Herzuma 150 mg

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 150 mg, humanizované IgGl monoklonální protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150 mg lahvičce. Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Jedna injekční lahvička obsahuje trastuzumabum 420 mg, humanizované IgGl monoklonální protilátky, která je produkována buněčnou suspenzní kulturou savčích buněk (z ovarií čínského křečíka) a purifikována pomocí afinitní a iontově výměnné chromatografie, včetně specifického procesu inaktivace a odstranění virů. Rekonstituovaný roztok přípravku Herzuma obsahuje trastuzumabum 21 mg/ml. Pomocná látka se známým účinkem Tento léčivý přípravek obsahuje 1,7 mg polysorbátu 20 v jedné 420 mg lahvičce. Ú plný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉ KOVÁ FORMA

Prášek pro koncentrát pro infuzní roztok. Bílý až světle žlutý lyofilizovaný prášek.

4. KLINICKÉ Ú DAJE

Terapeutické indikace

Karcinom prsu Metastazující karcinom prsu Přípravek Herzuma je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu:

v monoterapii k léčbě pacientů, kteří byli kvůli metastazujícímu nádorovému onemocnění již léčeni nejméně 2 chemoterapeutickými režimy. Předchozí chemoterapie přitom musí zahrnovat antracyklin a taxan, s výjimkou pacientů, pro které jsou tyto látky nevhodné. K léčbě pacientů 2

s pozitivním testem na hormonální receptory, u kterých nebyla předchozí hormonální léčba úspěšná, s výjimkou pacientů, pro které je hormonální léčba nevhodná.

v kombinaci s paklitaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění a pro něž léčba antracyklinem není vhodná.

v kombinaci s docetaxelem k léčbě pacientů, kteří nedostávali předchozí chemoterapii k léčbě metastazujícího nádorového onemocnění.

v kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivitou hormonálních receptorů, dosud neléčených trastuzumabem.

Časný karcinom prsu Přípravek Herzuma je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu:

po chirurgickém zákroku, chemoterapii (neoadjuvantnínebo adjuvantní) a radioterapii (pokud je to relevantní) (viz bod 5.1).

po adjuvantníchemoterapii s doxorubicinem a cyklofosfamidem v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem.

v kombinaci s adjuvantní chemoterapií obsahujícídocetaxel a karboplatinu.

v kombinaci s neoadjuvantní chemoterapiís následným podáním přípravku Herzuma v adjuvantní léčbě při lokálně pokročilém onemocnění (včetně inflamatorního) nebo nádoru > 2 cm v průměru (viz body 4.4 a 5.1).

Přípravek Herzuma má být podáván pouze pacientům s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, jejichž nádory mají buď zvýšenou expresi HER2 nebo jejichž nádory vykazují amplifikaci genu HER2 pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou (viz body 4.4 a bod 5.1). Metastazující adenokarcinom žaludku Přípravek Herzuma v kombinaci s kapecitabinem nebo fluoruracilem a cisplatinou je indikován k léčbě dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím adenokarcinomem žaludku nebo gastroesofageálního spojení, kterým doposud nebyly podávány protinádorové přípravky k léčbě metastazujícího onemocnění. Přípravek Herzuma má být podáván pouze pacientům s metastazujícím karcinomem žaludku, jejichž nádory mají zvýšenou expresi HER2 definovanou jako IHC2+ a potvrzenou pozitivním výsledkem SISH nebo FISH nebo IHC3+ výsledkem. Je třeba použít přesné a validované metody (viz body 4.4 a bod 5.1). 4.2

Dávkování a způsob podání

Před zahájením léčby je nezbytné provést testování HER2 (viz body 4.4 a 5.1). Léčba přípravkem Herzuma má být zahájena pouze lékařem, který má dostatečné zkušenosti s podáváním cytotoxické chemoterapie (viz bod 4.4), přípravek má podávat pouze lékař. Aby nedošlo k záměně, je důležité zkontrolovat štítek injekční lahvičky a ujistit se, že připravovaný a podávaný léčivý přípravek je přípravek Herzuma (trastuzumab) a nikoliv jiný přípravek obsahující

trastuzumab (např. trastuzumab emtansin nebo trastuzumab deruxtecan) Dávkování Metastazující karcinom prsu 3

Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací dávky. Týdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herzuma je 4 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Herzuma je 2 mg/kg tělesné hmotnosti týdně, zahajuje se jeden týden po podání počáteční nasycovací dávky. Podávání v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem V pivotních studiích (H0648g, M77001) byl paklitaxel nebo docetaxel podáván jeden den po první dávce trastuzumabu (informace o dávkování - viz Souhrn údajů o přípravku (SmPC) pro paklitaxel nebo docetaxel) a okamžitě po každé následné dávce trastuzumabu, pokud byla předchozí dávka trastuzumabu dobře tolerována. Podávání v kombinaci s inhibitorem aromatázy V pivotnístudii (BO16216) byly trastuzumab a anastrozol podávány od prvního dne. Nebyla stanovena žádná omezení týkající se relativní doby podání trastuzumabu a anastrozolu (dávkování viz SmPC pro anastrozol nebo další inhibitory aromatázy). Časný karcinom prsu Třítýdenní a týdenní režim V třítýdenním režimu je doporučená úvodní nasycovací dávka přípravku Herzuma 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka přípravku Herzuma je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací dávky. V týdenním režimu (úvodní nasycovací dávka 4 mg/kg následovaná dávkou 2 mg/kg každý týden) souběžně s paklitaxelem po chemoterapii obsahující doxorubicin a cyklofosfamid. Dávkování kombinovaných režimů chemoterapie viz bod 5.1. Metastazující adenokarcinom žaludku Třítýdenní režim Doporučená úvodní nasycovací dávka je 8 mg/kg tělesné hmotnosti. Doporučená udržovací dávka je 6 mg/kg tělesné hmotnosti v intervalu 3 týdny, zahajuje se tři týdny po podání počáteční nasycovací dávky. Karcinom prsu a adenokarcinom žaludku Délka léčby Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu nebo s metastazujícím adenokarcinomem žaludku mají být léčeni přípravkem Herzuma do progrese onemocnění. Pacienti s časným karcinomem prsu mají být léčeni přípravkem Herzuma po dobu 1 roku nebo do rekurence onemocnění, pokud k rekurenci dojde dříve; u časného karcinomu prsu se nedoporučuje prodlužovat léčbu déle než 1 rok (viz bod 5.1). Snížení dávky

V průběhu klinických studií nebylo prováděno žádné snižování dávky přípravku Herzuma. Léčba může pokračovat v průběhu období reverzibilní, chemoterapií navozené myelosuprese, avšak v takovém případě je nutné pacienty pečlivě sledovat, zda se u nich nerozvíjejí komplikace neutropenie. Informace týkající se snižování dávek nebo dočasného přerušení podávání paklitaxelu, docetaxelu nebo inhibitoru aromatázy jsou uvedeny v SmPC příslušného přípravku. Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení LVEF nebo pokud hodnoty dále klesají nebo pokud se objeví příznaky městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herzuma, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Vynechání dávky Jestliže pacient vynechal dávku přípravku Herzuma a od vynechané dávky uplyne jeden týden nebo méně než jeden týden, má být co nejdříve podána obvyklá udržovací dávka (2 mg/kg v týdenním režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu). Pacient, který dávku vynechal, nemá čekat do dalšího plánovaného cyklu. Následné udržovací dávky mají být podávány v odstupu 7 dnív týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Pokud pacient vynechal dávku přípravku Herzuma a od vynechané dávky uplyne více než jeden týden, má být podána co nejdříve znovu nasycovací dávka přípravku Herzuma (4 mg/kg v týdenním režimu, 8 mg/kg v třítýdenním režimu) přibližně po dobu 90 minut. Následují udržovací dávky přípravku Herzuma (2 mg/kg v týdenním režimu, 6 mg/kg v třítýdenním režimu) mají být podávány v odstupu 7 dní v týdenním režimu nebo 21 dní v třítýdenním režimu. Zvláštní populace Studie zaměřené speciálně na posouzení farmakokinetiky u starších pacientů nebo u pacientů s poruchou funkce ledvin nebo jater nebyly prováděny. Populační farmakokinetické analýzy provedené u skupin pacientů podle věku a renálního postižení neprokázaly vliv těchto faktorů na distribuci a vylučování trastuzumabu. Pediatrická populace Použití přípravku Herzuma u pediatrické populace nenírelevantní. Způsob podání Herzuma je určena pouze k intravenóznímu podání. Nasycovací dávka přípravku se má podávat formou intravenózníinfuze trvající90 minut. Nelze ji podávat jako intravenózní injekci nebo bolus. Intravenózní infuze přípravku Herzuma má být podávána zdravotníky, kteří mají prostředky k řešení anafylaxe a má být dostupné záchranné vybavení. Pacienti musí být sledováni alespoň šest hodin po zahájení první infuze a dvě hodiny po zahájení následných infuzí s ohledem na možnost vzniku horečky, zimnice nebo dalších příznaků spojených s podáváním infuze (viz body 4.4 a 4.8). Přerušení nebo zpomalení infuze může napomoci při zvládání takových příznaků. Po ústupu příznaků může být infuze znovu zahájena. Pokud je úvodní nasycovací dávka dobře tolerována, následující dávky mohou být podávány infuzí trvající30 minut. Návod k rekonstituci přípravku Herzuma pro intravenózní podání před jeho podáním je uveden v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na trastuzumab, myší proteiny nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou

5. v bodě 6.1.

Těžká dušnost v důsledku komplikací pokročilého maligního onemocnění nebo dušnost vyžadující doplňkovou léčbu kyslíkem.

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Zpětná zjistitelnost Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků mají být obchodní název a číslo šarže podávaného přípravku zřetelně zaznamenány. Stanovení HER2 musí být provedeno ve specializované laboratoři při zajištění dostatečné validace testovacích postupů (viz bod 5.1). V současné době nejsou k dispozici žádná data z klinických studií o opětovné léčbě, pokud byl pacientům přípravek Herzuma podáván již v rámci adjuvantní léčby. Kardiální dysfunkce Obecné faktory Pacienti léčení přípravkem Herzuma mají vyšší riziko vzniku městnavého srdečního selhání (CHF) (II. - IV. stupně dle klasifikace New York Heart Association [NYHA]) nebo asymptomatické kardiální dysfunkce. Tyto příhody byly pozorovány u pacientů, kteří dostávali trastuzumab samotný nebo v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem, především v návaznosti na chemoterapii antracykliny (doxorubicin nebo epirubicin). Může se jednat o srdeční selhání středního až těžkého stupně, které v některých případech vedlo až k úmrtí pacienta (viz bod 4.8). Zvýšená opatrnost je nutná též u pacientů se zvýšeným kardiálním rizikem, např. hypertenze, dokumentované onemocnění věnčitých tepen, městnavé srdeční selhání, ejekční frakce levé komory (LVEF) < 55 %, vyšší věk. U pacientů, u kterých je léčba přípravkem Herzuma plánována, a především u těch, kteří již byli léčeni antracykliny a cyklofosfamidem (AC), má být provedeno základní kardiologické vyšetření zahrnující anamnézu a fyzikální vyšetření, elektrokardiogram (EKG), echokardiogram a/nebo MUGA záznam (multigated acquisition) nebo magnetickou rezonanci. Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Kardiologické vyšetření stejné jako před zahájením léčby má být opakováno každé 3 měsíce v průběhu léčby a každých 6 měsíců po ukončení léčby po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herzuma. Před zahájením léčby přípravkem Herzuma je třeba pečlivě zhodnotit poměr rizika ku prospěchu léčby. Podle analýzy všech dostupných dat populační farmakokinetiky může trastuzumab přetrvávat v oběhu až 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herzuma (viz bod 5.2). U pacientů, kteří dostávají antracykliny po ukončení léčby přípravkem Herzuma, může být zvýšené riziko kardiální dysfunkce. Je-li to možné, má se lékař vyvarovat podání režimu s antracyklinem až po dobu 7 měsíců po ukončení léčby přípravkem Herzuma. Pokud jsou antracykliny podány, mají být pečlivě sledovány kardiální funkce pacienta. U pacientů, u kterých jsou po vstupním skríningovém vyšetření zjištěny kardiovaskulární problémy, má být zváženo podrobné kardiologické vyšetření. U všech pacientů mají být během léčby monitorovány kardiální funkce (např. každých 12 týdnů). Monitorování může napomoci identifikovat pacienty, u kterých dojde ke vzniku kardiální dysfunkce. Pacienti, u kterých dojde ke vzniku asymptomatické kardiální dysfunkce, mohou mít užitek z častějšího monitorování (např. každých 6– 8 týdnů). Pokud má pacient trvalý pokles funkce levé komory, avšak je stále bez příznaků, má lékař zvážit ukončení léčby, pokud není pozorován léčebný prospěch přípravku Herzuma. Bezpečnost pokračujícího nebo obnoveného podávání přípravku Herzuma u pacientů se vzniklou kardiální dysfunkcí nebyla prospektivně hodnocena. Pokud procento ejekční frakce levé komory (LVEF) poklesne o ≥ 10 procentních bodů od vstupního vyšetření A pod hodnotu 50 %, léčba má být

6. pozastavena a vyšetření LVEF opakováno v průběhu přibližně 3 týdnů. Pokud nedojde ke zlepšení

LVEF, pokud hodnoty dále klesají nebo dojde ke vzniku městnavého srdečního selhání, má být důrazně zvažováno ukončení léčby přípravkem Herzuma, pokud u jednotlivého pacienta prospěch nepřevyšuje rizika. Všichni takoví pacienti mají být odesláni ke kardiologovi a dále sledováni. Pokud během léčby přípravkem Herzuma dojde k symptomatickému kardiálnímu selhání, má být léčeno standardní léčbou městnavého srdečního selhání. U většiny pacientů v pivotních klinických studiích, u kterých došlo k městnavému srdečnímu selhání nebo asymptomatické kardiální dysfunkci, došlo ke zlepšení při standardní léčbě městnaného srdečního selhání inhibitorem angiotensinkonvertujícího enzymu (ACE) nebo blokátorem receptoru angiotensinu (ARB) a beta-blokátorem. Většina pacientů s kardiálními příznaky a známkami klinického prospěchu při léčbě trastuzumabem pokračovala v léčbě bez dalších klinických kardiálních příhod. Metastazující karcinom prsu Při léčbě metastazujícího karcinomu prsu nemají být současně podávány přípravek Herzuma a antracykliny. Pacienti s metastazujícím karcinomem prsu, kteří byli dříve léčeni antracykliny, mají při léčbě přípravkem Herzuma rovněž riziko kardiální dysfunkce, toto riziko je však nižší než při současném podávání přípravku Herzuma a antracyklinů. Časný karcinom prsu U pacientů s časným karcinomem prsu má být kardiologické vyšetření, jako před zahájením léčby, opakováno během léčby každé 3 měsíce a po jejím ukončení každých 6 měsíců po dobu 24 měsíců od posledního podání přípravku Herzuma. U pacientů léčených režimem chemoterapie s antracykliny je doporučeno další monitorování, a to ročně až po dobu 5 let od posledního podání přípravku Herzuma nebo déle, pokud je pozorován trvalý pokles ejekční frakce levé komory. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, s anginou pectoris vyžadující léčbu, dřívějším nebo stávajícím městnavým srdečním selháním (stupně II-IV dle klasifikace NYHA), LVEF < 55 %, jinou kardiomyopatií, srdeční arytmií vyžadující léčbu, klinicky významným onemocněním srdečních chlopní, špatně kontrolovanou hypertenzí (při hypertenzi kontrolované standardní léčbou je léčba možná) nebo s perikardiálním výpotkem ovlivňujícím hemodynamiku, byli vyloučení z pivotních studiís trastuzumabem v adjuvantním nebo neoadjuvantním podání pacientům s časným karcinomem prsu. Léčba trastuzumabem proto nemůže být u takových pacientů doporučena. Adjuvantní léčba Při adjuvantní léčbě nemají být současně podávány přípravek Herzuma a antracykliny. U pacientů s časným karcinomem prsu byla pozorována vyšší incidence symptomatických a asymptomatických kardiálních příhod, pokud byl trastuzumab podáván po chemoterapeutickém režimu s antracyklinem ve srovnánís režimem bez antracyklinu s docetaxelem a karboplatinou, a byla výraznější, pokud byl trastuzumab podáván souběžně s taxany než při sekvenčním podání po taxanech. Většina symptomatických kardiálních příhod se projevila během prvních 18 měsíců, a to bez ohledu na použitý režim. V jedné ze tří provedených pivotních studií, v níž byla k dispozici data při střední době sledování 5,5 roku (BCIRG006), byl pozorován kontinuální vzestup kumulativního výskytu symptomatických kardiálních příhod nebo poklesu ejekční frakce levé komory až na 2,37 % u pacientů, kterým byl trastuzumab podáván souběžně s taxany po předchozí léčbě antracykliny, ve srovnání s přibližně 1 % ve dvou srovnávacích ramenech (antracyklin + cyklofosfamid následované taxanem a taxan, karboplatina a trastuzumab). Rizikové faktory kardiálních příhod identifikované ve čtyřech velkých adjuvantních studiích zahrnovaly vyšší věk (> 50 let), nízkou vstupní hodnotu LVEF (< 55 %), před zahájením nebo po zahájení léčby paklitaxelem, klesající hodnotu LVEF o 10-15 bodů, a předchozí nebo současné podávání antihypertenziv. U pacientů léčených trastuzumabem po dokončení adjuvantní chemoterapie

7. bylo riziko kardiálnídysfunkce spojeno s vyšší kumulativní dávkou antracyklinů podaných před

zahájením léčby trastuzumabem a s indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 25 kg/m2. Neoadjuvantní a adjuvantní léčba U pacientů s časným karcinomem prsu vhodným pro neoadjuvantní a adjuvantní léčbu má být přípravek Herzuma podáván souběžně s antracykliny jen u pacientů bez předchozí léčby chemoterapií a jen s režimy s nízkou dávkou antracyklinu, např. maximální kumulativní dávky doxorubicinu 180 mg/m2 nebo epirubicinu 360 mg/m2. Pokud byli pacienti léčeni současně úplným režimem s nízkou dávkou antracyklinu a přípravkem Herzuma v neoadjuvantním podání, nemá být po operaci již podávána žádná další cytotoxická chemoterapie. V ostatních situacích je rozhodnutí o nutnosti další cytotoxické chemoterapie založeno na individuálních faktorech. Zkušenost s podáváním trastuzumabu souběžně s režimy s nízkou dávkou antracyklinů je v současné době omezena na dvě studie (MO16432 a BO22227). V pivotní klinické studii MO16432 byl trastuzumab podáván souběžně s neoadjuvantní chemoterapií, která sestávala ze tří cyklů doxorubicinu (kumulativní dávka 180 mg/m2). Incidence symptomatické kardiální dysfunkce v rameni s trastuzumabem byla 1,7 %. V pivotnístudii BO22227 byl trastuzumab podán souběžně s neoadjuvantníchemoterapií, která sestávala ze čtyř cyklů epirubicinu (kumulativní dávka 300 mg/m2); při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců byla v rameni s trastuzumabem pro intravenózní podání incidence srdečního selhávání/městnavého srdečního selhávání 0,3 %. U pacientů ve věku nad 65 let jsou klinické zkušenosti omezené. Reakce spojené s infuzí a hypersenzitivní reakce Byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, spojené s infuzí přípravku Herzuma, které zahrnovaly dušnost, hypotenzi, sípavé dýchání, hypertenzi, bronchospazmus, supraventrikulární tachyarytmii, sníženou saturaci kyslíkem, anafylaxi, respirační tíseň, kopřivku a angioedém (viz bod 4.8). Ke snížení rizika vzniku těchto příhod může být použita premedikace. Většina těchto příhod se projeví během 2,5 hodiny od zahájení první infuze. Objeví-li se reakce spojené s infuzí, je třeba infuzi přerušit nebo zpomalit a monitorovat pacienta, dokud všechny pozorované symptomy neodezní(viz bod 4.2). Tyto symptomy mohou být léčeny analgetiky/antipyretiky, jako jsou meperidin nebo paracetamol nebo antihistaminiky, např. difenhydraminem. U většiny pacientů došlo k vymizení těchto symptomů, a proto tito pacienti následně obdrželi další infuze trastuzumabu. Závažné reakce byly úspěšně potlačeny podpůrnou léčbou zahrnující kyslík, beta-agonisty a kortikosteroidy. Ve vzácných případech byly tyto reakce spojeny s klinickým průběhem končícím úmrtím pacienta. U pacientů trpících klidovou dušností v důsledku komplikací pokročilého nádorového onemocnění a doprovodných onemocnění může být zvýšené riziko úmrtí v souvislosti s reakcemi spojenými s infuzí. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herzuma léčeni (viz bod 4.3). Byly hlášeny rovněž případy iniciálního zlepšení následovaného klinickou deteriorací a opožděné reakce s rychlou klinickou deteriorací. Případy úmrtí byly pozorovány během několika hodin až jednoho týdne po infuzi. Jen velmi vzácně došlo u pacientů k nástupu symptomů příznaků reakce na infuzi a plicních příznaků po více než šesti hodinách od zahájení infuze trastuzumabu. Pacienti mají být upozorněni na možnost takových pozdních reakcí a instruováni, aby při vzniku příznaků kontaktovali svého lékaře. Plicní příhody V období po uvedenítrastuzumabu na trh byly hlášeny závažné plicní příhody (viz bod 4.8). Tyto

8. příhody měly občas za následek úmrtí pacienta. Dále byly zaznamenány případy výskytu

intersticiálního plicního onemocnění, včetně plicních infiltrátů, syndromu respirační tísně, pneumonie, pneumonitidy, pleurálního výpotku, respirační tísně, akutního plicního edému a respirační insuficience. K rizikovým faktorům souvisejícím s intersticiálním plicním onemocněním patří předchozí nebo souběžná léčba s jinou protinádorovou terapií, o které je známo, že je spojena s výskytem intersticiálního plicního onemocnění, jako jsou taxany, gemcitabin, vinorelbin a radioterapie. Tyto příhody mohou být součástí reakcí spojených s podáním infuze nebo k jejich výskytu může dojít později po podání přípravku. Zvýšené riziko plicních příhod bylo popsáno u pacientů s klidovou dušností, která vznikla jako následek pokročilé malignity a doprovázejících onemocnění. Z tohoto důvodu nesmějí být tito pacienti přípravkem Herzuma léčeni (viz bod 4.3). Je nutno věnovat pozornost výskytu pneumonitidy, zejména u pacientů souběžně léčených taxany. Pomocné látky se známým účinkem Přípravek Herzuma obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, tedy je v podstatě „bez sodíku“. Tento léčivý přípravek obsahuje 0,6 mg polysorbátu 20 v jedné 150 mg lahvičce. Tento léčivý přípravek obsahuje 1,7 mg polysorbátu 20 v jedné 420 mg lahvičce. Polysorbáty mohou způsobit alergické reakce. Informujte svého lékaře, pokud máte jakékoli alergie. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné formální studie interakcí léčivého přípravku. V klinických studiích nebyly pozorovány klinicky významné interakce mezi přípravkem Herzuma a souběžně podávanými léky. Vliv trastuzumabu na farmakokinetiku jiných cytostatik Farmakokinetické údaje ze studií BO15935 a M77004 u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že expozice paklitaxelu a doxorubicinu (a jejich hlavních metabolitů 6-α hydroxylpaklitaxelu a doxorubicinolu) nebyly ovlivněny přítomností trastuzumabu (8 mg/kg nebo 4 mg/kg intravenózně v nasycovací dávce, následně 6 mg/kg každé 3 týdny nebo 2 mg/kg týdně intravenózně). Trastuzumab nicméně může zvyšovat celkovou expozici jednomu z metabolitů doxorubicinu (7-deoxy-13-dihydro-doxorubicinon). Biologická aktivita 7-deoxy-13-dihydrodoxorubicinonu a klinický význam tohoto zvýšení byly nejasné. Ú daje z jednoramenné studie JP16003 s trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg intravenózně a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a docetaxelem (60 mg/m2 intravenózně) u japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu naznačily, že souběžné podávání trastuzumabu nemělo žádný vliv na farmakokinetiku docetaxelu při jednorázovém podání. Podstudie JP19959 studie BO18255 (ToGA) byla provedena u japonských mužů a žen s pokročilým adenokarcinomem žaludku za účelem zhodnocení farmakokinetiky kapecitabinu a cisplatiny při použití s trastuzumabem nebo bez něj. Výsledky této podstudie naznačily, že expozice biologicky aktivním metabolitům kapecitabinu (např. 5-FU) nebyla ovlivněna souběžně podávanou cisplatinou nebo souběžně podávanou cisplatinou plus trastuzumab. Kapecitabin samotný však při kombinaci s trastuzumabem vykazoval vyšší koncentrace a delší poločas. Údaje rovněž naznačily, že farmakokinetika cisplatiny nebyla ovlivněna souběžně podávaným kapecitabinem nebo souběžně podávaným kapecitabinem plus trastuzumab. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 u pacientů s metastazujícím nebo lokálně pokročilým neoperovatelným HER2-pozitivním karcinomem naznačily, že trastuzumab neměl žádný vliv na farmakokinetiku karboplatiny. Vliv cytostatik na farmakokinetiku trastuzumabu Porovnáním simulovaných koncentracítrastuzumabu v séru při léčbě samotným trastuzumabem (nasycovací dávka 4 mg/kg a dále 2 mg/kg týdně intravenózně) a pozorovaných koncentrací v séru japonských žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu (studie JP16003) nebyly

9. nalezeny důkazy o farmakokinetickém vlivu souběžného podání docetaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu.

Porovnání farmakokinetických výsledků ze dvou studií fáze II (BO15935 a M77004) a jedné studie fáze III (HO648g), ve kterých byly pacientky léčeny souběžně trastuzumabem a paklitaxelem, a ze dvou studiífáze II, v nichž byl trastuzumab podáván v monoterapii (WO16229 a MO16982) provedených u žen s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu, ukazuje, že individuální a průměrné minimální sérové koncentrace trastuzumabu se lišily v rámci jednotlivých studiía mezi studiemi, avšak nebyl pozorován jasný vliv souběžně podávaného paklitaxelu na farmakokinetiku trastuzumabu. Porovnání farmakokinetických údajů trastuzumabu ze studie M77004, ve které byly ženy s HER2-pozitivním metastazujícím karcinomem prsu léčeny souběžně trastuzumabem, paklitaxelem a doxorubicinem, s farmakokinetickými údaji trastuzumabu ze studií, ve kterých byl trastuzumab podáván samostatně (H0649g) nebo v kombinaci s antracyklinem plus cyklofosfamidem nebo paklitaxelem (studie H0648g), naznačily, že doxorubicin a paklitaxel nemají žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Farmakokinetické údaje ze studie H4613g/GO01305 naznačily, že karboplatina neměla žádný vliv na farmakokinetiku trastuzumabu. Nezdá se, že by souběžné podávání anastrozolu ovlivňovalo farmakokinetiku trastuzumabu. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/Antikoncepce Ženám ve fertilním věku musí být doporučeno, aby během léčby přípravkem Herzuma a 7 měsíců po jejím ukončení používaly účinnou antikoncepci (viz bod 5.2). Těhotenství Reprodukční studie byly prováděny u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenózní podání 2 mg/kg u lidí, a tyto studie neprokázaly žádné ovlivnění fertility nebo poškození plodu. Byl pozorován placentární přestup trastuzumabu v průběhu časného (20. - 50. den gestace) a pozdního (120. - 150. den gestace) období fetálního vývoje. Není známo, zda může trastuzumab ovlivnit reprodukční kapacitu. Vzhledem k tomu, že z reprodukčních studií na zvířatech nelze přesně předvídat odpověď u člověka, měl by být trastuzumab podáván v době těhotenství, pouze pokud potenciální prospěšnost léčby pro matku převáží potenciální riziko pro plod. Po uvedení přípravku na trh byly u těhotných žen používajících trastuzumab zaznamenány případy výskytu poruchy fetálního růstu a/nebo funkcí ledvin ve spojení s oligohydramnionem, v některých případech provázené s fatální hypoplasií plic plodu. Ženy, které otěhotní, musí být informovány o možném poškození plodu. Pokud je přípravkem Herzuma léčena těhotná žena nebo pokud pacientka otěhotní v průběhu léčby přípravkem Herzuma nebo v následujících 7 měsících po poslední dávce přípravku Herzuma, měla by být pečlivě sledována multidisciplinárním týmem. Kojení Studie prováděné u samic makaka jávského, kterým byly podávány dávky až 25x vyšší než týdenní udržovací dávka trastuzumabu pro intravenóznípodání 2 mg/kg u lidí od 120. do 150. dne těhotenství, prokázaly, že trastuzumab je po porodu vylučován do mléka. Expozice trastuzumabu in utero a přítomnost trastuzumabu v séru opičích mláďat nebyla spojena s žádnými nežádoucími účinky na jejich růst nebo vývoj od narození do 1 měsíce věku. Není známo, zda se trastuzumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že lidský IgG je vylučován do mateřského mléka a potenciál pro poškození kojence není znám, ženy v průběhu léčby přípravkem Herzuma a ještě 7 měsíců po poslední dávce nemají kojit.

10. Fertilita

Nejsou dostupné žádné údaje týkající se fertility. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Herzuma má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje (viz bod 4.8). Během léčby přípravkem Herzuma se může vyskytnout závrať a spavost (viz bod 4.8). Pacientům s příznaky spojenými s podáváním infuzí(viz bod 4.4) má být doporučeno, aby neřídili motorová vozidla a neobsluhovali stroje, dokud příznaky nevymizí. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu K nejzávažnějším a/nebo nejčastějším dosud hlášeným nežádoucím účinkům při podání trastuzumabu patří kardiální dysfunkce, reakce související s infuzí, hematologická toxicita (zejména neutropenie), infekce a plicní nežádoucí účinky. Tabulkový přehled nežádoucích účinků V tomto bodě byly použity následující kategorie frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti. V níže uvedené tabulce 1 jsou uvedeny nežádoucí účinky, které byly hlášeny při použití trastuzumabu pro intravenózní podánísamotného nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích a v rámci postmarketingového sledování. Všechny uvedené termíny jsou zařazeny dle nejvyššího výskytu v pivotních klinických studiích. Termíny hlášené po uvedení přípravku na trh jsou také zahrnuty v tabulce 1. Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené při léčbě trastuzumabem pro intravenózní podání v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapií v pivotních klinických studiích (n = 8368) a v rámci postmarketingového sledování Třídy orgánových systémů Infekce a infestace

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a

Nežádoucí účinek

Frekvence

Infekce Nazofaryngitida Neutropenická sepse Cystitida

Velmi časté Velmi časté Časté Časté

Chřipka Sinusitida Kožní infekce Rinitida Infekce horních dýchacích cest Infekce močových cest Faryngitida Progrese maligní neoplazie Progrese neoplazie

Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Není známo Není známo

Febrilní neutropenie

Velmi časté 11

Třídy orgánových systémů lymfatického systému

Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy

Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému

Poruchy oka

Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy

Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Nežádoucí účinek Anemie Neutropenie Pokles počtu leukocytů/leukopenie Trombocytopenie Hypoprotrombinemie Imunitnítrombocytopenie Hypersenzitivita + Anafylaktická reakce + Anafylaktický šok Snížení/úbytek tělesné hmotnosti Anorexie Syndrom nádorového rozpadu Hyperkalemie Insomnie Ú zkost Deprese 1 Třes Závratě Bolest hlavy Parestezie Dysgeuzie Periferní neuropatie Hypertonie Somnolence Konjunktivitida Zvýšené slzení Suché oko Edém papily Krvácení do sítnice Hluchota 1 Pokles krevního tlaku 1 Vzestup krevního tlaku 1 Nepravidelný srdeční rytmus 1 Srdeční flutter Pokles ejekční frakce* + Srdeční selhání (kongestivní) +1 Supraventrikulárnítachyarytmie Kardiomyopatie 1 Palpitace Perikardiálnívýpotek Kardiogenní šok Galop Návaly horka +1 Hypotenze Vazodilatace + Dušnost Kašel Epistaxe Rinorea + Pneumonie Astma Porucha plic + Pleurální výpotek 12

Frekvence Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Není známo Není známo Časté Vzácné Vzácné Velmi časté Velmi časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Časté Není známo Není známo Méně časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Není známo Není známo Velmi časté Časté Časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinek +1

Sípání Pneumonitida + Plicnífibróza + Respirační tíseň + Respirační selhání + Infiltrace plic + Akutníplicní edém + Syndrom akutní respirační tísně + Bronchospazmus + Hypoxie + Pokles saturace kyslíku Laryngeální edém Ortopnoe Plicní edém Intersticiální plicní onemocnění Gastrointestinální poruchy Průjem Zvracení Nauzea 1 Zduření rtů rtů Bolest břicha Dyspepsie Zácpa Stomatitida Hemoroidy Sucho v ústech Poruchy jater a žlučových Hepatocelulární poškození cest Zánět jater Citlivost jater Žloutenka Poruchy kůže a podkožní Zarudnutí tkáně Vyrážka 1 Otok obličeje Alopecie Porucha nehtů Syndrom palmoplantární erytrodysestezie Akné Suchá kůže Ekchymóza Hyperhydróza Makulopapulózní vyrážka Svědění Lámání nehtů Dermatitida Kopřivka Angioedém Poruchy svalové a kosterní Bolesti kloubů 1 soustavy a pojivové tkáně Ztuhlost svalů Bolest svalů Artritida Bolest zad Bolest kostí Svalové křeče Bolest krku 13

Frekvence Méně časté Méně časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Vzácné Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Časté Méně časté Není známo Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté Časté Časté

Třídy orgánových systémů Poruchy ledvin a močových cest

Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Nežádoucí účinek

Frekvence

Bolest v končetině Porucha ledvin Membranózní glomerulonefritida Glomerulonefropatie Selháníledvin Oligohydramnion Hypoplazie ledviny Hypoplazie plic

Časté Časté Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo Není známo

Zánět prsu/mastitida

Časté

Astenie Bolest na hrudi Třesavka Ú nava Příznaky podobné chřipce Reakce souvisejícís infuzí Bolest Horečka Zánět sliznic Periferní otoky Malátnost Otok Pohmožděnina

Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Velmi časté Časté Časté Časté

+

Označení nežádoucích účinků, které byly hlášeny v souvislosti s případy končícími úmrtím. Označení nežádoucích účinků, které jsou hlášeny zpravidla v souvislosti s reakcí na infuzi. Specifická incidence vyjádřená v procentech těchto příhod není známa. *Pozorováno při kombinované léčbě následně po antracyklinech a kombinaci s taxany. 1

Popis vybraných nežádoucích účinků Kardiálnídysfunkce Kongestivní srdeční selhání (stupně II - IV dle klasifikace NYHA) je častým nežádoucím účinkem při léčbě přípravkem Herzuma a v některých případech končila úmrtím pacienta (viz bod 4.4). U pacientů léčených trastuzumabem byly pozorovány známky a příznaky kardiální dysfunkce, jako jsou dušnost, ortopnoe, zvýšené kašlání, plicní edém, S3 gallop nebo snížení ejekční frakce levé komory (viz bod 4.4). Ve třech pivotních klinických studiích s adjuvantní léčbou trastuzumabem podávaným v kombinaci s chemoterapií byla incidence kardiální dysfunkce stupně 3/4 (konkrétně symptomatického kongestivního srdečního selhání) podobná u pacientů, kterým byla podána samotná chemoterapie (tedy bez trastuzumabu) a u pacientů, kterým byl trastuzumab podán sekvenčně po taxanu (0,3-0,4 %). Četnost byla nejvyšší u pacientů, kterým byl trastuzumab podán souběžně s taxanem (2,0 %). Zkušenosti se souběžným podáváním trastuzumabu a režimu s nízkou dávkou antracyklinu v neoadjuvantní léčbě jsou omezené (viz bod 4.4). Pokud byl trastuzumab podán po dokončení adjuvantní chemoterapie, bylo kongestivní srdeční selhání stupně III-IV dle klasifikace NYHA pozorováno u 0,6 % pacientů v rameni s léčbou trvající 1 rok při mediánu sledování 12 měsíců. Ve studii BO16348, po mediánu sledování 8 let, byla incidence závažného městnavého srdečního selhání (stupně III-IV dle klasifikace NYHA) v rameni s jedním rokem léčby trastuzumabem 0,8 % a četnost mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory 4,6 %. 14

Reverzibilita závažného městnavého srdečního selhání (definovaná jako hodnota ejekční frakce levé komory ≥ 50 % při nejméně dvou po sobě jdoucích vyšetřeních po příhodě) byla zřetelná u 71,4 % pacientů léčených trastuzumabem. Reverzibilita mírné symptomatické a asymptomatické dysfunkce levé komory byla prokázána u 79,5 % pacientů. Přibližně 17 % příhod spojených s kardiální dysfunkcí se projevilo po dokončení léčby trastuzumabem. V pivotních studiích s trastuzumabem pro intravenózní podání u metastazujícího onemocnění se incidence kardiální dysfunkce pohybovala mezi 9 % a 12 % při kombinaci s paklitaxelem ve srovnání s 1 % až 4 % při léčbě samotným paklitaxelem. Při monoterapii byla četnost výskytu 6 % až 9 %. Nejvyšší četnost kardiálních dysfunkcí byla pozorována při souběžné léčbě trastuzumabem podávaným souběžně s antracyklinem/cyklofosfamidem (27 %) a byla významně vyšší než při léčbě samotným antracyklinem/cyklofosfamidem (7 % až 10 %). V následné studii s prospektivním sledováním srdečních funkcí byla incidence symptomatického městnavého srdečního selhání 2,2 % u pacientů léčených trastuzumabem a docetaxelem v porovnání s 0 % u pacientů léčených samotným docetaxelem. U většiny pacientů (79 %), u nichž v těchto studiích vznikla kardiální dysfunkce, došlo ke zlepšení po standardní léčbě městnavého srdečního selhání. Reakce na infuzi, reakce podobné alergii a hypersenzitivita Odhaduje se, že asi 40 % pacientů léčených trastuzumabem bude mít nějakou formu reakce na infuzi. Tyto reakce však mají většinou mírnou až střední intenzitu (dle systému hodnocení NCI-CTC) a objevujíse zpravidla v časnější fázi léčby, tedy při první, druhé a třetí infuzi a jejich frekvence při následujících infuzích klesá. Reakce zahrnují zimnici, horečku, dušnost, hypotenzi, sípot, bronchospasmus, tachykardie, sníženou saturaci kyslíku, respirační tíseň, kožní vyrážku, nauzeu, zvracení a bolest hlavy (viz bod 4.4). Četnost těchto reakcí byla ve všech stupních mezi studiemi různá v závislosti na indikaci, způsobu sběru dat a na tom, zda byl trastuzumab podáván souběžně s chemoterapií nebo samostatně. Těžké anafylaktické reakce vyžadující okamžitou intervenci se mohou obvykle objevit v průběhu prvnínebo druhé infuze trastuzumabu (viz bod 4.4) a někdy končily úmrtím. V ojedinělých případech byly pozorovány anafylaktoidní reakce. Hematologická toxicita Febrilní neutropenie, leukopenie, anemie, trombocytopenie a neutropenie se vyskytly velmi často. Frekvence výskytu hypoprotrombinemie není známa. Riziko neutropenie může být lehce zvýšeno, pokud je trastuzumab podáván souběžně s docetaxelem po předchozí léčbě antracykliny. Plicní příhody Těžké plicní nežádoucí reakce se vyskytují v souvislosti s použitím trastuzumabu a byly spojeny s případy úmrtí pacienta. Patří k nim, mimo jiné, plicní infiltrát, syndrom akutní respirační tísně, pneumonie, pneumonitida, pleurální výpotek, respirační tíseň, akutní plicní edém a respirační insuficience (viz bod 4.4). Podrobnosti o opatřeních k minimalizaci rizik, která odpovídajíEU plánu řízení rizik, jsou uvedeny ve zvláštních upozorněních a opatřeních pro použití (viz bod 4.4). Imunogenita V neoadjuvantní a adjuvantní studii (BO22227) při mediánu doby sledování delším než 70 měsíců vznikly protilátky proti trastuzumabu u 10,1 % (30/296) pacientů léčených trastuzumabem pro intravenózní podání. Po zahájení léčby trastuzumabem pro intravenóznípodáníbyly neutralizující protilátky proti trastuzumabu zjištěny ve vzorcích u 2 ze 30 pacientů v rameni s trastuzumabem pro intravenózní podání.

Klinický význam těchto protilátek není znám. Přítomnost protilátek proti trastuzumabu neměla žádný vliv na farmakokinetiku, účinnost (hodnoceno dle úplné patologické odpovědi [pCR] a dobu přežití bez události [EFS]) a bezpečnost stanovenou výskytem nežádoucích účinků spojených s podáním trastuzumabu pro intravenózní podání. Data o imunogenitě trastuzumabu u adenokarcinomu žaludku nejsou k dispozici. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

V klinických studiích nebyly získány žádné zkušenosti s předávkováním. V klinických studiích s podáváním přípravku Herzuma v monoterapii nebyla podávána vyšší jednotlivá dávka než 10 mg/kg; udržovací dávka 10 mg/kg každé tři týdny následně po úvodní nasycovací dávce 8 mg/kg byla studována v klinickém hodnocení u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku. Dávky až do této úrovně byly dobře tolerovány. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, monoklonální protilátky, ATC kód: L01FD01 Herzuma je tzv. podobným biologickým přípravkem („biosimilar“). Podrobné informace jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http:// http://www.ema.europa.eu. Trastuzumab je rekombinantníhumanizovaná IgG1 monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Zvýšená exprese (overexprese) HER2 je pozorována u 20– 30 % primárních karcinomů prsu. Studie hodnotící četnost HER2-pozitivity u adenokarcinomu žaludku za použití imunohistochemie (IHC) a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) nebo chromogenníin situ hybridizace (CISH) ukázaly na širokou variabilitu HER2-pozitivity s rozpětím 6,8 % až 34,0 % pro IHC a 7,1 % až 42,6 % pro FISH. Studie naznačují, že pacienti s nádory prsu se zvýšenou expresí HER2 mají kratší dobu přežívání bez známek choroby ve srovnání s pacienty, jejichž nádory nemají zvýšenou expresi HER2. Extracelulární doména receptoru (ECD, p105) může být uvolněna do krevního oběhu a měřena ve vzorcích séra. Mechanismus účinku Trastuzumab se s vysokou afinitou a specificky váže na subdoménu IV, což je juxtamembránová oblast extracelulární domény HER2. Vazba trastuzumabu na HER2 vede k inhibici na ligandu nezávislé signalizace HER2 a brání proteolytickému odštěpení extracelulární domény HER2, což je aktivační mechanismus HER2. Důsledkem je, jak bylo prokázáno ve zkouškách in vitro i ve studiích na zvířatech, že trastuzumab inhibuje proliferaci lidských nádorových buněk, které ve zvýšené míře exprimují HER2. Navíc je trastuzumab silný mediátor na protilátce závislé buňkami zprostředkované cytotoxicity (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC ). In vitro byla trastuzumabem zprostředkovaná ADCC pozorována především na nádorových buňkách se zvýšenou expresí HER2 ve srovnánís nádorovými buňkami bez zvýšené exprese HER2.

Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u karcinomu prsu Přípravek Herzuma má být používán pouze u pacientů, jejichž tumory mají prokázanou zvýšenou expresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2, pokud byly stanoveny přesnou a validovanou metodou. Zvýšená exprese HER2 má být určena imunohistochemickým vyšetřením (IHC) fixovaných nádorových bloků (viz bod 4.4). Amplifikace genu HER2 může být zjištěna za pomoci fluorescenční hybridizace in situ (FISH) nebo luminiscenční hybridizací in situ (CISH) při použití fixovaných bločků nádorové tkáně. Léčba přípravkem Herzuma je vhodná u pacientů, u kterých se prokáže silně zvýšená exprese HER2 vyjádřená imunohistochemicky jako skóre 3+ nebo pozitivními výsledky metod FISH nebo CISH. Aby byla zajištěna přesnost a reprodukovatelnost výsledků, musí být testování prováděno ve specializované laboratoři při zajištění validace testovacích postupů. Doporučený systém skórování k posouzení imunohistochemické charakteristiky barveníje uveden v tabulce 2: Tabulka 2: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu prsu Skóre 0 1+ 2+ 3+

Charakteristika barvení Žádné barvení nebo membránové barvení u < 10 % nádorových buněk Slabé/stěží rozeznatelné membránové barvení u > 10 % nádorových buněk. Buňky jsou obarvené jen na části své membrány. Slabé až středně silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk. Silné barvení na celé membráně u > 10 % nádorových buněk

Posouzení zvýšené exprese HER2 Negativní Negativní Nejednoznačný nález Pozitivní

Stanovenímetodou FISH je obecně považováno za pozitivní, pokud poměr počtu kopií genu HER2 v jedné nádorové buňce k počtu kopií chromozomu 17 je větší nebo roven 2 nebo pokud jsou nalezeny více než 4 kopie genu HER2 v jedné transformované buňce v případě, že chromozom 17 není použit jako kontrola stanovení. Stanovenímetodou CISH je obecně považováno za pozitivní, pokud je zjištěno více než 5 kopiígenu HER2 v buněčném jádře u více než 50 % nádorových buněk. Kompletní informace o provádění metod stanovení HER2 pozitivity a interpretaci jejich výsledků najdete v příbalových informacích validovaných FISH a CISH metod. Uplatnit se mohou rovněž oficiální doporučení k testování HER2. Pokud bude pro stanovenígenové exprese nebo proteinu HER2 použita jakákoliv jiná metoda, je třeba, aby analýza byla provedena pouze laboratoří, která poskytuje dostatečné záruky kvality vyšetření validovanými metodami. Tyto metody musí být dostatečně správné a přesné jak pro samotné stanovení nadměrné exprese HER2, tak pro zřetelné rozlišení střední (ve shodě s 2+) a silné (ve shodě s 3+) nadměrné exprese HER2. Detekce zvýšené exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 u adenokarcinomu žaludku K detekci nadměrné exprese HER2 nebo amplifikace genu HER2 má být použita pouze přesná a validovaná metoda. Jako primární modalita se doporučuje IHC a v případech, kdy je požadován rovněž stav amplifikace genu HER2, je nutné použít metodu in situ hybridizace s impregnací stříbrem 17

(SISH) nebo FISH. K paralelnímu hodnocení histologie tumoru a jeho morfologie je však doporučena metoda SISH. Aby byla zajištěna validace testovacích procedur a generování přesných a reprodukovatelných výsledků, musí být testování HER2 prováděno v laboratoři, která má vyškolený personál. Mají být použity úplné instrukce pro provádění testu a interpretaci výsledků poskytované s použitým testem. Ve studii ToGA (BO18255) byla HER2-pozitivita definována jako IHC3+ nebo FISH-pozitivita nádoru. Tito pacienti byli zařazeni do studie. Dle výsledků studie byl benefit většinou omezen na pacienty s nejvyšší úrovní nadměrné exprese bílkoviny HER2, která je definována jako skóre 3+ při vyšetření metodou IHC nebo jako skóre 2+ při vyšetření metodou IHC při pozitivním výsledku FISH vyšetření. V systematické srovnávací studii (studie D008548) byl pozorován u metod SISH a FISH, užívaných k detekci amplifikace genu HER2 u pacientů s karcinomem žaludku, vysoký stupeň konkordance (> 95 %). Nadměrná exprese HER2 má být stanovena vyšetřením fixovaného vzorku nádorové tkáně metodou na bázi imunohistochemie (IHC) (viz bod 4.4). Amplifikace genu má být zjištěna in situ hybridizací za použití SISH nebo FISH ve fixovaných vzorcích nádorové tkáně. Systém skórování doporučený pro hodnocení výsledků IHC barvení je uveden v tabulce 3: Tabulka 3: Doporučený systém skórování pro hodnocení imunohistochemického (IHC) barvení u karcinomu žaludku Skóre

1+

2+

3+

Chirurgický vzorek – vzor barvení

Bioptický vzorek – vzor barvení

Žádná reakce nebo reakce na membráně u < 10 % nádorových buněk Slabá/sotva znatelná reakce na membráně u ≥ 10 % nádorových buněk; buňky reagují jen na části své buněčné membrány

Žádná reakce nebo reakce na membráně u jakékoli nádorové buňky Shluk nádorových buněk se slabou/sotva znatelnou reakcí na membráně bez ohledu na procento nádorových buněk, které byly zbarveny Shluk nádorových buněk se slabou až středně výraznou úplnou, basolaterální nebo laterální reakcí na membráně bez ohledu na procento zbarvených buněk Shluk nádorových buněk se silnou úplnou, basolaterální nebo laterálníreakcí na membráně bez ohledu na procento zbarvených buněk

Slabá až středně výrazná úplná, basolaterální nebo laterální reakce na membráně ≥ 10 % nádorových buněk Silná úplná, basolaterální nebo laterální reakce na membráně ≥ 10 % nádorových buněk

Posouzení zvýšené exprese HER2 Negativní

Negativní

Nejednoznačný nález

Pozitivní

SISH nebo FISH jsou obecně považovány za pozitivní, pokud je poměr počtu kopií genu HER2 na nádorovou buňku k počtu kopií chromozomu 17 větší nebo roven 2. Klinická účinnost a bezpečnost Metastazující karcinom prsu V klinických studiích byl použit trastuzumab v monoterapii u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, které měly nádor s nadměrnou expresí HER2 a u kterých selhal jeden nebo více režimů 18

chemoterapie při léčbě metastazujícího onemocnění (trastuzumab samotný). Trastuzumab byl použit rovněž v kombinaci s paklitaxelem nebo docetaxelem k léčbě pacientek, které dosud nebyly léčeny chemoterapií pro metastazující onemocnění. Pacientky, které byly dříve léčeny režimem chemoterapie s antracyklinem v adjuvantním podání, byly léčeny paklitaxelem (175 mg/m2 ve tříhodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu. V pivotní studii s docetaxelem (100 mg/m2 v hodinové infuzi) s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu 60 % pacientek dříve podstoupilo adjuvantní chemoterapii s antracyklinem. Pacientky byly léčeny trastuzumabem do progrese onemocnění. Účinnost trastuzumabu v kombinaci s paklitaxelem u pacientek, které dříve nepodstoupily adjuvantní chemoterapii s antracyklinem, nebyla hodnocena. Kombinace trastuzumabu s docetaxelem však byla účinná bez ohledu na to, zda byly předtím jako adjuvantní léčba podány antracykliny, či nikoli. Testovací metoda zvýšené exprese HER2 použitá ke stanovení zařaditelnosti pacientek do pivotních studiís trastuzumabem v monoterapii nebo s trastuzumabem plus paklitaxelem využívala imunohistochemické barvení k detekci HER2 ve fixovaném materiálu z karcinomové tkáně prsu za použití myších monoklonálních protilátek CB11 a 4D5. Tkáň byla fixována formalinem nebo Boinovým fixativem. Tyto testy pro klinickou studii byly provedeny v centrální laboratoři a k jejich hodnocení byla použita stupnice 0 až 3+. Pacientky s barvením klasifikovaným jako 2 + nebo 3+ byly zařazeny do studie, při barvení 0 nebo 1+ byly vyřazeny. Více než 70 % zařazených pacientek vykazovalo nadměrnou expresi 3+. Data naznačují, že léčebný benefit byl větší u pacientek s vyšší úrovní nadměrné exprese HER2 (3+). Hlavnímetodou stanoveníHER2-pozitivity v pivotnístudii s docetaxelem a s trastuzumabem nebo bez trastuzumabu byla imunohistochemie. U menšiny pacientek byl proveden test za použití fluorescenční in situ hybridizace (FISH). V této studii mělo 87 % zařazených pacientek onemocnění IHC3+ a 95 % pacientek zařazených do studie mělo onemocnění IHC3+a/nebo FISH-pozitivní. Týdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu Výsledky účinnosti léčby při monoterapii a při kombinované terapii jsou shrnuty v tabulce 4: Tabulka 4: Výsledky účinnosti ve studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou Parametr

Monoterapie Trastuzuma b1

Trastuzum ab plus paklitaxel2 n = 68

Kombinovaná léčba Paklitaxel2 Trastuzum ab plus docetaxel3 n = 77 n = 92

Docetaxel3 n = 94

n = 172 Četnost odpovědi (95% interval spolehlivosti) Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Medián doby do progrese (měsíce) (95% interval spolehlivosti) Medián přežití (měsíce) (95% interval spolehlivosti)

18 % 3(13 - 25)

49 % (36 - 61)

17 % (9 - 27)

61 % (50 - 71)

34 % (25 - 45)

9,1 (5,6 - 10,3)

8,3 (7,3 - 8,8)

4,6 (3,7 - 7,4)

11,7 (9,3 - 15,0)

5,7 (4,6 - 7,6)

3,2 (2,6 - 3,5)

7,1 (6,2 - 12,0)

3,0 (2,0 - 4,4)

11,7 (9,2 - 13,5)

6,1 (5,4 - 7,2)

16,4 (12,3 - ne)

24,8 (18,6 - 33,7)

17,9 (11,2 - 23,8)

31,2 22,74 (27,3 - 40,8) (19,1 - 30,8)

"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1. Studie H0649g: podskupina pacientů s IHC3+ 19

Studie H0648g: podskupina pacientů s IHC3+ Studie M77001: Celková analýza (skupina “intent-to-treat” = všichni léčení pacienti), výsledky po 24 měsících

Léčba kombinací trastuzumabu a anastrozolu Trastuzumab v kombinaci s anastrozolem byly studovány pro použití v první linii léčby postmenopauzálních pacientek s metastazujícím karcinomem prsu s nadměrnou expresí HER2 a pozitivitou hormonálních receptorů (t. j. estrogenního receptoru [ER] a/nebo progesteronového receptoru [PR]). Doba přežití bez progrese byla v rameni s trastuzumabem plus anastrozolem zdvojnásobena ve srovnánís anastrozolem (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Z ostatních parametrů bylo zlepšení v rameni kombinované léčby dosaženo u četnosti odpovědí (16,5 % versus 6,7 %), četnosti klinické prospěšnosti (42,7 % versus 27,9 %), doby do progrese (4,8 měsíce versus 2,4 měsíce). Nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma rameny pro dobu do dosažení odpovědi a dobu trvání odpovědi. Medián doby celkového přežití byl u pacientek v rameni kombinované léčby o 4,6 měsíce delší. Tento rozdíl nebyl statisticky významný, v rameni se samotným anastrozolem však více než polovina pacientek po progresi onemocnění přešla na léčbu režimem obsahujícím trastuzumab. Třítýdenní dávkování při metastazujícím karcinomu prsu V tabulce 5 jsou shrnuté výsledky účinnosti získané z nekomparativních studiís monoterapií a kombinovanou léčbou: Tabulka 5: Výsledky účinnosti v nesrovnávacích studiích s monoterapií a kombinovanou léčbou Parametr

Četnost odpovědí (95% interval spolehlivost) Medián doby trvání odpovědi (měsíce) (rozmezí) Medián doby do progrese (měsíce) (95% interval spolehlivost) Medián přežití (měsíce) (95% interval spolehlivosti)

Monoterapie Trastuzumab1 Trastuzumab2

Kombinovaná léčba Trastuzumab a Trastuzumab paklitaxel3 a docetaxel4 n = 32 n = 110

n = 105

n = 72

24 % (15 - 35)

27 % (14 - 43)

59 % (41 - 76)

73 % (63 - 81)

10,1 (2,8 - 35,6)

7,9 (2,1 - 18.8)

10,5 (1,8 - 21)

13,4 (2,1 - 55,1)

3,4 (2,8 - 4,1)

7,7 (4,2 - 8,3)

12,2 (6,2 - ne)

13,6 (11 - 16)

ne

ne

ne

47,3 (32 - ne)

"ne" označuje, že tento časový údaj nemohl být vyhodnocen nebo dosud nebyl dosažen. 1. Studie WO16229: nasycovacídávka 8 mg/kg tělesné hmotnosti, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech 2. Studie MO16982: nasycovacídávka 6 mg/kg tělesné hmotnosti týdně x 3, následovaná dávkou 6 mg/kg tělesné hmotnosti v 3týdenních intervalech 3. Studie BO15935 4. Studie MO16419

Místa progrese onemocnění U pacientek léčených kombinací trastuzumabu a paklitaxelu byla významně snížena frekvence progresí v játrech ve srovnání se samotným paklitaxelem (21,8 % versus 45,7 %; p = 0,004). Více pacientek léčených trastuzumabem a paklitaxelem mělo progresi v centrálním nervovém systému než při léčbě samotným paklitaxelem. (12,6 % versus 6,5 %; p = 0,377).

Časný karcinom prsu (adjuvantní léčba) Časný karcinom prsu je definován jako nemetastazující primární invazivní karcinom prsu. Adjuvantní léčba trastuzumabem byla hodnocena ve 4 velkých multicentrických randomizovaných klinických studiích:

Cílem studie BO16348 bylo porovnání ročního a dvouletého podávání trastuzumabu v třítýdenních cyklech oproti observaci u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku, obvyklé chemoterapii a radioterapii (pokud byla relevantní). Bylo rovněž provedeno srovnání jednoleté léčby trastuzumabem a dvouleté léčby trastuzumabem. Pacienti zařazení do skupiny léčené trastuzumabem dostávali úvodní nasycovací dávku 8 mg/kg a následně 6 mg/kg jedenkrát za tři týdny po dobu jednoho roku nebo dvou let.

Cílem studií NSABP B-31 a NCCTG N9831, které byly vyhodnoceny ve společné analýze, bylo zhodnoceníklinického významu kombinace trastuzumabu a paklitaxelu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid (AC). Ve studii NCCTG N9831 bylo kromě toho hodnoceno sekvenční podání trastuzumabu po chemoterapii režimem obsahujícím doxorubicin a cyklofosfamid, následně paklitaxel (AC→P) u pacientů s časným HER2 pozitivním karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Cílem studie BCIRG 006 bylo zhodnocenítrastuzumabu buď v kombinaci s docetaxelem po předchozí chemoterapii AC nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou u pacientů s HER2 pozitivním časným karcinomem prsu po chirurgickém zákroku.

Ve studii HERA byl časný karcinom prsu definován jako operabilní primární invazivní adenokarcinom prsu s pozitivními axilárními uzlinami nebo s negativními uzlinami při velikosti nádoru nejméně 1 cm v průměru. Ve společné analýze studiíNSABP B-31 a NCCTG N9831 byl časný karcinom prsu definován jako operabilníkarcinom prsu s vysokým rizikem, to je HER2 pozitivnís pozitivními axilárními uzlinami nebo HER2 pozitivní s negativními axilárními uzlinami a známkami vysokého rizika (velikost nádoru > 1 cm a ER negativní nebo velikost nádoru > 2 cm při jakémkoli stavu hormonálních receptorů). Ve studii BCIRG 006 byl časný HER2 pozitivní karcinom prsu definován buď pozitivitou uzlin, nebo vysokým rizikem při negativních uzlinách bez postižení uzlin (pN0) a nejméně jedním z následujících faktorů: nádor větší než 2 cm, negativní estrogenní a progesteronový receptor, histologický a/nebo jaderný stupeň 2-3, nebo věk < 35 let. Výsledky účinnosti ze studie BO16348 při mediánu sledování12 měsíců* a 8 let** jsou shrnuty v tabulce 6:

Tabulka 6: Výsledky účinnosti ve studii BO16348

Parametr Přežití bez nemoci

• Počet pacientů s příhodou
• Počet pacientů bez příhody Hodnota p versus sledování Poměr rizik versus sledování Přežití bez rekurence
• Počet pacientů s příhodou
• Počet pacientů bez příhody Hodnota p versus sledování Poměr rizik versus sledování Přežití bez vzdálené nemoci
• Počet pacientů s příhodou
• Počet pacientů bez příhody Hodnota p versus sledování Poměr rizik versus sledování Celkové přežití (úmrtí)
• Počet pacientů s příhodou
• Počet pacientů bez příhody Hodnota p versus sledování Poměr rizik versus sledování

Medián doby sledování 12 měsíců* Trastuzumab Sledování 1 rok n = 1693 n = 1693

Medián doby sledování 8 let**

219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) < 0,0001 0,54

570 (33,6 %) 471 (27,7 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) < 0,0001 0,76

208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) < 0,0001 0,51

506 (29,8 %) 399 (23,4 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,73

184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) < 0,0001 0,50

488 (28,8 %) 399 (23,4 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) < 0,0001 0,76

40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 0,24 0,75

350 (20,6 %) 278 (16,3 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) 0,0005 0,76

Sledování n= 1697***

Trastuzumab 1 rok n = 1702***

*Společný primární cílový parametr přežití bez onemocnění při léčbě 1 rok versus při sledování dosáhl předem specifikované hranice statistické významnosti **Konečná analýza (zahrnující „crossover“ na trastuzumab u 52 % pacientů v rameni sledování) ***Neshoda v celkovém počtu zařazených pacientů vzhledem k malému počtu pacientů zařazených až po datu hodnocení při střední době sledování 12 měsíců

Při průběžné analýze porovnávající 1 rok léčby trastuzumabem oproti sledování překročily parametry účinnosti předem stanovenou hranici statistické významnosti. Po mediánu doby sledování 12 měsíců byl poměr rizik pro přežití bez nemoci 0,54 (95% interval spolehlivosti 0,44-0,67), což vyjadřuje absolutní prospěšnost léčby ve smyslu dvouletého přežití bez příznaků choroby, přičemž zjištěný rozdíl 7,6 procentuálních bodů (85,8 % versus 78,2 %) svědčí ve prospěch skupiny léčené trastuzumabem. Konečná analýza byla provedena při mediánu sledování 8 let a ukázala, že jeden rok léčby trastuzumabem vede k 24% redukci rizika ve srovnání se samotným sledováním (poměr rizik 0,76, 95% interval spolehlivosti 0,67-0,86). To se promítá do absolutního zvýšení četnosti osmiletého přežití bez nemoci o 6,4 procentních bodů ve prospěch roční léčby trastuzumabem. Tato konečná analýza neprokázala, že by prodloužení léčby trastuzumabem na dva roky dále zlepšilo výsledky ve srovnání s roční léčbou [poměr rizik pro přežití bez nemoci při hodnocení všech zařazených pacientů (ITT) při léčbě 2 roky versus 1 rok = 0,99 (95% interval spolehlivosti 0,87-1,13), hodnota p = 0,90 a poměr rizik pro celkové přežití = 0,98 (0,83-1,15), hodnota p = 0,78]. Četnost asymptomatické kardiální dysfunkce se zvýšila při léčbě trvající 2 roky (8,1 % versus 4,6 % v rameni s roční léčbou). V rameni s dvouletou léčbou byla u vyššího počtu pacientů zaznamenána alespoň jedna nežádoucí příhoda stupně 3 nebo 4 (20,4 %) než při jednoleté léčbě (16,3 %). Ve studiích NSABP B-31 a NCCTG N9831 byl trastuzumab podáván v kombinaci s paklitaxelem následně po chemoterapeutickém režimu AC. 22

Doxorubicin a cyklofosfamid byly podávány souběžně následovně:

bolus doxorubicinu 60 mg/m2 intravenózně podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

cyklofosfamid 600 mg/m2 intravenózně po dobu 30 minut podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech.

Paklitaxel v kombinaci s trastuzumabem byl podáván následovně:

intravenózní paklitaxel – 80 mg/m2 v intravenózní kontinuální infuzi podávaný každý týden po 12 týdnů.

nebo

intravenózní paklitaxel – 175 mg/m2 v intravenózníkontinuálníinfuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 1 každého cyklu).

Výsledky účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci* shrnuje tabulka 7. Medián sledování byl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roky u pacientů v rameni AC→PH. Tabulka 7: Shrnutí výsledků účinnosti ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 v době konečné analýzy přežití bez nemoci*

AC→P (n = 1679)

AC→PH (n = 1672)

Poměr rizik vs. rameno AC→P (95% interval spolehlivosti) Hodnota p

Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou (%)

261 (15,5)

133 (8,0)

0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001

Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou

193 (11,5)

96 (5,7)

0,47 (0,37; 0,60) p < 0,0001

92 (5,5)

62 (3,7)

0,67 (0,48; 0,92) p = 0,014**

Parametr

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab * Medián doby sledováníbyl 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH ** Hodnota p u celkového přežití nepřesáhla předem stanovenou statistickou hranici pro srovnání AC→PH versus AC→P

Při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% poklesu rizika rekurence nemoci. Tento poměr rizik se promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 11,8 procentního bodu (87,2 % versus 75,4 %) ve prospěch ramene AC→PH (trastuzumab). Analýza přežití bez nemoci provedená v době aktualizovaného hodnocení bezpečnosti při mediánu doby sledování3,5-3,8 roku potvrdila velikost benefitu prokázaného při konečné analýze přežití bez nemoci. Navzdory tomu, že v kontrolním rameni byl podáván trastuzumab („cross-over“), vedlo přidání trastuzumabu k paklitaxelu k 52% snížení rizika rekurence nemoci. Přidání trastuzumabu k paklitaxelu vedlo rovněž k 37% snížení rizika úmrtí. Předem plánovaná konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena po výskytu 707 úmrtí(medián doby sledování 8,3 roku ve skupině AC→PH). Léčba s AC→PH měla statisticky významné zlepšení výsledků celkového přežití v porovnání s AC→P (stratifikovaný poměr rizik = 0,64; 95% interval spolehlivosti [0,55; 0,74]; 23

log-rank hodnoty p < 0,0001). Po 8 letech byla četnost přežití stanovena 86,9 % v rameni AC→PH a 79,4 % v rameni AC→P, celkový prospěch 7,4 % (95% interval spolehlivosti 4,9 %; 10,0 %). Konečné výsledky celkového přežití ze společné analýzy studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 jsou shrnuty níže v tabulce 8: Tabulka 8: Konečná analýza celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 Parametr

Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití): Počet pacientů s příhodou (%)

AC→P (n = 2032)

AC→PH (n = 2031)

Hodnota p versus AC→P

418 (20,6 %)

289 (14,2 %)

< 0,0001

Poměr rizik versus AC→P (95% interval spolehlivosti) 0,64 (0,55; 0,74)

A: doxorubicin; C:cyklofosfamid; P: paklitaxel; H: trastuzumab

Při konečné analýze celkového přežití ve společné analýze studií NSABP B-31 a NCCTG N9831 byla provedena také analýza přežití bez nemoci. Aktualizované výsledky analýzy přežití bez nemoci (stratifikovaný poměr rizik = 0,61; 95% interval spolehlivosti [0,54; 0,69]) uvádějí podobný benefit přežití bez nemoci jako v konečné primární analýze přežití bez nemoci, přestože 24,8 % pacientů v rameni AC→P přešlo na léčbu s podáním trastuzumabu. Po 8 letech byla četnost přežití bez nemoci stanovena na 77,2 % (95% interval spolehlivosti: 75,4 %; 79,1 %) v rameni AC→PH, celkový prospěch 11,8 % v porovnání s ramenem AC→P. Ve studii BCIRG 006 byl trastuzumab podáván buď v kombinaci s docetaxelem následně po chemoterapii režimu AC (AC→DH) nebo v kombinaci s docetaxelem a karboplatinou (DCarbH). Docetaxel byl podáván následovně:

intravenózní docetaxel – 100 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny ve 4 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů)

nebo intravenózní docetaxel – 75 mg/m2 v jednohodinové intravenózní infuzi podávaný každé 3 týdny v 6 cyklech (v den 2 prvního cyklu docetaxelu a v den 1 následných cyklů) po kterém následovala: karboplatina AUC = 6 mg/ml/min podávaná v intravenózníinfuzi trvající 30-60 minut, opakované každé 3 týdny v celkem 6 cyklech Trastuzumab byl podáván týdně souběžně s chemoterapií a následně každé 3 týdny, celkem 52 týdnů. Výsledky účinnosti ve studii BCIRG 006 shrnujítabulky 9 a 10. Medián doby sledováníbyl 2,9 roku v rameni AC→D a 3,0 roky v každém z ramen AC→DH a DKarbH.

Tabulka 9: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus AC→DH

Parametr Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

AC→D (n = 1073)

AC→DH (n = 1074)

Poměr rizik vs. rameno AC→D (95% interval spolehlivosti) Hodnota p 0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001 0,59 (0,46; 0,77) p < 0,0001 0,58 (0,40; 0,83) p = 0,0024

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; AC→DH = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel plus trastuzumab

Tabulka 10: Přehled dat účinnosti ve studii BCIRG 006, rameno AC→D versus DKarbH

Parametr Přežití bez nemoci Počet pacientů s příhodou Vzdálená rekurence Počet pacientů s příhodou Úmrtí (počet příhod pro hodnocení celkového přežití) Počet pacientů s příhodou

AC→D (n = 1073)

DKarbH (n = 1074)

Poměr rizik vs. rameno AC→D (95% interval spolehlivosti) Hodnota p 0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003 0,65 (0,50; 0,84) p = 0,0008 0,66 (0,47; 0,93) p = 0,0182

AC→D = doxorubicin plus cyklofosfamid, následně docetaxel; DKarbH = docetaxel, karboplatina a trastuzumab

Ve studii BCIRG 006 se při hodnocení primárního cílového parametru – přežití bez nemoci – poměr rizik promítá do absolutního benefitu tříletého přežití bez nemoci o 5,8 procentního bodu (86,7 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene AC→DH (trastuzumab) a o 4,6 procentního bodu (85,5 % versus 80,9 %) ve prospěch ramene DKarbH (trastuzumab) v porovnání s ramenem AC→D. Ve studii BCIRG 006 mělo 213/1075 pacientů v rameni DKarbH (TCH), 221/1074 pacientů v rameni AC→DH (AC→TH) a 217/1073 pacientů v rameni AC→D (AC→T) stav tělesné výkonnosti dle Karnofského ≤ 90 (buď 80, nebo 90). U této podskupiny pacientů nebyl zaznamenán benefit přežití bez nemoci (poměr rizik = 1,16, 95% interval spolehlivosti [0,73, 1,83] pro DKarbH (TCH) versus AC→D (AC→T); poměr rizik = 0,97, 95% interval spolehlivosti [0,60, 1,55] pro AC→DH (AC→TH) versus AC→D). Dále byla provedena post-hoc explorativní analýza dat ze společné analýzy studií NSABP B31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody a sumarizovala je v tabulce 11:

Tabulka 11: Výsledky post-hoc explorativních analýz dat ze společné analýzy klinických studií NSABP B-31/NCCTG N9831* a studie BCIRG006, která kombinovala příhody pro stanovení doby přežití bez nemoci a symptomatické kardiální příhody

Parametr Primární analýza účinnosti Poměry rizik pro přežití bez nemoci (95% interval spolehlivosti) Hodnota p Analýza účinnosti po dlouhodobém sledování** Poměry rizik pro přežití bez nemoci (95% interval spolehlivosti) Hodnota p Post-hoc explorativníanalýza s dobou přežití bez nemoci a symptomatickými kardiálními příhodami Dlouhodobé sledování** Poměry rizik (95% interval spolehlivosti)

AC→PH (vs. AC→P) (NSABP B-31 a NCCTG N9831)*

AC→DH (vs. AC→D) (BCIRG 006)

DKarbH (vs. AC→D) (BCIRG 006)

0,48 (0,39; 0,59) p < 0,0001

0,61 (0,49; 0,77) p < 0,0001

0,67 (0,54; 0,83) p = 0,0003

0,61 (0,54; 0,69) p < 0,0001

0,72 (0,61; 0,85) p < 0,0001

0,77 (0,65; 0,90) p = 0,0011

0,67 (0,60; 0,75)

0,77 (0,66; 0,90)

0,77 (0,66; 0,90)

A: doxorubicin; C: cyklofosfamid; P: paklitaxel; D: docetaxel; Karb: karboplatina; H: trastuzumab * V době konečné analýzy přežití bez nemoci. Střední doba sledování byla 1,8 roku u pacientů v rameni AC→P a 2,0 roku u pacientů v rameni AC→PH **Medián trvání dlouhodobého sledování pro společnou analýzu klinických studií byl 8,3 roku (rozmezí: 0,1 až 12,1) v rameni AC→PH a 7,9 roku (rozmezí: 0,0 až 12,2) v rameni AC→P; Medián trvání dlouhodobého sledovánípro BCIRG 006 studii byl 10,3 roku jak v rameni AC→D (rozmezí: 0,0 až 12,6), tak v rameni DCarbH (rozmezí: 0,0 až 13,1) a 10,4 roku (rozmezí: 0,0 až 12,7) v rameni AC→DH.

Časný karcinom prsu (neoadjuvantní a adjuvantní léčba) Dosud nejsou k dispozici žádné výsledky porovnávající účinnost trastuzumabu podávaného s chemoterapií v adjuvantní léčbě s výsledky získanými při neoadjuvantním/adjuvantním podání. Cílem multicentrické randomizované studie MO16432 s neoadjuvantní a adjuvantní léčbou bylo zhodnocení klinické účinnosti souběžného podávání trastuzumabu a neoadjuvantníchemoterapie zahrnujícíjak antracyklin, tak taxan a následného adjuvantního podávánítrastuzumabu až do celkové doby léčby 1 rok. Do studie byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným lokálně pokročilým (stádium III) nebo inflamatorním časným karcinomem prsu. Pacienti s HER2+ nádorem byli randomizováni buď k léčbě neoadjuvantní chemoterapií souběžně s neoadjuvantním a adjuvantním podáním trastuzumabu, nebo k neoadjuvantní chemoterapii samotné. Ve studii MO16432 byl trastuzumab (úvodní nasycovací dávka 8 mg/kg následovaná udržovacími dávkami 6 mg/kg každé 3 týdny) podáván souběžně s 10 cykly neoadjuvantníchemoterapie, a to následovně:

Doxorubicin 60 mg/m2 a paklitaxel 150 mg/m2, každé 3 týdny, 3 cykly,

následně

Paklitaxel 175 mg/m2, každé 3 týdny, 4 cykly,

následně

CMF v den 1 a 8, každé 4 týdny, 3 cykly

a po operaci následovaly

další cykly trastuzumabu v adjuvanci (do dokončení 1 roku léčby)

Výsledky účinnosti ve studii MO16432 shrnuje tabulka 12. Medián doby sledovánív rameni s trastuzumabem byl 3,8 roku. Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii MO16432 Parametr

Chemoterapie + trastuzumab (n = 115)

Chemoterapie samotná (n = 116)

Přežití bez příhody Počet pacientů s příhodou Celková patologická úplná odpověď* (95% interval spolehlivosti) Celkové přežití Počet pacientů s příhodou

40 % (31,0 - 49,6)

20,7 % (13,7 - 29,2)

Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,65 (0,44 - 0,96) p = 0,0275 p = 0,0014 Poměr rizik (95% interval spolehlivosti) 0,59 (0,35 - 1,02) p = 0,0555

*definovaná jako úplná absence jakéhokoli invazivního karcinomu jak v prsu, tak v axilárních uzlinách

Při hodnocení četnosti přežití 3 roky bez příhody se odhaduje absolutní prospěch 13 procentních bodů ve prospěch ramene s trastuzumabem (65 % versus 52 %). Metastazující adenokarcinom žaludku Trastuzumab byl hodnocen v randomizované, otevřené studii fáze III ToGA (BO18255) v kombinaci s chemoterapií oproti chemoterapii samotné. Chemoterapie byla podávána následovně:

kapecitabin - 1000 mg/m2 perorálně dvakrát denně po dobu 14 dní každé 3 týdny, 6 cyklů (od večera den 1 do rána dne 15 každého cyklu)

nebo nitrožilně fluoruracil - 800 mg/m2/den jako kontinuálníintravenózní infuze po dobu 5 dní podaná každé 3 týdny, 6 cyklů (dny 1 až 5 každého cyklu) Každý z nich byl podáván společně s:

cisplatinou - 80 mg/m2 každé 3 týdny, 6 cyklů, den 1 každého cyklu 27

Výsledky účinnosti ve studii BO18225 jsou shrnuty v tabulce 13: Tabulka 13: Výsledky účinnosti ve studii BO18225 Parametr

FP n = 290

FP+H n = 294

Hodnota p

13,8

Relativníriziko (95% interval spolehlivosti) 0,74 (0,60 - 0,91)

Celkové přežití, medián měsíců Přežití bez progrese, medián měsíců Doba do progrese nemoci, medián měsíců Celková četnost odpovědí, % Trvání odpovědi, medián měsíců

11,1 5,5

6,7

0,71 (0,59 - 0,85)

0,0002

5,6

7,1

0,70 (0,58 - 0,85)

0,0003

34,5 % 4,8

47,3 % 6,9

1,70a (1,22, 2,38) 0,54 (0,40 - 0,73)

0,0017 < 0,0001

0,0046

FP+H: Fluoropyrimidin/cisplatina + trastuzumab FP: Fluoropyrimidin/cisplatina a: poměr šancí

Do studie byli zařazeni pacienti, kteří dosud nebyli léčeni pro HER2-pozitivní inoperabilní lokálně pokročilý nebo rekurentní a/nebo metastazující adenokarcinom žaludku nebo gastroesofageálního spojení, u kterých nebyla indikována kurativní léčba. Primárním cílem bylo stanovení doby celkového přežití, která byla definována jako doba od randomizace do úmrtí z jakékoli příčiny. V době analýzy zemřelo celkem 349 randomizovaných pacientů: 182 (62,8 %) pacientů v kontrolním rameni a 167 (56,8 %) pacientů v léčebném rameni. Většina úmrtí byla důsledkem příhody související s nádorovým onemocněním. Post-hoc analýza podskupin ukazuje, že pozitivní účinky léčby jsou omezeny na nádory s vyšší hladinou proteinu HER2 (IHC2+/FISH+ a IHC3+ ). Medián celkového přežití ve skupině s vysokou expresí HER2 byl 11,8 versus 16 měsíců, relativní riziko (HR) bylo 0,65 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,83) a medián přežití bez progrese 5,5 versus 7,6 měsíce, poměr rizik 0,64 (95% interval spolehlivosti 0,51-0,79) v rameni FP, respektive v rameni FP+H. Poměr rizik (HR) pro celkové přežití bylo ve skupině s IHC 2+/FISH+ 0,75 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,11) a ve skupině s IHC 3+/FISH+ byl poměr rizik 0,58 (95% interval spolehlivosti 0,41-0,81). V explorativní analýze podskupin provedené ve studii ToGA (BO18255) nemělo přidání trastuzumabu žádný zjevný přínos s ohledem na dobu celkového přežití u pacientů, jejichž stav tělesné výkonnosti (ECOG PS) při vstupu do studie byl hodnocen stupněm 2 [poměr rizik 0,96 (95% interval spolehlivosti 0,51-1,79)], a kteří měli neměřitelné [poměr rizik 1,78 (95% interval spolehlivosti 0,87-3,66)] a lokálně pokročilé onemocnění [poměr rizik 1,20 (95% interval spolehlivosti 0,29-4,97)]. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s trastuzumabem u všech podskupin pediatrické populace, pokud jde o karcinom prsu a žaludku (informace o použití u dětí viz bod 4.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika trastuzumabu byla hodnocena analýzou populačního farmakokinetického modelu, ve kterém byla použita souhrnná data 1582 subjektů, včetně pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo časným karcinomem prsu, pokročilým karcinomem žaludku nebo jiným typem nádoru a zdravých dobrovolníků, kteří dostávali intravenózní trastuzumab v 18 studiích fáze I, II a III. Profil koncentrace trastuzumabu v čase byl popsán modelem se dvěma kompartmenty s paralelnílineárnía nelineárníeliminacíz centrálního kompartmentu. V důsledku nelineární eliminace se celková clearance zvyšovala s klesající koncentrací. Proto nelze konstantní hodnotu poločasu rozpadu trastuzumabu odvodit. T1/2 klesá s klesající koncentrací v průběhu dávkovacího intervalu 28

(viz tabulka 16). Pacientky s metastazujícím a časným karcinomem prsu měly podobné farmakokinetické parametry (např. clearance [CL], distribuční objem centrálního kompartmentu [Vc]) a populačně predikovanou expozici v ustáleném stavu (Cmin, Cmax a AUC). Lineární clearance byla 0,136 l/den u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu, 0,112 l/den u pacientek s časným karcinomem prsu a 0,176 u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. Hodnoty parametrů nelineární eliminace u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku byly 8,81 mg/den pro maximální eliminační poměr (Vmax) a 8,92 µg/ml pro konstantu Michaelise-Mentenové (Km). Objem centrálního kompartmentu byl 2,62 l u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a 3,63 l u pacientů s pokročilým karcinomem žaludku. V konečném farmakokinetickém modelu byly jako statisticky významné proměnné ovlivňující expozici trastuzumabu identifikovány, kromě typu primárního nádoru, též tělesná hmotnost, aspartátaminotransferáza a albumin v séru. Výše vlivu těchto proměnných na expozici trastuzumabu však pravděpodobně nemá klinicky významný vliv na koncentraci trastuzumabu. Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice (medián a 5. až 95. percentil) a hodnoty farmakokinetických parametrů při klinicky relevantních koncentracích (Cmax a Cmin) u pacientů s metastazujícím nebo časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku léčených registrovaným týdenními nebo třítýdenními režimy jsou uvedeny níže v tabulce 14 (cyklus 1), v tabulce 15 (ustálený stav) a v tabulce 16 (farmakokinetické parametry). Tabulka 14 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v cyklu 1 (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n

Cmin (µg/ml)

Cmax (µg/ml)

AUC0-21 dní (µg.den/ml)

28,7 (2,9 - 46,3)

182 (134 - 280)

1376 (728 - 1998)

30,9 (18,7 - 45,5)

176 (127 - 227)

1390 (1039 - 1895)

23,1 (6,1 - 50,3)

132 (84,2 - 225)

1109 (588 - 1938)

37,4 (8,7 - 58,9)

76,5 (49,4 - 114)

1073 (597 - 1584)

38,9 (25,3 - 58,8)

76,0 (54,7 - 104)

1074 (783 - 1502)

Tabulka 15 Populační predikované farmakokinetické hodnoty expozice v ustáleném stavu (medián a 5. až 95. percentil) pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n

Cmin,ss* (µg/ml)

Cmax,ss** (µg/ml)

AUCss, 0-21 dní (µg.den/ml)

Doba do ustáleného stavu*** (týdny)

44,2 (1,8 - 85,4)

179 (123 - 266)

1736 (618 - 2756)

53,8 (28,7 - 85,8)

184 (134 - 247)

1927 (1332 - 2771)

32,9 (6,1 - 88,9)

131 (72,5 - 251)

1338 (557 - 2875)

63,1 (11,7 - 107)

107 (54,2 - 164)

1710 (581 - 2715)

72,6 (46 - 109)

115 (82,6 - 160)

1893 (1309 - 2734)

*Cmin, ss – Cmin v rovnovážném stavu **Cmax,ss = Cmax v rovnovážném stavu *** doba na dosažení 90 % rovnovážného stavu

Tabulka 16 Populační predikované hodnoty farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu pro režimy s intravenózním trastuzumabem u pacientů s metastazujícím a časným karcinomem prsu a pokročilým karcinomem žaludku

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg každé 3 týdny

4 mg/kg + 2 mg/kg týdně

Typ primárního nádoru Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu Pokročilý karcinom žaludku Metastazující karcinom prsu Časný karcinom prsu

n

Rozpětí celkové CL od Cmax,ss do Cmin,ss (l/den)

Rozpětí t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dny)

0,183 - 0,302

15,1 - 23,3

0,158 - 0,253

17,5 - 26,6

0,189 - 0,337

12,6 - 20,6

0,213 - 0,259

17,2 - 20,4

0,184 - 0,221

19,7 - 23,2

Koncová eliminace trastuzumabu Za použití populačního farmakokinetického modelu byla stanovena doba koncové eliminace trastuzumabu po nitrožilním podávání v týdenním nebo třítýdenním režimu. Výsledky těchto simulací ukazují, že u nejméně 95 % pacientů bude dosaženo koncentrace < 1 μg/ml (přibližně 3 % populačně predikované hodnoty Cmin,ss nebo kolem 97 % eliminace) do 7 měsíců. 30

Cirkulující uvolněný HER2 ECD Explorativní analýza proměnných, o kterých byla k dispozici data jen od části pacientů, naznačuje, že pacienti s vyšší hladinou odštěpené mimobuněčné domény HER2 mají rychlejší nelineární clearance (nižší Km) (p < 0,001). Byla zjištěna korelace mezi hladinami odštěpené mimobuněčné domény HER2 a SGOT/AST. Vliv hladiny odštěpené mimobuněčné domény HER2 na clearance by mohl být částečně vysvětlen hladinou SGOT/AST. Výchozí hladiny uvolněného HER2 ECD zaznamenané u pacientů s metastazujícím adenokarcinomem žaludku (MGC) byly srovnatelné s hladinami pozorovanými u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu (MBC) a časným karcinomem prsu (EBC) a žádný zřejmý vliv na clearance trastuzumabu nebyl zaznamenán. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nebyla pozorována akutní toxicita nebo toxicita závislá na podávání opakovaných dávek ve studiích trvajících až 6 měsíců, nebyla též pozorována reprodukční toxicita ve studiích teratologických, ve studiích samičí fertility ani ve studiích pozdní gestační toxicity/placentárního přestupu. Přípravek Herzuma není genotoxický. Studie s trehalózou, hlavní pomocnou látkou, neodhalily žádnou toxicitu. Nebyly prováděny žádné dlouhodobé studie na zvířatech ke stanovení karcinogenního potenciálu přípravku Herzuma ani k určení jeho účinku na samčí fertilitu. 6.

FARMACEUTICKÉ Ú DAJE

Seznam pomocných látek

Histidin-hydrochlorid Histidin Dihydrát trehalózy Polysorbát 20 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen ani ředěn jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6. Tento léčivý přípravek nesmí být ředěn roztoky glukózy vzhledem k možnosti agregace proteinů. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička 6 let Aseptická rekonstituce a ředění Po aseptické rekonstituci sterilnívodou pro injekci byla prokázána chemická a fyzikálnístabilita rekonstituovaného roztoku po dobu 7 dnů při 2 °C - 8 °C. Po aseptickém naředění ve vacích z polyvinylchloridu, polyetylenu nebo polypropylenu s obsahem injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) byla prokázána chemická a fyzikální stabilita přípravku Herzuma až po dobu 30 dnů při teplotě 2 °C – 8 °C a po dobu 24 hodin při teplotě nepřesahující 30 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být rekonstituovaný roztok a Herzuma infuzní roztok použit okamžitě. Pokud není přípravek použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně nemají přesáhnout 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C, pokud rekonstituce a ředění nebyly provedeny v kontrolovaných a validovaných aseptických podmínkách. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Rekonstituovaný roztok nezmrazujte. Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodech 6.3 a 6.6. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička o objemu 20 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže potaženou materiálem FluroTec obsahující 150 mg trastuzumabu. Jedna krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Injekční lahvička o objemu 50 ml z čirého skla třídy I se zátkou z butylové pryže obsahující 420 mg trastuzumabu. Velikosti balení: 1 a 2 injekčních lahviček. Na trhu nemusí být všechny veliko sti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Je třeba používat vhodnou aseptickou techniku pro rekonstituci a ředění. Musí se pečlivě zajistit sterilita připravovaných roztoků. Protože léčivý přípravek neobsahuje žádné antimikrobiální konzervační nebo bakteriostatické látky, musí být proto dodržena aseptická technika. Aseptická příprava, zacházení a uchovávání Při přípravě infuze musí být zajištěno aseptické zacházení. Příprava má být:

provedena za aseptických podmínek vyškolenými pracovníky podle pravidel správné praxe, a to zejména v případě aseptické přípravy parenterálních přípravků

provedena v laminárním boxu nebo biologicky bezpečném boxu za běžných opatřeních k bezpečnému zacházení s intravenózními přípravky

následována odpovídajícím uchováváním připraveného roztoku pro intravenózní infuzi, aby se zajistilo udržení aseptických podmínek. Herzuma 150 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje se 7,2 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné rekonstituční roztoky by neměly být používány. Takto je připraveno 7,4 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 150 mg.

Herzuma 420 mg prášek pro koncentrát pro infuzní roztok Obsah každé injekční lahvičky přípravku Herzuma se rekonstituuje se 20 ml sterilní vody pro injekci (není součástí balení). Jiné rekonstituční roztoky by neměly být používány. Takto je připraveno 21 ml roztoku pro jednotlivou dávku obsahující přibližně 21 mg/ml trastuzumabu s pH přibližně 6,0. Přebytek objemu o 4 % zajišťuje, že z každé lahvičky může být natažena deklarovaná dávka 420 mg. Během rekonstituce by mělo být s přípravkem Herzuma manipulováno velmi opatrně. Výrazné napěnění během rekonstituce nebo třepání s rekonstituovaným roztokem může vést k obtížím se získáním odpovídajícího množství přípravku Herzuma, které lze natáhnout z injekční lahvičky. Rekonstituovaný roztok by neměl být zmrazován. Návod k aseptické rekonstituci: 1) 2)

Sterilní stříkačkou injikujte pomalu příslušný objem (jak je uvedeno výše) sterilnívody pro injekci do injekční lahvičky obsahující lyofilizovaný přípravek Herzuma; proud roztoku směřujte přímo do lyofilizátu. Jemným kroužením s lahvičkou napomáhejte rozředění. NETŘEPAT!

Mírné napěnění přípravku během rekonstituce není neobvyklé. Ponechte lahvičku stát v klidu po dobu přibližně 5 minut. Rekonstituovaný přípravek Herzuma je bezbarvý až nažloutlý transparentní roztok bez viditelných částic. Návod k aseptickému ředění rekonstituovaného roztoku: Stanoveníobjemu roztoku:

požadovaná úvodní nasycovací dávka 4 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací týdenní dávka 2 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti: Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (4 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 2 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

požadovaná úvodní nasycovací dávka 8 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti nebo udržovací třítýdenní dávka 6 mg trastuzumabu/kg tělesné hmotnosti:

Objem (ml) = těl. hmotnost (kg) x dávka (8 mg/kg pro nasyc. dávku nebo 6 mg/kg pro udržovací dávku) 21 (mg/ml, koncentrace rekonstituovaného roztoku)

Z lahvičky se sterilní jehlou a injekční stříkačkou natáhne příslušné množství roztoku a přidá se do infuzního vaku s obsahem 250 ml injekčního roztoku chloridu sodného o koncentraci 9 mg/ml (0,9%).. Nepoužívejte roztoky s obsahem glukózy (viz bod 6.2). Jemně obracejte vakem, abyste dostatečně promíchali roztok a nedošlo přitom k napěnění. Léčivé přípravky pro parenterální podání by před aplikací měly být vizuálně zkontrolovány na přítomnost částeček nebo změnu barvy. Nebyly zaznamenány žádné inkompatibility mezi přípravkem Herzuma a vaky z polyvinylchloridu, polyethylenu nebo polypropylenu. Přípravek Herzuma je určen k jednorázovému použití, protože tento přípravek neobsahuje žádné konzervační látky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI 33

Celltrion Healthcare Hungary Kft. Váci út 1-3. WestEnd Office Building B torony 1062 Budapest Maďarsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/17/1257/001 EU/1/17/1257/002 EU/1/17/1257/003 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum prvníregistrace: 9. února 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 9. prosince 2022 10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.