Hemlibra 30 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok Jeden ml roztoku obsahuje 30 mg emicizumabu* Jedna injekční lahvička s 0,4 ml obsahuje 12 mg emicizumabu v koncentraci 30 mg/ml. Jedna injekční lahvička s 1 ml obsahuje 30 mg emicizumabu v koncentraci 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok Jeden ml roztoku obsahuje 150 mg emicizumabu* Jedna injekční lahvička s 0,4 ml obsahuje 60 mg emicizumabu v koncentraci 150 mg/ml. Jedna injekční lahvička s 0,7 ml obsahuje 105 mg emicizumabu v koncentraci 150 mg/ml. Jedna injekční lahvička s 1 ml obsahuje 150 mg emicizumabu v koncentraci 150 mg/ml. Jedna injekční lahvička se 2 ml obsahuje 300 mg emicizumabu v koncentraci 150 mg/ml. * Emicizumab je humanizovaná monoklonální modifikovaná protilátka imunoglobulin G4 (IgG4) vyrobená pomocí technologie rekombinantní DNA v buňkách vaječníků čínského křečíka (CHO) Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Bezbarvý až nažloutlý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Hemlibra je indikován k rutinní profylaxi krvácivých epizod u pacientů s hemofilií A (vrozený deficit koagulačního faktoru VIII): ● s inhibitorem faktoru VIII ● bez inhibitoru faktoru VIII, kteří mají: těžkou formu onemocnění (FVIII < 1 %) středně těžkou formu onemocnění (FVIII ≥ 1 % a ≤ 5 %) se závažným krvácivým fenotypem. Přípravek Hemlibra mohou používat všechny věkové kategorie. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba musí být zahájena pod dohledem lékaře se zkušeností s léčbou hemofilie a/nebo krvácivých poruch. 2

Dávkování Den před zahájením léčby přípravkem Hemlibra musí být ukončena léčba (včetně rutinní profylaxe) bypassovými přípravky (např. aktivovaným koncentrátem protrombinového komplexu [aPCC] a aktivovaným rekombinantním humánním FVII [rFVIIa]) (viz bod 4.4). Profylaxe faktorem VIII (FVIII) může pokračovat během prvních 7 dnů léčby přípravkem Hemlibra. Doporučená dávka je 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů (nasycovací dávka), po kterých následuje od týdne 5 udržovací dávka buď 1,5 mg/kg jednou týdně, nebo 3 mg/kg každé dva týdny nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny, všechny dávky podávané formou subkutánní injekce. Režim nasycovací dávky je vždy stejný bez ohledu na režim udržovací dávky. O režimu udržovací dávky má rozhodnout lékař s ohledem na přání pacienta / pečovatele, aby se zajistilo dodržování léčby (adherence). Dávka (mg) a objem (ml) pro pacienta se stanoví následujícím výpočtem: ● ●

Nasycovací dávka (3 mg/kg) jednou týdně během prvních 4 týdnů: Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (3 mg/kg) = celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno Následná udržovací dávka od týdne 5 buď 1,5 mg/kg jednou týdně, nebo 3 mg/kg každé dva týdny nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny: Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (1,5; 3 nebo 6 mg/kg) = celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno

Celkový objem roztoku Hemlibra pro subkutánní injekci se stanoví následujícím výpočtem: Celkové množství (mg) emicizumabu, které má být podáno ÷ koncentrace roztoku v lahvičce (mg/ml) = celkový objem roztoku Hemlibra (ml) pro injekci Při sestavování celkového objemu pro podání nesměšujte různé koncentrace roztoku Hemlibra (30 mg/ml a 150 mg/ml) v jedné injekční stříkačce. Nepodávejte objem větší než 2 ml na injekci. Příklady: Pacient s tělesnou hmotností 16 kg v režimu udržovací dávky 1,5 mg/kg jednou týdně: ● Nasycovací dávka (první 4 týdny): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg emicizumabu pro nasycovací dávku. ● Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 48 mg a 150 mg/ml: 48 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání. ● Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu. ● ● ●

Udržovací dávka (od týdne 5) například: 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg emicizumabu pro udržovací dávku. Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 24 mg a 30 mg/ml: 24 mg emicizumabu ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 30 mg/ml k injekčnímu podání jednou týdně. Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Pacient s tělesnou hmotností 40 kg v režimu udržovací dávky 3 mg/kg každé dva týdny: ● Nasycovací dávka (první 4 týdny): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumabu pro nasycovací dávku. 3

● ● ● ● ●

Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 120 mg a 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání. Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu. Udržovací dávka (od týdne 5) například: 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg emicizumabu pro udržovací dávku. Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 120 mg a 150 mg/ml: 120 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání každé dva týdny. Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Pacient s tělesnou hmotností 60 kg v režimu udržovací dávky 6 mg/kg každé čtyři týdny: ● Nasycovací dávka (první 4 týdny): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg emicizumabu pro nasycovací dávku. ● Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 180 mg a 150 mg/ml: 180 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání. ● Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu. ● ● ●

Udržovací dávka (od týdne 5) například: 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg emicizumabu pro udržovací dávku. Objem pro podání stanovíte jako podíl vypočtené dávky 360 mg a 150 mg/ml: 360 mg emicizumabu ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml roztoku Hemlibra s koncentrací 150 mg/ml k injekčnímu podání každé čtyři týdny. Zvolte injekční lahvičky s odpovídající silou k získání vypočtené dávky a objemu.

Délka léčby Přípravek Hemlibra je určen k dlouhodobé profylaktické léčbě. Úpravy dávkování během léčby Nejsou doporučeny žádné úpravy dávkování přípravku Hemlibra. Opožděné nebo vynechané dávky Pacient musí být poučen, že jestliže vynechá plánovanou subkutánní injekci přípravku Hemlibra, musí si vzít vynechanou dávku co nejdříve, až jeden den přede dnem další plánované dávky. Pacient si následně aplikuje další dávku v obvyklém plánovaném termínu. Pacient si nesmí aplikovat dvě dávky ve stejný den, aby tak nahradil vynechanou dávku. Zvláštní populace Pediatrická populace U pediatrických pacientů se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz bod 5.2). U pacientů ve věku do 1 roku nejsou dostupné žádné údaje. Starší pacienti U pacientů ve věku ≥ 65 let se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz body 5.1 a 5.2). U pacientů ve věku vyšším než 77 let nejsou dostupné žádné údaje.

Porucha funkce ledvin a jater U pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin nebo jater se nedoporučují žádné úpravy dávkování (viz bod 5.2). Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater jsou omezené. Emicizumab nebyl hodnocen u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nebo jater. Léčba během operace Bezpečnost a účinnost emicizumabu během operace nebyly formálně hodnoceny. V klinických studiích pacienti podstoupili chirurgické výkony, aniž by přerušili profylaktickou léčbu emicizumabem. V případě potřeby bypassových přípravků (např. aPCC a rFVIIa) během operace se řiďte pokyny pro dávkování bypassových přípravků v bodě 4.4. Pokud je během operace potřebný FVIII, řiďte se pokyny v bodě 4.5. Při monitorování základní hemostatické aktivity pacienta se řiďte pokyny uvádějící laboratorní vyšetření neovlivněné emicizumabem v bodě 4.4. Indukce imunitní tolerance (ITI) Bezpečnost a účinnost emicizumabu u pacientů užívajících přípravky k indukci imunitní tolerance nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje. Způsob podání Přípravek Hemlibra je určen pouze k subkutánnímu použití a musí být aplikován pomocí vhodné aseptické techniky (viz bod 6.6). Injekce musí být aplikována pouze v doporučovaných místech vpichu: břiše, vnější části paží a stehen (viz bod 5.2). Aplikaci subkutánní injekce přípravku Hemlibra na vnější části paže musí provádět pečovatel nebo zdravotnický pracovník. Střídáním míst vpichu lze předejít reakcím v místě vpichu nebo je omezit (viz bod 4.8). Subkutánní injekce přípravku Hemlibra nesmí být aplikovány v místech se zarudlou, zhmožděnou, citlivou nebo zatvrdlou kůží nebo v místech se znaménky nebo jizvami. Během léčby přípravkem Hemlibra mají být jiné léčivé přípravky k subkutánní aplikaci aplikovány přednostně v jiných místech. Aplikace pacientem a/nebo pečovatelem Přípravek Hemlibra je určen k používání pod vedením zdravotnického pracovníka. Po důkladném zaškolení v aplikaci subkutánní injekce jej může aplikovat pacient nebo pečovatel, uzná-li to lékař za vhodné. Lékař a pečovatel musí rozhodnout o vhodnosti aplikace přípravku Hemlibra dítětem. U pacientů mladších 7 let se ale aplikace pacientem nedoporučuje. Podrobné pokyny k aplikaci přípravku Hemlibra jsou uvedeny v bodě 6.6 a příbalové informaci.

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Trombotická mikroangiopatie spojená s přípravkem Hemlibra a aPCC V klinické studii s pacienty na profylaxi přípravkem Hemlibra byly při podávání průměrných násobných dávek > 100 U/kg/24 hodin aPCC po dobu 24 hodin a déle hlášeny případy trombotické mikroangiopatie (TMA) (viz bod 4.8). Léčba TMA zahrnovala podpůrnou péči s plazmaferézou a hemodialýzou nebo bez plazmaferézy a hemodialýzy. Zlepšení bylo doloženo do jednoho týdne od vysazení aPCC a přerušení podávání přípravku Hemlibra. Toto rychlé zlepšení se liší od obvyklého klinického průběhu zjištěného u atypického hemolyticko-uremického syndromu a klasických TMA, jako je tromboticko-trombocytopenická purpura (viz bod 4.8). Jeden pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení TMA a pokračoval bezpečně v léčbě. U pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra musí být sledován možný vznik TMA při podávání aPCC. Při výskytu klinických příznaků a/nebo laboratorních výsledků odpovídajících TMA musí lékař okamžitě vysadit aPCC a přerušit léčbu přípravkem Hemlibra a zahájit léčbu podle klinické indikace. Lékaři a pacienti/pečovatelé musí případ od případu zvážit přínosy a rizika znovuzahájení profylaxe přípravkem Hemlibra po úplném vyřešení TMA. Pokyny pro užívání bypassových přípravků v případě, že je u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován bypassový přípravek, jsou uvedeny níže. Je nutná opatrnost při léčbě pacientů s vysokým rizikem TMA (např. s anamnézou anebo s rodinnou anamnézou TMA) nebo u pacientů, kteří užívají souběžně podávané léčivé přípravky, o nichž je známo, že jsou rizikovým faktorem pro vývoj TMA (např. cyklosporin, chinin, takrolimus). Tromboembolismus spojený s přípravkem Hemlibra a aPCC V klinické studii s pacienty na profylaxi přípravkem Hemlibra byly při podávání průměrných násobných dávek > 100 U/kg/24 hodin aPCC po dobu 24 hodin a déle hlášeny závažné trombotické příhody (viz bod 4.8). V žádném případě nebyla zapotřebí antikoagulační léčba. Ke zlepšení nebo vyřešení došlo během jednoho měsíce po vysazení aPCC a přerušení podávání přípravku Hemlibra (viz bod 4.8). Jeden pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení trombotické příhody a pokračoval bezpečně v léčbě. U pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra musí být sledován možný vznik tromboembolismu při podávání aPCC. Při výskytu klinických příznaků, výsledků zobrazovacích vyšetření a/nebo laboratorních výsledků odpovídajících trombotickým příhodám musí lékař okamžitě vysadit aPCC a přerušit léčbu přípravkem Hemlibra a zahájit léčbu podle klinické indikace. Lékaři a pacienti/pečovatelé musí případ od případu zvážit přínosy a rizika znovuzahájení profylaxe přípravkem Hemlibra po úplném vyřešení trombotických příhod. Pokyny pro užívání bypassových přípravků v případě, že je u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován bypassový přípravek, jsou uvedeny níže. Pokyny pro užívání bypassových přípravků u pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra Den před zahájením léčby přípravkem Hemlibra musí být ukončena léčba bypassovými přípravky.

Lékaři musí se všemi pacienty a/nebo pečovateli probrat přesnou dávku a plán užívání případných bypassových přípravků během profylaxe přípravkem Hemlibra. Přípravek Hemlibra zvyšuje koagulační potenciál pacienta. Dávka bypassového přípravku může být proto nižší než dávka užívaná bez profylaxe přípravkem Hemlibra. Dávka a délka léčby bypassovými přípravky závisí na místě a rozsahu krvácení a klinickém stavu pacienta. aPCC nemá být použit, jsou-li k dispozici jiné možnosti léčby/alternativy. Je-li u pacienta na profylaxi přípravkem Hemlibra indikován aPCC, počáteční dávka nesmí překročit 50 U/kg a doporučuje se laboratorní monitorování (mimo jiné včetně renálního sledování, testování trombocytů a vyhodnocení trombózy). Nezajistí-li počáteční dávka aPCC do 50 U/kg kontrolu krvácení, mají být podány dodatečné dávky aPCC pod vedením či dohledem lékaře s ohledem na laboratorní hodnoty použité ke stanovení diagnózy TMA nebo tromboembolie a kontrole krvácení před další dávkou do maximální celkové dávky aPCC 100 U/kg během prvních 24 hodin léčby. Při úvaze o podání aPCC nad maximálních 100 U/kg během prvních 24 hodin musí ošetřující lékaři pečlivě zvážit riziko TMA a tromboembolie ve srovnání s rizikem krvácení. V klinických studiích nebyly zjištěny žádné případy TMA ani trombotické příhody při použití rFVIIa v monoterapii u pacientů na profylaxi přípravkem Hemlibra. Pokyny pro dávkování bypassových přípravků musí být dodržovány nejméně 6 měsíců od ukončení profylaxe přípravkem Hemlibra (viz bod 5.2). Imunogenita V klinických studiích byl výskyt tvorby protilátek proti emicizumabu spojených se snížením koncentrace emicizumabu vedoucí ke ztrátě účinnosti pozorován méně často (viz body 4.8 a 5.1). U pacientů s klinickými projevy ztráty účinnosti (např. nárůst počtu průlomových krvácivých příhod) je třeba okamžitě zhodnotit etiologii a při podezření, že příčinou jsou neutralizující protilátky proti emicizumabu, je třeba zvážit jiné možnosti léčby. Účinky emicizumabu na koagulační testy Emicizumab nahrazuje funkci chybějícího aktivovaného faktoru VIII (FVIIIa) jako kofaktoru při tvorbě komplexu tenázy. Laboratorní koagulační testy na bázi vnitřní srážlivosti, včetně aktivovaného koagulačního času (ACT), aktivovaného parciálního tromboplastinového času (např. aPTT), měří celkový koagulační čas včetně času potřebného k aktivaci FVIII na FVIIIa trombinem. U emicizumabu, kde není aktivace trombinem zapotřebí, povedou takové testy na bázi vnitřního mechanismu k nadměrně zkráceným koagulačním časům. Nadměrně zkrácený koagulační čas následně zkreslí všechny jednofázové metody na principu aPTT, jako je jednostupňový test aktivity FVIII (viz tabulka 1 v bodu 4.4). Emicizumab ale neovlivňuje jednofázové metody na principu chromogenních nebo imunologických metod, které tak lze použít k vyhodnocení koagulačních parametrů během léčby s konkrétními pokyny pro chromogenní vyšetření aktivity FVIII uvedenými níže. Chromogenní testy aktivity FVIII lze vyrábět pomocí humánních nebo bovinních koagulačních bílkovin. Testy s obsahem humánních koagulačních faktorů reagují na emicizumab, ale mohou nadhodnocovat klinický hemostatický potenciál emicizumabu. Testy s obsahem bovinních koagulačních faktorů naopak na emicizumab nereagují (není naměřena žádná aktivita) a lze je používat ke sledování aktivity endogenního či infuzního FVIII nebo k měření inhibitoru FVIII. Emicizumab si v přítomnosti inhibitoru FVIII zachovává aktivitu, a povede tak k falešně negativnímu výsledku koagulačních Bethesda testů funkční inhibice FVIII. Místo nich lze použít chromogenní Bethesda test na bázi bovinního FVIII, který na emicizumab nereaguje. Tyto dva farmakodynamické markery nereflektují skutečný hemostatický účinek emicizumabu in vivo (aPTT je nadměrně zkrácen a vykazovaná aktivita FVIII může být nadhodnocena), ale představují relativní indikátor prokoagulačního účinku emicizumabu. 7

Souhrnné výsledky laboratorních testů na selhání srážlivosti u pacientů léčených přípravkem Hemlibra nemají být používány k monitorování jeho aktivity, stanovení dávkování pro náhradu faktoru nebo proti koagulaci nebo ke stanovení titru inhibitoru FVIII. Je třeba dbát zvýšené opatrnosti, pokud se použijí laboratorní testy na srážlivost, neboť nesprávná interpretace jejich výsledků může vést k nedostatečné léčbě pacientů, kteří mají krvácivé příhody, což může mít za následek závažné nebo život ohrožující krvácení. Laboratorní vyšetření ovlivněná a neovlivněná emicizumabem jsou uvedena níže v tabulce 1. Vzhledem k jeho dlouhému poločasu mohou tyto účinky na koagulační testy přetrvávat až po dobu 6 měsíců od poslední dávky (viz bod 5.2). Tabulka 1 Výsledky koagulačních testů ovlivněných či neovlivněných emicizumabem Výsledky ovlivněné emicizumabem

Výsledky neovlivněné emicizumabem

Vyšetření Bethesda (bovinní chromogenní) ke stanovení titru inhibitoru FVIII

• Trombinový čas (TT)
• Jednostupňová jednofázová vyšetření na principu protrombinového času (PT)
• Chromogenní jednofázová vyšetření kromě testů FVIII1
• Imunologické vyšetření (např. ELISA, turbidimetrické metody)
• Genetické testy koagulačních faktorů (např. FV Leiden, Prothrombin 20210) 1 Důležité informace o chromogenních vyšetřeních FVIII jsou uvedeny v bodě 4.4.

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) Vyšetření Bethesda (koagulační) ke stanovení titru inhibitoru FVIII Jednostupňová jednofázová vyšetření na principu aPTT Vyšetření rezistence na aktivovaný protein C na bázi aPTT (APC-R) Aktivovaný koagulační čas (ACT)

Pediatrická populace Nejsou dostupné údaje pro děti ve věku < 1 rok. Rozvíjející se hemostatický systém u novorozenců a kojenců je dynamický a vyvíjí se a relativní koncentrace pro- a antikoagulačních proteinů u těchto pacientů je třeba vzít v úvahu při posuzování poměru přínosů a rizik, včetně potenciálního rizika trombózy (např. trombóza související s centrálním venózním katetrem). Edukační materiály Všichni lékaři, u kterých se očekává, že budou předepisovat, používat nebo dohlížet na podávání přípravku Hemlibra, musí dbát na to, aby obdrželi edukační materiály pro lékaře a seznámili se s nimi. Zdravotničtí pracovníci musí pacientovi a jeho pečovatelům vysvětlit přínosy a rizika léčby přípravkem Hemlibra, prodiskutovat je s nimi a zajistit, aby jim byla poskytnuta karta pacienta a příručka pro pacienta/pečovatele. Pacienta/pečovatele je třeba poučit, aby kartu pacienta nosil stále u sebe a předložil ji každému dalšímu zdravotnickému pracovníkovi, s nímž se bude o léčbě radit. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S emicizumabem nebyly provedeny žádné adekvátní ani dostatečně kontrolované studie interakcí. Klinické zkušenosti naznačují, že emicizumab interaguje s aPCC (viz body 4.4 a 4.8). Podle předklinických pokusů existuje možnost nadměrné koagulace s rFVIIa nebo FVIII. Emicizumab zvyšuje koagulační potenciál; dávka rFVIIa nebo FVIII potřebná k zajištění hemostázy může být proto nižší než při použití bez profylaxe přípravkem Hemlibra. V případě trombotických komplikací má lékař zvážit vysazení rFVIIa nebo FVIII a přerušit profylaktické podávání přípravku Hemlibra podle klinické indikace. Následná léčba má být upravena podle individuálních klinických okolností. 8

● ●

Při rozhodování o úpravě dávek má být brán v potaz poločas léčivých přípravků; konkrétně to, že přerušení emicizumabu nemusí mít okamžitý účinek. Sledování pomocí FVIII chromogenního testu může vést k podání koagulačních faktorů, tedy může být zváženo testování na trombofilní vlastnosti.

Zkušenosti se souběžným podáváním antifibrinolytik s aPCC nebo rFVIIa u pacientů léčených přípravkem Hemlibra jsou omezené. Při podávání systémových antifibrinolytik v kombinaci s aPCC nebo rFVIIa u pacientů léčených emicizumabem je však třeba vzít v úvahu možnost trombotických příhod. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce Ženy ve fertilním věku používající přípravek Hemlibra musí během léčby přípravkem Hemlibra a po dobu nejméně 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci (viz bod 5.2). Těhotenství Nebyly provedeny žádné klinické studie podávání emicizumabu těhotným ženám. Nebyly provedeny reprodukční studie na zvířatech s přípravkem Hemlibra. Není známo, zda emicizumab může poškodit plod při podání těhotné ženě nebo ovlivnit reprodukční kapacitu. Přípravek Hemlibra má být v těhotenství podáván pouze v případě, že potenciální přínos pro matku převyšuje potenciální riziko pro plod, s ohledem na to, že během těhotenství a po porodu se zvyšuje riziko trombózy a že několik těhotenských komplikací je spojeno se zvýšeným rizikem diseminované intravaskulární koagulace (DIC). Kojení Není známo, zda se emicizumab vylučuje do lidského mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie hodnotící vliv emicizumabu na tvorbu mléka nebo jeho přítomnost v mateřském mléku. Je známo, že humánní IgG je přítomen v mateřském mléku u člověka. Při rozhodování, zda přerušit kojení nebo přerušit/ukončit léčbu přípravkem Hemlibra, je nutné vzít v úvahu přínos kojení pro dítě a přínos léčby pro matku. Fertilita Studie na zvířatech neprokázaly přímé ani nepřímé nežádoucí účinky na reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje o fertilitě u člověka. Účinek emicizumabu na mužskou a ženskou fertilitu tak není znám. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Hemlibra nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu Celkový bezpečností profil přípravku Hemlibra je založen na údajích z klinických studií a postmarketingového sledování. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky hlášenými v klinických studiích s přípravkem Hemlibra byly trombotická mikroangiopatie (TMA) a trombotické příhody včetně trombózy kavernózního splavu (CST) a trombóza povrchových žil s kožní nekrózou (viz níže a bod 4.4). Nejčastějšími nežádoucími účinky hlášenými u ≥ 10 % pacientů léčených nejméně jednou dávkou přípravku Hemlibra byly reakce v místě vpichu (19,4 %), bolest kloubů (14,2 %) a bolest hlavy 9

(14,0 %). Celkem tři pacienti (0,7 %) na profylaxi přípravkem Hemlibra v klinických studiích ukončili léčbu kvůli nežádoucím účinkům, ke kterým patřila TMA, kožní nekróza současně s povrchovou tromboflebitidou a bolest hlavy. Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky Následující nežádoucí účinky vycházejí z údajů z postmarketingového sledování a ze společných údajů z pěti klinických studií fáze III (studie s dospělými a dospívajícími subjekty [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 a BO39182 – HAVEN 4], studie se všemi věkovými kategoriemi [BO41423 – HAVEN 6] a pediatrická studie [BH29992 – HAVEN 2]), ve kterých celkem 444 pacientů s hemofilií A dostalo nejméně jednu dávku přípravku Hemlibra k rutinní profylaxi (viz bod 5.1). 307 pacientů (69,1 %) účastnících se klinické studie byli dospělí (z toho 2 ženy), 61 pacientů (13,7 %) byli dospívající (≥ 12 až < 18 let), 71 pacientů (16,0 %) byly děti (≥ 2 až < 12 let) a 5 pacientů (1,1 %) byli kojenci a batolata (1 měsíc až < 2 roky). Medián délky expozice ve všech studiích byl 32 týdnů (interval od 0,1 do 94,3 týdne). Nežádoucí účinky z klinických studií fáze III a postmarketingového sledování jsou uvedeny podle třídy orgánových systémů MedDRA (tabulka 2). Odpovídající kategorie četnosti jednotlivých nežádoucích účinků jsou vymezeny takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 a < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 a < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). Tabulka 2 Souhrn nežádoucích účinků na základě společných údajů z klinických studií HAVEN a postmarketingového sledování přípravku Hemlibra Třída orgánových systémů Poruchy krve a lymfatického systému

Nežádoucí účinek (preferovaný termín MedDRA) Trombotická mikroangiopatie

Méně časté

Poruchy nervového systému

Bolest hlavy

Velmi časté

Povrchová tromboflebitida

Méně časté

Trombóza kavernózního splavua

Méně časté

Průjem

Časté

Kožní nekróza

Méně časté

Angioedém

Méně časté

Kopřivka

Časté

Vyrážka

Časté

Artralgie

Velmi časté

Myalgie

Časté

Reakce v místě vpichu

Velmi časté

Horečka Snížená terapeutická odpověďb Hypersenzitivita

Časté Méně časté Méně časté

Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Poruchy imunitního systému

Četnost

Trombóza kavernozního splavu patří sekundárně mezi cévní poruchy dle tříd orgánových systémů. Byla hlášena ztráta účinnosti (snížená terapeutická odpověď) projevující se nárůstem počtu průlomových krvácivých příhod s neutralizujícími protilátkami proti emicizumabu s klesající koncentrací emicizumabu (viz Popis vybraných nežádoucích účinků a body 4.4 a 5.1). a

b

Popis vybraných nežádoucích účinků Trombotická mikroangiopatie Ve společných klinických studiích fáze III byla TMA hlášena u méně než 1 % pacientů (3/444) a u 9,7 % pacientů (3/31), kteří dostali nejméně jednu dávku aPCC během léčby emicizumabem. Všechny tři případy TMA se vyskytly po podání průměrného kumulativního množství > 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby během léčby (viz bod 4.4). Příznaky zahrnovaly trombocytopenii, mikroangiopatickou hemolytickou anémii a akutní poškození ledvin bez těžkých deficitů aktivity ADAMTS13. 1 pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po odeznění TMA bez rekurence. Trombotické příhody Ve společných klinických studiích fáze III byly závažné trombotické příhody hlášeny u méně než 1 % pacientů (2/444) a u 6,5 % pacientů (2/31), kteří dostali nejméně jednu dávku aPCC během léčby emicizumabem. Obě závažné trombotické příhody se vyskytly po podání průměrného kumulativního množství > 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby během léčby. 1 pacient pokračoval v léčbě přípravkem Hemlibra po vyřešení trombotické příhody bez rekurence (viz bod 4.4). Charakterizace interakce mezi léčbou emicizumabem a léčbou pomocí aPCC v klíčových klinických studiích Bylo hlášeno 82 případů léčby pomocí aPCC* u pacientů léčených profylakticky přípravkem Hemlibra; v 8 z nich (10 %) bylo podáno průměrné kumulativní množství > 100 U/kg/24 hodin aPCC během 24 hodin nebo delší doby; 2 z těchto 8 případů byly spojeny s trombotickými příhodami a 3 z těchto 8 případů byly spojeny s TMA (tabulka 3). Se zbývajícími případy léčby pomocí aPCC nebyly spojeny žádné TMA ani trombotické příhody. 68 % všech případů léčby aPCC zahrnovalo pouze jedinou infuzi < 100 U/kg. Tabulka 3

Charakterizace léčby pomocí aPCC* ve společných klinických studiích fáze III

Délka léčby pomocí aPCC

Průměrné kumulativní množství aPCC během 24 hodin (U/kg/24 hodin) < 50

50–100

> 100

< 24 hodin

24 až 48 hodin

1b

> 48 hodin

7a,a,a,b

* Případ léčby pomocí aPCC je definován jako všechny dávky aPCC podané pacientovi z jakéhokoli důvodu, dokud není léčba přerušena na dobu 36 hodin. Zahrnuje všechny případy léčby pomocí aPCC kromě těch, ke kterým došlo během prvních 7 dnů léčby přípravkem Hemlibra nebo 30 dnů po ukončení léčby přípravkem Hemlibra. a Trombotická mikroangiopatie b Trombotická příhoda

Reakce v místě vpichu Reakce v místě vpichu byly ve všech klinických studiích fáze III hlášeny velmi často (19,4 %). Všechny reakce v místě vpichu hlášené v klinických studiích přípravku Hemlibra byly nezávažné a mírné až střední intenzity a 94,9 % reakcí v místě vpichu bylo vyřešeno bez léčby. Nejčastějšími příznaky reakce v místě vpichu bylo zarudnutí kůže v místě vpichu (10,6 %), bolestivost v místě vpichu (4,1 %), svědění v místě vpichu (2,9 %) a otok v místě vpichu (2,7 %).

Imunogenita Ve společných klinických studiích fáze III hodnotících přípravek Hemlibra byl výskyt neutralizujících protilátek proti emicizumabu spojených se snížením koncentrace emicizumabu méně častý (viz bod 5.1). U jednoho pacienta, u kterého se vyskytly neutralizující protilátky proti emicizumabu se snížením koncentrace emicizumabu, došlo ke ztrátě účinnosti (projevené jako průlomové krvácení) po pěti týdnech léčby a pacient později léčbu přípravkem Hemlibra ukončil (viz body 4.8 a 5.1). Pediatrická populace Studovaná pediatrická populace zahrnovala celkem 137 pacientů, z nichž 5 (3,6 %) byli kojenci a batolata (ve věku od 1 měsíce do méně než 2 let), 71 (51,8 %) byly děti (ve věku od 2 do méně než 12 let) a 61 (44,5 %) byli dospívající (ve věku od 12 do méně než 18 let). Bezpečnostní profil přípravku Hemlibra byl celkově konzistentní u kojenců, dětí, dospívajících i dospělých. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Zkušenost s předávkováním přípravku Hemlibra je omezená. Příznaky Náhodné předávkování může vést k hyperkoagulaci. Léčba Pacienti po náhodném předávkování se musí okamžitě obrátit na lékaře a musí být pečlivě sledováni.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antihemoragika, jiná systémová hemostatika, ATC kód: B02BX06. Mechanismus účinku Emicizumab je humanizovaná monoklonální modifikovaná protilátka imunoglobulin G4 (IgG4) s bispecifickou strukturou protilátky. Emicizumab přemosťuje aktivovaný faktor IX a faktor X, a tím nahrazuje funkci chybějícího FVIIIa potřebného k efektivní hemostáze. Emicizumab nemá žádný strukturní vztah k FVIII ani není jeho sekvenčním homologem, a jako takový nevyvolává vznik ani nepřispívá ke vzniku přímého inhibitoru FVIII. Farmakodynamické účinky Profylaxe přípravkem Hemlibra zkracuje aPTT a zvyšuje vykazovanou aktivitu FVIII (měřenou pomocí chromogenního testu s humánními koagulačními faktory). Tyto dva farmakodynamické markery nereflektují skutečný hemostatický účinek emicizumabu in vivo (aPTT je nadměrně zkrácen 12

a vykazovaná aktivita FVIII může být nadhodnocena), ale představují relativní indikátor prokoagulačního účinku emicizumabu. Klinická účinnost a bezpečnost Účinnost přípravku Hemlibra v rutinní profylaxi u pacientů s hemofilií A byla hodnocena v pěti klinických studiích (tři studie s dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 a HAVEN 4], pediatrická studie s pacienty s hemofilií A s inhibitorem FVIII [HAVEN 2] a studie s pacienty ve všech věkových kategoriích s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII [HAVEN 6]). Klinické studie s dospělými a dospívajícími pacienty s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru FVIII Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII (studie BH30071 – HAVEN 3) Studie HAVEN 3 byla randomizovaná, multicentrická otevřená klinická studie fáze III se 152 dospělými a dospívajícími pacienty s těžkou hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali přípravek Hemlibra podávaný subkutánně v dávce 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů, po kterých následovala dávka buď 1,5 mg/kg jednou týdně (ramena A a D), nebo 3 mg/kg každé 2 týdny (rameno B), anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno C). Pacienti randomizovaní do ramene C mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra (3 mg/kg každé 2 týdny). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech u pacientů v ramenu A a B povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V ramenu D bylo titrační zvyšování dávky povoleno po druhém kvalifikujícím krvácení. V době primární analýzy byla udržovací dávka titračně zvýšena u 5 pacientů. 89 pacientů po předchozí epizodické („on demand“) léčbě FVIII bylo randomizováno v poměru 2 : 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra buď jednou týdně (rameno A; n = 36), nebo každé 2 týdny (rameno B; n = 35), a rameno bez profylaxe (rameno C; n = 18) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9). 63 pacientů po předchozí léčbě profylaktickým FVIII bylo zařazeno do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra (1,5 mg/kg jednou týdně). Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě FVIII účinnost profylaktické léčby přípravkem Hemlibra jednou týdně (rameno A) nebo každé dva týdny (rameno B) ve srovnání s ramenem bez profylaxe (rameno C) na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory (viz tabulka 4). Další cíle studie zahrnovaly hodnocení randomizovaného porovnání ramen A nebo B a ramena C z hlediska účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra při snižování počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 4) a hodnocení preferencí pacientů týkajících se léčby pomocí průzkumu preferencí. Účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra byla dále porovnávána s předchozí profylaktickou léčbou pomocí FVIII (rameno D) u pacientů, kteří se před zařazením zúčastnili neintervenční studie (NIS) (viz tabulka 5). Do porovnání byli zahrnuti pouze pacienti z NIS, protože údaje o krvácení a léčbě byly zaznamenány se stejnou úrovní podrobnosti jako ve studii HAVEN 3. NIS je observační studie, jejímž hlavním cílem je získat podrobné klinické údaje o krvácivých epizodách a používání léčivých přípravků k léčbě hemofilie A mimo rámec intervenčních studií. Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII (studie BH29884 – HAVEN 1) Studie HAVEN 1 byla randomizovaná, multicentrická, otevřená klinická studie se 109 dospívajícími a dospělými pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII po předchozí epizodické nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky (aPCC a rFVIIa), pacienti dostávali v rámci studijní profylaktické léčby přípravek Hemlibra (ramena A, C a D) 3 mg/kg jednou 13

týdně po dobu 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně, anebo nedostávali žádnou profylaxi (rameno B). Pacienti randomizovaní do ramene B mohli být po absolvování nejméně 24 týdnů bez profylaxe převedeni na přípravek Hemlibra. V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a ověřená klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech na profylaxi přípravkem Hemlibra povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V době primární analýzy absolvovali dva pacienti titrační zvyšování udržovací dávky na 3 mg/kg jednou týdně. 53 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) bylo randomizováno v poměru 2 : 1 mezi profylaxi přípravkem Hemlibra (rameno A) a rameno bez profylaxe (rameno B) se stratifikací podle počtu krvácení v předchozích 24 týdnech (< 9 nebo ≥ 9). 49 pacientů po předchozí profylaktické léčbě bypassovými přípravky bylo zařazeno do ramene C s profylaxí přípravkem Hemlibra. 7 pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“), kteří se před zařazením účastnili NIS, ale nemohli být zařazeni do studie HAVEN 1 před uzavřením ramen A a B, byli zařazeni do ramene D s profylaxí přípravkem Hemlibra. Primárním cílem studie bylo zhodnotit u pacientů po předchozí epizodické léčbě bypassovými přípravky („on demand“) léčebný účinek profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s absencí profylaxe (rameno A vs. rameno B) na počet krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (minimálně 24 týdnů nebo do vysazení) (viz tabulka 6). Dalšími sekundárními cíli randomizovaného porovnání ramene A a B byly účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně z hlediska snížení počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 6) a zhodnocení kvality života související se zdravím (HRQoL) a zdravotního stavu pacientů (viz tabulky 10 a 11). Střední doba expozice (SD) u všech pacientů ve studii byla 21,38 týdne (12,01). Střední doba expozice (SD) pro jednotlivá léčebná ramena byla následující: 28,86 týdne (8,37) v ramenu A, 8,79 (3,62) v ramenu B, 21,56 (11,85) v ramenu C a 7,08 (3,89) v ramenu D. Jeden pacient v ramenu A účast ve studii ukončil před nasazením přípravku Hemlibra. Studie dále hodnotila účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky („on demand“) (samostatná porovnání) u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (rameno A, resp. rameno C) (viz tabulka 7). Pacienti s hemofilií A (ve věku ≥ 12 let) s inhibitorem FVIII nebo bez inhibitoru faktoru VIII (studie BO39182 – HAVEN 4) Přípravek Hemlibra byl hodnocen v jednoramenné, multicentrické klinické studii fáze III se 41 dospělými a dospívajícími pacienty s hemofilií A mužského pohlaví (ve věku ≥ 12 let a tělesnou hmotností > 40 kg) s inhibitorem FVIII nebo pacienty s těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII po předchozí epizodické („on demand“) nebo profylaktické léčbě bypassovými přípravky nebo FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu 4 týdnů, a poté 6 mg/kg každé 4 týdny. Primárním cílem studie bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny při udržování odpovídající kontroly krvácení na základě léčených krvácení. Dalšími cíli bylo zhodnotit klinickou účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra z hlediska všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu (viz tabulka 8). Zároveň byly hodnoceny i preference pacientů týkající se léčby za pomoci průzkumu preferencí. Pacienti (ve všech věkových kategoriích) s lehkou nebo středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII (studie BO41423 – HAVEN 6) Studie HAVEN 6 byla multicentrická, otevřená, jednoramenná klinická studie fáze III s 71 pacienty (ve všech věkových kategoriích) léčenými emicizumabem s lehkou (n = 20 [28,2 %]) nebo středně těžkou (n = 51 [71,8 %]) hemofilií A bez inhibitoru FVIII, kteří byli podle úsudku zkoušejícího lékaře indikováni k profylaxi. Většina pacientů (69 [97,2 %]) byli muži a 2 (2,8 %) byly ženy. Při zařazení do studie bylo 34 (47,9 %) pacientů na epizodické léčbě FVIII a 37 (52,1 %) pacientů bylo na 14

profylaktické léčbě FVIII. Pacienti dostávali subkutánně přípravek Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně během prvních čtyř týdnů, po kterých od týdne 5 pokračovali udržovací léčbou v jednom z následujících udržovacích režimů podle preference pacienta: 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 24 [33,8 %]), 3 mg/kg každé dva týdny (n = 39 [54,9 %]) nebo 6 mg/kg každé čtyři týdny (n = 8 [11,3 %]). V případě výskytu dvou nebo více kvalifikujících krvácení (tj. spontánní a klinicky významná krvácení během rovnovážného stavu) bylo po 24 týdnech povoleno titrační zvyšování dávky na 3 mg/kg jednou týdně. V době interim analýzy nebyla udržovací dávka titračně zvýšena u žádného pacienta. Primárním cílem účinnosti bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu krvácení vyžadujících léčbu koagulačními faktory v čase (tj. míra léčených krvácení, viz tabulka 9). Dalšími cíli bylo zhodnotit účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra na základě počtu všech krvácení, spontánních krvácení, krvácení do kloubu a krvácení do cílového kloubu v čase a zhodnotit pacientem udávanou kvalitu života související se zdravím (HRQoL) pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH) v čase. Výsledky účinnosti HAVEN 3 Výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s pacienty bez profylaxe z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 4. Tabulka 4

Studie HAVEN 3: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let bez inhibitoru FVIII

Rameno C: bez profylaxe (n = 18)

Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 36)

Rameno B: Hemlibra 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 35)

38,2 (22,9; 63,8)

1,5 (0,9; 2,5)

1,3 (0,8; 2,3)

% snížení (RR), hodnota p

NA

96 % (0,04); < 0,0001

97 % (0,03); < 0,0001

% pacientů bez krvácení (95% CI)

0,0 (0,0; 18,5)

55,6 (38,1; 72,1)

60,0 (42,1; 76,1)

Medián ABR (IQR)

40,4 (25,3; 56,7)

0 (0; 2,5)

0 (0; 1,9)

Cíl

Léčená krvácení ABR (95% CI)

Rameno C: bez profylaxe (n = 18)

Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 36)

Rameno B: Hemlibra 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 35)

47,6 (28,5; 79,6)

2,5 (1,6; 3,9)

2,6 (1,6; 4,3)

% snížení (RR), hodnota p

NA

95 % (0,05); < 0,0001

94 % (0,06); < 0,0001

% pacientů bez krvácení (95% CI)

0 (0,0; 18,5)

50 (32,9; 67,1)

40 (23,9; 57,9)

15,6 (7,6; 31,9)

1,0 (0,5; 1,9)

0,3 (0,1; 0,8)

% snížení (RR), hodnota p

NA

94 % (0,06); < 0,0001

98 % (0,02); < 0,0001

% pacientů bez krvácení (95% CI)

22,2 (6,4; 47,6)

66,7 (49,0; 81,4)

88,6 (73,3; 96,8)

26,5 (14,67; 47,79)

1,1 (0,59; 1,89)

0,9 (0,44; 1,67)

% snížení (RR), hodnota p

NA

96 % (0,04); < 0,0001

97 % (0,03); < 0,0001

% pacientů bez krvácení (95% CI)

0 (0; 18,5)

58,3 (40,8; 74,5)

74,3 (56,7; 87,5)

13,0 (5,2; 32,3)

0,6 (0,3; 1,4)

0,7 (0,3; 1,6)

% snížení (RR), hodnota p

NA

95 % (0,05); < 0,0001

95 % (0,05); < 0,0001

% pacientů bez krvácení (95% CI)

27,8 (9,7; 53,5)

69,4 (51,9; 83,7)

77,1 (59,9; 89,6)

Cíl

Všechna krvácení ABR (95% CI)

Léčená spontánní krvácení ABR (95% CI)

Léčená krvácení do kloubu ABR (95% CI)

Léčená krvácení do cílového kloubu ABR (95% CI)

Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny. Rameno C: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII. Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu; NA = neuplatňuje se

V intra-individuální analýze v klinické studii HAVEN 3 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p < 0,0001) snížení (68 %) počtu léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou FVIII zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 5).

Tabulka 5

Studie HAVEN 3: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí FVIII

Cíl Medián délky účinnosti (týdnů) Léčená krvácení ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI) Medián ABR (IQR)

Rameno D v NIS: předchozí profylaxe FVIII (n = 48) 30,1

Rameno D: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 48) 33,7

4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) 68 % (0,32); < 0,0001 39,6 (25,8; 54,7)

54,2 (39,2; 68,6)

1,8 (0; 7,6)

0 (0; 2,1)

Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny. Intra-individuální srovnávací údaje z NIS. Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 3. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí FVIII. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi FVIII, nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami FVIII ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností). Vzhledem ke krátkému poločasu FVIII nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jeho vysazení. Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe FVIII, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu. Všichni pacienti byli léčeni specialisty na hemofilii, kteří potvrdili, že pacientům zahrnutým do intraindividuálního srovnání byla podána odpovídající profylaxe FVIII, a tím doložili ekvivalentní obvyklou profylaktickou péči poskytnutou v jednotlivých centrech jednotlivým pacientům.

HAVEN 1 Výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s pacienty bez profylaxe z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 6.

Tabulka 6

Studie HAVEN 1: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra ve srovnání s ramenem bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem FVIII

Cíl Léčená krvácení ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI) Medián ABR (IQR) Všechna krvácení ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI) Léčená spontánní krvácení ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI) Léčená krvácení do kloubu ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI) Léčená krvácení do cílového kloubu ABR (95% CI) % snížení (RR), hodnota p % pacientů bez krvácení (95% CI)

Rameno B: bez profylaxe n = 18

Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně n = 35

23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) 87 % (0,13); < 0,0001 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) 80 % (0,20); < 0,0001 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) 92 % (0,08); < 0,0001 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) 89 % (0,11); 0,0050 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) 95 % (0,05); 0,0002 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3)

Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající míry krvácení mezi specifikovanými rameny. Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků. Všechna krvácení = krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu.

V intra-individuální analýze ve studii HAVEN 1 vedla profylaxe přípravkem Hemlibra ke statisticky a klinicky významnému (p = 0,0003) snížení (79 %) počtu krvácení u léčených krvácení ve srovnání s předchozí profylaktickou léčbou bypassovými přípravky zaznamenanou v NIS před zařazením (viz tabulka 7).

Tabulka 7

Studie HAVEN 1: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) pro profylaxi přípravkem Hemlibra a předchozí profylaxi bypassovými přípravky (pacienti z NIS)

Cíl Léčená krvácení ABR (95% CI) % pacientů bez krvácení (95% CI) Medián ABR (IQR) % snížení (RR), hodnota p

Rameno CNIS: předchozí profylaktická léčba bypassovým přípravkem n = 24

Rameno C: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně n = 24

15,7 (11,08; 22,29)

3,3 (1,33; 8,08)

12,5 (2,7; 32,4)

70,8 (48,9; 87,4)

12,0 (5,73; 24,22)

0,0 (0,00; 2,23) 79 % (0,21); 0,0003

Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny. Intra-individuální srovnávací údaje z NIS. Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 1. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Léčená krvácení = krvácení léčená pomocí bypassových přípravků. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností). Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jeho vysazení. Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu.

HAVEN 4 Výsledky primární analýzy účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra každé 4 týdny z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 8. Účinnost byla hodnocena u 41 pacientů ve věku ≥ 12 let s mediánem doby pozorování 25,6 týdnů (rozmezí od 24,1 do 29,4 týdnů).

Studie HAVEN 4: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra u pacientů ve věku ≥ 12 let s inhibitorem faktoru VIII nebo bez inhibitoru FVIII

Tabulka 8

Cíl n Léčená krvácení Všechna krvácení Léčená spontánní krvácení Léčená krvácení do kloubu Léčená krvácení do cílového kloubu

a

ABR (95% CI) 41 2,4 (1,4; 4,3) 4,5 (3,1; 6,6) 0,6 (0,3; 1,5)

Hemlibra 6 mg/kg každé 4 týdny b Medián ABR (IQR) % bez krvácení (95% CI) 41 41 0,0 (0,0; 2,1) 56,1 (39,7; 71,5) 2,1 (0,0; 5,9) 29,3 (16,1; 45,5) 0,0 (0,0; 0,0) 82,9 (67,9; 92,8)

1,7 (0,8; 3,7)

0,0 (0,0; 1,9)

70,7 (54,5; 83,9)

1,0 (0,3; 3,3)

0,0 (0,0; 0,0)

85,4 (70,8; 94,4)

Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR) Vypočtená ABR Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII nebo rFVIIa. Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII nebo rFVIIa. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili léčbu nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. a

b

HAVEN 6 (interim analýza) Účinnost byla hodnocena u 51 pacientů se středně těžkou hemofilií A ve věku od 2 do 56 let s mediánem doby pozorování 30,4 týdnů (rozmezí: 17,4–61,7). Interim výsledky účinnosti profylaxe přípravkem Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií (viz bod 4.1) z hlediska počtu léčených krvácení, všech krvácení, léčených spontánních krvácení, léčených krvácení do kloubu a léčených krvácení do cílového kloubu jsou uvedeny v tabulce 9. Tabulka 9

Studie HAVEN 6: anualizovaný počet krvácení v ramenu s profylaxí přípravkem Hemlibra u pacientů se středně těžkou hemofilií A bez inhibitoru FVIII c

Cíl n Léčená krvácení Všechna krvácení Léčená spontánní krvácení Léčená krvácení do kloubu Léčená krvácení do cílového kloubu

Hemlibra 1,5 mg/kg každý týden, 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny a b ABR (95% CI) Medián ABR (IQR) % bez krvácení (95% CI) 51 51 51 0,9 [0,43; 1,89] 0,0 [0,00; 0,00] 78,4 [64,7; 88,7] 2,6 [1,81; 3,81] 1,7 [0,00; 3,90] 43,1 [29,3; 57,8] 0,1 [0,03; 0,30]

0,0 [0,00; 0,00]

94,1 [83,8; 98,8]

0,3 [0,10; 0,84]

0,0 [0,00; 0,00]

90,2 [78,6; 96,7]

0,1 [0,02; 0,26]

0,0 [0,00; 0,00]

96,1 [86,5; 99,5]

a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR). b Vypočtená ABR.

Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí FVIII. Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí FVIII. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. c 1,5 mg/kg každý týden (n = 16); 3 mg/kg každé 2 týdny (n = 30); 6 mg/kg každé 4 týdny (n = 5).

Parametry související se zdravím Klinické studie HAVEN hodnotily kvalitu života související se zdravím (HRQoL) a zdravotní stav pomocí měřítek k hodnocení klinických parametrů. Studie HAVEN 1 a 2 používaly dotazník pro dospělé pacienty s hemofilií A (ve věku ≥ 18 let) Haemophilia-specific Quality of Life (Haem-A-QoL), resp. verzi pro dospívající pacienty s hemofilií (Haemo-QoL-SF, ve věku od 8 do < 18 let) ke stanovení skóre tělesného zdraví (tj. bolestivé otoky, přítomnost bolesti v kloubech, bolest při pohybu, obtíže při chůzi na delší vzdálenost a potřeba více času na přípravu) a celkového skóre (součet všech skóre) jako protokolem definovaných zájmových cílových parametrů. Studie HAVEN 2 navíc používala dotazník Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden k získání parametrů HRQoL udávaných pečovatelem u pediatrických pacientů mladších 12 let. Studie HAVEN 6 hodnotila HRQoL u dospělých a pediatrických pacientů a u pečovatelů pediatrických pacientů pomocí dotazníku Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Hodnotily se domény vnímání rizik a vlivu hemofilie na každodenní činnosti, společenské činnosti, rekreační činnosti a práci/studium a zátěž činností souvisejících s léčbou a zátěž léčby. Ke stanovení změny zdravotního stavu bylo použito skóre indexu utilit (IUS) a vizuální analogová škála (VAS) z pětiúrovňového dotazníku EuroQol Five-Dimension-Five-Levels Questionnaire (EQ-5D-5L). Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 1 V této studii byla výchozí celková skóre (střední = 41,14, resp. 44,58) a skóre na škále tělesného zdraví (střední = 52,41, resp. 57,19) u pacientů s profylaxí přípravkem Hemlibra a u pacientů bez profylaxe podobná. Tabulka 10 uvádí souhrnné srovnání celkového skóre Haem-A-QoL a skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení po 24 týdnech léčby s výchozími hodnotami pro rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B). Rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně vykazovalo statisticky a klinicky významné zlepšení ve srovnání s ramenem bez profylaxe v předem stanoveném parametru HaemA-QoL skóre na škále tělesného zdraví při hodnocení v týdnu 25. Tabulka 10

Studie HAVEN 1: změna skóre Haem-A-QoL pro tělesné zdraví a celkového skóre při profylaxi přípravkem Hemlibra versus bez profylaxe u pacientů ve věku ≥ 18 let s inhibitorem FVIII

Skóre Haem-A-QoL v týdnu 25 Skóre tělesného zdraví (od 0 do 100) Upravený průměr Rozdíl v upravených průměrech (95% CI) Hodnota p Celkové skóre (od 0 do 100) Upravený průměr Rozdíl v upravených průměrech (95% CI)

Rameno B: bez profylaxe (n = 14)

Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 25)

54,17

32,61 21,55 (7,89; 35,22) 0,0029

43,21

29,2 14,01 (5,56; 22,45)

Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. Skóre Haem-A-QoL leží v intervalu od 0 do 100; nižší skóre odpovídají lepší kvalitě života související se zdravím. Klinicky smysluplný rozdíl: celkové skóre: 7 bodů; tělesné zdraví: 10 bodů. Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnocení ve 25. týdnu.

Parametry týkající se zdravotního stavu ve studii HAVEN 1 Tabulka 11 uvádí souhrnné srovnání EQ-5D-5L IUS a VAS při hodnocení po 24 týdnech léčby s výchozími hodnotami pro rameno s profylaxí přípravkem Hemlibra (rameno A) a pro rameno bez profylaxe (rameno B). Tabulka 11 Studie HAVEN 1: skóre EQ-5D-5L v týdnu 25 u pacientů ve věku ≥ 12 let

Skóre EQ-5D-5L po 24 týdnech

Rameno B: bez profylaxe (n = 16)

Rameno A: Hemlibra 1,5 mg/kg jednou týdně (n = 29)

74,36

84,08

Vizuální analogová škála Upravený průměr Rozdíl v upravených průměrech (95% CI) Skóre indexu utilit Upravený průměr Rozdíl v upravených průměrech (95% CI)

-9,72 (-17,62; -1,82) 0,65

0,81 -0,16 (-0,25; -0,07)

Rameno B: zahrnuje pouze období bez profylaxe. V případě pacientů s titračním zvyšováním dávky zahrnuje pouze údaje před zvyšováním dávky. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. Vyšší skóre odpovídá lepší kvalitě života. Klinicky smysluplný rozdíl: VAS: 7 bodů; skóre indexu utilit: 0,07 bodu. Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnocení ve 25. týdnu.

Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 6 Studie HAVEN 6 hodnotila kvalitu života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve všech věkových kategoriích se středně těžkou hemofilií A v týdnu 25 pomocí dotazníku CATCH. Dotazník CATCH (verze 1.0) je validovaný nástroj k hodnocení vlivu hemofilie a její léčby. Pro dospělé pacienty, pediatrické pacienty a pečovatele pediatrických pacientů se používají různé verze dotazníku. HRQoL na profylaxi přípravkem Hemlibra zůstávala obecně stálá; v doméně dotazníku CATCH pro zátěž léčby bylo zjištěno konzistentní zlepšení ve všech skupinách respondentů. Pediatrická populace Pediatričtí pacienti s hemofilií A ve věku do méně než 12 let nebo od 12 do 17 let s tělesnou hmotností < 40 kg s inhibitorem FVIII (studie BH29992 – HAVEN 2) Profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně byla hodnocena v multicentrické, otevřené klinické studii s jedním ramenem s pediatrickými pacienty s hemofilií A (mladšími 12 let nebo ve věku od 12 do 17 let s tělesnou hmotností do 40 kg) s inhibitorem FVIII. Pacienti byli na profylaxi přípravkem Hemlibra 3 mg/kg jednou týdně po dobu prvních 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg jednou týdně. Studie hodnotila farmakokinetiku (PK), bezpečnost a účinnost profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ve srovnání s předchozí epizodickou a profylaktickou léčbou bypassovými přípravky u pacientů, kteří se před zařazením účastnili NIS (intra-individuální srovnání).

Výsledky účinnosti HAVEN 2 (interim-analýza) V době interim analýzy byla účinnost hodnocena u 59 pacientů ve věku < 12 let s profylaxí přípravkem Hemlibra jednou týdně po dobu nejméně 12 týdnů včetně 4 pacientů ve věku < 2 let, 17 pacientů ve věku od 2 do < 6 let a 38 pacientů ve věku od 6 do < 12 let. Výskyt krvácení za rok a procento pacientů bez krvácení byly stanoveny výpočtem (viz tabulka 12). Medián doby pozorování těchto pacientů byl 29,6 týdne (rozmezí od 18,4 do 63,0 týdne). Tabulka 12 Studie HAVEN 2: přehled účinnosti (interim analýza) a

c

ABR (95% CI)

Medián ABR (IQR)

b

n = 59 0,3 (0,1; 0,5) 3,8 (2,2; 6,5)

n = 59 0 (0; 0) 0 (0; 3,4)

% bez krvácení (95% CI) b n = 59 86,4 (75; 94) 55,9 (42,4; 68,8)

0 (0; 0,2)

0 (0; 0)

98,3 (90,9; 100)

0,2 (0,1; 0,4)

0 (0; 0)

89,8 (79,2; 96,2)

0,1 (0; 0,7)

0 (0; 0)

96,6 (88,3; 99,6)

Cíl Léčená krvácení Všechna krvácení Léčená spontánní krvácení Léčená krvácení do kloubu Léčená krvácení do cílového kloubu

b

ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. a Výpočet pomocí modelu negativní binomiální regrese (NBR). b Údaje o účinnosti pro léčené pacienty ve věku < 12 let, kteří se účastnili studie HAVEN 2 nejméně 12 týdnů (n = 59), vzhledem k tomu, že studie se zaměřovala především na hodnocení léčebného účinku podle věku. c Vypočtená ABR. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků. Všechna krvácení: krvácení léčená a neléčená pomocí bypassových přípravků. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů.

V intra-individuální analýze vedla profylaxe přípravkem Hemlibra jednou týdně ke klinicky významnému (98 %) snížení počtu léčených krvácení u 18 pediatrických pacientů nejméně po 12 týdnech profylaxe přípravkem Hemlibra ve srovnání s počtem krvácení zaznamenaným u těchto pacientů v NIS před zařazením (tabulka 13).

Tabulka 13

Studie HAVEN 2: intra-individuální srovnání anualizované míry krvácení (léčená krvácení) při profylaxi přípravkem Hemlibra ve srovnání s předchozí profylaxí bypassovými přípravky

Cíl

Předchozí léčba bypassovými přípravky* (n = 18)

Profylaxe přípravkem Hemlibra (n = 18)

19,8 (15,3; 25,7)

0,4 (0,15; 0,88)

Léčená krvácení ABR (95% CI) % snížení (RR) % pacientů bez krvácení (95% CI) Medián ABR (IQR)

98 % (0,02) 5,6 (0,1; 27,3)

77,8 (52,4; 93,6)

16,2 (11,49; 25,78)

0 (0; 0)

* 15 z 18 pacientů po předchozí profylaktické léčbě; 3 pacienti po předchozí epizodické léčbě („on demand“). Ke stanovení poměru relativních rizik a intervalu spolehlivosti (CI) byl použit model negativní binomiální regrese (NBR) a hodnota p ze stratifikovaného Waldova testu porovnávající ABR mezi specifikovanými rameny. Intra-individuální srovnávací údaje z NIS. Zahrnuti jsou pouze pacienti, kteří se účastnili NIS i studie HAVEN 2. Definice krvácení jsou upraveny podle kritérií ISTH. Léčená krvácení: krvácení léčená pomocí bypassových přípravků. Pacienti exponovaní emicizumabu zahájili expozici nasycovací dávkou 3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů. ABR = anualizovaná míra krvácení; CI = interval spolehlivosti; RR = poměr relativních rizik; IQR = mezikvartilové rozmezí od 25. do 75. percentilu. I když byla při profylaxi emicizumabem pozorována vyšší adherence než při předchozí profylaxi bypassovými přípravky (BPA), nebylo možné určit žádný rozdíl v ABR u pacientů s dávkami BPA ≥ 80 % nebo < 80 % odpovídající profylaktické dávce podle standardních požadavků uvedených v informacích o přípravku (vzhledem k malým velikostem vzorků by se údaje měly interpretovat s opatrností). Vzhledem ke krátkému poločasu bypassových přípravků nelze předpokládat žádný přetrvávající účinek po jeho vysazení. Pod dohledem se musí podat pouze prvních pět dávek emicizumabu, aby byla zaručena jeho bezpečnost a zvládnuta injekční technika. Podobně jako u profylaxe BPA, podávání léku samotným pacientem bylo povoleno pro všechny další dávky emicizumabu.

Parametry související se zdravím u pediatrické populace Parametry související se zdravím ve studii HAVEN 2 Ve studii HAVEN 2 byla hodnocena kvalita života související se zdravím (HRQoL) u pacientů ve věku od ≥ 8 do < 12 let v týdnu 25 pomocí pediatrického dotazníku Haemo-QoL-SF (viz tabulka 14). Dotazník Haemo-QoL-SF je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL. HRQoL u pacientů ve věku < 12 let byla dále hodnocena v týdnu 25 pomocí dotazníku pro pečovatele Adapted InhibQoL with Aspects of Caregiver Burden (viz tabulka 14). Dotazník Adapted InhibQoL je validním a spolehlivým měřítkem HRQoL.

Tabulka 14

Studie HAVEN 2: změna v týdnu 25 oproti výchozí hodnotě pro skóre tělesného zdraví pacientů (ve věku < 12 let) po profylaxi přípravkem Hemlibra hlášené pacienty a pečovateli Haemo-QoL-SF

Skóre tělesného zdraví (0–100)a Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 18) Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 15) Skóre tělesného zdraví (0–100)a Střední výchozí skóre (95% CI) (n = 54) Střední změna oproti výchozí hodnotě (95% CI) (n = 43)

29,5 (16,4 až 42,7) -21,7 (-37,1 až -6,3) Adapted InhibQoL 37,2 (31,5 až 42,8) -32,4 (-38,6 až -26,2)

Nižší skóre (záporná změna) odpovídají lepšímu fungování. Analýzy jsou založené na údajích pacientů, kteří poskytli své výchozí odpovědi a odpovědi během zhodnocení ve 25. týdnu. a

Zkušenosti s použitím bypassových přípravků nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů jsou omezené. O použití bypassového přípravku nebo FVIII během drobných chirurgických zákroků a jiných výkonů rozhodoval zkoušející lékař. Pacienti na profylaxi emicizumabem, u kterých dojde k průlomovému krvácení, mají být léčeni dostupnými způsoby léčby. Pokyny týkající se bypassových přípravků jsou uvedeny v bodě 4.4. Imunogenita Stejně jako všechny terapeutické bílkoviny může i léčba emicizumabem vyvolat imunitní odpověď. Ve společných klinických studiích absolvovalo celkem 739 pacientů vyšetření na protilátky proti emicizumabu. Třicet šest pacientů (4,9 %) bylo pozitivních na přítomnost protilátek proti emicizumabu. U 19 pacientů (2,6 %) se jednalo o protilátky proti emicizumabu neutralizující in vitro. Neutralizující protilátky proti emicizumabu neměly klinicky významný účinek na farmakokinetiku ani účinnost přípravku Hemlibra u 15 z těchto 19 pacientů, zatímco u čtyř pacientů (0,5 %) bylo zjištěno snížení plazmatických koncentrací emicizumabu. U jednoho pacienta (0,1 %) s neutralizujícími protilátkami proti emicizumabu se snížením plazmatických koncentrací emicizumabu došlo ke ztrátě účinnosti po pěti týdnech léčby a pacient léčbu přípravkem Hemlibra ukončil. Bezpečnostní profil přípravku Hemlibra byl celkově podobný u pacientů s protilátkami proti emicizumabu (včetně neutralizujících protilátek) i u pacientů bez nich (viz body 4.4 a 4.8). Starší populace Studie HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 a HAVEN 6 hovoří ve prospěch použití přípravku Hemlibra u pacientů s hemofilií A ve věku 65 a více let. Dostupné omezené údaje nenaznačují žádné rozdíly v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientů ve věku 65 a více let. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika emicizumabu byla stanovena pomocí non-kompartmentální analýzy zdravých subjektů a populační farmakokinetické analýzy databáze složené ze 389 pacientů s hemofilií A. Absorpce Absorpční poločas po subkutánním podání u pacientů s hemofilií A byl 1,6 dne.

Střední (± SD) minimální (trough) plazmatické koncentrace emicizumabu po násobných subkutánních aplikacích 3 mg/kg jednou týdně během prvních 4 týdnů u pacientů s hemofilií A dosáhly hodnot 52,6 ± 13,6 µg/ml v týdnu 5. Predikované střední hodnoty (± SD) Ctrough a Cmax a poměry Cmax/Ctrough v rovnovážném stavu při doporučovaných udržovacích dávkách 1,5 mg/kg jednou týdně, 3 mg/kg každé 2 týdny nebo 6 mg/kg každé 4 týdny jsou uvedeny v tabulce 15. Tabulka 15

Střední (± SD) koncentrace emicizumabu v rovnovážném stavu

Parametry Cmax, ss (µg/ml) Cavg, ss (µg/ml) Ctrough, ss (µg/ml) Poměr Cmax/Ctrough

1,5 mg/kg jednou týdně 54,9 ± 15,9 53,5 ± 15,7 51,1 ± 15,3 1,08 ± 0,03

Udržovací dávka 3 mg/kg každé 2 týdny 58,1 ± 16,5 53,5 ± 15,7 46,7 ± 16,9 1,26 ± 0,12

6 mg/kg každé 4 týdny 66,8 ± 17,7 53,5 ± 15,7 38,3 ± 14,3 1,85 ± 0,46

Cavg, ss = průměrná koncentrace v rovnovážném stavu; Cmax, ss = maximální plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu; Ctrough, ss = minimální (trough) koncentrace v rovnovážném stavu. Farmakokinetické parametry odvozené z populačního farmakokinetického (PK) modelu.

Obdobné PK profily byly zjištěny po režimu jednou týdně (3 mg/kg/týden po dobu 4 týdnů, a poté 1,5 mg/kg/týden) u dospělých / dospívajících (ve věku ≥ 12 let) a dětí (ve věku < 12 let) (viz obrázek 1). Obrázek 1

Střední (± 95% CI) plazmatická koncentrace emicizumabu versus časové profily u pacientů ve věku ≥ 12 let (studie HAVEN 1 a HAVEN 3) ve srovnání s pacienty ve věku < 12 let (studie HAVEN 2)

Absolutní biologická dostupnost u zdravých subjektů po subkutánní aplikaci 1 mg/kg byla mezi 80,4 % a 93,1 % podle místa vpichu. Podobné farmakokinetické profily byly zjištěny po subkutánní aplikaci do břicha, paže a stehna. Emicizumab lze aplikovat do kteréhokoli z těchto míst na těle (viz bod 4.2).

Distribuce Po aplikaci jediné intravenózní dávky 0,25 mg/kg emicizumabu zdravým subjektům byl objem distribuce v rovnovážném stavu 106 ml/kg (tj. 7,4 l u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg). Zdánlivý objem distribuce (V/F) odhadovaný na základě populační farmakokinetické analýzy u pacientů s hemofilií A po násobných subkutánních dávkách emicizumabu byl 10,4 l. Biotransformace Biotransformace emicizumabu nebyla studována. IgG protilátky jsou katabolizovány hlavně lysozomální proteolýzou, po které je organismus vyloučí nebo znovu použije. Eliminace Po intravenózní aplikaci 0,25 mg/kg zdravým subjektům byla celková clearance emicizumabu 3,26 ml/kg/den (tj. 0,228 l/d u dospělého s tělesnou hmotností 70 kg) a střední terminální poločas byl 26,7 dne. Eliminační poločas po jediné subkutánní aplikaci zdravým subjektům byl přibližně 4 až 5 týdnů. Po násobných subkutánních aplikacích pacientům s hemofilií A byla zdánlivá clearance 0,272 l/den a eliminační zdánlivý poločas byl 26,8 dne. Linearita Emicizumab vykazoval u pacientů s hemofilií A farmakokinetiku úměrnou dávce po první dávce přípravku Hemlibra v rozmezí dávek od 0,3.do 6 mg/kg. Expozice (Cavg, ss) více dávkám je srovnatelná u dávek 1,5 mg/kg týdně, 3 mg/kg každé 2 týdny a u dávky 6 mg/kg každé 4 týdny. Zvláštní populace Pediatrická populace Vliv věku na farmakokinetiku emicizumabu byl hodnocen pomocí populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 5 kojenců (ve věku od ≥ 1 měsíce do < 2 let), 55 pediatrických (méně než 12 let) a 50 dospívajících (od 12 do < 18 let) pacientů s hemofilií A. Věk farmakokinetiku emicizumabu u pediatrických pacientů neovlivňoval. Starší pacienti Vliv věku na farmakokinetiku emicizumabu byl hodnocen pomocí populační farmakokinetické analýzy, která zahrnovala 13 pacientů ve věku nejméně 65 let (žádní pacienti nebyli starší 77 let). Relativní biologická dostupnost se s věkem snižovala, ale nebyly zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice emicizumabu u pacientů < 65 let a pacientů ≥ 65 let. Rasa Rasa podle populačních farmakokinetických analýz pacientů s hemofilií A farmakokinetiku emicizumabu neovlivňuje. Tento demografický faktor nevyžaduje žádnou úpravu dávkování. Pohlaví Údaje pro pacientky jsou příliš omezené pro závěry.

Porucha funkce ledvin Nebyly provedeny žádné studie věnované vlivu poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku emicizumabu. Většina pacientů s hemofilií A v populační farmakokinetické analýze měla normální funkci ledvin (n = 332; clearance kreatininu [CLcr] ≥ 90 ml/min) nebo mírnou poruchu funkce ledvin (n = 27; CLcr = 60–89 ml/min). Mírná porucha funkce ledvin neovlivnila farmakokinetiku emicizumabu. Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů se středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou omezené (pouze 2 pacienti s CLcr = 30–59 ml/min) a u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin nejsou k dispozici. Dopad středně těžké a těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku emicizumabu nelze vyvodit. Emicizumab je monoklonální protilátka, která se vylučuje katabolicky, a ne renální cestou. U pacientů s poruchou funkce ledvin se proto nepředpokládá nutnost změny dávky. Porucha funkce jater Nebyly provedeny žádné studie vlivu poruchy funkce jater na farmakokinetiku emicizumabu. Většina pacientů s hemofilií A v populační farmakokinetické analýze měla normální funkci jater (bilirubin a AST ≤ horní mez normálních hodnot (ULN), n = 300) nebo lehkou poruchu funkce jater (bilirubin ≤ ULN a AST > ULN nebo bilirubin 1,0 až 1,5 × ULN a jakákoli AST, n = 51). Pouze 6 pacientů mělo středně těžkou poruchu funkce jater (1,5 × ULN < bilirubin ≤ 3 × ULN a jakákoli AST). Lehká porucha funkce jater farmakokinetiku emicizumabu neovlivňovala (viz bod 4.2). Bezpečnost a účinnost emicizumabu u pacientů s poruchou funkce jater nebyly dosud hodnoceny. Pacienti s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater byli zahrnuti do klinických studií. Údaje o použití přípravku Hemlibra u pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici. Emicizumab je monoklonální protilátka, která se vylučuje katabolicky, a ne jaterní cestou. U pacientů s poruchou funkce jater se proto nepředpokládá nutnost změny dávky. Další zvláštní populace Modelace ukazuje, že méně časté dávkování u pacientů s hypoalbuminémií a nízkou tělesnou hmotností v důsledku věku vede k nižším expozicím emicizumabu; simulace naznačují, že by tito pacienti stále měli prospěch z klinicky významné kontroly krvácení. Do klinických studií nebyli zařazeni žádní pacienti s těmito znaky. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neprokazují žádná zvláštní rizika pro člověka podle studií akutní toxicity s podáním opakovaných dávek, které zahrnovaly farmakologické cílové parametry bezpečnosti a cílové parametry reprodukční toxicity. Fertilita Emicizumab v maximálních hodnocených dávkách 30 mg/kg/týden (ekvivalentních 11násobku humánní expozice v maximální dávce 3 mg/kg/týden podle AUC) nevyvolával žádné toxikologické změny reprodukčních orgánů samců ani samic makaka jávského. Teratogenita Nejsou k dispozici žádné údaje o možných nežádoucích účincích emicizumabu na embryofetální vývoj.

Reakce v místě vpichu Po subkutánním podání u zvířat bylo pozorováno reverzibilní krvácení, perivaskulární mononukleární buněčná infiltrace, degenerace/nekróza podkoží a otok endotelia v podkoží.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Arginin Histidin Kyselina asparagová Poloxamer 188 Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Nebyly zjištěny žádné inkompatibility mezi přípravkem Hemlibra a polypropylenovými nebo polykarbonátovými injekčními stříkačkami a jehlami z nerezové oceli. Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

Neotevřená injekční lahvička Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok 2 roky. Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok 2 roky. Neotevřené injekční lahvičky lze po vyjmutí z chladničky uchovávat při pokojové teplotě (do 30 °C) až po dobu 7 dnů. Neotevřené injekční lahvičky, které byly uchovávány při pokojové teplotě, lze vrátit do chladničky. V případě lahviček, které jsou na určitou dobu vyjmuty z chladničky, a pak opět uloženy do chladničky, nesmí celková doba uchovávání mimo chladničku překročit 7 dnů. Lahvičky nesmí být nikdy vystaveny teplotám nad 30 °C. Lahvičky, které byly uchovávány při pokojové teplotě déle než 7 dnů nebo které byly vystaveny teplotám nad 30 °C, musí být zlikvidovány. Propíchnutá injekční lahvička a naplněná injekční stříkačka Léčivý přípravek přepravený z injekční lahvičky do injekční stříkačky musí být z mikrobiologického hlediska okamžitě použit. Není-li použit okamžitě, nese odpovědnost za dobu a podmínky uchovávání do použití uživatel. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. 29

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Podmínky pro uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku jsou uvedeny v bodě 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem s šedým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 12 mg emicizumabu v 0,4 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem se světle modrým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 30 mg emicizumabu v 1 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem s fialovým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 60 mg emicizumabu v 0,4 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem s tyrkysovým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 105 mg emicizumabu v 0,7 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem s hnědým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 150 mg emicizumabu v 1 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Injekční lahvička 3 ml z čirého skla třídy I s butylovou pryžovou zátkou potaženou fluoro-pryskyřičným filmem a s hliníkovým uzávěrem se žlutým plastovým odtrhovacím krytem. Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg emicizumabu ve 2 ml injekčního roztoku. Krabička obsahuje jednu injekční lahvičku. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Roztok léčivého přípravku Hemlibra je sterilní roztok bez konzervantů, který je připravený k aplikaci subkutánní injekcí bez nutnosti ředění. Před aplikací zkontrolujte, zda přípravek Hemlibra neobsahuje žádné pevné částice nebo nezměnil barvu. Přípravek Hemlibra je bezbarvý až nažloutlý roztok. Jestliže roztok obsahuje pevné částice nebo změnil barvu, zlikvidujte jej. Lahvičkou netřepejte. Injekční lahvičky s injekčním roztokem přípravku Hemlibra jsou určeny výhradně k jednorázovému použití.

K odběru roztoku přípravku Hemlibra z injekční lahvičky a k subkutánní aplikaci je zapotřebí injekční stříkačka, jehla určená k nabrání léku s filtrem nebo adaptér na injekční lahvičku s filtrem a injekční jehla. Viz doporučená kritéria uvedená níže: K aplikaci až 1 ml roztoku přípravku Hemlibra se používá injekční stříkačka 1 ml. K aplikaci více než 1 ml až 2 ml roztoku Hemlibra se používá injekční stříkačka 2 až 3 ml. Pokyny pro kombinování injekčních lahviček jsou uvedeny v návodu k použití přípravku Hemlibra. K dosažení předepsané dávky v jedné injekci se nemají kombinovat lahvičky přípravku Hemlibra s různými koncentracemi (30 mg/ml a 150 mg/ml). Injekční stříkačka 1 ml Kritérium: Průhledná polypropylenová nebo polykarbonátová injekční stříkačka s krytem Luer-lock, s dělením po 0,01 ml. Injekční stříkačka 2 až 3 ml Kritérium: Průhledná polypropylenová nebo polykarbonátová injekční stříkačka s krytem Luer-lock, s dělením po 0,1 ml. Injekční jehla s filtrem určená k nabrání léku Kritéria pro injekční jehlu s filtrem určenou k nabrání léku: nerezová ocel se spojkou Luer-lock, velikost 18 G, délka 35 mm (1½"), obsahující 5mikrometrový filtr a optimálně s polotupým hrotem. Adaptér na injekční lahvičku s filtrem Kritéria pro adaptér na injekční lahvičku s filtrem: polypropylen se spojkou Luer-lock se zabudovaným 5mikrometrovým filtrem, vhodný pro vnější průměr hrdla lahvičky 15 mm. Injekční jehla Kritérium: nerezová ocel se spojkou Luer-lock, velikost 26 G (přijatelné rozmezí: 25 až 27 G), optimální délka 9 mm (3/8"), maximální délka 13 mm (½"), optimálně s bezpečnostním prvkem. Podrobnější informace o podání jsou uvedeny v bodě 4.2 a příbalové informaci (část 7, Návod k použití). Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Německo

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Hemlibra 30 mg/ml injekční roztok EU/1/18/1271/006 (12 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml) Hemlibra 150 mg/ml injekční roztok EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml) EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml) EU/1/18/1271/005 (300 mg/2 ml)

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 23. února 2018 Datum posledního prodloužení registrace: 15. září 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na adrese https://www.ema.europa.eu