Givlaari 189 mg/ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Givlaari 189 mg/ml injekční roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje sodnou sůl givosiranu, odpovídající 189 mg givosiranu. Jedna injekční lahvička obsahuje 189 mg givosiranu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Injekční roztok. Čirý, bezbarvý až žlutý roztok (pH přibližně 7,0; osmolalita: 275–295 mosm/kg).

4. KLINICKÉ ÚDAJE

Terapeutické indikace

Přípravek Givlaari je indikován k léčbě akutní hepatální porfyrie (AHP) u dospělých a dospívajících od 12 let. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena pod dohledem zdravotnického pracovníka se zkušenostmi s léčbou porfyrie. Dávkování Doporučená dávka přípravku Givlaari je 2,5 mg/kg jednou měsíčně podávaná subkutánní injekcí. Dávkování se odvíjí od aktuální tělesné hmotnosti. Dávka (v mg) a objem (v ml) pro daného pacienta mají být vypočteny následujícím způsobem: Tělesná hmotnost pacienta (kg) x dávka (2,5 mg/kg) = celkové množství (mg) léčivého přípravku, které má být podáno. Celkové množství (mg) dělené koncentrací injekční lahvičky (189 mg/ml) = celkový objem léčivého přípravku (ml), který má být injekčně podán. Vynechaná dávka Při vynechání dávky má být léčivý přípravek podán co nejdříve. Po podání vynechané dávky má být dávkování obnoveno v měsíčních intervalech. Úprava dávkování z důvodu nežádoucích účinků U pacientů s klinicky relevantním zvýšením hladiny aminotransferáz, u kterých bylo dávkování přerušeno a následně došlo k úpravě hladiny aminotransferáz, se může zvážit pokračování v léčbě dávkou 1,25 mg/kg jednou měsíčně (viz bod 4.4 a 4.8).

Zvláštní populace Starší pacienti U pacientů ve věku > 65 let není nutná úprava dávky (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s lehkou poruchou funkce jater není nutná úprava dávky (bilirubin ≤ 1 x horní hranice normy (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > 1 × ULN nebo bilirubin > 1 × ULN až 1,5 × ULN). Přípravek Givlaari nebyl studován u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.4). Renální poškození U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou renální poruchou není nutná úprava dávky (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace [eGFR] ≥ 15 až < 90 ml/min/1,73 m²). Přípravek Givlaari nebyl studován u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění ani u pacientů na dialýze (viz bod 4.4). Pediatrická populace Pro pacienty ve věku ≥ 12 až < 18 let není vyžadována úprava dávky (viz bod 5.2). Bezpečnost a účinnost přípravku Givlaari u dětí ve věku < 12 let nebyly stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Pouze pro subkutánní podání. Tento léčivý přípravek je dodáván jako roztok připravený k použití v injekční lahvičce pro jedno použití.

Požadovaný objem přípravku Givlaari má být vypočten na základě doporučené dávky založené na hmotnosti. Maximální přijatelný objem jedné injekce je 1,5 ml. Pokud je dávka větší než 1 ml, může být třeba více než jedna injekční lahvička. Dávky větší než 1,5 ml mají být podávány v několika injekcích (celková měsíční dávka rozdělena rovnoměrně mezi injekční stříkačky, kdy jednotlivé injekce mají přibližně stejný objem), aby se minimalizoval potenciální diskomfort v místě aplikace injekce v důsledku objemu injekce. Tento léčivý přípravek má být aplikován subkutánní injekcí do břicha; alternativním místem aplikace může být stehno nebo horní část paže. Pro následné injekce nebo dávky se doporučuje střídat místo vpichu. Tento léčivý přípravek nemá být podáván do zjizvené tkáně nebo oblastí, které jsou zarudlé, zanícené nebo oteklé.

Podrobné pokyny jsou uvedeny v návodu k použití určeném pouze pro zdravotnické pracovníky, který je součástí příbalové informace. 4.3

Kontraindikace

Závažná hypersenzitivita (např. anafylaxe) na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti s jinými podtypy AHP než akutní intermitentní porfyrie (AIP) Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jinými podtypy AHP než AIP (hereditární koproporfyrie (HKP), porphyria variegata (PV) a porfyrie při deficitu dehydratázy kyseliny delta-aminolevulové 3

(ADP)) jsou omezené (viz bod 5.1). U těchto vzácných podtypů AHP je proto třeba individuálně zvážit přínos a riziko léčby. Anafylaktická reakce V klinických studiích došlo k anafylaxi u jednoho pacienta, který měl v anamnéze alergické astma a atopii (viz bod 4.8). Je třeba sledovat známky a příznaky anafylaxe. Pokud dojde k anafylaxi, podávání tohoto léčivého přípravku je třeba okamžitě přerušit a zahájit odpovídající léčbu. Zvýšení hladiny aminotransferáz U pacientů léčených givosiranem bylo pozorováno zvýšení hladiny aminotransferáz. Zvýšení hladiny aminotransferáz se objevilo zejména v období mezi 3 až 5 měsíci po zahájení léčby (viz bod 4.8). Před zahájením léčby mají být provedeny funkční jaterní testy. Tyto testy se mají opakovat každý měsíc během prvních 6 měsíců léčby a poté dle klinické indikace. Při klinicky relevantním zvýšení hladiny aminotransferáz je třeba zvážit přerušení nebo ukončení léčby. V případě následné úpravy hladiny aminotransferáz lze zvážit nové zahájení léčby po přerušení dávkou 1,25 mg/kg (viz bod 4.2). Údaje o účinnosti a bezpečnosti nižší dávky jsou omezené, zejména u pacientů, u kterých dříve došlo ke zvýšení aminotransferáz. O postupném navyšování dávky 1,25 mg/kg na dávku 2,5 mg/kg u pacientů, u kterých byla léčba přerušena kvůli zvýšené hladině aminotransferáz (viz bod 4.8), nejsou k dispozici žádné údaje. Zvýšený homocystein v krvi Hladina homocysteinu v krvi může být zvýšená u pacientů s AHP, deficitem vitaminů nebo chronickým onemocněním ledvin. Během léčby givosiranem byly pozorovány zvýšené hladiny homocysteinu v krvi v porovnání s hladinami před léčbou (viz bod 4.8). Klinický význam zvýšení homocysteinu v krvi během léčby givosiranem není znám. Zvýšení homocysteinu však bylo dříve spojováno se zvýšeným rizikem tromboembolických příhod. Doporučuje se vyšetření hladin homocysteinu v krvi před zahájením léčby a monitorování jejich změn během léčby givosiranem. U pacientů se zvýšenými hladinami homocysteinu v krvi lze zvážit léčbu ke snížení homocysteinu. Vliv na renální funkci Během léčby givosiranem bylo hlášeno zvýšení hladin sérového kreatininu a snížení eGFR (viz bod 4.8). V placebem kontrolované studii byla střední hodnota zvýšení hladin kreatininu ve 3. měsíci 6,5 µmol/l (0,07 mg/dl) a zvýšení vymizelo nebo bylo stabilizováno do 6. měsíce při pokračující léčbě givosiranem v dávce 2,5 mg/kg jednou měsíčně. Progrese renálního poškození byla pozorována u některých pacientů s již přítomným renálním onemocněním. V těchto případech je potřeba během léčby pečlivě sledovat renální funkce. Pomocné látky Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v ml, to znamená, že je v podstatě „bez sodíku“. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinické studii interakcí mezi dvěma léčivy vedl givosiran ke slabému až střednímu snížení aktivity určitých enzymů CYP450 v játrech, čímž došlo ke zvýšení expozice v plazmě:

CYP1A2: 1,3násobný nárůst v Cmax a 3,1násobný nárůst v AUC0–∞ kofeinu

CYP2D6: 2,0násobný nárůst v Cmax a 2,4násobný nárůst v AUC0–∞ dextrometorfanu

CYP2C19: 1,1násobný nárůst v Cmax a 1,6násobný nárůst v AUC0–∞ omeprazolu 4

CYP3A4: 1,2násobný nárůst v Cmax a 1,5násobný nárůst v AUC0–∞ midazolamu CYP2C9: žádný vliv na expozici losartanu

Při užívání léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2 nebo CYP2D6, během léčby přípravkem Givlaari se doporučuje opatrnost, protože tento léčivý přípravek může zvýšit nebo prodloužit jejich terapeutický účinek, nebo změnit profil jejich nežádoucích účinků. Zvažte snížení dávky substrátu CYP1A2 nebo CYP2D6 v souladu se schválenými informacemi o přípravku. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Údaje o podávání givosiranu těhotným ženám jsou omezené nebo nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu při výskytu mateřské toxicity (viz bod 5.3). Použití tohoto léčivého přípravku během těhotenství má být zváženo s ohledem na očekávaný zdravotní přínos pro ženu a potenciální rizika pro plod. Kojení Není známo, zda se givosiran/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro kojené novorozence /děti nelze vyloučit. Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvířat prokázaly vylučování givosiranu/metabolitů do mléka (viz bod 5.3). Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání přípravku Givlaari. Fertilita Nejsou k dispozici žádné údaje týkající vlivu givosiranu na fertilitu u lidí. Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný vliv na samčí a samičí fertilitu (viz bod 5.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Givlaari nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených givosiranem jsou různé typy reakcí v místě injekce (36 %), nauzea (32,4 %) a únava (22,5 %). Nežádoucími účinky, které vedly k vysazení léčby, byly zvýšené hodnoty aminotransferáz (0,9 %) a anafylaktická reakce (0,9 %). Tabulkový přehled nežádoucích účinků Nežádoucí účinky jsou uvedeny podle preferovaných termínů klasifikace MedDRA pro jednotlivé třídy orgánových systémů (SOC) a podle frekvence. V rámci každé skupiny s danou frekvencí jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků jsou vyjádřeny podle následujících kategorií:

velmi časté (≥ 1/10)

časté (≥ 1/100 až < 1/10)

méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)

5. Tabulka 1: Nežádoucí účinky

Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek

Frekvence

Hypersenzitivita

Časté

Anafylaktická reakce

Méně časté

Nauzea

Velmi časté

Pankreatitida

Časté

Poruchy jater a žlučových cest

Zvýšení hladiny aminotransferáz

Velmi časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Velmi časté

Poruchy ledvin a močových cest

Snížená glomerulární filtrace (GFR)b

Velmi časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Reakce v místě injekce

Velmi časté

Poruchy imunitního systému Gastrointestinální poruchy

Vyšetření a b

c

a

Velmi časté

Únava Zvýšený homocystein v krvi

c

Časté

Zahrnuje pruritus, ekzém, erytém, vyrážku, svědící vyrážku a kopřivku. Zahrnuje zvýšený kreatinin v krvi, sníženou GFR, chronické onemocnění ledvin (sníženou odhadovanou GFR (eGFR)) a renální poškození. Zahrnuje abnormální homocystein v krvi, hyperhomocysteinemii, zvýšený homocystein v krvi.

Popis vybraných nežádoucích účinků Funkční jaterní testy V placebem kontrolované studii mělo 7 (14,6 %) pacientů léčených givosiranem a jeden (2,2 %) pacient léčený placebem zvýšenou hodnotu alaninaminotransferázy (ALT) na více než 3krát ULN. U 5 pacientů léčených givosiranem se zvýšení hladiny aminotransferázy ustálilo při pokračujícím dávkování 2,5 mg/kg. Podle protokolu byla u jednoho pacienta (s porphyria variegata) s ALT více než 8krát ULN ukončena léčba a u jednoho pacienta s ALT více než 5krát ULN byla léčba přerušena a obnovena s dávkováním 1,25 mg/kg. Zvýšení ALT u obou pacientů ustoupilo. Reakce v místě injekce V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích byly různé typy reakcí v místě injekce hlášeny u 36 % pacientů a obvykle byly mírné nebo středně závažné, většinou přechodné a vymizely bez léčby. Mezi nejčastěji hlášené příznaky patřil erytém, bolest a pruritus. Různé typy reakcí v místě vpichu injekce se vyskytly u 7,8 % aplikovaných injekcí a nevedly k ukončení léčby. U tří pacientů (2,7 %) došlo při podání následné dávky k jednorázové, přechodné, recall reakci s erytémem v místě vpichu předchozí injekce. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. 4.9

Předávkování

Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. V případě předávkování se doporučuje, aby byl pacient sledován na přítomnost jakýchkoli známek nebo příznaků nežádoucích účinků a aby byla zahájena odpovídající symptomatická léčba.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: trávicí trakt a metabolismus, různá léčiva, ATC kód: A16AX16 Mechanismus účinku Givosiran je dvouvláknová kyselina ribonukleová uplatňující se při RNA interferenci (siRNA), která způsobuje degradaci syntázy delta-aminolevulové kyseliny 1 (ALAS1) mediátorové kyseliny ribonukleové (mRNA) v hepatocytech prostřednictvím interference RNA, což vede ke snížení indukované jaterní mRNA ALAS1 směrem k normálu. To vede ke snížení hladiny cirkulujících neurotoxických meziproduktů kyseliny aminolevulové (ALA) a porfobilinogenu (PBG), klíčových příčinných faktorů záchvatů a dalších projevů onemocnění AHP. Farmakodynamické účinky V placebem kontrolované studii u pacientů s AHP, kterým byl podáván givosiran v dávce 2,5 mg/kg jednou měsíčně (ENVISION), byla 14 dní po první dávce pozorována střední hodnota snížení hladiny ALA v moči o 83,7 % a hladiny PBG v moči o 75,1 % oproti výchozí hodnotě. Maximálního snížení hladin ALA a PBG bylo dosaženo kolem 3. měsíce se střední hodnotou snížení oproti výchozí hodnotě o 93,8 % pro ALA a 94,5 % pro PBG a bylo udržováno opakovaným dávkováním jednou měsíčně. Pozorované údaje a modelování prokázalo, že dávkování 2,5 mg/kg givosiranu jednou měsíčně vedlo k výraznějšímu snížení a nižšímu kolísání hladiny ALA ve srovnání s dávkami nižšími než 2,5 mg/kg nebo dávkováním jednou za 3 měsíce. Imunogenita V placebem kontrolovaných a otevřených klinických studiích došlo u 1 ze 111 pacientů s AHP (0,9 %) ke vzniku protilátek proti léku (ADA) v průběhu léčby givosiranem. Titry ADA byly nízké a přechodné bez důkazu vlivu na klinickou účinnost, bezpečnost a farmakokinetický či farmakodynamický profil léčivého přípravku. Klinická účinnost Účinnost givosiranu byla hodnocena v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované mezinárodní studii (ENVISION). ENVISION Celkový počet 94 pacientů s AHP (89 pacientů s akutní intermitentní porfyrií (AIP), 2 pacienti s porphyria variegata (PV), 1 pacient s hereditární koproporfyrií (HKP) a 2 pacienti bez identifikované mutace genu zodpovědného za porfyrii) byli randomizováni v poměru 1 : 1, aby jim byla jednou měsíčně podána injekce givosiranu v dávce 2,5 mg/kg nebo injekce placeba během 6měsíčního dvojitě zaslepeného období. Mezi pacienty randomizované do skupiny s givosiranem patřilo 46 pacientů s AIP, 1 pacient s PV a 1 pacient s HKP. Kritéria pro zařazení do této studie zahrnovala minimálně 2 záchvaty porfyrie vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu v domácím prostředí 6 měsíců před vstupem do studie. Použití heminu během studie bylo povoleno k léčbě akutních záchvatů porfyrie. Střední věk pacientů ve studii ENVISION byl 37,5 let (rozmezí 19 až 65 let); 89,4 % pacientů bylo ženského pohlaví a 77,7 % pacientů bylo bílé rasy. Léčebná ramena byla vyvážená s ohledem na roční výskyt záchvatů porfyrie (celková výchozí střední hodnota byla 8 za rok), předchozí profylaxi heminem, použití opioidních léčivých přípravků a míru chronických příznaků v době mezi záchvaty hlášených pacienty. Hlavním ukazatelem účinnosti byl roční výskyt záchvatů (RVZ) jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie během 6měsíčního dvojitě zaslepeného období, jež se skládal ze tří složek: záchvaty vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu 7

v domácím prostředí. Tento složený ukazatel účinnosti byl hodnocen jako primární cílový parametr u pacientů s AIP a jako sekundární cílový parametr v celkové populaci pacientů s AHP. Léčba tímto léčivým přípravkem vedla k významnému snížení RVZ jako složeného ukazatele záchvatů porfyrie ve srovnání s placebem, a to v případě pacientů s AIP o 74 % (tabulka 2). Srovnatelné výsledky byly pozorovány u pacientů s AHP se snížením o 73 %. Konzistentní výsledky byly pozorovány pro každou ze 3 složek složeného cílového ukazatele záchvatů porfyrie. Výsledky pozorované během 6 měsíců setrvaly až do 12. měsíce, a to se střední hodnotou RVZ (Q1; Q3) 0,0 (0,0; 3,5) pozorovanou u pacientů, u kterých se pokračovalo v podávání léčivého přípravku v průběhu otevřené prodloužené fáze. Givosiran snížil výskyt záchvatů porfyrie ve srovnání s placebem u pacientů s AHP ve všech předem specifikovaných podskupinách, a to s ohledem na věk, pohlaví, rasu, region, hodnotu výchozího indexu tělesné hmotnosti (BMI; body mass index), předchozí použití profylaxe heminem, výskyt záchvatu v anamnéze, dřívější chronické užívání opioidů v době bez přítomnosti záchvatů a předchozí přítomnost chronických příznaků v době bez přítomnosti záchvatů. U pacientů s AIP byly zkoumány i další cílové parametry klinické účinnosti, jež shrnuje tabulka 2.

Tabulka 2: Výsledky klinické účinnosti u pacientů s AIP během 6měsíční dvojitě zaslepené fáze studie ENVISION Placebo Givosiran Cílový parametr (n = 43) (n = 46) Roční výskyt záchvatů jako složeného ukazatele záchvatů porfyriea Průměrná hodnota RVZ (95% CI)b

12,5 (9,4; 16,8)

Poměr výskytu (95% CI) (givosiran/placebo)

0,26 (0,16; 0,41)

P-hodnotab

< 0,001

Střední hodnota RVZ, (Q1; Q3)

10,7 (2,2; 26,1)

1,0 (0,0; 6,2)

Počet pacientů s 0 záchvaty (%)

7 (16,3)

23 (50,0)

Průměrná hodnota (95% CI)b

29,7 (18,4; 47,9)

6,8 (4,2; 10,9)

Poměr (95% CI) (givosiran/placebo)

0,23 (0,11; 0,45)

P-hodnotab

< 0,001

b

3,2 (2,3; 4,6)

Počet dnů použití heminu za rok b

Skóre nejhorší bolesti za den

c

Výchozí hodnota, střední hodnota (Q1; Q3)

3,3 (1,9; 5,6)

Střední hodnota rozdílu mezi léčbou (95%) (givosiran–placebo)

−10,1 (−22,8; 0,9)

P-hodnota

< 0,05

2,2 (1,2; 4,5)

PCS na základě skóre SF-12

d

Výchozí hodnota, průměrná hodnota (SD)

38,4 (9,4)

39,4 (9,6)

Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci, průměrná hodnota LS (95% CI)

1,4 (−1,0; 3,9)

5,4 (3,0; 7,7)

Průměrná hodnota rozdílu mezi LS (95% CI) (givosiran–placebo)

3,9 (0,6; 7,3)

Nominální p-hodnota

< 0,05

RVZ – roční výskyt záchvatů; AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Q1 – kvartil 1; Q3 – kvartil 3; LS – metoda nejmenších čtverců (tzv. Least Square); PCS – skóre souhrnu tělesných komponent (tzv. Physical Component Summary); SF-12 – stručný dotazník týkající se zdravotního stavu s 12 otázkami a Složený ukazatel záchvatů porfyrie zahrnuje tři složky: záchvaty vyžadující hospitalizaci, urgentní návštěvu zdravotnického zařízení nebo intravenózní podání heminu v domácím prostředí. b Na základě negativního binomického regresního modelu. Poměr výskytu < 1 představuje příznivý výsledek pro givosiran. c Pacienti prováděli každodenní sebehodnocení své nejhorší bolesti dle číselné hodnoticí škály od 0 do 10 (NRS; numeric rating scale). Nižší skóre značí méně příznaků. Střední hodnoty rozdílu mezi léčbou a CI byly odhadnuty pomocí Hodges-Lehmannovy metody; p-hodnota byla založena na základě testu pro dva nezávislé výběry, tzv. Wilcoxon rank sum test, který byl proveden post-hoc poté, co údaje prokázaly významnou odchylku od běžné distribuce. d Vyšší skóre značí zlepšení kvality života související se zdravím; analyzováno pomocí analýzy opakovaných měření modelováním smíšených efektů (MMRM). Statistická významnost cílového parametru nebyla formálně testována; nahlášena byla nominální p-hodnota.

Kromě výraznějšího zlepšení oproti výchozí hodnotě v rámci skóre PCS SF-12 v 6. měsíci ve srovnání s pacienty léčenými placebem dále existuje konzistentní důkaz o účinku upřednostňující tento léčivý přípravek v případě bolesti těla a v oblastech, kde hraje roli fyzický stav a sociální fungování pacienta, avšak nikoli v kontextu všeobecného zdraví, fungování těla a v oblastech, kde jsou důležité emoce, vitalita a duševní zdraví (Obrázek 1).

Obrázek 1: Změna oproti výchozí hodnotě v 6. měsíci v rámci skóre domény SF-12 u pacientů s AIP Pbo (n)

Givo (n)

Průměrná hodnota rozdílu mezi LS

3,9

(0,6; 7,3)

2,1

(−1,7; 5,8)

Fungování těla

1,4

(−2,0; 4,7)

Úloha fyzického stavu

4,4

(1,3; 7,5)

Bolest těla

7,2

(3,2; 11,2)

Všeobecné zdraví

3,3

(−0,7; 7,2)

Vitalita

1,7

(−2,0; 5,5)

Sociální fungování

5,1

(1,6; 8,7)

Emocionální úloha

1,4

(−2,5; 5,2)

Duševní zdraví

2,8

(−0,9; 6,4)

Givosiran – placebo

Doména SF-12 Skóre souhrnu tělesných komponent (PCS) Skóre souhrnu duševních komponent (MCS)

Ve prospěch placeba

95% CI

Ve prospěch givosiranu

AIP – akutní intermitentní porfyrie; CI – interval spolehlivosti; Givo, givosiran; Pbo, placebo; LS – metoda nejmenších čtverců (tzv. Least Square); MCS – skóre souhrnu duševních komponent (tzv. Mental Component Summary); PCS – skóre souhrnu tělesných komponent (tzv. Physical Component Summary); SF-12 – stručný dotazník týkající se zdravotního stavu s 12 otázkami verze 2.

V rámci globálního posouzení pacientů (Patient Global Impression of Change; PGIC) větší podíl pacientů s AIP léčených givosiranem (61,1 %) oproti těm léčeným placebem (20 %) od začátku studie hodnotilo svůj celkový stav jako „velmi zlepšený“ nebo „mnohem lepší“. Pediatrická populace Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s tímto léčivým přípravkem u všech podskupin pediatrické populace léčené s AHP (informace o použití u pediatrické populace viz body 4.2 a 5.2). 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po subkutánním podání se givosiran rychle absorbuje s dobou do dosažení maximální plazmatické koncentrace (tmax) 0,5 až 2 hodiny. Při dávce 2,5 mg/kg podané jednou měsíčně bylo do 24 hodin od podání dosaženo hodnoty plazmatické koncentrace givosiranu (Cmax) v ustáleném stavu 321 ± 163 ng/ml a plochy pod křivkou (AUC24) v ustáleném stavu 4 130 ± 1 780 ng h/ml, s odpovídajícími hodnotami pro aktivní metabolit 123 ± 79,0 ng/ml a 1 930 ± 1 210 ng h/ml. Distribuce Givosiran se více než z 90 % váže na plazmatické proteiny v rozmezí koncentrací pozorovaných u lidí při dávce 2,5 mg/kg podané jednou měsíčně. Odhad populace pro zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu (Vd/F) pro givosiran a jeho aktivní metabolit byl 10,4 l. Givosiran a jeho aktivní metabolit se po subkutánním podání distribuují primárně do jater.

Biotransformace Givosiran je metabolizován nukleázami na oligonukleotidy kratších délek. Aktivní metabolit AS (N-1) 3’ givosiran (se stejnou účinností jako givosiran) byl hlavním metabolitem v plazmě s expozicí 45 % (AUC0–24) vztaženou ke givosiranu v dávce 2,5 mg/kg podané jednou měsíčně. Studie in vitro ukazují, že givosiran nepodléhá metabolismu pomocí enzymů CYP450. Eliminace Givosiran a jeho aktivní metabolit jsou z plazmy vylučovány především metabolismem s odhadovaným terminálním poločasem přibližně 5 hodin. Odhad populace pro zjevnou plazmatickou clearance byl 36,6 l/h pro givosiran a 23,4 l/h pro AS (N-1) 3‘ givosiran. Po subkutánním podání bylo za 24 hodin až 14 % podaného givosiranu přítomno v moči ve formě samotného givosiranu a až 13 % bylo ve formě jeho aktivního metabolitu. Renální clearance se pohybovala v rozmezí od 1,22 do 9,19 l/h pro givosiran a 1,40 až 12,34 l/h pro jeho aktivní metabolit. Linearita/nelinearita Givosiran a jeho aktivní metabolit vykazovaly lineární farmakokinetiku v plazmě v rozmezí dávek 0,35 až 2,5 mg/kg. Při dávkách vyšších než 2,5 mg/kg se expozice v plazmě zvýšila mírně více, než je úměrné dávce. Givosiran vykazoval časově nezávislou farmakokinetiku u chronického dávkování při doporučeném dávkovacím režimu 2,5 mg/kg jednou měsíčně. Opakované podávání jednou měsíčně nevedlo ke kumulaci givosiranu nebo jeho aktivního metabolitu v plazmě. Farmakokinetické/farmakodynamické vztahy Plazmatické koncentrace givosiranu neodrážejí rozsah ani trvání farmakodynamického účinku. Jelikož léčba givosiranem je cílená na játra, koncentrace v plazmě vzhledem k absorpci v játrech rychle klesají. V játrech givosiran vykazuje dlouhý poločas, což vede k prodlouženému trvání farmakodynamického účinku, který setrvává po dobu měsíčního dávkovacího intervalu. Zvláštní populace Starší pacienti Žádné studie nebyly provedeny u pacientů ve věku > 65 let. Ve farmakokinetice givosiranu nebyl věk významnou kovariátou. Pohlaví a rasa V klinických studiích nebyl pozorován žádný rozdíl ve farmakokinetice nebo farmakodynamice givosiranu na základě pohlaví nebo rasy. Porucha funkce jater Pacienti s lehkou poruchou funkce jater (bilirubin ≤ 1 x ULN a AST > 1 × ULN nebo bilirubin > 1 × ULN až 1,5 × ULN) měli srovnatelnou plazmatickou expozici givosiranu a jeho aktivnímu metabolitu a obdobnou farmakodynamiku (procentuální snížení hladiny ALA a PBG v moči) jako pacienti s normální funkcí jater. Žádné studie nebyly provedeny u pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.4). Renální poškození Dospělí pacienti s lehkým renálním poškozením (eGFR ≥ 60 až < 90 ml/min/1,73 m²), středně těžkým renálním poškozením (eGFR ≥ 30 až < 60 ml/min/1,73 m²) nebo těžkým renálním poškozením (eGFR ≥ 15 až < 30 ml/min/1,73 m²) měli srovnatelnou plazmatickou expozici givosiranu a jeho aktivnímu metabolitu a obdobnou farmakodynamiku (procentuální snížení hladiny ALA a PBG v moči) jako pacienti s normální funkcí ledvin (eGFR ≥ až 90 ml/min/1,73 m²). Žádné studie nebyly provedeny u pacientů s konečným stadiem renálního onemocnění nebo u pacientů na dialýze (viz body 4.2 a 4.4).

Pediatrická populace Dostupné údaje naznačují, že ve farmakokinetice givosiranu byla významnou kovariátou hmotnost, nikoli věk. Při dávce 2,5 mg/kg se očekává podobná expozice u dospívajících ve věku od 12 let jako u dospělých se stejnou tělesnou hmotností. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a reprodukční a vývojové toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Ve studiích toxicity po opakovaném podání u potkanů a opic byli potkani identifikováni jako nejcitlivější druh na účinky související s givosiranem, přičemž játra byla identifikována jako primární cílový orgán toxicity u potkanů i opic. S chronickým týdenním podáváním givosiranu potkanům v dávkách, které dosáhly 3,5násobku expozice, a opicím v dávkách, které dosáhly 26,3násobku expozice, nebyla ve srovnání s expozicemi dosaženými u pacientů, kterým byla podávána maximální doporučená dávka pro člověka, dána do souvislosti žádná nežádoucí zjištění. Genotoxicita/karcinogenita Givosiran nevykazoval genotoxický potenciál v prostředí in vitro ani in vivo. Studie karcinogenity byly prováděny na myších Tg-rasH2 a na potkanech Sprague Dawley. Hodnocení givosiranu ve 26 týdnů trvající studii karcinogenity na myších Tg-rasH2 při dávkách do 1 500 mg/kg/měsíc neprokázalo žádné známky karcinogenity. Dvouletá studie karcinogenity na potkanech prokázala neoplastické účinky omezené na zvýšenou incidenci hepatocelulárních adenomů u samců při dávkách 100 mg/kg/měsíc (42násobek velikosti plazmatické expozice dosažené při maximální doporučené dávce u člověka (MRHD) podle AUC). Kromě toho byly pozorovány proliferativní preneoplastické léze v játrech u samic při dávkách 50 mg/kg/měsíc (15násobek velikosti plazmatické expozice dosažené při MRHD podle AUC). Význam těchto nálezů pro zamýšlenou cílovou populaci není znám. Reprodukční toxicita Během organogeneze byly provedeny embryofetální vývojové studie na potkanech a králících. Givosiran vykazoval výraznou mateřskou toxicitu u králíků (včetně průměrného úbytku tělesné hmotnosti matky) a měl za následek zvýšenou ztrátu po implantaci v důsledku zvýšených časných resorpcí a nízkého výskytu změn skeletu. Tato zjištění jsou považována za nepřímý účinek, a to sekundární důsledek mateřské toxicity. U potkanů, kterým byla podávána toxická dávka pro matku odpovídající přibližně 9násobku normalizované maximální doporučené dávky pro člověka, nebyl pozorován žádný nepříznivý vliv na vývoj. Ve studii postnatálního vývoje na potkanech nebyl zjištěn žádný vliv na růst a vývoj potomstva. Při podávání givosiranu nebyl pozorován žádný nepříznivý vliv na plodnost samců a samic potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

Seznam pomocných látek

Hydroxid sodný (na úpravu pH) Kyselina fosforečná (na úpravu pH) Voda pro injekci

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. 6.3

Doba použitelnosti

3 roky Po otevření injekční lahvičky je třeba léčivý přípravek použít okamžitě. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Skleněná injekční lahvička s pryžovou zátkou potaženou fluorpolymerem a hliníkovým odtrhávacím (flip-off) těsnicím uzávěrem. Injekční lahvička obsahuje 1 ml injekčního roztoku. Balení obsahuje jednu injekční lahvičku. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alnylam Netherlands B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

EU/1/20/1428/001

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 2. března 2020 Datum posledního prodloužení registrace: 14. listopad 2024

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky https://www.ema.europa.eu.