Gonal-f 900 iu/1,44 ml

Souhrn údajů o přípravku (SPC) - odborný dokument pro zdravotníky

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 75 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna injekční lahvička obsahuje folitropinu alfa* 5,5 mikrogramů, což odpovídá 75 IU. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 75 IU. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5 až 7,5.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Anovulace (včetně syndromu polycystických ovarií) u žen, které neodpovídaly na léčbu klomifen-citrátem. Stimulace tvorby vícečetných folikulů u žen podstupujících superovulaci za účelem asistované reprodukce (ART), např. in vitro fertilizaci (IVF), intra-fallopický přenos gamet a intra-fallopický přenos zygot. Spolu s luteinizačním hormonem (LH) je GONAL-f indikován ke stimulaci rozvoje folikulů u žen s vážnou nedostatečností LH a FSH.

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Dávkování Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby mají být stanoveny individuálně pro optimalizaci vývoje folikulů a pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže.

Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií) GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. V registračních studiích se běžně používaný režim zahajoval dávkou 75 až 150 IU FSH denně a zvyšoval se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7 či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Zahajovací dávku lze nastavit postupně, a sice (a) nižší než 75 IU denně, pokud se na základě klinického profilu pacientky (věk, BMI, ovariální rezerva) předpokládá nadměrná ovariální odpověď vyjádřená počtem folikulů; nebo (b) pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, lze zvážit dávku vyšší než 75 IU až do maximální dávky 150 IU denně. Odpověď pacientky je nutné pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů. Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 225 IU FSH. Pokud bylo podle posouzení lékařem dosaženo nadměrné ovariální odpovědi, má být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena intrauterinní inseminace. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU. Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů. Přípravek GONAL-f lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH). Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH. 3

Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním. GONAL-f má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreou a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7 až 14denních intervalech po 37,5 IU až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4). Muži s hypogonadotropním hypogonadismem GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší pacienti Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní.

Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. Injekce má být podávána každý den vždy ve stejnou dobu. První injekce přípravku GONAL-f má být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Místo vpichu se má každý den střídat. Návod k rekonstituci léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nádory hypotalamu nebo hypofýzy zvětšení vaječníků nebo ovariální cysta neznámého původu nesouvisející s polycystickým ovariálním onemocněním gynekologické krvácením neznámého původu karcinom vaječníků, dělohy nebo prsu

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže. Obecná doporučení GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfyrie Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby.

5. Léčba u žen

Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech po 37,5 až 75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG mají tedy být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů.

6. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace.

Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby léčivým přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Neexistuje indikace pro použití přípravku GONAL-f během těhotenství. Údaje získané z malého souboru těhotných žen (méně než 300 ukončených těhotenství) nenaznačují žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu folitropinu alfa. Ve studiích na zvířatech nebyl pozorován žádný teratogenní účinek (viz bod 5.3). V případě užívání během těhotenství nejsou k dispozici dostatečné klinické údaje k vyloučení případného teratogenního účinku přípravku GONAL-f. Kojení GONAL-f není indikován během kojení. Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu K nejčastěji uváděným nežádoucím účinkům patří bolest hlavy, cysty na ovariích a reakce v místě vpichu injekční stříkačky (např. bolest, erytém, hematom, otok a/nebo podráždění v místě vpichu). Často je uváděn také mírný nebo středně závažný syndrom hyperstimulace ovarií (OHSS), který by měl být považován za riziko související se stimulací. Závažné případy OHSS jsou méně časté (viz bod 4.4). Velmi vzácně pak může docházet k tromboembolickým příhodám (viz bod 4.4). Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku

Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy Velmi vzácné:

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Gastrointestinální poruchy Časté: Bolest břicha, distenze břicha, nepříjemné pocity v břiše, nevolnost, zvracení, průjem Poruchy reprodukčního systému a prsu Velmi časté: Ovariální cysty Časté: Mírný až středně vážný OHSS (včetně související symptomatologie) Méně časté: Vážný OHSS (včetně související symptomatologie) (viz bod 4.4) Vzácné: Komplikace vážného OHSS Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Léčba u mužů Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Akné Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření Časté:

Přírůstek hmotnosti

Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: pohlavní hormony a modulátory genitálního systému, gonadotropiny, ATC kód: G03GA05. Mechanismus účinku Přední lalok hypofýzy vylučuje folikuly stimulující hormon (FSH) a luteinizační hormon (LH) jako odpověď na GnRH; LH i FSH se vzájemně doplňuji při vývoji folikulů a ovulaci. FSH stimuluje vývoj ovariálních folikulů, zatímco působení LH se podílí na vývoji folikulů, steroidogenezi a dozrávání. Farmakodynamické účinky Hladina inhibinu a estradiolu (E2) se po podání r-hFSH zvyšuje a následně dochází k indukci folikulárního vývoje. Zvýšení sérové hladiny inhibinu je rychlé a lze je pozorovat již třetí den podávání r-hFSH, zatímco hladina E2 potřebuje více času a zvýšení je pozorováno až od čtvrtého dne léčby. Celkový objem folikulů se začíná zvyšovat přibližně po 4 až 5 dnech denního podávání r-hFSH a v závislosti na odpovědi pacientky je maximálního účinku dosaženo přibližně po 10 dnech od zahájení podávání r-hFSH. Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce)

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Rozdíly mezi 2 skupinami byly statisticky významné (p< 0,05) pro všechna uvedená kritéria. Klinická účinnost a bezpečnost u mužů U mužů s nedostatkem FSH vyvolává GONAL-f podávaný současně s hCG nejméně po dobu 4 měsíců spermatogenezi. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání folitropinu alfa a lutropinu alfa nedochází k farmakokinetické interakci.

Distribuce Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem 14 až 17 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je v rozmezí 9 až 11 l. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 66 % a zdánlivý terminální poločas je v rozmezí 24 až 59 hodin. Proporcionalita dávky po subkutánním podání byla prokázána až do dávky 900 IU. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3 až 4 dní. Eliminace Celková clearance je 0,6 l/h a asi 12 % dávky folitropinu alfa se vyloučí močí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií toxicity po jednorázovém a opakovaném podávání a genotoxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka kromě toho, které je již uvedené v jiných částech tohoto souhrnu údajů o přípravku. Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Methionin Polysorbát 20 Koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) Rozpouštědlo Voda pro injekci 6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

Doba použitelnosti

3 roky Přípravek je určen k okamžitému a jednorázovému použití po prvním otevření a rekonstituci. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

GONAL-f je dodáván jako prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Prášek je balen do 3ml injekčních lahviček (sklo třídy I), s pryžovou zátkou (brombutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem. 1 ml rozpouštědla pro rekonstituci je dodáván v 1ml předplněné injekční stříkačce (sklo třídy I) s pryžovou zátkou. Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1, 5 nebo 10 injekčních lahvičkách s 1, 5 nebo 10 předplněnými injekčními stříkačkami s rozpouštědlem. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Pouze k jednorázovému použití. GONAL-f je nutno před použitím naředit přiloženým rozpouštědlem (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat“ v příbalové informaci). GONAL-f může být naředěn společně s lutropinem alfa a podán v jedné injekci. V tomto případě musí být lutropin alfa rozpuštěn jako první, a poté se použije k rozpuštění prášku přípravku GONAL-f. Studie prokázaly, že společné podávání s lutropinem alfa nijak významně neovlivňuje aktivitu, stabilitu, farmakokinetické ani farmakodynamické vlastnosti léčivých látek. Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 1050 IU/1,75 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna vícedávková injekční lahvička obsahuje folitropinu alfa* 87 mikrogramů (odpovídá 1 200 IU), aby poskytla 77 mikrogramů (odpovídá 1 050 IU) v 1,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Pomocné látky se známým účinkem Rekonstituovaný roztok obsahuje 9,45 mg benzylalkoholu v jednom mililitru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5 až 7,5.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

Objem, který je třeba aplikovat (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75

Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU. Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů. Přípravek GONAL-f lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH). Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním. GONAL-f má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreou a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7 až 14denních intervalech po 37,5 IU až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4). Muži s hypogonadotropním hypogonadismem GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno;

současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší pacienti Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny. Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. Injekce má být podávána každý den vždy ve stejnou dobu. První injekce přípravku GONAL-f má být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou /samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož GONAL-f vícedávková forma je určen na několik injekcí, je třeba poskytnout pacientům přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Z důvodu místní reaktivity na benzylalkohol nemá být následující den pro injekci použito stejné místo. Jednotlivé naředěné injekční lahvičky mají být použity pouze pro jediného pacienta. Návod k rekonstituci léčivého přípravku je uveden v bodě 6.6 a v příbalové informaci. 4.3

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Obecná doporučení GONAL-f je vysoce účinnou gonadotropní látkou, která může vyvolat mírné až závažné nežádoucí reakce a která by měla být používána pouze lékaři s velkými zkušenostmi v oblasti neplodnosti a její léčby. Léčba gonadotropinem klade určité časové nároky na lékaře a pomocné zdravotnické pracovníky i na dostupnost vhodných monitorovacích zařízení. U žen vyžaduje bezpečné a účinné použití GONALu-f monitorování ovariální odpovědi ultrazvukem, buď samotným nebo lépe v kombinaci s měřením sérových hladin estradiolu, a to pravidelně. Odpověď jednotlivých pacientů na podání FSH se může lišit, u některých pacientů je odpověď na FSH slabá, u jiných naopak velmi silná. U žen i mužů by měla být používána nejnižší ještě účinná dávka dle cíle léčby. Porfyrie Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech po 37,5 až 75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu.

K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu. Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky po podání hCG mají tedy být sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství.

Tromboembolická příhoda U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS. Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. Rozpouštědlo obsahuje benzylalkohol. Po rekonstituci poskytnutým rozpouštědlem obsahuje tento léčivý přípravek 1,23 mg benzylalkoholu v jedné dávce 75 IU, což odpovídá 9,45 mg/ml. Benzylalkohol může způsobit alergickou reakci. Hypersenzitivita na latex Kryt jehly předplněné injekční stříkačky obsahující rozpouštědlo k rekonstituci obsahuje latex (přírodní suchou pryž), který může způsobit těžké alergické reakce. Léková forma (GONAL-f 75 IU prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok) bez benzylalkoholu a latexu je dostupná pro případ hypersenzitivity na tyto pomocné látky. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Léčba u mužů Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Velmi vzácné: Exacerbace či zhoršení astmatu Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: Akné Poruchy reprodukčního systému a prsu Časté: Gynekomastie, varikokéla Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce v místě vpichu injekce (např. bolest, zarudnutí, modřiny, otok a/nebo podráždění v místě vpichu injekce) Vyšetření Časté:

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Klinická účinnost a bezpečnost u žen V klinických studiích byli pacienti se závažnou nedostatečností FSH a LH definováni endogenní hladinou LH v séru < 1,2 IU/l dle měření v referenční laboratoři. Je však třeba vzít v úvahu to, že existují rozdíly v měření LH v různých laboratořích. V klinických studiích srovnávajících r-hFSH (folitropin alfa) a urinární FSH u ART (viz tabulka níže) a u indukce ovulace byl GONAL-f účinnější než urinární FSH ve smyslu nižší celkové dávky a kratší doby léčby, které jsou nutné pro spuštění dozrávání folikulu. U ART vedla léčba přípravkem GONAL-f v nižší celkové dávce a za kratší časové období než u urinárního FSH k vyššímu počtu získaných oocytů ve srovnání s urinárním FSH. Tabulka: Výsledky studie GF 8407 (randomizovaná studie u paralelních skupin srovnávající účinnost a bezpečnost přípravku GONAL-f s urinárním FSH u asistované reprodukce)

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání folitropinu alfa a lutropinu alfa nedochází k farmakokinetické interakci. Distribuce Po intravenózním podání je folitropin alfa distribuován do extracelulární tekutiny s úvodním poločasem asi 2 hodiny a eliminován z těla s terminálním poločasem 14 až 17 hodin. Distribuční objem v rovnovážném stavu je v rozmezí 9 až 11 l. Po podkožním podání je absolutní biologická dostupnost asi 66 % a zdánlivý terminální poločas je v rozmezí 24 až 59 hodin. Proporcionalita dávky po subkutánním podání byla prokázána až do dávky 900 IU. Po opakovaném podání se folitropin alfa trojnásobně akumuluje a dosahuje rovnovážného stavu během 3 až 4 dní. Eliminace Celková clearance je 0,6 l/h a asi 12 % dávky folitropinu alfa se vyloučí močí. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neporušená fertilita byla zaznamenána u potkanů vystavených farmakologickým dávkám folitropinu alfa (≥ 40 IU/kg/d) prodlouženou dobu, ačkoli bylo zaznamenáno snížení plodnosti. Je-li podáván ve vysokých dávkách (≥ 5 IU/kg/d), folitropin alfa způsobil snížení počtu životaschopných plodů bez teratogenního účinku a děložní dystokii podobnou té, která je pozorována u urinárního menopauzálního gonadotropinu (hMG). Jelikož je však GONAL-f kontraindikován v těhotenství, tato data mají omezený klinický význam.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Prášek Sacharóza Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného Koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) Rozpouštědlo Voda pro injekci Benzylalkohol 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Před naředěním neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Po naředění neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3ml injekčních lahvičkách (sklo třídy I), s pryžovou zátkou (brombutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván ve 2ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo třídy I) s pryžovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku.

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 15 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek přípravku GONAL-f 1050 IU/1,75 ml musí být před použitím naředěn 2 ml přiloženého rozpouštědla. Prášek přípravku GONAL-f 1050 IU/1,75 ml nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/021

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 450 IU/0,75 ml prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna vícedávková injekční lahvička obsahuje folitropinu alfa* 44 mikrogramů (odpovídá 600 IU), aby poskytla 33 mikrogramů (odpovídá 450 IU) v 0,75 ml. Jeden ml naředěného roztoku obsahuje 600 IU. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Pomocné látky se známým účinkem Rekonstituovaný roztok obsahuje 9,45 mg benzylalkoholu v jednom mililitru. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční roztok. Popis prášku: bílé lyofilizované pelety. Popis rozpouštědla: čirý, bezbarvý roztok pH naředěného roztoku je 6,5 až 7,5.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility.

Objem, který je třeba aplikovat (ml) 0,13 0,25 0,38 0,50 0,63 0,75

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název podaného přípravku a číslo šarže.

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita GONAL-f je indikován pro použití v případě infertility (viz bod 4.1). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Naředěný roztok je stabilní po dobu 28 dní při teplotě do 25 °C. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

GONAL-f je ve formě prášku a rozpouštědla pro injekční roztok. Prášek je dodáván v 3ml injekčních lahvičkách (sklo třídy I), s pryžovou zátkou (brombutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s odtrhovacím víčkem. Roztok na rozpuštění je dodáván v 1ml předplněných injekčních stříkačkách (sklo třídy I) s pryžovou zátkou. Součástí balení jsou i polypropylenové injekční stříkačky s injekční jehlou z nerezové oceli určené k podání přípravku.

Léčivý přípravek je dodáván v balení po 1 injekční lahvičce prášku s 1 předplněnou injekční stříkačkou roztoku k rozpuštění a 6 jednorázových injekčních stříkaček určených k aplikaci, odstupňovaných v jednotkách FSH. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Prášek přípravku GONAL-f 450 IU/0,75 ml musí být před použitím naředěn 1 ml přiloženého rozpouštědla. Prášek přípravku GONAL-f 450 IU/0,75 ml nesmí být rozpouštěn s jiným přípravkem GONAL-f. Přiložená předplněná injekční stříkačka by měla být použita pouze k rozpuštění, poté by měla být zlikvidována v souladu s místními předpisy. V balení GONAL-f multidose se dodává sada aplikačních injekčních stříkaček stupňovaných v jednotkách FSH. Alternativně může být použita 1 ml injekční stříkačka stupňovaná v ml, s připevněnou injekční jehlou k podkožnímu podání (viz bod „Jak přípravek GONAL-f prášek a rozpouštědlo připravit a používat “ v příbalové informaci). Naředěný roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částice nebo není čirý. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/031

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 150 IU/0,24 ml injekční roztok v předplněném peru

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje folitropinu alfa* 150 IU (odpovídá 11 mikrogramům) v 0,24 ml roztoku. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7 až 7,3.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem GONAL-f by měla být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou poruch fertility. Pacienti musí obdržet pro svůj léčebný režim podávání správný počet per a musí být vyškoleni v používání správných metod podávání injekcí.

Dávkování Klinické hodnocení přípravku GONAL-f ukazuje, že jeho denní dávky, režim podávání a postupy pro monitorování léčby mají být stanoveny individuálně pro optimalizaci vývoje folikulů a pro minimalizaci rizika nežádoucí ovariální hyperstimulace. Doporučuje se dodržovat zahajovací dávkování uvedené níže. Byla prokázána bioekvivalence mezi ekvivalentními dávkami monodávkové formy a vícedávkové formy přípravku GONAL-f. Ženy s anovulací (včetně syndromu polycystických ovarií) GONAL-f může být podáván jako cyklus denních injekcí. U menstruujících žen by měla být léčba zahájena během prvních 7 dnů menstruačního cyklu. V registračních studiích se běžně používaný režim zahajoval dávkou 75 až 150 IU FSH denně a zvyšoval se dle potřeby o 37,5 IU, nebo 75 IU v 7- či nejlépe 14denních intervalech do dosažení adekvátní, ne však nadměrné odpovědi. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci. Zahajovací dávka Zahajovací dávku lze nastavit postupně, a sice (a) nižší než 75 IU denně, pokud se na základě klinického profilu pacientky (věk, BMI, ovariální rezerva) předpokládá nadměrná ovariální odpověď vyjádřená počtem folikulů; nebo (b) pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, lze zvážit dávku vyšší než 75 IU až do maximální dávky 150 IU denně. Odpověď pacientky je nutné pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů. Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 225 IU FSH. Pokud bylo podle posouzení lékařem dosaženo nadměrné ovariální odpovědi, má být léčba zastavena a hCG nepodán (viz bod 4.4). Léčba má být znovu zahájena v dalším cyklu v nižší dávce než v cyklu předchozím. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi má být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů rekombinantního lidského choriogonadotropinu alfa (r-hCG) nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Alternativně může být provedena intrauterinní inseminace. Ženy podstupující stimulaci ovarií za účelem tvorby vícečetných folikulů před in vitro fertilizací nebo jinou technikou asistované reprodukce V registračních studiích bylo běžně užívaným režimem na superovulaci podání 150 až 225 IU přípravku GONAL-f denně, které se zahajuje 2. nebo 3. dnem cyklu. V klinické praxi je obvykle zahajovací dávka stanovena individuálně na základě klinických charakteristik pacientky, jako jsou markery ovariální rezervy, věk a BMI, a případně podle předchozí odpovědi na ovariální stimulaci.

Zahajovací dávka Pokud se předpokládá nízká ovariální odpověď, zahajovací dávka může být nastavena postupně až na dávku nepřesahující 450 IU denně. Pokud se naopak předpokládá nadměrná ovariální odpověď, může být zahajovací dávka snížena na dávku nižší než 150 IU. Odpověď pacientky je nutné dále pečlivě monitorovat měřením velikosti a počtu folikulů ultrazvukem a/nebo měřením sekrece estrogenů, dokud nebude dosaženo dostatečného vývoje folikulů. Přípravek GONAL-f lze podávat buď samostatně, nebo k prevenci předčasné luteinizace v kombinaci s agonistou nebo antagonistou gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH). Úpravy dávky Pokud pacientka na léčbu adekvátně neodpovídá (nízkou či vysokou ovariální odpovědí), má se pokračování v tomto léčebném cyklu zhodnotit a postupovat podle standardních lékařských postupů. V případě nízké odpovědi nemá denní dávka překročit 450 IU FSH. Finální dozrání folikulů Po dosažení optimální ovariální odpovědi se podá za 24 až 48 hodin po poslední injekci přípravku GONAL-f jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG k vyvolání finálního dozrání folikulů. Ženy se závažnou nedostatečností LH a FSH U žen s nedostatečností LH a FSH je cílem léčby přípravkem GONAL-f spolu s luteinizačním hormonem (LH) podpora vývoje folikulů s následným konečným dozráváním. GONAL-f má být podáván jako cyklus jedné injekce denně spolu s lutropinem alfa. Pokud pacientka trpí amenoreou a má nízkou sekreci endogenního estrogenu, léčba může být zahájena kdykoli. Doporučuje se zahájení dávkou 75 IU lutropinu alfa denně se 75 až 150 IU FSH. Léčba by měla být přizpůsobena individuální odpovědi pacientky hodnocené měřením velikosti folikulu ultrazvukem a dle estrogenní odpovědi. Pokud je potřebné zvýšení dávky FSH, úprava dávky by měla probíhat v 7 až 14denních intervalech po 37,5 IU až 75 IU. Může být přijatelné prodloužit délku stimulace v jednom cyklu až na 5 týdnů. Po dosažení optimální odpovědi by měla být podána jednorázová injekce 250 mikrogramů r-hCG nebo 5 000 IU až 10 000 IU hCG, a to 24 až 48 hodin po poslední injekci GONALu-f. Pacientce se doporučuje pohlavní styk v ten samý den a den po podání hCG. Případně může být provedeno nitroděložní oplodnění nebo jiný lékařský výkon asistované reprodukce podle posouzení klinického případu lékařem. Může být zvážena podpora luteální fáze, neboť nedostatek látek s luteotropní aktivitou (LH/hCG) může vést k předčasnému zániku corpus luteum. V případě dosažení nadměrné odpovědi by měla být léčba zastavena a hCG nepodán. Léčba by měla být znovu zahájena v dalším cyklu v nižších dávkách FSH než v cyklu předchozím (viz bod 4.4). Muži s hypogonadotropním hypogonadismem GONAL-f by měl být podáván v dávce 150 IU třikrát týdně současně s hCG, minimálně po dobu 4 měsíců. Pokud po této době pacient neodpovídá, může být v kombinované léčbě pokračováno; současné klinické zkušenosti ukazují, že k dosažení spermatogeneze může být nutná léčba nejméně 18 měsíců. Zvláštní populace Starší pacienti Neexistuje žádné relevantní použití přípravku GONAL-f u starší populace. Bezpečnost a účinnost přípravku GONAL-f u starších pacientů nebyly stanoveny.

Porucha funkce ledvin nebo jater Bezpečnost, účinnost a farmakokinetika přípravku GONAL-f u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin nebo jater nebyly stanoveny. Pediatrická populace Použití přípravku GONAL-f u pediatrické populace není relevantní. Způsob podání Přípravek GONAL-f je určen k subkutánnímu podání. Injekce má být podávána každý den vždy ve stejnou dobu. První injekce přípravku GONAL-f má být podávána pod přímým lékařským dohledem. Podávání přípravku GONAL-f samotnou pacientkou/samotným pacientem má být prováděno pouze u pacientek/pacientů, kteří jsou dobře motivováni, adekvátně proškoleni a mají přístup k radě odborníka. Jelikož předplněné pero s vícedávkovou zásobní vložkou GONAL-f je určeno na několik injekcí, je třeba poskytnout pacientovi přesné pokyny, aby se zabránilo chybnému použití vícedávkové formy přípravku. Návod k podávání pomocí předplněného pera je uveden v bodě 6.6 a v „Návodu k použití“. 4.3

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Porfyrie Pacienti s porfyrií nebo s výskytem porfyrie v rodině by měli být během léčby přípravkem GONAL-f pečlivě sledováni. Zhoršení nebo projevení se tohoto stavu může vyžadovat ukončení léčby. Léčba u žen Před zahájením léčby by mělo být určeno, že infertilita páru je vhodná k této léčbě a měly by být zhodnoceny všechny předpokládané kontraindikace otěhotnění. Pacientky by měly být zvláště vyšetřeny na hypothyroidismus, nedostatečnost kůry nadledvin, hyperprolaktinémii a tyto stavy adekvátně léčeny. Pacientky podstupující stimulaci růstu folikulů, buď z důvodu léčby anovulační infertility nebo při ART zákroku, mají zvýšené riziko zvětšení ovarií či rozvoje hyperstimulace. Výskyt takových příhod může být omezen dodržením doporučené dávky přípravku GONAL-f a způsobu podání a pečlivým monitorováním během léčby. K přesné interpretaci známek rozvoje folikulu a jeho zrání je třeba, aby měl lékař zkušenosti s hodnocením příslušných testů. V klinických studiích se prokázalo zvýšení ovariální senzitivity vůči přípravku GONAL-f při současném podávání s lutropinem alfa. Pokud se považuje za vhodné zvýšení dávky FSH, mělo by být prováděno nejlépe v 7 až 14denních intervalech po 37,5 až 75 IU. Nebylo provedeno přímé srovnání přípravku GONAL-f/LH s lidským menopauzálním gonadotropinem (hMG). Srovnání se staršími údaji nasvědčuje, že četnost ovulací dosažená s přípravkem GONAL-f/LH je srovnatelná s hMG. Syndrom ovariální hyperstimulace (OHSS) Jedním z očekávaných účinků kontrolované stimulace ovarií je určité zvětšení ovarií. Častěji k němu dochází u žen se syndromem polycystických ovarií a obvykle odezní bez léčby. Na rozdíl od zvětšení ovarií bez komplikací je OHSS stav, který se může projevit s různou závažností. Je charakterizován výrazným zvětšením ovarií, vysokou hladinou pohlavních hormonů v séru a zvýšením vaskulární permeability, což může vést ke kumulaci tekutiny v peritoneální, pleurální a vzácně perikardiální dutině. U závažných případů OHSS mohou být pozorovány následující příznaky: bolest břicha, abdominální distenze, závažné zvětšení ovarií, zvýšení hmotnosti, dyspnoe, oligurie a gastrointestinální symptomy jako nauzea, zvracení a průjem. Klinické vyšetření může odhalit hypovolémii, hemokoncentraci, elektrolytovou nerovnováhu, ascites, hemoperitoneum, pleurální výpotek, hydrothorax nebo akutní plicní nedostatečnost. Velmi vzácně může být vážný OHSS zkomplikován torzí ovaria nebo tromboembolickou příhodou, např. plicní embolií, ischemickou cévní mozkovou příhodou nebo infarktem myokardu. K nezávislým rizikovým faktorům, které mohou vést k rozvoji syndromu OHSS, patří nízký věk, nízká tělesná hmotnost, polycystický ovariální syndrom, vysoké dávky exogenních gonadotropinů, vysoká absolutní nebo rychle se zvyšující hladina estradiolu v séru a předchozí příhody OHSS, velký počet rozvíjejících se ovariálních folikulů a velký počet oocytů odebraných při cyklech asistované reprodukce (ART). Dodržování doporučené dávky přípravku GONAL-f a režimů podávání a pečlivé sledování léčby, minimalizuje výskyt ovariální hyperstimulace a vícečetného těhotenství (viz body 4.2 a 4.8). K včasné identifikaci rizikových faktorů se doporučuje sledovat stimulační cykly ultrazvukovým vyšetřením a měřením hladiny estradiolu.

Podle některých důkazů lze usuzovat na to, že hCG hraje klíčovou roli jako spouštěč OHSS a že tento syndrom může být v případě, že dojde k otěhotnění, závažnější a dlouhodobější. Proto pokud se objeví příznaky hyperstimulace ovarií, doporučuje se hCG nepodávat a pacientce doporučit, aby vynechala pohlavní styk nebo použila bariérové metody antikoncepce po dobu nejméně 4 dnů. Syndrom OHSS se může velmi rychle (během 24 hodin) nebo během několika dní rozvinout v závažnou zdravotní příhodu. Objeví se většinou po přerušení hormonální léčby a svého maxima dosahuje asi sedm až deset dní po další léčbě. Pacientky tedy mají být po podání hCG sledovány alespoň po dobu dvou týdnů. Při ART může odsátí všech folikulů před ovulací snížit výskyt hyperstimulace. Mírný až středně závažný syndrom OHSS obvykle odezní spontánně. Pokud se vyskytne závažný OHSS, doporučuje se léčbu gonadotropinem ukončit, pokud ještě probíhá. Pacientka by měla být hospitalizována a měla by být zahájena vhodná léčba. Vícečetné těhotenství U pacientek podstupujících indukci ovulace je výskyt vícečetných těhotenství zvýšený ve srovnání s přirozeným početím. Většinou se jedná o dvojčata. S vícečetným těhotenstvím, zvláště při dvou a více plodech, je spojeno zvýšené riziko pro matku i plod. K minimalizaci rizika vícečetného těhotenství se doporučuje pečlivé monitorování ovariální odpovědi. U pacientek podstupujících ART souvisí riziko vícečetného těhotenství hlavně s počtem umístěných embryí, jejich kvalitou a věkem pacientky. Před zahájením léčby by měly být pacientky upozorněny na riziko vícečetného porodu. Potraty U pacientek podstupujících stimulaci růstu folikulů pro indukci ovulace nebo ART je riziko potratu ve srovnání s přirozeným početím vyšší. Mimoděložní těhotenství Ženy s anamnézou onemocnění vejcovodů mají zvýšené riziko mimoděložního těhotenství, ať k němu dojde spontánním početím nebo po léčbě neplodnosti. Bylo zjištěno, že prevalence mimoděložního těhotenství je ve srovnání s normální populací vyšší. Nádorová onemocnění reprodukčního systému U žen, které podstoupily více léčebných režimů neplodnosti, byla zaznamenána nádorová onemocnění reprodukčního systému, benigní i maligní. Nebylo dosud stanoveno, zda léčba gonadotropiny zvyšuje riziko těchto nádorů u neplodných žen či ne. Kongenitální malformace Prevalence kongenitálních malformací po ART může být mírně vyšší než po spontánním otěhotnění. Je to považováno za důsledek rozdílů v charakteristice rodičů (např. věk matky, kvalita spermatu) a důsledek vícečetných těhotenství. Tromboembolická příhoda U žen, které v nedávné době prodělaly nebo ještě trpí nějakým tromboembolickým onemocněním a u žen s všeobecně známými rizikovými faktory tromboembolických příhod, jako je osobní či rodinná anamnéza, může léčba gonadotropiny ještě zvýšit riziko zhoršení, resp. vzniku takových příhod. U těchto žen je třeba zvážit přínos podávání gonadotropinu vůči riziku. Je však třeba poznamenat, že riziko tromboembolických příhod představuje i samotné těhotenství a OHSS.

Léčba u mužů Zvýšené hladiny endogenního FSH nasvědčují primárnímu selhání varlat. Takoví pacienti neodpovídají na léčbu přípravkem GONAL-f/hCG. Přípravek GONAL-f se nesmí používat, jestliže nedošlo k účinné odpovědi. Jako součást vyhodnocení odpovědi se doporučuje analýza semene 4 až 6 měsíců po zahájení léčby. Obsah sodíku GONAL-f obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Seznam nežádoucích účinků Pro frekvence výskytu uváděné dále platí tyto definice: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). Léčba u žen Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: Mírné až středně závažné alergické reakce včetně anafylaktických reakcí a šoku Poruchy nervového systému Velmi časté: Bolest hlavy Cévní poruchy Velmi vzácné:

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Poloxamer 188 Sacharóza Methionin Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného Dihydrát hydrogenfosforečnanu sodného metakresol Koncentrovaná kyselina fosforečná (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH) Voda pro injekci

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po otevření má být léčivý přípravek uchováván při teplotě od 2 °C do 25 °C po dobu maximálně 28 dnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Před otevřením a během doby použitelnosti může být léčivý přípravek jednorázově uchováván mimo chladničku při teplotě do maximálně 25 °C po dobu až 3 měsíců. Pokud není během těchto 3 měsíců spotřebován, musí být zlikvidován. Na peru ponechejte víčko, aby byl přípravek chráněn před světlem. Pro podmínky uchovávání po otevření, viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a obsah balení

0,24 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (sklo třídy I) s plunžrovou zátkou (halobutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s černou pryžovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 4 jehly pro použití s předplněným perem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod „Návod k použití“. Před subkutánním podáním, pokud bylo předplněné pero uloženo v chladničce, má být ponecháno alespoň 30 minut před aplikací při pokojové teplotě, aby léčivý přípravek dosáhl pokojové teploty. Pero se nesmí zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného topného tělesa. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 150 IU/0,24 ml injekční roztok v předplněném peru není určen k výměně zásobní vložky. Zlikvidujte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/036 48

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 300 IU/0,48 ml injekční roztok v předplněném peru

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje folitropinu alfa* 300 IU (odpovídá 22 mikrogramům) v 0,48 ml roztoku. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7 až 7,3.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po otevření má být léčivý přípravek uchováván při teplotě od 2 °C do 25 °C po dobu maximálně 28 dnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

0,48 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (sklo třídy I) s plunžrovou zátkou (halobutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s černou pryžovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 8 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod „Návod k použití“. Před subkutánním podáním, pokud bylo předplněné pero uloženo v chladničce, má být ponecháno alespoň 30 minut před aplikací při pokojové teplotě, aby léčivý přípravek dosáhl pokojové teploty. Pero se nesmí zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného topného tělesa. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 300 IU/0,48 ml injekční roztok v předplněném peru není určen k výměně zásobní vložky. Zlikvidujte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/033 60

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 450 IU/0,72 ml injekční roztok v předplněném peru

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje folitropinu alfa* 450 IU (odpovídá 33 mikrogramům) v 0,72 ml roztoku. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7 až 7,3.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po otevření má být léčivý přípravek uchováván při teplotě od 2 °C do 25 °C po dobu maximálně 28 dnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

0,72 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (sklo třídy I), s plunžrovou zátkou (halobutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s černou pryžovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 12 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod „Návod k použití“. Před subkutánním podáním, pokud bylo předplněné pero uloženo v chladničce, má být ponecháno alespoň 30 minut před aplikací při pokojové teplotě, aby léčivý přípravek dosáhl pokojové teploty. Pero se nesmí zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného topného tělesa. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 450 IU/0,72 ml injekční roztok v předplněném peru není určen k výměně zásobní vložky. Zlikvidujte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/034 72

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

GONAL-f 900 IU/1,44 ml injekční roztok v předplněném peru

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedno vícedávkové předplněné pero obsahuje follitropinum alfa* 900 IU (odpovídá 66 mikrogramům) v 1,44 ml roztoku. * rekombinantní lidský folikuly stimulující hormon (r-hFSH) vyráběný technologií rekombinování DNA z ovariálních buněk křečka čínského Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok v předplněném peru. Čirý bezbarvý roztok. pH roztoku je 6,7 až 7,3.

KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Dospělé ženy

Dospělí muži

GONAL-f je indikován spolu s lidským choriovým gonadotropinem (hCG) ke stimulaci spermatogeneze u mužů s kongenitálním či získaným hypogonadotropním hypogonadismem.

Dávkování a způsob podání

Kontraindikace

GONAL–f se nesmí používat u stavů, kdy nelze předpokládat účinnou odpověď, jako jsou:

primární selhání vaječníků

malformace pohlavních orgánů, inkompatibilní s těhotenstvím

fibroidní nádory dělohy inkompatibilní s těhotenstvím.

primární nedostatečnost varlat 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Průvodní podávání přípravku GONAL-f s jinými přípravky používanými ke stimulaci ovulace (např. hCG, klomifen-citrát) může zvýšit folikulární odpověď, zatímco průvodní podávání GnRH agonisty nebo antagonisty k vyvolání hypofyzární desenzibilizace může zvýšit dávku přípravku GONAL-f nutnou k dosažení adekvátní ovariální odpovědi. Během léčby přípravkem GONAL-f nebyly zaznamenány žádné další klinicky signifikantní interakce s jiným léčivým přípravkem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

GONAL-f nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Tromboembolismus (jak související, tak nesouvisející s OHSS)

Přírůstek hmotnosti

Předávkování

Účinky předávkování přípravkem GONAL-f nejsou známy, existuje však možnost vzniku syndromu OHSS (viz bod 4.4).

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Počet získaných oocytů Počet dnů, kdy je nutná stimulace pomocí FSH Celková požadovaná dávka FSH (počet ampulí s FSH 75 IU) Potřeba zvýšit dávku (%)

GONAL-f (n = 130) 11,0 ± 5,9 11,7 ± 1,9 27,6 ± 10,2 56,2

Urinární FSH (n = 116) 8,8 ± 4,8 14,5 ± 3,3 40,7 ± 13,6 85,3

Farmakokinetické vlastnosti

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky Po otevření má být léčivý přípravek uchováván při teplotě od 2 °C do 25 °C po dobu maximálně 28 dnů. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Druh obalu a obsah balení

1,44 ml injekčního roztoku v 3ml zásobní vložce (sklo třídy I), s plunžrovou zátkou (halobutylová pryž) a hliníkovým uzávěrem s černou pryžovou vložkou. Balení 1 předplněné pero a 16 jehel pro použití s předplněným perem. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Viz bod „Návod k použití“. Před subkutánním podáním, pokud bylo předplněné pero uloženo v chladničce, má být ponecháno alespoň 30 minut před aplikací při pokojové teplotě, aby léčivý přípravek dosáhl pokojové teploty. Pero se nesmí zahřívat v mikrovlnné troubě ani pomocí jiného topného tělesa. Roztok by neměl být aplikován, pokud obsahuje částečky nebo není čirý. Nepoužitý roztok musí být zneškodněn nejpozději 28 dní po prvním otevření. GONAL-f 900 IU/1,44 ml injekční roztok v předplněném peru není určen k výměně zásobní vložky. Zlikvidujte použité jehly okamžitě po aplikaci injekce. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Nizozemsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/95/001/035 84

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 20. října 1995 Datum posledního prodloužení registrace: 20. října 2010

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.

Automatizovaný přepis dokumentu. Zpět na Gonal-f.