasonu Dávková hladina Počáteční dávka Dávková hladina 1 Dávková hladina 2

≤ 75 let 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu 40 mg 20 mg

> 75 let 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu 20 mg 12 mg

10 mg

8 mg

Podávání dexamethasonu je nutné ukončit, pokud pacient netoleruje dávku 10 mg v případě, že je ve věku ≤ 75 let, nebo dávku 8 mg v případě, že je ve věku > 75 let. Zvláštní populace Starší lidé Úprava dávky pomalidomidu není nutná. Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem U pacientů ve věku > 75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

1. až 8. cyklus: 10 mg jednou denně 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. a 12. den každého 21denního cyklu

9. cyklus a následující cykly: 10 mg jednou denně 1., 2., 8. a 9. den každého 21denního cyklu Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem U pacientů ve věku > 75 let je počáteční dávka dexamethasonu:

20 mg jednou denně 1., 8., 15. a 22. den každého 28denního cyklu. Porucha funkce jater Pacienti s celkovým sérovým bilirubinem > 1,5 x horní hranice rozmezí normálních hodnot (upper limit of normal range, ULN) byli z klinických studií vyřazeni. Porucha funkce jater má mírný vliv na farmakokinetiku pomalidomidu (viz bod 5.2). U pacientů s poruchou funkce jater definovanou za použití kritérií podle Childa a Pugha není nutná žádná úprava počáteční dávky pomalidomidu. Je však nutné pacienty s poruchou funkce jater důkladně sledovat kvůli výskytu nežádoucích účinků a podle potřeby snížit dávku nebo přerušit podávání pomalidomidu. Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin není nutná žádná úprava dávky pomalidomidu. Ve dnech, kdy pacienti podstupují hemodialýzu, má být dávka pomalidomidu užita po hemodialýze. Pediatrická populace Použití pomalidomidu v indikaci mnohočetného myelomu u dětí ve věku 0-17 let není relevantní.

6. Pomalidomid byl kromě schválených indikací studován u dětí ve věku od 4 do 18 let s rekurentními

nebo progresivními nádory mozku. Výsledky studií však neumožňují učinit závěr, že přínosy takového použití převažují nad riziky. Aktuálně dostupné údaje jsou popsány v bodech 4.8, 5.1 a 5.2. Způsob podání Perorální podání. Tvrdé tobolky přípravku Imnovid se užívají perorálně každý den ve stejnou dobu. Tobolky se nesmí otevírat, lámat ani žvýkat (viz bod 6.6). Tobolky je třeba polykat vcelku, nejlépe zapít vodou. Tobolky se mohou užívat s jídlem nebo bez něho. Pokud pacient zapomene jeden den užít dávku pomalidomidu, může užít normální předepsanou dávku v plánovaný čas následujícího dne. Pacienti nesmí upravovat dávku, aby nahradili vynechanou dávku z předchozího dne. Pro vyjmutí tobolky z blistru se doporučuje zatlačit pouze na jedné straně, aby se minimalizovalo riziko deformace či rozlomení tobolky. 4.3

Kontraindikace

Těhotenství. Ženy, které mohou otěhotnět, pokud nejsou splněny všechny podmínky Programu prevence početí (viz body 4.4 a 4.6). Pacienti muži, kteří nejsou schopni dodržovat požadovaná antikoncepční opatření (viz bod 4.4). Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Teratogenita Pomalidomid se nesmí užívat v průběhu těhotenství, neboť se očekávají teratogenní účinky. Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známý lidský teratogen, který způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz bod 5.3). Všechny pacientky musí splňovat podmínky Programu prevence početí (PPP), pokud není spolehlivý důkaz o tom, že u pacientky je možnost otěhotnění vyloučena. Kritéria pro ženu, která nemůže otěhotnět Pacientka nebo partnerka pacienta-muže je považována za neschopnou otěhotnět, pokud splňuje alespoň jedno z následujících kritérií:

věk ≥ 50 let a přirozená amenorea po dobu ≥ 1 rok (amenorea po protinádorové terapii nebo během kojení nevylučuje možnost otěhotnění pacientky)

předčasné selhání vaječníků potvrzené gynekologem

předchozí oboustranná adnexektomie nebo hysterektomie

genotyp XY, Turnerův syndrom, ageneze dělohy. Poradenství U žen, které mohou otěhotnět, je pomalidomid kontraindikován, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

Žena si je vědoma očekávaného teratogenního rizika pro nenarozené dítě.

Žena chápe nutnost účinné antikoncepce praktikované bez přerušení nejméně 4 týdny před začátkem léčby, po celou dobu během ní a nejméně 4 týdny po jejím ukončení.

I když má fertilní žena amenoreu, musí používat účinnou antikoncepci.

7. Žena musí být schopna dodržovat účinná antikoncepční opatření.

Žena je informována a je si vědoma potenciálních následků těhotenství a nutnosti rychle informovat lékaře, pokud hrozí riziko těhotenství. Žena chápe nutnost zahájení léčby hned po vydání pomalidomidu, kterému předchází negativní těhotenský test. Žena chápe nutnost a je ochotna absolvovat těhotenské testy nejméně každé 4 týdny, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Žena potvrdí, že si je vědoma rizik a nutných bezpečnostních opatření spojených s užíváním pomalidomidu.

Předepisující lékař musí u žen, které mohou otěhotnět, zajistit, že:

Pacientka splňuje podmínky Programu prevence početí (PPP), včetně ujištění, že těmto podmínkám patřičně porozuměla.

Pacientka výše uvedené podmínky potvrdila. U mužů užívajících pomalidomid farmakokinetická data ukázala, že pomalidomid je během léčby přítomen ve spermatu. Z preventivních důvodů a při vzetí v úvahu speciálních populací s potenciálně delší dobou vylučování, například při poruše funkce jater, musí všichni muži užívající pomalidomid splňovat následující podmínky:

Muž si je vědom očekávaného teratogenního rizika při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět.

Muž chápe nutnost používání kondomu, pokud má pohlavní styk s těhotnou ženou nebo se ženou, která může otěhotnět a nepoužívá účinnou antikoncepci, během trvání léčby, v průběhu přerušení dávky a po dobu 7 dní po přerušení a/nebo ukončení léčby. To platí i pro muže, kteří podstoupili vazektomii a mají při pohlavním styku s těhotnou ženou nebo se ženou ve fertilním věku používat kondom, jelikož semenná tekutina může i při absenci spermií obsahovat pomalidomid.

Muž si je vědom, že musí ihned informovat svého ošetřujícího lékaře, pokud jeho partnerka otěhotní v průběhu jeho léčby pomalidomidem nebo 7 dní po ukončení léčby, a že se doporučuje partnerku předat specialistovi nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Antikoncepce Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat nejméně jednu účinnou metodu antikoncepce nejméně 4 týdny před léčbou, během ní a nejméně 4 týdny po léčbě pomalidomidem, a také po dobu případného přerušení léčby, pokud se nezavážou k absolutní a trvalé pohlavní abstinenci, kterou musí každý měsíc potvrdit. Pokud pacientka nepoužívá účinnou antikoncepci, musí být odeslána k vyškolenému zdravotníkovi, který jí s výběrem antikoncepční metody poradí, aby antikoncepce mohla být nasazena. Vhodné metody antikoncepce například jsou:

implantát

nitroděložní tělísko uvolňující levonorgestrel

depotní medroxyprogesteron-acetát

sterilizace podvazem vejcovodů

pohlavní styk pouze s mužem po vazektomii; vazektomie musí být potvrzena dvěma negativními testy spermatu

antikoncepční tablety inhibující ovulaci obsahující pouze progesteron (tj. desogestrel) Vzhledem ke zvýšenému riziku žilní tromboembolie u pacientek s mnohočetným myelomem užívajících pomalidomid a dexamethason se kombinovaná perorální antikoncepce nedoporučuje (viz také bod 4.5). Pokud pacientka v současnosti užívá kombinovanou perorální antikoncepci, je třeba přejít na některou z účinných antikoncepčních metod uvedených výše. Riziko žilní tromboembolie trvá po dobu 4−6 týdnů po vysazení kombinované perorální antikoncepce. Účinnost steroidních

8. antikoncepčních přípravků může být během současného podávání dexamethasonu snížena (viz bod 4.5).

Implantáty a nitroděložní tělíska uvolňující levonorgestrel jsou spojeny se zvýšeným rizikem infekce v době zavedení a nepravidelného vaginálního krvácení. Je třeba zvážit profylaktické podávání antibiotik, zvláště u pacientek s neutropenií. Zavádění nitroděložních tělísek uvolňujících měď se nedoporučuje vzhledem k potenciálnímu riziku infekce v době zavedení a ztrátě menstruační krve, která může způsobit komplikace u pacientek trpících těžkou neutropenií nebo těžkou trombocytopenií. Těhotenské testy V souladu s místní praxí je třeba zajistit provádění těhotenských testů s minimální citlivostí 25 mIU/ml pod dohledem lékaře u žen, které mohou otěhotnět, jak je uvedeno níže. Tento požadavek se týká i žen, které mohou otěhotnět a praktikují absolutní a trvalou pohlavní abstinenci. Je ideální, aby byl ve stejný den proveden těhotenský test a lék předepsán i vydán. Vydání pomalidomidu ženám, které mohou otěhotnět, se má provést během 7 dnů od předepsání. Před začátkem léčby Je třeba provést těhotenský test pod lékařským dohledem při návštěvě lékaře, kdy je pomalidomid předepsán, nebo ve 3 dnech předcházejících návštěvě u předepisujícího lékaře – poté, co pacientka používá účinnou antikoncepci přinejmenším 4 týdny. Test musí potvrdit, že pacientka není při zahájení léčby pomalidomidem těhotná. Ukončení léčby a další sledování Těhotenský test pod lékařským dohledem musí být opakován nejméně každé 4 týdny včetně nejméně 4 týdnů po ukončení léčby, kromě případů potvrzené sterilizace podvazem vejcovodů. Tyto testy je třeba provést v den předepsání přípravku nebo během 3 dnů před návštěvou předepisujícího lékaře. Další opatření Pacienti musí být poučeni, aby nikdy tento léčivý přípravek nedávali jiným osobám a nepoužité tobolky vrátili na konci léčby do lékárny. Pacienti nesmí darovat krev, sperma nebo spermie během léčby (včetně období přerušení léčby) a po dobu nejméně 7 dnů po vysazení pomalidomidu. Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 6.6). Edukační materiály, omezení týkající se předepisování a výdeje Držitel rozhodnutí o registraci bude vydávat edukační materiály pro zdravotníky, aby byli schopni odborně poradit pacientům, jak zabránit expozici pomalidomidu u plodu. Materiály obsahují varování před očekávanými teratogenními účinky pomalidomidu, rady ohledně antikoncepce před začátkem léčby a poučení o nutnosti těhotenských testů. Předepisující lékař musí pacienta informovat o očekávaném teratogenním riziku a přísných antikoncepčních opatřeních tak, jak jsou uvedena v Programu prevence početí (PPP) a poskytnout pacientům příslušnou edukační brožuru pacienta, kartu pacienta a/nebo obdobný nástroj v souladu s tím, jako je dohodnuto s příslušnou národní lékovou agenturou. Ve spolupráci s příslušnou národní lékovou agenturou je zaveden systém kontrolovaného přístupu, který zahrnuje využívání karty pacienta a/nebo obdobného nástroje ke kontrole předepisování a/nebo výdeje a shromažďování informací týkajících se indikace za účelem monitorování použití mimo schválenou indikaci na území daného státu. Ideálně se mají procesy předepsání a výdeje léku uskutečnit ve stejný den jako těhotenský test. Pomalidomid je nutné ženám, které mohou otěhotnět, vydat do 7 dní od předpisu a po provedení těhotenského testu pod lékařským

9. dohledem s negativním výsledkem. Ženám, které mohou otěhotnět, může být předepsán na maximální

dobu 4 týdnů léčby podle schválených dávkovacích režimů pro dané indikace (viz bod 4.2) a všem ostatním pacientům na maximální dobu 12 týdnů. Hematologické příhody Neutropenie byla nejčastěji hlášeným hematologickým nežádoucím účinkem 3. nebo 4. stupně u pacientů s relabujícím /s refrakterním mnohočetným myelomem, dále následovaly anémie a trombocytopenie. U pacientů je třeba sledovat výskyt hematologických nežádoucích účinků, především neutropenie. Pacienty je nutné informovat, aby febrilní epizody neprodleně hlásili. Lékaři musí u pacientů sledovat známky krvácení, jako jsou epistaxe, zejména při současném užívání léčivých přípravků, o nichž je známo, že zvyšují riziko krvácení (viz bod 4.8). Celkový krevní obraz je nutné sledovat na počátku jednou týdně po dobu prvních 8 týdnů a dále jednou za měsíc. Může být nutné upravit dávky (viz bod 4.2). U pacientů může být potřeba použít podpůrné krevní produkty a/nebo růstové faktory. Tromboembolické příhody U pacientů užívajících pomalidomid buď v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, nebo v kombinaci s dexamethasonem se vyskytují žilní tromboembolické příhody (především hluboká žilní trombóza a plicní embolie) a tepenné trombotické příhody (infarkt myokardu a cerebrovaskulární příhoda) (viz bod 4.8). Pacienty se známými rizikovými faktory pro tromboembolismus – včetně trombózy v anamnéze – je nutné důkladně sledovat. Je nutné přijmout opatření k minimalizaci veškerých modifikovatelných rizikových faktorů (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie). Pacientům a lékařům se doporučuje sledovat možný výskyt známek a příznaků tromboembolismu. Pacienty je nutné poučit, aby vyhledali lékařskou péči, pokud se u nich objeví příznaky, jako je dechová nedostatečnost, bolest na hrudi a otoky rukou nebo nohou. Doporučuje se antikoagulační terapie (pokud není kontraindikována) (například kyselina acetylsalicylová, warfarin, heparin, nebo klopidogrel), především u pacientů s dalšími trombotickými rizikovými faktory. O profylaktických opatřeních má být rozhodnuto po pečlivém zhodnocení základních rizikových faktorů u jednotlivých pacientů. V klinických studiích pacienti dostávali v rámci profylaxe kyselinu acetylsalicylovou nebo alternativní antitrombotickou terapii. Použití erytropoetických látek s sebou nese riziko tromboembolických příhod včetně tromboembolismu. Proto je nutné erytropoetické látky i jiné látky, které mohou zvyšovat riziko tromboembolických příhod, používat s opatrností. Poruchy štítné žlázy Byly hlášeny případy hypotyreózy. Před začátkem léčby se doporučuje optimalizovat kontrolu komorbidních onemocnění ovlivňujících funkce štítné žlázy. Doporučuje se počáteční a průběžné sledování funkce štítné žlázy. Periferní neuropatie Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností. Významná srdeční dysfunkce Pacienti s významnou srdeční dysfunkcí (městnavým srdečním selháním [třídy III nebo IV podle NYHA], infarktem myokardu v průběhu 12 měsíců od zahájení studie, nestabilní nebo nedostatečně kontrolovanou anginou pectoris) byli z klinických studií s pomalidomidem vyloučeni. Byly hlášeny srdeční příhody, včetně městnavého srdečního selhání, plicního edému a fibrilace síní (viz bod 4.8), zejména u pacientů s již existujícím srdečním onemocněním nebo s kardiálními rizikovými faktory. Při zvažování léčby těchto pacientů pomalidomidem je třeba postupovat s patřičnou opatrností, včetně pravidelného sledování známek a příznaků srdečních příhod.

10. Syndrom nádorového rozpadu

Mezi pacienty s největším rizikem syndromu nádorového rozpadu patří pacienti s vysokou nádorovou zátěží před léčbou. Tyto pacienty je nutné důkladně sledovat a přijmout vhodná opatření. Další primární malignity U pacientů léčených pomalidomidem byly hlášeny další primární malignity, např. nemelanomové kožní nádory (viz bod 4.8). Lékaři musí pacienty důkladně vyšetřit před léčbou i během léčby pomocí standardních metod pro zjišťování karcinomu pro případ výskytu dalších primárních malignit a zahájit léčbu podle indikace. Alergické reakce a závažné kožní reakce Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS (viz bod 4.8). Pacienti mají být od svých předepisujících lékařů informováni o známkách a příznacích těchto reakcí a má jim být řečeno, aby vyhledali lékařskou pomoc, když se u nich tyto příznaky rozvinou. Pomalidomid se musí přestat podávat při exfoliativní nebo bulózní vyrážce, nebo pokud existuje podezření na SJS, TEN nebo DRESS, a nesmí se začít znovu podávat po ukončení léčby z důvodu těchto reakcí. Pacienti s předchozí závažnou alergickou reakcí spojenou s léčbou thalidomidem nebo lenalidomidem v anamnéze byli z klinických studií vyloučeni. Tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku hypersenzitivitních reakcí a pomalidomid jim nemá být podáván. Při výskytu kožní vyrážky stupně 2 až 3 je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby pomalidomidem. Léčba pomalidomidem musí být trvale ukončena při výskytu angioedému a anafylaktické reakce. Závratě a zmatenost Při užívání pomalidomidu byly hlášeny závratě a zmatenost. Pacienti se musí vyvarovat situací, kdy pro ně závratě nebo zmatenost mohou představovat problém, a nesmí bez předchozí konzultace s lékařem užívat jiné léčivé přípravky, které mohou způsobovat závratě nebo zmatenost. Intersticiální plicní onemocnění (interstitial lung disease - ILD) Při léčbě pomalidomidem byly pozorovány případy ILD a souvisejících onemocnění, včetně pneumonitidy. Pacienti s akutním nástupem nebo s nevysvětleným náhlým zhoršením plicních příznaků mají být pečlivě vyšetřeni, aby se vyloučilo ILD. Pomalidomid má být do doby vyšetření těchto příznaků vysazen a pokud se ILD potvrdí, má být zahájena vhodná terapie. Podávání pomalidomidu lze obnovit pouze po důkladném vyhodnocení přínosů a rizik. Poruchy funkce jater U pacientů léčených pomalidomidem bylo pozorováno významné zvýšení hladin alaninaminotransferázy a bilirubinu (viz bod 4.8). Vyskytly se také případy hepatitidy, které vedly k ukončení léčby pomalidomidem. Po dobu prvních 6 měsíců léčby pomalidomidem a dále podle klinické indikace se doporučuje pravidelné sledování jaterních funkcí. Infekce U pacientů, kteří byli v minulosti infikováni virem hepatitidy B (HBV), léčených pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem, byla vzácně hlášena reaktivace hepatitidy B. Některé z těchto případů progredovaly do akutního selhání jater, což vedlo k ukončení léčby pomalidomidem. Před zahájením léčby pomalidomidem se mají provést testy na stanovení viru hepatitidy B. U pacientů pozitivních na infekci HBV se doporučuje konzultace s lékařem specializovaným na léčbu hepatitidy B. Při použití kombinace pomalidomidu s dexamethasonem u pacientů, kteří byli v minulosti infikováni HBV, včetně pacientů, kteří jsou anti-HBc pozitivní, ale HBsAg negativní, je třeba postupovat s opatrností.

Tyto pacienty je nutné v průběhu celé léčby pečlivě sledovat kvůli výskytu známek a příznaků aktivní infekce HBV. Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) Při užívání pomalidomidu byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie, včetně fatálních případů. PML byla hlášena v rozmezí od několika měsíců do několika let od zahájení léčby pomalidomidem. Případy byly obecně hlášeny u pacientů, kteří souběžně užívali dexamethason nebo podstoupili předchozí jinou imunosupresivní chemoterapii. Lékaři mají pacienty pravidelně sledovat a u pacientů s novými nebo zhoršujícími se neurologickými příznaky, kognitivními nebo behaviorálními známkami nebo příznaky mají při diferenciální diagnostice zvažovat i PML. Pacientům se také doporučuje, aby svého partnera nebo ošetřující osobu/pečovatele o léčbě informovali, protože mohou zaznamenat příznaky, které si pacient neuvědomuje. Hodnocení z hlediska PML se má opírat o neurologické vyšetření, vyšetření mozku magnetickou rezonancí a analýzu mozkomíšního moku na DNA JC viru polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) nebo biopsii mozku s testováním na JC virus. Negativní výsledek PCR na JC virus ovšem PML nevylučuje. Pokud nelze stanovit jinou diagnózu, může být nutné další sledování a vyhodnocování. V případě podezření na PML musí být další léčba přerušena, dokud se PML nevyloučí. Pokud se PML potvrdí, podávání pomalidomidu musí být trvale ukončeno. Obsah sodíku Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v tobolce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek pomalidomidu na jiné léčivé přípravky Při současném podávání pomalidomidu a substrátů enzymů nebo transportérů se nepředpokládají klinicky relevantní farmakokinetické interakce v důsledku inhibice nebo indukce izoenzymu P450 nebo inhibice transportérů. Potenciál k takovým interakcím, včetně potenciálního dopadu pomalidomidu na farmakokinetiku kombinovaných perorálních kontraceptiv, nebyl klinicky hodnocen (viz bod 4.4 Teratogenita). Účinek jiných léčivých přípravků na pomalidomid Pomalidomid je částečně metabolizován enzymy CYP1A2 a CYP3A4/5. Je také substrát P-glykoproteinu. Současné podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P-glykoproteinu, nebo karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemá žádný klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu spolehlivosti [91 % až 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii, která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem průměrnou expozici pomalidomidu o 125 % při 90% intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem. Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), snižte dávku pomalidomidu o 50 %. Dexamethason Současné podávání opakovaných dávek až 4 mg pomalidomidu s 20 mg až 40 mg dexamethasonu (slabý až středně silný induktor několika enzymů CYP, včetně CYP3A) pacientům s mnohočetným myelomem nemělo žádný účinek na farmakokinetiku pomalidomidu v porovnání s pomalidomidem podávaným v monoterapii. 12

Účinky dexamethasonu na warfarin nejsou známy. Během léčby se doporučuje pečlivě sledovat hladinu warfarinu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy, které mohou otěhotnět / antikoncepce u mužů a žen Ženy, které mohou otěhotnět, musí používat účinnou metodu antikoncepce. Pokud žena léčená pomalidomidem otěhotní, musí být léčba zastavena a pacientka odeslána ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a navrhl doporučení. Pokud otěhotní partnerka pacienta-muže léčeného pomalidomidem, doporučuje se tuto partnerku odeslat ke specializovanému lékaři nebo zkušenému teratologovi, aby posoudil riziko a poskytl doporučení. Pomalidomid je přítomen v lidském semeni. Z preventivních důvodů musí všichni pacienti muži užívající pomalidomid používat kondom po celou dobu léčby, během jejího přerušení a 7 dní po ukončení léčby, pokud je jejich partnerka těhotná nebo pokud u ní nelze možnost otěhotnění vyloučit, a pokud ta nepoužívá jinou antikoncepci (viz body 4.3 a 4.4). Těhotenství U člověka lze očekávat teratogenní účinek pomalidomidu. Pomalidomid je v těhotenství a u žen ve fertilním věku kontraindikován, vyjma případů, kdy jsou splněny všechny podmínky prevence početí (viz body 4.3 a 4.4). Kojení Není známo, zda se pomalidomid vylučuje do lidského mateřského mléka. Pomalidomid byl po podání matce zjištěn v mateřském mléce laktujících samic potkanů. Vzhledem k potenciálu k nežádoucím účinkům pomalidomidu u kojených dětí je třeba posoudit nezbytnost léčivého přípravku pro matku a rozhodnout, zda bude přerušeno kojení nebo zda ukončit podávání léčivého přípravku matce a zároveň vzít v úvahu výhody kojení pro dítě a výhody léčby pro ženu. Fertilita Bylo zjištěno, že u zvířat má pomalidomid negativní dopad na fertilitu a vykazuje teratogenní účinky. Pomalidomid po podání březím samicím králíka prostupoval placentou a byl přítomen v krvi plodu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pomalidomid má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při užívání pomalidomidu byly hlášeny únava, snížený stupeň vědomí, zmatenost a závratě. Při výskytu těchto příznaků mají být pacienti poučeni, aby po dobu léčby pomalidomidem neřídili vozidla, nepoužívali stroje a nevykonávali nebezpečné činnosti. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Nejčastěji hlášenými nežádoucími poruchami krve a lymfatického systému byly neutropenie (54,0 %), trombocytopenie (39,9 %) a anémie (32,0 %). Další nejčastěji hlášené nežádoucí účinky zahrnovaly periferní senzorickou neuropatii (48,2 %), únavu (38,8 %), průjem (38,1 %), zácpu (38,1 %) a periferní edém (36,3 %). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (47,1 %), trombocytopenie (28,1 %) a anémie (15,1 %). Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (12,2 %). Další hlášené závažné

nežádoucí účinky zahrnovaly pyrexii (4,3 %), infekci dolních cest dýchacích (3,6 %), chřipku (3,6 %), plicní embolii (3,2 %), fibrilaci síní (3,2 %) a akutní poškození ledvin (2,9 %). Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly poruchy krve a lymfatického systému včetně anémie (45,7 %), neutropenie (45,3 %) a trombocytopenie (27 %); celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy (28,3 %), pyrexie (21 %) a periferního edému (13 %); a infekce a infestace včetně pneumonie (10,7 %). Nežádoucí účinky periferní neuropatie byly hlášeny u 12,3 % pacientů a nežádoucí účinky žilní embolické nebo trombotické příhody (VTE) byly hlášeny u 3,3 % pacientů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky 3. a 4. stupně byly poruchy krve a lymfatického systému včetně neutropenie (41,7 %), anémie (27 %) a trombocytopenie (20,7 %); infekce a infestace včetně pneumonie (9 %); a celkové poruchy a reakce v místě aplikace včetně únavy (4,7 %), pyrexie (3 %) a periferního edému (1,3 %). Nejčastěji hlášeným závažným nežádoucím účinkem byla pneumonie (9,3 %). Další hlášené závažné nežádoucí účinky zahrnovaly febrilní neutropenii (4,0 %), neutropenii (2,0 %), trombocytopenii (1,7 %) a nežádoucí účinky VTE (1,7 %). Nežádoucí účinky se vyskytovaly častěji spíše v prvních 2 cyklech léčby pomalidomidem. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky pozorované u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, pomalidomidem v kombinaci s dexamethasonem a ze sledování po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 7 a seřazeny podle tříd orgánových systémů a četnosti veškerých nežádoucích účinků a nežádoucích účinků 3. a 4. stupně. Četnosti výskytu jsou definovány v souladu s platnými předpisy takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10) a méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100) a není známo (frekvenci nelze určit). Tabulka 7. Nežádoucí účinky hlášené v klinických hodnoceních a po uvedení přípravku na trh Kombinace léčby

Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín Infekce a infestace Pneumonie Pneumonie (bakteriální, virové a mykotické infekce infekce, včetně oportunních infekcí) Bronchitida Infekce horních cest dýchacích Virová infekce horních cest dýchacích Sepse Septický šok Neutropenická sepse Kolitida způsobená Clostridium difficile Bronchopneumonie Infekce dýchacích cest Infekce dolních cest dýchacích Plicní infekce Chřipka Bronchiolitida

Pomalidomid/ bortezomib/dexamethason Všechny Nežádoucí nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně

Pomalidomid/ dexamethason Všechny Nežádoucí nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně

Velmi časté

Velmi časté

Velmi časté

Časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Časté Časté

Časté Časté

Méně časté Časté

Časté Časté Časté

Časté Časté Časté

Časté

Časté

Časté Časté Časté Velmi časté Časté

Časté Časté Méně časté Časté Časté

Časté Časté

Časté Časté

Kombinace léčby

Pomalidomid/ Pomalidomid/ bortezomib/dexamethason dexamethason Třídy orgánových systémů / Všechny Nežádoucí Všechny Nežádoucí Preferovaný termín nežádoucí účinky nežádoucí účinky účinky účinky 3.-4. stupně 3.-4. stupně Infekce močových cest Velmi časté Časté Nazofaryngitida Časté Herpes zoster Časté Méně časté Reaktivace hepatitidy B Není známo* Není známo* Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Bazocelulární karcinom Common Méně časté Bazocelulární karcinom kůže Méně časté Méně časté Spinocelulární karcinom kůže Méně časté Méně časté Poruchy krve a lymfatického systému Neutropene Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Trombocytopenie Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Leukopene Velmi časté Časté Velmi časté Časté Anémie Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Febrilní neutropenie Časté Časté Časté Časté Lymfopenie Časté Časté Pancytopenie Časté* Časté* Poruchy imunitního systému Angioedém Časté* Méně časté* Kopřivka Časté* Méně časté* Anafylaktická reakce Není známo* Není známo* Rejekce transplantovaného Není známo* solidního orgánu Endokrinní poruchy Hypotyreóza Méně časté* Poruchy metabolismu a výživy Hypokalemie Velmi časté Časté Hyperglykemie Velmi časté Časté Hypomagnesemie Časté Časté Hypokalcemie Časté Časté Hypofosfatemie Časté Časté Hyperkalemie Časté Časté Časté Časté Hyperkalcemie Časté Časté Hyponatremie Časté Časté Snížená chuť k jídlu Velmi časté Méně časté Hyperurikemie Časté* Časté* Syndrom nádorového rozpadu Méně časté * Méně časté * Psychiatrické poruchy Insomnie Velmi časté Časté Deprese Časté Časté Stav zmatenosti Časté Časté Poruchy nervového systému Peripferní senzorická Velmi časté Časté Časté Méně časté neuropatie Závratě Velmi časté Méně časté Časté Méně časté Třes Velmi časté Méně časté Časté Méně časté 15

Kombinace léčby Třídy orgánových systémů / Preferovaný termín

Pomalidomid/ bortezomib/dexamethason Všechny Nežádoucí nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně Časté Časté Časté Časté

Synkopa Periferní senzomotorická neuropatie Parestezie Časté Dysgeuzie Časté Snížený stupeň vědomí Intrakraniální krvácení Cerebrovaskulární příhoda Poruchy oka Katarakta Časté Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Srdeční poruchy Fibrilace síní Velmi časté Srdeční selhání Infarkt myokardu Cévní poruchy Hluboká žilní trombóza Časté Hypotenze Časté Hypertenze Časté Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Dušnost Velmi časté Kašel Velmi časté Plicní embolie Časté Epistaxe Intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy Průjem Velmi časté Zvracení Velmi časté Nauzea Velmi časté Zácpa Velmi časté Abdominální bolest Velmi časté Bolest v horní části břicha Časté Stomatitida Časté Sucho v ústech Časté Břišní distenze Časté Gastrointestinální krvácení Poruchy jater a žlučových cest Hyperbilirubinemie Hepatitida Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Velmi časté Svědění Léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky

Pomalidomid/ dexamethason Všechny Nežádoucí nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně

Časté Časté* Méně časté*

Časté Méně časté* Méně časté*

Časté

Časté

Časté

Časté

Časté* Časté* Časté*

Časté* Časté* Méně časté*

Méně časté Časté Časté

Časté

Méně časté

Časté Časté

Velmi časté Velmi časté Časté Časté* Časté*

Časté Méně časté Méně časté Méně časté* Méně časté*

Časté Časté Méně časté Časté Časté Méně časté Méně časté Méně časté

Velmi časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté

Časté Časté Méně časté Časté Méně časté

Méně časté Méně časté*

Méně časté

Časté

Časté Časté Není známo*

Časté Není známo*

Kombinace léčby

Pomalidomid/ bortezomib/dexamethason Třídy orgánových systémů / Všechny Nežádoucí Preferovaný termín nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně Toxická epidermální nekrolýza Stevensův-Johnsonův syndrom Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Svalová slabost Velmi časté Časté Bolest zad Velmi časté Časté Bolest kostí Časté Méně časté Svalové křeče Velmi časté Poruchy ledvin a močových cest Akutní poškození ledvin Časté Časté Chronické poškození ledvin Časté Časté Retence moči Časté Časté Renální selhání Poruchy reprodukčního systému a prsu Bolest v oblasti pánve Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Únava Velmi časté Časté Pyrexie Velmi časté Časté Periferní edém Velmi časté Časté Bolest na hrudi jiného než Časté Časté srdečního původu Edém Časté Časté Vyšetření Zvýšená hladina Časté Časté alaninaminotransferázy Snížená tělesná hmotnost Časté Časté Snížený počet neutrofilů Snížený počet leukocytů Snížený počet trombocytů Zvýšená hadina kyseliny močové v krvi Poranění, otravy a procedurální komplikace Pád Časté Časté

Pomalidomid/ dexamethason Všechny Nežádoucí nežádoucí účinky účinky 3.-4. stupně Není známo* Není známo* Není známo* Není známo* Velmi časté Velmi časté

Časté Méně časté

Časté Časté

Méně časté Časté

Časté

Časté

Velmi časté Velmi časté Velmi časté

Časté Časté Časté

Časté

Časté

Časté Časté Časté Časté*

Časté Časté Časté Méně časté*

*Hlášeno během používání po uvedení přípravku na trh.

Popis vybraných nežádoucích účinků Frekvence uvedené v této části vycházejí z klinických studií u pacientů léčených pomalidomidem v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem (Pom + Btz + Dex) nebo s dexamethasonem (Pom + Dex). Teratogenita Pomalidomid je strukturálně podobný thalidomidu. Thalidomid je známá lidská teratogenní léčivá látka, která způsobuje těžké a život ohrožující vrozené vady. Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze (viz body 4.6 a 5.3). Pokud je pomalidomid užíván během těhotenství, očekávají se u lidí teratogenní účinky pomalidomidu (viz bod 4.4).

Neutropenie a trombocytopenie Neutropenie se vyskytla až u 54,0 % (Pom + Btz + Dex) pacientů (47,1 % (Pom + Btz + Dex) 3. nebo 4. stupně). Neutropenie vedla k ukončení podávání pomalidomidu u 0,7 % pacientů a byla zřídka závažná. Febrilní neuropatie (FN) byla hlášena u 3,2 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 6,7 % (Pom + Dex) pacientů a u 1,8 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 4,0 % (Pom + Dex) pacientů měla závažný charakter (viz body 4.2 a 4.4). Trombocytopenie se vyskytla u 39,9 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 27,0 % (Pom + Dex) pacientů. Trombocytopenie byla 3. nebo 4. stupně u 28,1 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 20,7 %(Pom + Dex) pacientů, vedla k ukončení léčby pomalidomidem u 0,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 0,7 % (Pom + Dex) pacientů a měla závažný charakter u 0,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 1,7 % (Pom + Dex) pacientů (viz body 4.2 a 4.4). Neutropenie a trombocytopenie se častěji objevovaly během prvních 2 cyklů léčby pomalidomidem jak v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem, tak v kombinaci s dexamethasonem. Infekce Infekce byla nejčastější nehematologickou toxicitou. Infekce se vyskytla u 83,1 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 55,0 % (Pom + Dex) pacientů (34,9 % (Pom + Btz + Dex) a 24,0 % (Pom + Dex) 3. nebo 4. stupně). Nejčastěji se vyskytujícími infekcemi byly infekce horních cest dýchacích a pneumonie. Fatální infekce (5. stupně) se vyskytly u 4,0 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 2,7 % (Pom + Dex) pacientů. Infekce vedly k ukončení léčby pomalidomidem u 3,6 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 2,0 % (Pom + Dex) pacientů. Tromboembolické příhody Pro všechny pacienty v klinických studiích bylo povinné profylaktické podávání kyseliny acetylsalicylové (a dalších antikoagulancií u pacientů s vysokým rizikem). Doporučuje se antikoagulační léčba, pokud není kontraindikována (viz bod 4.4). Žilní tromboembolické příhody (venous thromboembolic events, VTE) se vyskytly u 12,2 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 3,3 % (Pom + Dex) pacientů (5,8 % (Pom + Btz + Dex) a 1,3 % (Pom + Dex) 3. nebo 4. stupně). VTE byla hlášena jako závažná u 4,7 % (Pom + Btz + Dex) pacientů a 1,7 % (Pom + Dex) pacientů, nebyly hlášeny žádné fatální reakce a až u 2,2 % (Pom + Btz + Dex) pacientů byla VTE spojena s ukončením léčby pomalidomidem. Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně s bolestí v průběhu 14 dní před randomizací byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 55,4 % pacientů (10,8 % 3. stupně, 0,7 % 4. stupně). Míra výskytu upravená vzhledem k expozici byla mezi léčebnými skupinami srovnatelná. Přibližně 30 % pacientů, u kterých se periferní neuropatie vyskytla, mělo v anamnéze neuropatii na začátku studie. Periferní neuropatie vedla k ukončení léčby bortezomibem přibližně u 14,4 % pacientů, pomalidomidem u 1,8 % a dexamethasonem u 1,8 % pacientů léčených Pom + Btz + Dex a 8,9 % pacientů léčených Btz + Dex. Periferní neuropatie - pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem Pacienti s probíhající periferní neuropatií ≥ 2. stupně byli z klinických studií vyloučeni. Periferní neuropatie se vyskytla u 12,3 % pacientů (1,0 % 3. nebo 4. stupně). Žádný z případů periferní neuropatie nebyl hlášen jako závažný a u 0,3 % pacientů vedla periferní neuropatie k ukončení léčby (viz bod 4.4). Krvácení Při léčbě pomalidomidem byly zejména u pacientů s rizikovými faktory, např. se současně podávanými léčivými přípravky, které zvyšují náchylnost ke krvácení, hlášeny hemoragické poruchy. Hemoragické příhody zahrnovaly epistaxi, intrakraniální krvácení a gastrointestinální krvácení. 18

Alergické reakce a závažné kožní reakce Při používání pomalidomidu byly hlášeny případy angioedému, anafylaktické reakce a závažných kožních reakcí včetně SJS, TEN a DRESS. Pacientům s těžkou vyrážkou spojenou s léčbou lenalidomidem nebo thalidomidem v anamnéze se nemá pomalidomid podávat (viz bod 4.4). Pediatrická populace Nežádoucí účinky hlášené u pediatrických pacientů (ve věku 4 až 18 let) s rekurentními nebo progresivními nádory mozku byly konzistentní se známým bezpečnostním profilem pomalidomidu u dospělých pacientů (viz bod 5.1). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Při hodnocení pomalidomidu v dávkách 50 mg podávaných v jediné dávce zdravým dobrovolníkům nebyly hlášeny závažné nežádoucích účinky v důsledku předávkování. Při opakovaném podávání dávek až 10 mg jednou denně pacientům s mnohočetným myelomem nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí reakce v důsledku předávkování. Toxicitou limitující dávku byla myelosuprese. Studie zjistily, že pomalidomid lze odstranit hemodialýzou. V případě předávkování se doporučuje poskytnutí symptomatické péče. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, jiná imunosupresiva. ATC kód: L04AX06 Mechanismus účinku Pomalidomid má přímý tumoricidní účinek na myelomy, imunomodulační účinky a inhibuje podporu stromálních buněk pro růst nádorových buněk mnohočetného myelomu. Konkrétně pomalidomid inhibuje proliferaci a indukuje apoptózu hematopoetických nádorových buněk. Pomalidomid rovněž inhibuje proliferaci buněčných linií mnohočetného myelomu rezistentních vůči lenalidomidu a v kombinaci s dexamethasonem působí jak na buněčné linie odpovídající na lenalidomid, tak i na ty, které jsou vůči lenalidomidu rezistentní, a indukuje apoptózu nádorových buněk. Pomalidomid zvyšuje imunitu zprostředkovanou T buňkami a přirozenými zabíječi (NK, natural killer) a inhibuje tvorbu prozánětlivých cytokinů (např. TNF-α a IL-6) monocyty. Pomalidomid také inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk. Pomalidomid se váže přímo na protein cereblon (CRBN), který je součástí komplexu ligázy E3, který obsahuje protein DDB1 (DNA damage-binding protein 1) rozpoznávající poškozenou deoxyribonukleovou kyselinu (DNA), CUL4 (cullin 4) a Roc1 (regulator of cullins-1), a dokáže inhibovat autoubikvitinaci CRBN v rámci komplexu. E3 ubikvitin ligázy jsou zodpovědné za polyubikvitinaci různých substrátových proteinů, čímž lze částečně vysvětlit pleiotropní efekt v buňkách pozorovaný při léčbě pomalidomidem. Substrátové proteiny Aiolos a Ikaros se za přítomnosti pomalidomidu in vitro stávají cílem ubikvitinace a následné degradace, která vede k přímým cytotoxickým a imunomodulačním účinkům.

In vivo vedla léčba pomalidomidem ke snížení hladin proteinu Ikaros u pacientů s relabujícím, vůči lenalidomidu refrakterním mnohočetným myelomem. Klinická účinnost a bezpečnost Pomalidomid v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s bortezomibem a dexamethasonem v nízkých dávkách (Pom + Btz + LD-Dex) byly srovnávány s bortezomibem a dexamethasonem v nízkých dávkách (Btz + LD-Dex) v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III (CC-4047-MM-007) u dříve léčených dospělých pacientů s mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně jedno předchozí léčebné schéma, zahrnující lenalidomid, a u nichž po poslední léčbě došlo k progresi onemocnění. Do studie bylo zařazeno celkem 559 pacientů, kteří byli randomizováni: 281 do skupiny Pom + Btz + LD-Dex a 278 do skupiny Btz + LD-Dex. Celkem 54 % pacientů byli muži, s mediánem věku v celkové populaci 68 let (min. 27 let, max. 89 let). Přibližně 70 % pacientů bylo refrakterních vůči lenalidomidu (71,2 % ve skupině Pom + Btz + LD-Dex; 68,7 % ve skupině Btz + LD-Dex). Přibližně 40 % pacientů bylo v 1. relapsu a přibližně 73 % pacientům byl při předchozí léčbě podáván bortezomib. Pacienti v ramenu Pom + Btz + LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1. až 14. den každého 21denního cyklu. Bortezomib (1,3 mg/m2/dávku) byl pacientům podáván v obou ramenech 1., 4., 8. a 11. den 21denního cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1. a 8. den 21denního cyklu v průběhu 9. cyklu a následujících cyklech. Dexamethason v nízkých dávkách (20 mg/den [≤ 75 let věku] nebo 10 mg/den [> 75 let věku]) byl podáván pacientům v obou ramenech 1., 2., 4., 5., 8., 9.,11. a 12. den 21denního cyklu v průběhu 1. až 8. cyklu a 1., 2., 8. a 9. den každého následujícího 21denního cyklu od 9. cyklu dál. Dávky se snižovaly a léčba se dočasně přerušovala nebo pozastavovala podle potřeby za účelem zvládnutí toxicity (viz bod 4.2). Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese (progression free survival, PFS) posuzované nezávislou komisí IRAC (Independent Response Adjudication Committee) podle kritérií IMWG (International Myeloma Working Group – Mezinárodní pracovní skupina zabývající se mnohočetným myelomem) za použití populace určené k léčbě (intent to treat, ITT). Po mediánu doby následného sledování v délce 15,9 měsíců činil medián doby PFS ve skupině Pom + Btz + LD-Dex 11,20 měsíců (95% IS: 9,66; 13,73). Ve skupině Btz + LD-Dex činil medián doby PFS 7,1 měsíců (95% IS: 5,88; 8,48). Přehled všech celkových údajů týkajících se účinnosti je uveden v tabulce 8. Datum uzávěrky údajů je 26. října 2017. Kaplanova-Meierova křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na obrázku 1. Tabulka 8. Přehled celkových údajů týkajících se účinnosti

Pom + Btz + LD-Dex (n = 281)

PFS (měsíce) Mediána doby (95% IS) b HR c (95% IS), p-hodnotad ORR, n (%) sCR CR VGPR PR OR (95% IS) e, p-hodnotaf

Btz + LD-Dex (n = 278)

11,20 (9,66; 13,73) 7,10 (5,88; 8,48) 0,61 (0,49; 0,77); < 0,0001 82,2 % 50,0 % 9 (3,2) 2 (0,7) 35 (12,5) 9 (3,2) 104 (37,0) 40 (14,4) 83 (29,5) 88 (31,7) 5,02 (3,35; 7,52); < 0,001

Pom + Btz + LD-Dex (n = 281) DoR (měsíce) Mediána doby (95% IS) b HRc (95% IS)

Btz + LD-Dex (n = 278)

13,7 (10,94; 18,10)

10,94 (8,11; 14,78) 0,76 (0,56; 1,02)

Btz = bortezomib; IS = interval spolehlivosti; CR = kompletní odpověď (complete response); DoR = přetrvávání odpovědi (duration of response); HR = poměr rizik (hazard ratio); LD-Dex = dexamethason v nízkých dávkách (low-dose dexamethasone); OR = poměr šancí (odds ratio); ORR = výskyt celkové odpovědi (overall response rate); PFS = přežití bez progrese (progression free survival); POM = pomalidomid; PR = parciální odpověď (partial response); sCR = striktně kompletní odpověď (stringent complete response); VGPR = velmi dobrá parciální odpověď (very good partial response). a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu. b 95% interval spolehlivosti mediánu. c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik. d p-hodnota vychází ze stratifikovaného log-rank testu. e Poměr šancí je pro Pom + Btz + LD-Dex: Btz + LD-Dex f p-hodnota vychází z CMH testu stratifikovaného podle věku (≤ = 75 let vs. > 75 let), předchozích antimyelomových schémat (1 vs. > 1) a beta-2 mikroglobulinu při screeningu (< 3,5 mg/l versus ≥ 3,5 mg/l; ≤ 5,5 mg/l versus > 5,5 mg/l).

Medián doby léčby byl 8,8 měsíců (12 léčebných cyklů) v ramenu Pom + Btz + LD-Dex a 4,9 měsíců (7 léčebných cyklů) v ramenu Btz + LD-Dex. Výhodnější PFS bylo výraznější u pacientů, kteří byli dříve léčeni pouze jednou linií terapie. U pacientů, kterým byla podána 1 předchozí antimyelomová linie, byl v ramenu Pom + Btz + LD-Dex medián doby PFS 20,73 měsíců (95% IS: 15,11; 27,99) a v ramenu Btz + LD-Dex 11,63 měsíců (95% IS: 7,52; 15,74). Při léčbě Pom + Btz + LD-Dex bylo pozorováno 46% snížení rizika (HR = 0,54; 95% IS: 0,36; 0,82). Obrázek 1. Přežití bez progrese po revizi odezvy IRAC podle kritérií IMWG (stratifikovaný log-rank test) (populace ITT) 1,0

1: POM + BTZ + LD-DEX 2: BTZ + LD-DEX Příhody: 1 = 154; 2 = 162 p-hodnota log-rank ≤ 0,001 (oboustranná) HR (1 vs 2) (95% CI): 0,61 (0,49; 0,77) KM medián v měsících (95% CI): 1 = 11,20 (9,66; 13,73) 2 = 7,10 (5,88; 8,48)

0,9 0,8

Míra přežití bez progrese

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0

Počet ohrožených pacientů

Doba přežití bez progrese (měsíce)

Uzávěrka údajů: 26. října 2017

Podle finální analýzy celkového přežití (OS) při uzávěrce sběru údajů k 13. květnu 2022 (medián doby následného sledování 64,5 měsíce) byl medián času OS z odhadů Kaplana-Meiera 35,6 měsíce pro rameno Pom + Btz + LD-Dex a 31,6 měsíce pro rameno Btz + LD-Dex; HR = 0,94, 95% CI: -0,77; 1,15, s celkovým výskytem příhod 70,0 %. Analýza OS nebyla upravena s ohledem na následné terapie.

Pomalidomid v kombinaci s dexamethasonem Účinnost a bezpečnost pomalidomidu v kombinaci s dexamethasonem byla hodnocena v multicentrické, randomizované, otevřené studii fáze III (CC-4047-MM-03), v níž byla léčba pomalidomidem v kombinaci s nízkými dávkami dexamethasonu (Pom + LD-Dex) porovnávána s vysokými dávkami dexamethasonu samotného (HD-Dex). Do studie byli zařazeni dříve léčení dospělí pacienti s relabujícím a refrakterním mnohočetným myelomem, kteří absolvovali nejméně dvě předchozí léčebná schémata, včetně lenalidomidu i bortezomibu, a u nichž při poslední léčbě došlo k progresi onemocnění. Do studie bylo zařazeno celkem 455 pacientů: 302 pacientů v ramenu Pom + LD-Dex a 153 pacientů v ramenu HD-Dex. Většina pacientů byla mužského pohlaví (59 %) a bílé pleti (79 %); s mediánem věku v celkové populaci činil 64 let (min. 35 let, max. 87 let). Pacienti ve skupině Pom + LD-Dex dostávali 4 mg pomalidomidu perorálně 1.–21. den každého 28denního cyklu. LD-Dex (40 mg) byl podáván jednou denně 1., 8., 15. a 22. den 28denního cyklu. Ve skupině HD-Dex byl dexamethason (40 mg) podáván jednou denně 1.–4., 9.–12. a 17.–20. den každého 28denního cyklu. Pacienti ve věku > 75 let zahajovali léčbu 20 mg dexamethasonu. Léčba pacientů pokračovala až do progrese nemoci. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo přežití bez progrese podle kritérií IMWG. V populaci určené k léčbě (ITT) činil medián doby PFS po revizi IRAC na základě kritérií IMWG 15,7 týdne (95% IS: 13,0; 20,1) v ramenu Pom + LD-Dex a vypočtený výskyt přežití bez příhod po dobu 26 týdnů byl 35,99 % (± 3,46 %). V ramenu HD-Dex byl medián doby PFS 8,0 týdne (95% IS: 7,0; 9,0) a vypočtený výskyt přežití bez příhod po dobu 26 týdnů byl 12,15 % (± 3,63 %). Parametr PFS byl hodnocen v několika relevantních podskupinách: podle pohlaví, rasy, stavu ECOG, stratifikačních faktorů (věk, populace s onemocněním, předchozí léčby myelomu [2, > 2]), vybraných prognosticky významných parametrů (vstupní hladina beta-2 mikroglobulinu, vstupní hladiny albuminu, vstupní porucha funkce ledvin a cytogenetické riziko) a expozice a refrakterita k předchozím léčbám myelomu. Bez ohledu na hodnocené podskupiny byla hodnota PFS celkově konzistentní s hodnotami pozorovanými v populaci ITT v obou léčebných skupinách. Výsledky přežití bez progrese (PFS) v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 9. Kaplanova-Meierova křivka parametru PFS v populaci ITT je znázorněna na obrázku 2. Tabulka 9. Doba přežití bez progrese po revizi IRAC na základě kritérií IMWG (stratifikovaný test log-rank) (populace ITT) Pom + LD-Dex (n = 302) 302 (100,0) 138 (45,7) 164 (54,3)

Přežití bez progrese, N Cenzorováno, n (%) S progresí/zemřelo, n (%) Doba přežití bez progrese (týdny) Mediána Oboustranný 95% ISb Poměr rizik (Pom + LD-Dex: HD-Dex) oboustranný 95% ISc P-hodnota oboustranného log-rank testud

HD-Dex (n = 153) 153 (100,0) 50 (32,7) 103 (67,3)

15,7 8,0 [13,0; 20,1] [7,0; 9,0] 0,45 [0,35; 0,59] < 0,001

Poznámka: IS = interval spolehlivosti; IRAC = Nezávislá revizní a posudková komise (Independent Review Adjudication Commitee); NE = nelze určit. a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu. b 95% interval spolehlivosti mediánu doby přežití bez progrese. c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami, stratifikovaných podle věku (≤ 75 let vs. > 75 let), populace s onemocněním (refrakterita jak k lenalidomidu, tak i bortezomibu vs. bez refrakterity k oběma léčivým látkám) a počet předchozích léčeb myelomu (= 2 vs. > 2). d p-hodnota vychází ze stratifikovaného log-rank testu se stejnými stratifikačními faktory jako u výše uvedeného Coxova modelu. Údaje ke dni: 7. září 2012

Obrázek 2. Přežití bez progrese po revizi odezvy IRAC podle kritérií IMWG (stratifikovaný log-rank test) (populace ITT) 1,0 HD-DEX POM+LD-DEX

Podíl pacientů

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

POM + LD-DEX vs HD-DEX p-hodnota log-rank ≤ 0,001 (oboustranná) HR (95% IS) 0,45 (0,35; 0,59) Příhody: POM + LD-DEX = 164/302 HD-DEX = 103/153 0

Přežití bez progrese (týdny) Údaje ke dni: 7. září 2012

Hlavním sekundárním cílovým parametrem studie bylo celkové přežití. Celkem 226 (74,8 %) pacientů ve skupině Pom + LD-Dex a 95 (62,1 %) pacientů ve skupině HD-Dex přežilo ke dni uzávěrky (7. září 2012). Medián doby celkového přežití podle Kaplanova-Meierova odhadu nebyl ve skupině Pom + LD-Dex dosažen, lze však očekávat, že bude činit nejméně 48 týdnů, což je spodní hranice 95% IS. Medián doby celkového přežití ve skupině HD-Dex činil 34 týdnů (95% IS: 23,4; 39,9). Četnost přežití po dobu 1 roku bez příhody byla 52,6 % (± 5,72 %) ve skupině Pom + LD-Dex a 28,4 % (± 7,51 %) ve skupině HD-Dex. Rozdíl mezi celkovým přežitím v obou léčebných skupinách byl statisticky významný (p < 0,001). Výsledky celkového přežití v populaci ITT jsou shrnuty v tabulce 10. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití v populaci ITT je znázorněna na obrázku 3. Na základě výsledků obou cílových parametrů, přežití bez progrese a celkového přežití, doporučila komise monitorující údaje, která byla pro tuto studii ustavena, studii dokončit a pacienty ve skupině HD-Dex převést do skupiny Pom + LD-Dex. Tabulka 10. Celkové přežití: populace ITT

Statistika

N n (%) n (%) Mediána Oboustranný 95% ISb Poměr rizik (Pom + LD-Dex: HD-Dex) [oboustranný 95% ISc] P-hodnota oboustranného log-rank testud Cenzorováno Zemřelo Doba přežití (týdny)

Pom + LD-Dex HD-Dex (n = 302) (n = 153) 302 (100,0) 153 (100,0) 226 (74,8) 95 (62,1) 76 (25,2) 58 (37,9) NE 34,0 [48,1; NE] [23,4; 39,9] 0,53[0,37; 0,74] < 0,001

Poznámka: IS = interval spolehlivosti; NE = nelze určit. a Medián podle Kaplanova-Meierova odhadu. b 95% interval spolehlivosti mediánu doby celkového přežití. c Vychází z Coxova modelu poměrných rizik porovnávajícího rizikové funkce spojené s léčebnými skupinami.

d p-hodnota vychází z nestratifikovaného log-rank testu. Údaje ke dni: 7. září 2012

Obrázek 3. Kaplanova-Meierova křivka celkového přežití (populace ITT) 1,0 HD-DEX POM + LD-DEX

Podíl pacientů

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

POM + LD-DEX vs HD-DEX p-hodnota log-rank ≤ 0,001 (oboustranná) HR (95% IS) 0,53 (0,37; 0,74) KM medián: POM + LD-DEX = NE [48,1 NE] KM medián: HD-DEX = 34,0 [23,4; 39,9] Příhody: POM + LD-DEX = 75/284 HD-DEX = 56/139 0

Celkové přežití (týdny) Údaje ke dni: 7. září 2012

Pediatrická populace V otevřené studii fáze 1 s jedním ramenem se zvyšováním dávky byla maximální tolerovaná dávka (MTD) a/nebo doporučená dávka pomalidomu ve fázi 2 (RP2D) u pediatrických pacientů stanovena na 2,6 mg/m2/den podávaná perorálně 1. den až 21. den opakovaného 28denního cyklu. Účinnost nebyla prokázána v multicentrické, otevřené, studii fáze 2 s paralelními skupinami provedené u 52 pediatrických pacientů léčených pomalidomidem ve věku 4 až 18 let s rekurentním nebo progresivním gliomem vysokého stupně, meduloblastomem, ependymomem nebo difuzním intrinsickým pontinním gliomem (DIPG) s primárním umístěním v centrálním nervovém systému (CNS). Ve studii fáze 2 dosáhli dva pacienti ve skupině s gliomem vysokého stupně (n = 19) odpovědi definované v protokolu; jeden z těchto pacientů dosáhl částečné odpovědi (PR) a druhý pacient dosáhl dlouhodobého stabilního onemocnění (SD), což mělo za následek objektivní odpověď (OR) a výskyt dlouhodobého SD 10,5 % (95% IS: 1,3, 33,1). Jeden pacient ve skupině s ependymomem (n = 9) dosáhl dlouhodobého SD, což mělo za následek OR a výskyt dlouhodobého SD 11,1 % (95% IS: 0,3; 48,2). U žádného z hodnotitelných pacientů ve skupině s difuzním intrinsickým pontinním gliomem (DIPG) (n = 9) ani ve skupině s meduloblastomem (n = 9) nebyly pozorovány žádné potvrzené OR nebo dlouhodobé SD. Žádná ze 4 paralelních skupin hodnocených v této studii fáze 2 nesplnila primární cílový parametr objektivní odpovědi nebo dlouhodobě stabilní výskyt onemocnění. Celkový bezpečnostní profil pomalidomidu u pediatrických pacientů odpovídal známému bezpečnostnímu profilu u dospělých. Farmakokinetické (PK) parametry byly hodnoceny v integrované PK analýze studií fáze 1 a fáze 2 a bylo zjištěno, že nemají žádnou významnou odchylku od těch, které byly pozorovány u dospělých pacientů (viz bod 5.2).

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Pomalidomid dosahuje maximální plazmatické koncentrace (Cmax) za 2 až 3 hodiny a po perorálním podání jediné dávky je absorbováno nejméně 73 %. Systémová expozice (AUC) pomalidomidu se zvyšuje přibližně lineárně a úměrně dávce. Po podání několika dávek má pomalidomid akumulační poměr 27 až 31 % AUC. Při současném podávání stravy s vysokým obsahem tuku a vysoce kalorické stravy dochází ke zpomalení absorpce a snížení průměrné plazmatické Cmax přibližně o 27 %, ale účinek na celkovém rozsahu absorpce je s 8% poklesem průměrné AUC minimální. Pomalidomid lze tedy podávat bez ohledu na příjem potravy. Distribuce Průměrný zdánlivý distribuční objem (Vd/F) pomalidomidu je 62 až 138 l v ustáleném stavu. Pomalidomid je distribuován do spermatu zdravých jedinců v množství přibližně 67 % plazmatické koncentrace 4 hodiny po podání dávky (přibližně Tmax) po 4 dnech dávkování 2 mg jednou denně. Vazba enantiomerů pomalidomidu na lidské plazmatické proteiny in vitro je v rozmezí 12 % až 44 % a není závislá na koncentraci. Biotransformace Pomalidomid je hlavní cirkulující složkou (přibližně 70 % plazmatické radioaktivity) in vivo u zdravých jedinců, kteří dostali jedinou perorální dávku [14C]-pomalidomidu (2 mg). V plazmě nebyly zjištěny žádné metabolity v množstvi > 10 % vzhledem k základní nebo celkové radioaktivitě. Převládající metabolickou cestou eliminace radioaktivity jsou hydroxylace s následnou glukuronidací nebo hydrolýza. In vitro bylo zjištěno, že CYP1A2 a CYP3A4 jsou primárními enzymy, které se podílejí na CYP zprostředkované hydroxylaci pomalidomidu, k níž v menší míře také přispívají CYP2C19 a CYP2D6. Pomalidomid je rovněž substrátem P-glykoproteinu in vitro. Současné podávání pomalidomidu s ketokonazolem, silným inhibitorem CYP3A4/5 a P-glykoproteinu, nebo karbamazepinem, silným induktorem CYP3A4/5, nemělo žádný klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu. Současné podávání pomalidomidu s fluvoxaminem, silným inhibitorem CYP1A2, za přítomnosti ketokonazolu zvýšilo průměrnou expozici pomalidomidu o 107 % při 90% intervalu spolehlivosti [91 %; 124 %] v porovnání s kombinací pomalidomidu a ketokonazolu. Ve druhé studii, která hodnotila přispění samotného inhibitoru CYP1A2 ke změnám metabolismu, zvýšilo současné podávání samotného fluvoxaminu s pomalidomidem střední expozici pomalidomidu o 125 % při 90% intervalu spolehlivosti [98 % až 157 %] v porovnání se samotným pomalidomidem. Jestliže jsou s pomalidomidem současně podávány silné inhibitory CYP1A2 (např. ciprofloxacin, enoxacin a fluvoxamin), snižte dávku pomalidomidu na 50 %. Podávání pomalidomidu u kuřáků nemělo klinicky relevantní účinek na expozici pomalidomidu v porovnání s expozicí pomalidomidu pozorovanou u nekuřáků, ačkoli je známo, že kouření tabáku indukuje izoformu CYP1A2. Dle údajů in vitro pomalidomid není inhibitorem ani induktorem izoenzymů cytochromu P-450 a neinhibuje žádné transportéry léčiv, které byly studovány. Klinicky relevantní interakce se při současném podávání pomalidomidu a substrátů těchto cest neočekávají. Eliminace Pomalidomid je vylučován s průměrným plazmatickým poločasem přibližně 9,5 hodiny u zdravých jedinců a přibližně 7,5 hodiny u pacientů s mnohočetným myelomem. Pomalidomid má průměrnou celkovou tělesnou clearance (Cl/F) přibližně 7–10 l/h.

Po jediném perorálním podání [14C]-pomalidomidu (2 mg) zdravým jedincům bylo přibližně 73 % radioaktivní dávky vyloučeno močí a 15 % stolicí, s přibližně 2 %, resp. 8 % podaného radioaktivního uhlíku vyloučenými ve formě pomalidomidu v moči a stolici. Pomalidomid je ve značné míře metabolizován dříve, než dojde k vyloučení, s výslednými metabolity vylučovanými primárně v moči. Tři převládající metabolity v moči (tvořené prostřednictvím hydrolýzy nebo hydroxylace s následnou glukuronidací) odpovídají za přibližně 23 %, 17 % a 12 % dávky v moči. Metabolity závislé na CYP odpovídají přibližně za 43 % celkové vyloučené radioaktivity, zatímco hydrolytické metabolity nezávislé na CYP odpovídají za 25 % a vyloučení nezměněného pomalidomidu odpovídalo za 10 % (2 % v moči a 8 % ve stolici). Populační farmakokinetika (PK) Na základě farmakokinetických analýz populace za použití dvojkompartmentového modelu měli zdraví a pacienti s mnohočetným myelomem srovnatelnou zdánlivou clearance (Cl/F) a zdánlivý centrální distribuční objem (V2/F). V periferních tkáních byl pomalidomid přednostně vstřebán nádory, se zdánlivou periferní distribuční clearance (Q/F) 3,7krát vyšší než u zdravých jedinců a zdánlivým distribučním objemem (V3/F) 8krát vyšším než u zdravých jedinců. Pediatrická populace Po jednorázové perorální dávce pomalidomidu u dětí a mladých dospělých s rekurentním nebo progresivním primárním nádorem mozku byl medián Tmax 2 až 4 hodiny po podání dávky a odpovídal hodnotám geometrického průměru Cmax (CV%) 74,8 (59,4 %), 79,2 (51,7 %) a 104 (18,3 %) ng/ml při hladinách dávky 1,9; 2,6 a 3,4 mg/m2. Hodnoty AUC0–24 a AUC0–inf vykazovaly podobné tendence s celkovou expozicí v rozmezí přibližně 700 až 800 h ng/ml při nižších 2 dávkách a přibližně 1 200 h ng/ml při vysokých dávkách. Odhady poločasu rozpadu byly v rozmezí přibližně 5 až 7 hodin. U MTD nebyly žádné jednoznačné tendence, které bylo možné přičíst stratifikaci podle věku a užívání steroidů. Celkově údaje naznačují, že hodnota AUC se zvýšila téměř úměrně ke zvýšení dávky pomalidomidu, zatímco zvýšení hodnoty Cmax bylo obecně menší než proporcionální. Farmakokinetika pomalidomidu po perorálním podání byla stanovena u dávek 1,9 mg/m2/den až 3,4 mg/m2/den u 70 pacientů ve věku od 4 do 20 let v integrované analýze studie fáze 1 a fáze 2 u rekurentních nebo progresivních mozkových nádorů u dětí. Profily koncentrace pomalidomidu v závislosti na čase byly adekvátně popsány pomocí jednokompartmentového PK modelu s absorpcí a eliminací prvního řádu. Pomalidomid vykazoval lineární a časově neměnnou PK se střední variabilitou. Typické hodnoty Cl/F, Vc/F, Ka, prodlevy pomalidomidu byly 3,94 l/h, 43,0 l, 1,45 h-1 a 0,454 h. Terminální eliminační poločas pomalidomidu byl 7,33 hodiny. Na PK pomalidomidu neměla kromě plochy povrchu těla (BSA) vliv žádná z testovaných proměnných, včetně věku a pohlaví. Přestože byl BSA identifikován jako statisticky významná kovarianta pomalidomidu Cl/F a Vc/F, dopad BSA na parametry expozice nebyl považován za klinicky relevantní. Obecně neexistuje žádný významný rozdíl mezi PK pomalidomidu u pediatrických a dospělých pacientů. Starší lidé Na základě farmakokinetických analýz populace u zdravých jedinců a u pacientů s mnohočetným myelomem nebyl pozorován významný vliv věku (19-83 let) na perorální clearance pomalidomidu. V klinických studiích nebyla u starších pacientů (> 65 let) vystavených pomalidomidu vyžadována žádná úprava dávky (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Ve farmakokinetických analýzách populace bylo prokázáno, že farmakokinetické parametry pomalidomidu nejsou výrazně ovlivněny u pacientů s poruchou funkce ledvin (definovanou pomocí clearance kreatininu nebo odhadu glomerulární filtrace [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin (CrCl ≥ 60 ml/min). Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu byla 98,2 % při 90% intervalu spolehlivosti [77,4 % až 120,6 %] u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin (eGFR ≥ 30 až ≤ 45 ml/min/1,73 m2) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu byla 100,2 % při 90% intervalu spolehlivosti [79,7 % až 127,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž stav nevyžadoval dialýzu (CrCl < 30 nebo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrná normalizovaná AUC expozice pomalidomidu se zvýšila o 35,8 % při 90% intervalu spolehlivosti [7,5 % až 70,0 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin, jejichž stav vyžadoval dialýzu (CrCl < 30 ml/min, stav vyžadující dialýzu) v porovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Průměrné změny expozice pomalidomidu v každé z těchto skupin poruch funkce ledvin nejsou tak významné, aby bylo nutné upravovat dávku. Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater (definovanou za použití kritérií podle Childa a Pugha) byly mírně změněné farmakokinetické parametry v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 51 % při 90% intervalu spolehlivosti [9 % až 110 %] u pacientů s lehkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 58 % při 90% intervalu spolehlivosti [13 % až 119 %] u pacientů se středně těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná expozice pomalidomidu se zvýšila o 72 % při 90% intervalu spolehlivosti [24 % až 138 %] u pacientů s těžkou poruchou funkce jater v porovnání se zdravými jedinci. Průměrná zvýšení expozice pomalidomidu v každé z těchto skupin poruch funkce jater nejsou tak významná, aby bylo nutné upravovat harmonogram dávek nebo dávku (viz bod 4.2). 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Toxikologické studie s opakovanými dávkami U potkanů bylo dlouhodobé podávání pomalidomidu v dávkách 50, 250 a 1000 mg/kg/den po dobu 6 měsíců dobře tolerováno. Žádné nepříznivé nálezy nebyly zaznamenány až do 1000 mg/kg/den (175násobný poměr expozice pro 4mg klinickou dávku). Pomalidomid byl hodnocen ve studiích s opakovanými dávkami podávanými opicím po dobu až 9 měsíců. V těchto studiích vykazovaly opice větší vnímavost k účinkům pomalidomidu než potkani. Primární toxicity pozorované u opic byly spojeny s hematopoetickými/lymforetikulárními systémy. V 9měsíční studii, ve které byly opicím podávány dávky 0,05, 0,1 a 1 mg/kg/den, byla u 6 zvířat pozorována morbidita a předčasná eutanazie při dávkách 1 mg/kg/den a tyto účinky byly připisovány imunosupresivním účinkům (stafylokokové infekce, snížené lymfocyty v periferní krvi, chronický zánět tlustého střeva, histologická lymfoidní deplece a hypocelularita kostní dřeně) při vysokých expozicích pomalidomidu (15násobný poměr expozice pro 4mg klinickou dávku). Tyto imunosupresivní účinky vedly u 4 opic k předčasné eutanázii v důsledku špatného zdravotního stavu (vodnatá stolice, nechuť k příjmu potravy, snížený příjem potravy a pokles tělesné hmotnosti). Histopatologické vyšetření těchto zvířat prokázalo chronický zánět tlustého střeva a vilózní atrofii tenkého střeva. Stafylokoková infekce byla pozorována u 4 opic, z nichž 3 zvířata odpověděla na antibiotickou léčbu a 1 zvíře uhynulo bez léčby. Nálezy konzistentní s akutní myelogenní leukemií také vedly u 1 opice k předčasné eutanázii. Klinická pozorování a klinické patologické stavy a/nebo změny kostní dřeně pozorované u tohoto zvířete byly konzistentní s imunosupresí. Při dávkách 1 mg/kg/den byla rovněž pozorována minimální nebo mírná proliferace žlučových cest a související zvýšení hladin ALP a GGT. Vyhodnocení zotavených zvířat prokázala, že všechny nálezy v souvislosti s léčbou byly reverzibilní po 8 týdnech vysazení dávky, vyjma proliferace intrahepatálních žlučových cest, která byla pozorována u 1 zvířete ve skupině užívající 1 mg/kg/den.

Hladina bez jakýchkoli nežádoucích účinků (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) byla 0,1 mg/kg/den (0,5násobný poměr expozice pro 4mg klinickou dávku). Genotoxicita/kancerogenita Pomalidomid nebyl mutagenní v testech mutací na bakteriálních a savčích buňkách a nepřivodil chromozomální aberace v lidských lymfocytech z periferní krve nebo mikronukleární formaci v polychromatických erytrocytech v kostní dřeni potkanů, kteří dostávali dávky až 2000 mg/kg/den. Studie kancerogenity nebyly provedeny. Fertilita a časný embryonální vývoj Ve studiích fertility a časného embryonálního vývoje u potkanů byl pomalidomid podáván samcům i samicím v dávkách 25, 250 a 1000 mg/kg/den. Vyšetření dělohy 13. den gestace prokázalo snížení průměrného počtu životaschopných embryí a zvýšení postimplantační ztráty při všech dávkových hladinách. Hladina NOAEL pro tyto pozorované účinky byla tedy < 25 mg/kg/den (AUC24h byla 39 960 ng•h/ml [nanogram•hodina/mililitr] při této nejnižší hodnocené dávce a poměr expozice byl 99násobný pro 4mg klinickou dávku). Při spáření samců léčených v této studii s neléčenými samicemi byly všechny parametry týkající se dělohy srovnatelné s kontrolní skupinou. Na základě těchto výsledků byly pozorované účinky připsány léčbě samic. Embryofetální vývoj Pomalidomid vykazoval teratogenní účinky jak u potkanů, tak i u králíků, pokud byl podáván v období hlavní organogeneze. V toxikologické studii embryofetálního vývoje u potkanů byly při všech dávkových hladinách (25, 250 a 1000 mg/kg/den) pozorovány malformace v podobě nepřítomnosti močového měchýře, nepřítomnosti štítné žlázy a fúze a vychýlení bederních a hrudních obratlů (středové a/nebo neurální oblouky). V této studii nebyla pozorována žádná maternální toxicita. Hladina NOAEL pro maternální toxicitu byla tedy 1000 mg/kg/den a hladina NOAEL pro vývojovou toxicitu byla < 25 mg/kg/den (AUC24h byla 34 340 ng•h/ml 17. den gestace při této nejnižší hodnocené dávce a poměr expozice byl 85násobný pro 4mg klinickou dávku). Pomalidomid v dávkách 10 až 250 mg/kg u králíků způsoboval embryofetální vývojové malformace. Zvýšené srdeční anomálie byly pozorovány při všech dávkách, významný nárůst byl zaznamenán při dávce 250 mg/kg/den. Při dávkách 100 a 250 mg/kg/den byl pozorován mírný nárůst postimplantační ztráty a mírný pokles tělesné hmotnosti plodu. Fetální malformace při dávce 250 mg/kg/den zahrnovaly anomálie končetin (flexe a/nebo rotace předních a/nebo zadních končetin, nepřipojený nebo chybějící prst) a související kosterní malformace (neosifikovaný metakarp, vychýlená falanga nebo metakarp, chybějící prst, neosifikovaná falanga a krátká neosifikovaná nebo ohnutá tibie), mírnou dilataci laterální komory v mozku, abnormální umístění pravé podklíčkové tepny, nepřítomnost středního plicního laloku, nízko posazené ledviny, změněnou morfologii jater, nekompletně nebo zcela neosifikovanou pánev, zvýšený průměr nadpočetných hrudních žeber a snížený průměr osifikovaných tarsů. Při dávkách 100 a 250 mg/kg/den bylo pozorováno mírné snížení maternálního přírůstku tělesné hmotnosti, významné snížení triglyceridů a významné snížení absolutních a relativních hmotností sleziny. Maternální hladina NOAEL byla 10 mg/kg/den a hladina NOAEL pro vývojovou toxicitu byla < 10 mg/kg/den (AUC24h byla 418 ng•h/ml v 19. den gestace při této nejnižší hodnocené dávce, což je obdobná hodnota, jaká byla získána při 4mg klinické dávce).

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Obsah tobolky Mannitol (E 421) Předbobtnalý škrob Natrium-stearyl-fumarát Tobolka Imnovid 1 mg tvrdé tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Žlutý oxid železitý (E 172) Bílý a černý inkoust Imnovid 2 mg tvrdé tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Žlutý oxid železitý (E 172) Erythrosin (E 127) Bílý inkoust Imnovid 3 mg tvrdé tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Žlutý oxid železitý (E 172) Bílý inkoust Imnovid 4 mg tvrdé tobolky Želatina Oxid titaničitý (E 171) Indigokarmín (E 132) Brilantní modř FCF (E 133) Bílý inkoust Potiskový inkoust Bílý inkoust (Imnovid tvrdé tobolky pro všechny síly přípravku) Šelak Oxid titaničitý (E 171) Simetikon Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527) Černý inkoust (Imnovid 1 mg tvrdé tobolky) Šelak Černý oxid železitý (E 172) Propylenglykol (E 1520) Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

4 roky. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Tobolky jsou baleny v blistrech z polyvinylchloridu (PVC) / polychlortrifluorethylenu (PCTFE), s protlačovací hliníkovou fólií. Velikost balení: 14 nebo 21 tobolek. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tobolky se nesmí otvírat ani drtit. Pokud se prášek pomalidomidu dostane do kontaktu s kůží, je nutné kůži okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Pokud se pomalidomid dostane do kontaktu se sliznicí, je nutné postižené místo důkladně opláchnout vodou. Zdravotničtí pracovníci a ošetřující personál musí při manipulaci s blistrem nebo tobolkou používat jednorázové rukavice. Aby se zabránilo expozici kůže, mají se rukavice poté opatrně sundat, umístit do uzavíratelného plastového polyethylenového pytle a zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Ruce je poté nutné důkladně omýt mýdlem a vodou. Ženy, které jsou těhotné, nebo mají podezření, že by mohly být těhotné, nesmí s blistrem ani tobolkou manipulovat (viz bod 4.4). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Nepoužitý léčivý přípravek se musí na konci léčby vrátit lékárníkovi. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Imnovid 1 mg tvrdé tobolky EU/1/13/850/001 EU/1/13/850/005 Imnovid 2 mg tvrdé tobolky EU/1/13/850/002 EU/1/13/850/006

Imnovid 3 mg tvrdé tobolky EU/1/13/850/003 EU/1/13/850/007 Imnovid 4 mg tvrdé tobolky EU/1/13/850/004 EU/1/13/850/008 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 5. srpna 2013 Datum posledního prodloužení registrace: 24. dubna 2023 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.